KR102527457B1 - 혈구 감소증의 치료 또는 지속 기간 감소를 위한 포르볼 에스테르 조성물 및 그 사용 방법 - Google Patents
혈구 감소증의 치료 또는 지속 기간 감소를 위한 포르볼 에스테르 조성물 및 그 사용 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102527457B1 KR102527457B1 KR1020177015236A KR20177015236A KR102527457B1 KR 102527457 B1 KR102527457 B1 KR 102527457B1 KR 1020177015236 A KR1020177015236 A KR 1020177015236A KR 20177015236 A KR20177015236 A KR 20177015236A KR 102527457 B1 KR102527457 B1 KR 102527457B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- phorbol
- formula
- tpa
- phorbol ester
- cytopenia
- Prior art date
Links
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 title claims abstract description 105
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 98
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 78
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 title claims abstract description 69
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 title claims abstract description 67
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 title claims description 98
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims abstract description 86
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 claims abstract description 75
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 73
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 claims abstract description 69
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims abstract description 52
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims abstract 8
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 30
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 claims description 26
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 23
- 238000004820 blood count Methods 0.000 claims description 22
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 16
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 13
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 13
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 13
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N (1aR,1bS,4aR,7aS,7bS,8R,9R,9aS)-4a,7b,9,9a-tetrahydroxy-3-(hydroxymethyl)-1,1,6,8-tetramethyl-1,1a,1b,4,4a,7a,7b,8,9,9a-decahydro-5H-cyclopropa[3,4]benzo[1,2-e]azulen-5-one Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@]3(O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N phorbol Natural products C[C@@H]1[C@@H](O)[C@]2(O)[C@H]([C@H]3C=C(CO)C[C@@]4(O)[C@H](C=C(C)C4=O)[C@@]13O)C2(C)C QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N 0.000 claims description 7
- GZNWHPFWQMQXII-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethylphenyl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound CCC1=CC=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O GZNWHPFWQMQXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NUQJULCGNZMBEF-UHFFFAOYSA-N Prostratin Natural products COC(=O)C12CC(C)C3(O)C(C=C(CO)CC4(O)C3C=C(C)C4=O)C1C2(C)C NUQJULCGNZMBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- HJEHMBCPVHLCOG-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-4-propan-2-yloxybenzene Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C#C)C=C1 HJEHMBCPVHLCOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GFAGCYRBGVCTPP-UHFFFAOYSA-N 12-deoxyphorbol 13-angelate Natural products C1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(=O)C(C)=CC)C2(C)C GFAGCYRBGVCTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GFAGCYRBGVCTPP-APZZYBINSA-N 12-deoxyphorbol-13-angelate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)C2)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(=O)C(\C)=C/C)C1(C)C GFAGCYRBGVCTPP-APZZYBINSA-N 0.000 claims description 3
- QSTFRCUXCBXJAW-UHFFFAOYSA-N 12-deoxyphorbol-13-isobutyrate Natural products C1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(=O)C(C)C)C2(C)C QSTFRCUXCBXJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MTXOHECJOIIIJM-PHFLZNSYSA-N 12-deoxyphorbol-13-isobutyrate-20-acetate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)C2)C(COC(C)=O)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(=O)C(C)C)C1(C)C MTXOHECJOIIIJM-PHFLZNSYSA-N 0.000 claims description 3
- MTXOHECJOIIIJM-UHFFFAOYSA-N 12-deoxyphorbol-13-isobutyrate-20-acetate Natural products C1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(COC(C)=O)=CC2C2C1(OC(=O)C(C)C)C2(C)C MTXOHECJOIIIJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZZTJICHINNSOQL-LWYYLCCUSA-N 12-deoxyphorbol-13-tiglate-20-acetate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)C2)C(COC(C)=O)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(=O)C(/C)=C/C)C1(C)C ZZTJICHINNSOQL-LWYYLCCUSA-N 0.000 claims description 3
- SDSVJYOOAPRSDA-RPCQODIISA-N 13-Acetylphorbol Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@]3(OC(C)=O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 SDSVJYOOAPRSDA-RPCQODIISA-N 0.000 claims description 3
- NQSPTMFCJGKOQJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(3-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=CC(C(=O)C(F)(F)F)=C1 NQSPTMFCJGKOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MGWGTDCOSWKYIL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(diaminomethylideneamino)butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(N)CCN=C(N)N MGWGTDCOSWKYIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YJFFPVQHOKPCRV-LKSXOGJWSA-N [(1S,2S,6R,10S,11R,13S,14R,15R)-1,6,14-trihydroxy-8-(hydroxymethyl)-4,12,12,15-tetramethyl-5-oxo-13-tetracyclo[8.5.0.02,6.011,13]pentadeca-3,8-dienyl] decanoate Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@]3(OC(=O)CCCCCCCCC)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 YJFFPVQHOKPCRV-LKSXOGJWSA-N 0.000 claims description 3
- CESGKXMBHGUQTB-VONOSFMSSA-N [(1S,2S,6R,10S,11R,13S,14R,15R)-1,6,14-trihydroxy-8-(hydroxymethyl)-4,12,12,15-tetramethyl-5-oxo-13-tetracyclo[8.5.0.02,6.011,13]pentadeca-3,8-dienyl] tetradecanoate Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@]3(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 CESGKXMBHGUQTB-VONOSFMSSA-N 0.000 claims description 3
- LASMKIAVFGUYEG-SEYWVDNQSA-N phorbol 12,13,20-triacetate Chemical compound C1=C(COC(C)=O)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)[C@@H](OC(C)=O)[C@@]3(OC(C)=O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 LASMKIAVFGUYEG-SEYWVDNQSA-N 0.000 claims description 3
- BQJRUJTZSGYBEZ-YVQNUNKESA-N phorbol 12,13-dibutanoate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(=O)CCC)C1(C)C BQJRUJTZSGYBEZ-YVQNUNKESA-N 0.000 claims description 3
- NVKVYBPQQUTLSY-RPCQODIISA-N phorbol 12-acetate Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)[C@@H](OC(C)=O)[C@@]3(O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 NVKVYBPQQUTLSY-RPCQODIISA-N 0.000 claims description 3
- LXYSVTVLQYLWKR-LKSXOGJWSA-N phorbol 12-decanoate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(O)C1(C)C LXYSVTVLQYLWKR-LKSXOGJWSA-N 0.000 claims description 3
- FZXHDWWEDNRATG-JUDMOCROSA-N phorbol 13-butanoate Chemical group C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@]3(OC(=O)CCC)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 FZXHDWWEDNRATG-JUDMOCROSA-N 0.000 claims description 3
- DGOSGFYDFDYMCW-MWRBZVGOSA-N phorbol dicaprate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(=O)CCCCCCCCC)C1(C)C DGOSGFYDFDYMCW-MWRBZVGOSA-N 0.000 claims description 3
- XGPRSRGBAHBMAF-NQWCLMGHSA-N phorbol-12,13-dihexanoate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(=O)CCCCC)C1(C)C XGPRSRGBAHBMAF-NQWCLMGHSA-N 0.000 claims description 3
- XLCISDOVNFLSGO-VONOSFMSSA-N phorbol-12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(O)C1(C)C XLCISDOVNFLSGO-VONOSFMSSA-N 0.000 claims description 3
- BOJKFRKNLSCGHY-HXGSDTCMSA-N prostratin Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)C[C@@]3(OC(C)=O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 BOJKFRKNLSCGHY-HXGSDTCMSA-N 0.000 claims description 3
- VCQRVYCLJARKLE-XQOWHXTBSA-N (1ar,1bs,4ar,7as,7bs,8r,9r,9as)-3-[(acetyloxy)methyl]-4a,7b,9-trihydroxy-1,1,6,8-tetramethyl-5-oxo-1,1a,1b,4,4a,5,7a,7b,8,9-decahydro-9ah-cyclopropa[3,4]benzo[1,2-e]azulen-9a-yl acetate Chemical compound C1=C(COC(C)=O)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@]3(OC(C)=O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 VCQRVYCLJARKLE-XQOWHXTBSA-N 0.000 claims description 2
- LMLOFRDITXUVHZ-BPNNYVJBSA-N ac1l3xbq Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(=O)CC)C1(C)C LMLOFRDITXUVHZ-BPNNYVJBSA-N 0.000 claims description 2
- CBDIJHBGVGPIIE-MCDHERAVSA-N 1,1a,1b,4,4a,7a,7b,8,9,9a-decahydro-4a,7b,9a-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1,1,6,8-tetramethyl-,(1ar,1bs,4ar,7as,7br,8r,9as)-5h-cyclopropa(3,4)benz(1,2-e)azulen-5-one Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)C[C@@]3(O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 CBDIJHBGVGPIIE-MCDHERAVSA-N 0.000 claims 1
- 150000004633 phorbol derivatives Chemical class 0.000 abstract description 21
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 101
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 45
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 43
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 35
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 34
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 33
- -1 phorbol ester compound Chemical class 0.000 description 33
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 31
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 31
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 30
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 25
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 24
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 21
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 20
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 18
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 14
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 210000003643 myeloid progenitor cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 9
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 9
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 9
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 8
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 7
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 7
- 210000002960 bfu-e Anatomy 0.000 description 7
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 6
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 6
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 6
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 5
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 5
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 4
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 4
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 4
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 4
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 4
- 101000920686 Homo sapiens Erythropoietin Proteins 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 4
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000011441 consolidation chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 229960003388 epoetin alfa Drugs 0.000 description 3
- 210000003013 erythroid precursor cell Anatomy 0.000 description 3
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 3
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 description 3
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 3
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 3
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 3
- FXEDIXLHKQINFP-UHFFFAOYSA-N 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1CC2(O)C(C=C(CO)CC3(O)C2C=C(C)C3=O)C4C(C)(C)C14OC(=O)C FXEDIXLHKQINFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 206010018687 Granulocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 208000003837 Second Primary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- FDFRQMKAXPLXFL-UZAJRZOCSA-N ac1l576h Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)C2)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C1(C)C FDFRQMKAXPLXFL-UZAJRZOCSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000003995 blood forming stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 2
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 2
- 201000002893 dermoid cyst of ovary Diseases 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 108010090921 epoetin omega Proteins 0.000 description 2
- 229950008767 epoetin omega Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 2
- 210000001167 myeloblast Anatomy 0.000 description 2
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 208000004971 ovarian teratoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 2
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000008822 Ankylosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010055128 Autoimmune neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 208000032800 BCR-ABL1 positive blast phase chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000004860 Blast Crisis Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000888 Cholecystokinin-8 Human genes 0.000 description 1
- 101800005151 Cholecystokinin-8 Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 206010009866 Cold sweat Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 244000168525 Croton tiglium Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 241001235128 Doto Species 0.000 description 1
- 241000221017 Euphorbiaceae Species 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical class O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051645 Idiopathic neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 206010023198 Joint ankylosis Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010072353 Painful ejaculation Diseases 0.000 description 1
- 206010033546 Pallor Diseases 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000009527 Refractory anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010072684 Refractory cytopenia with unilineage dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229940123317 Sulfonamide antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000003441 Transfusion reaction Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3CC2)C)CC[C@@]11C)CC1OC(=O)CCC1CCCC1 HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940124533 adjunct drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 1
- 239000003173 antianemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-M argininate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229940093797 bioflavonoids Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 208000014581 breast ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000034526 bruise Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000006 cesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002791 cfu-m Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 238000009108 consolidation therapy Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-M deoxycholate Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-M 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 125000000567 diterpene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000040 effect on leukemia Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 108010002601 epoetin beta Proteins 0.000 description 1
- 229960004579 epoetin beta Drugs 0.000 description 1
- 108010067416 epoetin delta Proteins 0.000 description 1
- 229950002109 epoetin delta Drugs 0.000 description 1
- 229950006520 epoetin gamma Drugs 0.000 description 1
- 108010030868 epoetin zeta Proteins 0.000 description 1
- 229950005185 epoetin zeta Drugs 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- 229940125367 erythropoiesis stimulating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000913 erythropoietic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000028327 extreme fatigue Diseases 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 230000027950 fever generation Effects 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 102000035122 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005608 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000022119 inability to concentrate Diseases 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007934 lip balm Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003039 myelosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 101150087683 rasgrp1 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 238000009118 salvage therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940124598 therapeutic candidate Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- CGVXVPQJMYMMIH-HKDZDBKOSA-N tigliane Chemical compound C1[C@H](C)C[C@H]2[C@@H]3C(C)(C)[C@@H]3C[C@@H](C)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)C[C@H]21 CGVXVPQJMYMMIH-HKDZDBKOSA-N 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K trisalicylate-choline Chemical compound [Mg+2].C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 239000000717 tumor promoter Substances 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
포르볼 에스테르 또는 포르볼 에스테르의 유도체를 G-CSF와 함께 또는 EPO와 조합하여 함유하는 조성물 및 방법은 포유동물 대상에서의 혈구 감소증의 치료를 위해 제공된다. 상기 조성물 및 방법은 또한 호중구 감소증, 혈소판 감소증 및/또는 빈혈과 같은 혈구 감소증의 지속 기간을 감소시킨다.
Description
본 발명은 혈구 감소증의 치료를 위한 포르볼 에스테르의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 종양성 질환 환자의 호중구 감소증(neutropenia) 및 저혈소판증(thrombocytopenia)의 감소 및 치료에서, 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트(TPA) 또는 포르볼-12-미리스테이트(PMA) 및 G-CSF 포르볼 에스테르에 관한 것이다.
본 발명은 또한 환자의 빈혈 치료를 위한 TPA 및 에리트로포이틴(EPO: erythropoeitin)과 같은 포르볼 에스테르의 용도에 관한 것이다.
식물은 역사적으로 많은 의약 목적을 달성해왔다. 세계 보건기구(WHO)는 세계 인구의 80 % 인 40억 인구가 현재 일차 보건의료의 일부 측면에서 약초를 사용한다고 추정한다. (WHO Fact Sheet Fact Sheet Fact Sheet Nㅀ134 December 2008) 그러나 의약 효과가 있는 특정 화합물을 분리하고 상업적 규모로 재현하는 것은 어려울 수 있다. 또한, 활성 화합물은 식물로부터 분리될 수 있지만, 미네랄, 비타민, 휘발성 오일, 글리코시드, 알칼로이드, 바이오플라보노이드 및 다른 물질과 같은 식물의 다른 부분은 식물의 알려진 활성 성분 또는 활성 성분의 기능화, 약학적 효과로 식물기반 약제의 사용, 정제 및 상업화에 관련된다.
포르볼은 디터펜(diterpenes)의 티글리안(tigliane) 계열의 천연식물에서 유래하는 유기화합물이다. 그것은 1934년에 처음으로, 동남아시아 원산의 집단 대극과의 잎이 무성한 관목인, 크로톤 티글리움(Croton tiglium)의 씨앗에서 유래된 크로톤 오일의 가수분해 산물로서 분리되었다. 포르볼의 다양한 에스테르는 디아실글리세롤(diacylglycerols)을 모방하고 단백질 키나아제 C(PKC)를 활성화시키며, 미토겐 활성화 단백질 키나아제(mitogen-activated protein kinase, MAPK) 경로를 포함한 하류 세포 신호전달 경로를 조절하는 것으로 보고된 능력을 포함하여 중요한 생물학적 성질을 갖는다. 또한, 포르볼 에스테르는 키메라린, Ras 활성화 인자 RasGRP 및 소포-프라이밍 단백질 Munc-13에 결합하는 것으로 생각된다(Brose N, Rosenmund C., JCell Sci;115:4399-411 (2002)).
또한 일부 포르볼 에스테르는 핵 인자-카파 B(NF-κB)를 유도한다. 포르볼 에스테르의 가장 주목할만한 생리학적 특성은 종양 프로모터로 작용하는 보고된 능력이다. (Blumberg, 1988; Goel, G et al., Int, Journal of Toxicology 26, 279-288 (2007))
또한, 포르볼-12-미리스테이트-13-아세테이트 (PMA)로 불리는, 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트(TPA)는 발암 모델에서 복수의 세포주 및 일차 세포의 분화 및/또는 세포 사멸의 유도제로 사용하는 포르볼 에스테르이다. 또한, TPA는 화학요법으로 골수 기능이 저하된 환자에서 순환하는 백혈구 세포와 호중구를 증가시키는 것으로 보고되고 있다(Han Z. T. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 95, 5363-5365 (1998)). 그러나 피부와 접촉할 때 가성 반응을 비롯하여 잠재적인 독성에 대한 우려 등 다양한 요인으로 인해, TPA는 화학 요법에 효과적인 보조제로 밝혀지지 않았다. 실제로, 포르볼 에스테르가 다양한 세포 반응을 유발하여 단백질 발현 및 종양 발달을 유발하는 단백질 키나아제 C의 활성화에 중요한 역할을 하기 때문에(Goel et al., Int, Journal of Toxicology 26, 279-288 (2007)), 포르볼 에스테르는 일반적으로 암을 포함한 신생물에 대한 가능한 치료 후보 물질에서 제외된다.
암은 2008년에 전세계적으로 760만명의 사망자(모든 사망자의 약 13%)을 차지하는 주요 사망원인 중 하나이다(GLOBOCAN 2008 (IARC)( Section of Cancer Information (8/12/2011)). 전세계적으로 2008년에 12,662,600 의 새로운 사례가 진단되었다. (2008 (GLOBOCAN 2008 (IARC) 미국 만해도 2011 년에 1,596,670 건의 암이 새로 진단되었다(Cancer Facts & Figures 2011, American Cancer Society (ACS), Atlanta, Georgia, 2011).
암 치료는 일반적으로 수술, 화학 요법, 호르몬 요법 및/또는 방사선 요법의 조합을 포함하여 환자의 종양 세포를 박멸한다. 그러나, 신생물에 대한 현재의 치료법은 불충분한 효능 및 견딜 수 없는 부작용을 포함하는 다수의 단점을 갖는다. 예를 들어, 수술은 환자의 건강 때문에 금기일 수 있다. 또한, 종양 주위에 명확한 여백을 얻는 것이 어려워 일부 종양 조직이 남아 있고 질병의 재발 가능성이 높아질 수 있다.
일반적으로, 화학 요법제는 대부분의 암세포의 주요 특성 중 하나인 급속하게 분열하는 세포를 죽임으로써 작용한다. 그러나 그들은 또한 골수, 소화관 및 모낭에 있는 세포와 같이 급속하게 분열하는 정상 세포를 손상시킨다. 심한 메스꺼움, 골수 우울증, 면역 억제 등 심각한 부작용이 자주 있다.
전리 방사선은 노출된 조직의 DNA를 손상시킴으로써 작동한다. 그러나 표적화되는 동안 그것은 정상 세포뿐만 아니라 신생물을 손상시킬 수 있으며 빈혈, 메스꺼움 및 구토, 식욕 부진, 체중 감소, 변비, 설사, 탈모 및 불임과 같은 부작용을 가질 수 있다.
많은 환자들에게 현재의 치료법의 독성 부작용은 단순히 약물 복용을 중단하는 정도로 삶의 질을 저하시킨다. 다른 사람들에게는 치료 스케줄이 복잡하고 불편하여 규정 준수가 제한된다. 다른 환자들은 초기에 우수한 결과를 경험하지만 치료 요법을 완전히 준수함에도 불구하고 재발을 겪는다. 신생물에 대한 새롭고 효과적인 치료법이 필요하고 암을 포함한 신생물에 대한 현재 치료법의 부작용을 관리해야 하는 필요성이 분명히 있다.
본 발명은 호중구 감소증, 혈소판 감소증 및 빈혈증과 같은 혈구 감소증의 치료 또는 감소에 유용한 신규하고 효과적인 방법 및 조성물을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 화학식 I의 포르볼 에스테르를 함유하는 조성물 및 G-CSF와의 조합의 사용 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기술된 조성물 및 방법은 신생물성 증상을 갖는 환자에서 호중구 감소 및 저혈소판증의 치료 및 감소에 효과적이다.
일실시예에서, 본 발명은 혈소판 감소를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 화학식 (I)의 포르볼 에스테르, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 거울상 이성질체, 용매화물, 수화물, 동질 이상(polymorph) 또는 전구 약물(프로드러그, prodrug)를, 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF)와 조합하여 필요로 하는 포유동물 대상에 투여하는 단계를 포함하고, R1 및 R2는 수소, 히드록실, , 및 그의치환된 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3은 수소 및 이의 치환된 유도체;로부터 선택되고; 및 투여된다.
특정 실시예에서, 본 발명은 호중구 감소 및/또는 혈소판 감소증을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 이를 필요로 하는 포유동물 대상에게 화학식 I의 포르볼 에스테르, 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 거울상 이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체 또는 전구 약물; 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF)와 병용 투여한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 I의 포르볼 에스테르, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 거울상 이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체 또는 전구 약물을 그것을 필요로 하는 포유동물 대상에게 에리트로 포이에틴 (EPO)과 병용 투여 투여하는 것을 포함하는 혈구 감소증 치료 방법에 관한 것이다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 I의 포르볼 에스테르, 이의 약학적 허용가능한 염, 이성질체, 거울상 이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 그의 전구 약물; 에리트로 포이에틴 (EPO)과 조합하여 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 빈혈 치료방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 방법에서, 포르볼 에스테르는 포르볼 13-부티레이트, 포르볼 12-데카노에이트, 포르볼 13-데카노에이트, 포르볼 12,13-디아세테이트, 포르볼 13,20-디아세테이트, 포르볼 12,13-디벤조에이트, 포르볼 12,13-디부티레이트, 포르볼 12, 13-디데카노에이트, 포르볼 12,13-디헥사노에이트, 포르볼 12,13-디프로피오네이트, 포르볼 12-미리스테이트, 포르볼 13-미리스테이트, 포르볼 12,13,20-트리아세테이트, 12-데옥시포르볼 13-엔젤레이트, 12-데옥시포르볼 13-엔젤레이트 20-아세테이트, 12-데옥시포르볼 13-이소부티레이트, 12-데옥시포르볼 13-이소부티레이트-20-아세테이트, 12-데옥시포르볼 13-페닐아세테이트, 12-데옥시포르볼 13-페닐아세테이트 20-아세테이트, 12-데옥시포르볼 13-테트라데카노에이트, 포르볼 12-티그레이트 13-데카노에이트, 12-데옥시포르볼 13-아세테이트, 포르볼 12-아세테이트 또는 포르볼 13-아세테이트이다.
바람직한 실시예에서, 포르볼 에스테르는 12-O- 테트라데카노일 포르볼 -13- 아세테이트 (TPA)이다.
본 발명의 방법은 적어도 하나의 2차 또는 보조 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 실시예에서, G-CSF는 상기 화학식 I의 포르볼 에스테르의 투여와 동시에, 투여하기 전에, 또는 투여 후에, 상기 환자에게 조정 투여 프로토콜로 투여된다.
본 발명의 특정 실시예에서, EPO는 상기 화학식 I의 포르볼 에스테르의 투여와 동시에, 투여하기 전에, 또는 투여 후에, 조정 투여 프로토콜로 상기 대상에게 투여된다.
본 발명의 방법은 화학식 I의 포르볼 에스테르를, 화학식 I의 포르볼 에스테르의 약 10 내지 1500㎍ 사이를 포함하는 유효량으로 매일 또는 격일로 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시예에서, 본 발명의 방법은 화학식 I의 포르볼 에스테르를, 상기 화학식 I의 포르볼 에스테르 또는 유도체 화합물의 약 150 내지 500 ㎍ 사이를 포함하는 유효량으로 매일 또는 격일로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 화학식 I의 포르볼 에스테르 및 G-CSF의 조합은 포유동물 대상의 절대 호중구 수(ANC)를 1500/mm3 이상으로 증가시킨다.
다른 바람직한 실시예에서, 화학식 I의 포르볼 에스테르 및 G-CSF의 배합물은 포유동물 대상의 혈소판 수준을 100,000/㎕ 이상으로 증가시킨다.
본 발명의 특정 바람직한 실시예에서, 화학식 I의 포르볼 에스테르 및 EPO의 조합은 완전한 혈구 수에서 측정된 완전 혈구 수(CBC) 수준을 10 % 이상 증가시킨다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 화학식 I의 포르볼 에스테르 및 EPO의 조합은 포유동물 대상의 헤모글로빈 수준을 정상 헤모글로빈 수준 이상으로 증가시킨다.
바람직한 실시예에서, 본 발명의 방법은 급성 골수성 백혈병 (AML)을 가진 사람에서 호중구 감소증, 혈소판 감소증 및/또는 빈혈증과 같은 혈구 감소증을 치료 또는 감소시키는 것을 포함한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 I의 포르볼 에스테르 및 G-CSF를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
바람직한 실시예에서, 화학식 I의 포르볼 에스테르는 호중구 감소증 및/또는 혈소판 감소증과 같은 혈구 감소증의 치료 또는 감소에 충분한 유효량으로 존재한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명의 조성물은 포르볼 에스테르로서 TPA를 함유하고, TPA 및 G-CSF는 호중구 감소 및/또는 혈소판 감소증과 같은 혈구 감소증의 치료 기간을 치료 또는 감소시키기에 유효한 양으로 존재한다. 특히 바람직한 예에서, 유효량은 호중구 감소증 및/또는 혈소판 감소증의 치료 또는 감소를 위한 상승 작용적 유효량일 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 포르볼 에스테르 및 EPO를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
바람직한 실시예에서, 화학식 I의 포르볼 에스테르는 빈혈과 같은 혈구 감소증의 치료 기간을 치료 또는 감소시키기에 충분한 유효량으로 존재한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명의 조성물은 포르볼 에스테르로서 TPA를 함유하고, TPA 및 EPO는 빈혈과 같은 혈구 감소증의 치료 기간을 치료 또는 감소시키기에 유효한 양으로 존재한다. 특히 바람직한 예에서, 유효량은 빈혈의 지속 기간을 치료 또는 감소시키기 위해 상승 작용적으로 효과적인 양일 수 있다.
또 다른 실시예에서, 호중구 감소증, 혈소판 감소증 및/또는 빈혈은 신생물의 치료와 관련이 있다. 이러한 신생물은 악성 또는 양성일 수 있다. 일부 실시예에서, 신생물은 고체 또는 비-고체 암일 수 있다. 다른 실시예에서 신생물은 재발일 수 있다. 또 다른 실시예에서 신생물은 내성일 수 있다.
예시적인 신생물은 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수성 백혈병 폭발 (chronic myeloid leukemia blast crisis), 골수성 백혈병 골수 이형성증 및 골수 증식성 증후군; 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종을 포함한 림프종; 피하 선암; 난소 기형종; 간 암; 유방암; 골암; 폐암; 췌장암; 비소세포 폐암; 및 전립선 암을 포함한다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법 및 조성물을 사용하여 치료할 수 있는 다른 신생물성 질병은 다양한 유형의 고형 종양을 포함하는 다른 암 장애 및 상태를 포함한다.
또 다른 실시예에서, 본 명세서에 기재된 포르볼 에스테르의 포르볼 에스테르 및 포르볼 에스테르 유도체는 세포 신호 전달 경로를 조절하는데 사용될 수 있다. 이러한 조절은 다양한 결과를 가질 수 있는데, 예를 들어, 일부 실시예에서, 포르볼 에스테르 및 포르볼 에스테르의 유도체를 함유하는 조성물의 사용은 포유류 대상에서 백혈구 수를 증가시킬 수 있다. 다른 실시예에서, 포르볼 에스테르 및/또는 포르볼 에스테르 유도체를 함유하는 조성물은 포유류 대상에서 Th1 사이토 카인의 방출을 변화시킬 수 있다. 추가의 실시예에서, 포르볼 에스테르 및/또는 포르볼 에스테르 유도체를 함유하는 조성물은 포유동물 대상에서 인터루킨 2 (IL-2)의 방출을 변화시킬 수 있다. 추가의 실시예에서, 포르볼 에스테르 및/또는 포르볼 에스테르 유도체를 함유하는 조성물은 포유동물 대상에서 인터페론의 방출을 변화시킬 수 있다. 또 다른 실시예에서, 포르볼 에스테르 및/또는 포르볼 에스테르 유도체를 함유하는 조성물은 ERK 인산화의 속도를 변화시킬 수 있다.
본 발명은 상기를 달성하고, 호중구 감소증, 혈소판 감소증 및 빈혈증과 같은 혈구 감소증의 치료 또는 감소에 유용한 신규하고 놀라울 정도로 예상치 못한 방법 및 조성물을 제공함으로써 부가적인 목적 및 이점을 만족시킨다.
특허 또는 출원 문서는 컬러로 작성된 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러로된 도면과 함께 특허 또는 특허 출원 간행물의 사본은 요청이 있고 소정의 요금을 납후하면 특허청에서 제공된다.
도 1은 TPA 및 GCSF의 조합에 의해 달성된 상승 작용 효과를 예시한다. TPA는 하류 줄기 세포로 분화하도록 상류 줄기 세포를 자극하는 반면, GCSF는 하류 줄기 세포를 자극한다. 또한 TPA는 하류 줄기 세포를 자극한다. 호중구는 과립구의 한 유형이다.
도 2는 TPA 및 GCSF의 조합이 TPA 또는 G-CSF 단독보다 더 강한 자극 효과를 생성함을 도시한다. 이하의 약어는 도 2 및 이하의 용어에 관하여 본 개시 내용 전반에 걸쳐 사용된다.
CFCs 콜로니-형성 세포
CFU-E 콜로니 형성 유닛-적혈구
CFU-G 콜로니 형성 유닛-과립구
CFU-GEMM 콜로니 형성 유닛-과립구, 적혈구, 대식세포, 거핵구
CFU-GM 콜로니 형성 유닛-과립구, 대식세포
CFU-M 콜로니 형성 유닛-대식세포
BFU-E 갑상선 형성 유닛 적혈구
본 발명의 상기 및 추가적인 목적, 특징, 양상 및 이점은 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
도 1은 TPA 및 GCSF의 조합에 의해 달성된 상승 작용 효과를 예시한다. TPA는 하류 줄기 세포로 분화하도록 상류 줄기 세포를 자극하는 반면, GCSF는 하류 줄기 세포를 자극한다. 또한 TPA는 하류 줄기 세포를 자극한다. 호중구는 과립구의 한 유형이다.
도 2는 TPA 및 GCSF의 조합이 TPA 또는 G-CSF 단독보다 더 강한 자극 효과를 생성함을 도시한다. 이하의 약어는 도 2 및 이하의 용어에 관하여 본 개시 내용 전반에 걸쳐 사용된다.
CFCs 콜로니-형성 세포
CFU-E 콜로니 형성 유닛-적혈구
CFU-G 콜로니 형성 유닛-과립구
CFU-GEMM 콜로니 형성 유닛-과립구, 적혈구, 대식세포, 거핵구
CFU-GM 콜로니 형성 유닛-과립구, 대식세포
CFU-M 콜로니 형성 유닛-대식세포
BFU-E 갑상선 형성 유닛 적혈구
본 발명의 상기 및 추가적인 목적, 특징, 양상 및 이점은 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
정의(Definitions)
편의상, 본 발명의 추가 설명을 하기 전에, 명세서, 실시예 및 첨부된 청구 범위에 사용된 특정 용어가 여기에 집합된다. 이들 정의는 본 개시 내용의 나머지 부분에 비추어 이해되어야 하고 당업자에 의해 이해되어야 한다. 다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 당업자가 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
"G-CSF" 또는 "GCSF"는 과립구-콜로니 자극 인자 또는 콜로니-자극 인자3 ("CSF3")으로 알려져 있으며, 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용될 수 있다. "G-CSF", "GCSF" 또는 "CSF3"은 골수를 자극하여 과립구와 줄기 세포를 생성하고 혈류로 방출시키는 당 단백질이다.
"EPO"는 적혈구 생성 또는 적혈구 생산을 조절하는 당 단백질 호르몬인 에리스로포이에틴(erythropoietin)으로 알려져 있다.
유도 요법은 질환, 전형적으로는 암에 대한 치료의 제1단계를 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용된다. 예를 들어, 급성 골수성 백혈병의 유도 요법의 목표는 골수에서 완전한 완화를 생성하고 정상적인 혈구 수로 돌아 오는 것이다.
강화 요법은 본 명세서에서 초기 치료 후에 암이 사라진 후에 주어지는 치료를 의미하며, 암의 재발을 방지하기 위해 제공된다. 병합 요법은 신체에 남을 수 있는 모든 암세포를 죽이는 데 사용된다.
혈구감소증(cytopenia)은 본 명세서에서 혈액 세포 수의 감소를 의미하는데, 낮은 적혈구 수 (빈혈), 낮은 백혈구 수 (백혈구 감소 또는 호중구 감소증), 낮은 혈소판 수 (혈소판 감소증) 또는 이들의 조합(pancytopenia), 낮은 과립구 수 (granulocytopenia)가 있다.
적혈구 수 (RBC)는 혈액의 mm3에서 헤모글로빈을 운반할 수 있는 적혈구 세포의 수이다. 남성의 정상 RBC는 4.5 ~ 600만 mm3이다. 여성의 경우 mm3 당 4 ~ 550 만 (cytopenia-cancertype.blogspot.ca/2007/12/diagnosis-of-cytopenia.html참조.)
백혈구 수 (WBC)는 5 가지 유형의 백혈구 모두의 총 수이다. 남성과 여성의 정상 WBC는 혈액 1mm 당 5,000에서 10,000이다. (cytopenia-cancertype.blogspot.ca/2007/12/diagnosis-of-cytopenia.html 참조)
'하나의'는 본 명세서에서 부정관사의 문법적 목적물 중 하나 또는 둘 이상 (즉, 적어도 하나)을 언급하는데 사용된다. 예로서, "하나의 요소"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.
용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 포괄적인 개방된 의미로 사용되며, 이는 추가적인 요소가 포함될 수 있음을 의미한다.
"본질적으로 이루어진 (consisting essentially of)"이라는 용어는 특정된 것들 및 재료 또는 단계의 기본 및 신규한 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들을 한정하기 위해 사용된다.
용어, "포함하는"은 본 명세서에서 "포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다"를 의미하는 것으로 사용된다. "포함하는" 및 "포함하지만 이에 제한되지 않는"은 상호 교환하여 사용된다.
본 방법에 의해 치료되는 "환자", "대상" 또는 "숙주"는 인간과 같은 포유류 또는 비인간 포유동물을 의미할 수 있다.
용어, "약학적으로 허용가능한 담체"는 당해 분야에 공지된 용어이며, 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클(vehicle), 예컨대 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 이러한 담체는 대상 구성물 및 그 구성 요소와 양립할 수 있고 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"해야한다. 예는 결합제, 충전제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향료, 방부제, 완충제, 습윤제, 붕해제, 발포제 및 기타 통상의 부형제 및 첨가제를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"치료하는"이란 용어는 당해 기술 분야에서 인정되는 용어이며, 임의의 상태 또는 장애의 적어도 하나의 증상을 개선시키고 감소시키는 것을 의미한다.
"치료제" 또는 "약물"이라는 용어는 당해 분야에 공지되어 있고, 대상에서 국소적으로 또는 전신적으로 작용하는 생물학적, 생리학적 또는 약리학적 활성 물질 인 임의의 화학적 부분을 지칭한다. 예를 들어, 치료제 또는 약물은 "the Merck Index, the Physicians' Desk Reference, and The Pharmacological Basis of Therapeutics" 에 설명되어 있다.
용어 "유효량"은 단일 또는 다중 단위 투여 형태로 치료적으로 효과적이다. 유효량은 인간을 비롯한 포유동물에서 치료 효과를 제공하기에 충분한 양이다. 예를 들어, 유효량은 대상에서 호중구 감소 및/또는 혈소판 감소증의 지속 기간을 측정하거나 감소/단축하는데 충분한 양일 수 있다. 유효량의 다른 예는 빈혈의 지속 기간을 측정하거나 감소/단축시키기에 충분한 양이다. 치료적 유효량을 제공하는데 사용되는 특정 치료제 또는 약물의 투여량 또는 양은 이에 제한되는 것은 아니나, 포유동물/사람의 연령, 체중, 성별, 의학적 상태 및 투여 경로를 포함하는 인자에 따라 달라진다. 유효량의 화학식 I의 포르볼 에스테르 화합물 또는 관련 화합물 또는 유도체 화합물 (예를 들어, TPA의 유효 농도/양 또는 선택된 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 거울상 이성질체, 용매화물, 다형체 및/또는 전구 약물의 TPA), G-CSF 또는 EPO의 유효량은 임상 및 환자 특정 인자에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 것이다. 본 발명에 따른 치료 유효량은 상승 작용 상 유효량을 포함할 수 있다.
혈구감소증은 전통적으로 결핍과 관련된 (즉, 영양 또는 호르몬 결핍), 면역 매개된, BM 실패에 기초한 또는 특발성의 세포 소아로 분류된다. Valent, P., Hematology: 485-491 (2012) (이의 개시 내용은 본 명세서에 그 전체가 참고로 인용 됨) 참조.
암 환자에서의 혈구 감소증의 진단은 완전한 혈구 수 (CBC) 및 빈혈, 호중구 감소증 또는 혈소판 감소증과 같은 임의의 혈액 및 골수 이상의 확인을 필요로 한다. cytopenia-cancertype.blogspot.ca/2007/12/diagnosis-of-cytopenia.html 참조.
화학 요법제는 골수 세포에 악영향을 미치고, 각 치료 전에 완전한 혈구 수 (CBC)가 필요하다. 골수에 미치는 영향은 일시적이며 정상적인 기능은 보통 4-10 일 이내에 회복되지만 백혈구의 수명은 1-3 일이다. 따라서 순환중인 이들 백혈구는 영향을 받지 않지만 새로운 백혈구의 생산이 느려지므로 감염 위험이 증가한다. cytopenia-cancertype.blogspot.ca/2007/12/diagnosis-of-cytopenia.html 참조. 백혈구 생산이 다음 치료 전에 회복되지 않으면 세포 카운트가 충분히 증가할 때까지 치료가 지연된다. 성숙한 적혈구의 수명은 비교적 길며 (120 일), 결핍 증상이 나타나기 전에 세포 생성이 재개된다.
빈혈은 신체의 모든 세포에 도달하는 산소의 양을 감소시켜 모든 조직 및 기관 기능이 손상되는 적혈구 결핍이다. 빈혈은 심한 피로, 혼란, 현기증, 두통, 조마, 집중력 상실, 창백해진 피부 (네일 베드, 잇몸, 눈꺼풀의 안감), 빠른 심박수 (빈맥) 및 호흡곤란(호흡 곤란) 등의 증상을 유발한다. cytopenia-cancertype.blogspot.ca/2007/12/cytopenia-signs-and-symptoms.html참조. 빈혈이 있는 사람은 휴식을 취하고 철분이 많은 음식을 섭취하는 것이 좋다. 적혈구를 회복시키는 데 도움이 되는 약물 (예: 적혈구 생성 인자)과 적혈구 수혈을 치료할 수 있다. cytopenia-cancertype.blogspot.ca/2007/12/cytopenia-treatment.html참조. 2007 년 3 월 에 공표된 식품의약국 (FDA)은 일부 환자 (예: 신장 질환을 앓고 있는 환자)에서 혈전증, 뇌졸중 및 심장 발작 위험을 증가시킬 수 있다는 연구 결과에 대한 경고문을 발표했다.
호중구 감소증은 빈번한 및/또는 심각한 세균성, 바이러스성 및/또는 곰팡이 감염을 포함하는 증상을 갖는 백혈구 결핍이며; 열; 입과 목구멍 궤양. cytopenia-cancertype.blogspot.ca/2007/12/cytopenia-signs-and-symptoms.html참조. 콜로니 자극 인자 (CSF)는 백혈구의 발달을 촉진하고 감염에 대한 감수성의 기간을 단축시키기 위해 처방될 수 있다. cytopenia-cancertype.blogspot.ca/2007/12/cytopenia-treatment.html참조.
혈소판 감소증은 혈소판 결핍으로 환자가 멍이 들거나 쉽게 출혈을 일으키며, 입, 코, 결장 및 질에 점성이 있는 점막이 출혈하는 증상을 특징으로 한다. cytopenia-cancertype.blogspot.ca/2007/12/cytopenia-signs-and-symptoms.html참조. 이 수치는 정상 혈소판 수치가 1 밀리리터 당 15,000 ~ 300,000 미만이며, 출혈량이 증가하는 위험은 화학 요법을 받은 후 10-14 일에 최고조에 달하는 것으로 나타났다. 지속적으로 혈소판 수가 감소하면 혈소판 수혈로 치료할 수 있다. cytopenia-cancertype.blogspot.ca/2007/12/cytopenia-treatment.html참조.
에포에틴 알파(Epoetin alfa) (Procritㄾ, Epogenㄾ), G-CSF (과립구 콜로니 자극 인자; 예: 과립구 집락 자극인자(filgrastim) [Neupogenㄾ] 및 GM-CSF (과립구-대식세포 콜로니 자극 인자))와 같은 성장 인자 적혈구 생성 및 백혈구 생성을 자극하는 물질이 합성된 물질이지만 성장 인자가 악성 세포의 성장을 촉진할 수 있기 때문에 골수를 동반한 종양이 있는 환자에게 이러한 약물을 처방할 때 주의해야 한다. cytopenia-cancertype.blogspot.ca/2007/12/cytopenia-treatment.html 참조. 이러한 성장 인자와 관련된 부작용으로는 발열, 피로, 현기증, 설사, 메스꺼움, 구토, 약화 및 감각 이상(epoetin alpha) 및 (G-CSF)와의 뼈 통증이 있다..
화학 요법 및 방사선 치료는 모두 암 환자에서 혈액 형성 줄기 세포의 수를 감소 시키지만, 화학 요법제는 골수 기능을 여러 가지 방법으로 억제하기 때문에 더 큰 부작용을 갖는다-손상 정도는 특정 약물과 사용된 복용량에 관련된다. cytopenia-cancertype.blogspot.ca/2007/12/cytopenia-causes-and-risk-factors.html 참조.
혈액 세포 유형의 결핍은 혈액 형성 줄기 세포를 손상시키고, 에리트로 포이에틴(혈액 세포 생산을 자극하는 호르몬)의 생산을 억제하며, 면역을 유도함으로써 적혈구 파괴(용혈)를 유발하는 화학 요법제에 의해 야기될 수 있다 시체가 잘못하여 적혈구를 이물질로 식별하여 파괴시킨다. cytopenia-cancertype.blogspot.ca/2007/12/cytopenia-causes-and-risk-factors.html 참조. 그러나 암 치료로 인한 빈혈, 혈소판 감소증 및 호중구 감소증은 대개 치료 과정이 끝나면 해결된다. cytopenia-cancertype.blogspot.ca/2007/12/cytopenia-treatment.html 참조.
악성 종양은 또한 골수를 직접 침범하여 골수 기능을 억제할 때 빈혈 및 다른 세포 폐색을 일으킬 수 있다. cytopenia-cancertype.blogspot.ca/2007/12/cytopenia-causes-and-risk-factors.html 참조.
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법은 인간을 비롯한 포유류 환자에서 빈혈, 호중구 감소 및/또는 혈소판 감소증의 치료 또는 감소/단축에 사용된다. 일부 실시예에서, 포유동물 대상은 종양 질환을 가진 인간이다.
아래 화학식 I의 포르볼 에스테르 조성물 및 그 조성물을 사용하는 방법 :
화학식 I
상기 R1 및 R2는 수소; 히드록실; , 여기서 상기 알킬기는 1 내지 15 개의 탄소 원자; , 상기 저급 알케닐기는 1 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하고; ; ; 및 이의 치환된 유도체일 수 있다. R3은 수소 또는 및 이의 치환된 유도체; 호중구 감소증 및/또는 혈소판 감소증을 포함하지만 이에 한정되지 않는 혈구 감소증 치료를 위한 G-CSF와의 병용 요법을 포함한다. 또한 본 발명의 방법 및 조성물은 화학식 I의 조성물의 임의의 약학적 염, 거울상 이성질체, 이성질체, 다형체, 전구 약물, 수화물 및 용매화물; 호중구 감소증 및/또는 혈소판 감소증 치료를 위한 G-CSF와의 병용 요법, 예를 들어, 화학식 I의 포르볼 에스테르와 G-CSF의 조합은 또한 호중구 감소 및/또는 혈소판 감소증의 지속 기간을 감소시키거나 단축시키는데 유용하다.
아래 화학식 I의 포르볼 에스테르 조성물 및 그 조성물을 사용하는 방법 :
상기 R1 및 R2는 수소; 히드록실; , 여기서 상기 알킬기는 1 내지 15 개의 탄소 원자; , 상기 저급 알케닐기는 1 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하고; ; ; 및 이들의 치환된 유도체일 수 있다. R3은 수소 또는 및 이의 치환된 유도체이고; 빈혈(이에 한정되지 않는다)을 포함하는 혈구 감소증 치료를 위한 EPO와의 병용 요법을 포함한다.
또한 본 발명의 방법 및 조성물은 화학식 I의 조성물의 임의의 약학적 염, 거울상 이성질체, 이성질체, 다형체, 전구 약물, 수화물 및 용매화물; 빈혈(이에 한정되지 않는다)을 포함하는 혈구 감소증 치료를 위한 EPO와의 병용 요법을 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 포르볼 에스테르와 EPO의 조합은 또한 빈혈의 지속기간을 감소시키거나 단축시키는데 유용하다.
일부 실시예에서, R1 및 R2의 적어도 하나는 수소가 아니고, R3은 수소 또는 및 이의 치환된 유도체이다. 다른 실시예에서, R1 또는 R2 중 하나는 이고, 나머지 R1 또는 R2는 이고, 여기서 저급 알킬은 1 내지 7 개의 탄소이고, R3은 수소이다.
상기 화학식의 알킬, 알케닐, 페닐 및 벤질기는 치환되지 않거나 또는 할로겐, 바람직하게는 염소, 불소 또는 브롬으로 치환될 수 있고; 니트로; 아미노; 및/또는 유사한 유형의 라디칼을 포함할 수 있다.
포르볼 에스테르 조성물 및 이를 사용하는 방법은, 호중구 감소증 및/또는 혈소판 감소증(이에 한정되지 않는다)을 포함하는 혈구 감소증 치료를 위하여, 12-O-테트라데카노일 포르볼-13-아세테이트(TPA)로서 화학식 II의 포르볼 에스테르와 G-CSF의 조합을 포함한다:
예를 들어, TPA와 G-CSF의 조합은 호중구 감소증 및/또는 혈소판 감소증의 지속 기간을 감소시키거나 단축시키는데도 유용하다.
포르볼 에스테르 조성물 및 이를 사용하는 방법은, 빈혈(이에 한정되지 않는다)을 포함하는 혈구 감소증 치료를 위하여, 12-O-테트라데카노일 포르볼-13-아세테이트(TPA)로서 화학식 II의 포르볼 에스테르와 EPO의 조합을 포함한다:
예를 들어, TPA와 G-CSF의 조합은 빈혈의 지속 기간을 감소시키거나 단축시키는데도 유용하다.
본 발명의 제형 및 방법 내에 화학식 I의 유용한 포르볼 에스테르 및 관련 화합물 및 유도체는 상기 화합물의 다른 약학적으로 허용가능한 활성염 뿐만 아니라 활성 이성질체, 거울상 이성질체, 다형체, 글리코실화된 상기 화합물의 유도체, 용매화물, 수화물 및/또는 전구 약물을 포함한다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 포르볼 에스테르의 예시적 형태는 포르볼 13-부티레이트, 포르볼 12-데카노에이트, 포르볼 13-데카노에이트, 포르볼 12,13-디아세테이트, 포르볼 13,20-디아세테이트, 포르볼 12,13-디벤조에이트, 포르볼 12,13-디부티레이트, 포르볼 12, 13-디데카노에이트, 포르볼 12,13-디헥사노에이트, 포르볼 12,13-디프로피오네이트, 포르볼 12-미리스테이트, 포르볼 13-미리스테이트, 포르볼 12-미리스테이트-13-아세테이트(또한 TPA 또는 PMA로 알려져 있다), 포르볼 12,13,20-트리아세테이트, 12-데옥시포르볼 13-엔젤레이트, 12-데옥시포르볼 13-엔젤레이트 20-아세테이트, 12-데옥시포르볼 13-이소부티레이트, 12-데옥시포르볼 13-이소부티레이트-20-아세테이트, 12-데옥시포르볼 13-페닐아세테이트, 12-데옥시포르볼 13-페닐아세테이트 20-아세테이트, 12-데옥시포르볼 13-테트라데카노에이트, 포르볼 12-티그레이트 13-데카노에이트, 12-데옥시포르볼 13-아세테이트, 포르볼 12-아세테이트, 및 포르볼 13-아세테이트이다.
인간 대상을 비롯한 광범위한 포유동물 대상체는 본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 치료할 수 있다. 이러한 대상은 종양 질환, 화학 요법의 부작용, 방사선 요법의 부작용, 전립선 비대증, 요실금, 근육 강직증 및 신장 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는 질병 또는 상태를 앓고 있는 개인을 포함 하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 방법에 따른 화학식 I의 포르볼 에스테르 또는 화학식 I의 포르볼 에스테르 유도체, 특히 TPA로 치료하기 쉬운 포유동물 대상은 GCSF 또는 EPO와 조합하여 빈혈, 호중구 감소증 및/또는 혈소판 감소증을 앓고 있는 대상을 포함한다. GCSF 또는 EPO와 조합하여 화학식 I의 포르볼 에스테르, 특히 TPA로 치료하기 쉬운 대상은 종양 질환 또는 종 양성 질환의 치료에 의해 유발되는 효과를 포함 하나 이에 한정되지 않는 질환 또는 증상의 증상을 앓고 있는 대상을 포함한다.
본 발명의 방법에 따라, 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법, 특히 TPA로 치료하기 쉬운 인간을 비롯한 추가의 포유동물 대상체는 빈혈과 관련된 질환 또는 조건을 갖는 대상 또는 개체를 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니지만, 빈혈 임신과 관련된 빈혈, 영양 부족과 관련된 빈혈, 겸상 적혈구 빈혈, 지중해 혈증, 알콜 중독, 골수 관련 빈혈 (백혈병 또는 림프종과 같은), 재생 불량성 빈혈 (바이러스성 감염)과 관련된 빈혈, (암 치료, HIV 치료, 간질 치료, 이식 약물, 말라리아 약물, 항생제, 항진균제, 항히스타민 제), 용혈성 빈혈, 갑상선 문제와 관련된 빈혈, 간 질환과 관련된 빈혈 및 자가 면역 질환과 관련된 빈혈(루푸스와 같은)을 포함한다.
본 발명의 방법에 따라, 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법, 특히 TPA로 치료하기 쉬운 인간을 비롯한 추가의 포유류 대상체는 호중구 감소 관련 질환 또는 조건을 갖는 대상 또는 개인을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니지만 선천성 호중구 감소증, 특발성 호중구 감소증, 자가 면역 호중구 감소증 및 약물 유발성 호중구 감소증(예: 암 치료제)이 포함된다.
본 발명의 방법에 따라, 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법, 특히 TPA로 치료하기 쉬운 인간을 비롯한 추가의 포유동물 대상체는 혈소판 감소증 관련 질환 또는 조건을 갖는 대상 또는 개체를 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니지만 바이러스성 수두, 혈소판 감소증, 췌장염, 풍진, 유행성 이하선염, 췌장염, 췌장염, 엡스타인-바 바이러스, HIV), 심한 감염이나 패혈증, 약물 유발성 혈소판 감소증 (암 치료제, 티아지드, 설폰 아미드 항생제, 카바마제핀, 디곡신, 퀴닌, 퀴니딘, 아세트 아미노펜, 헤파린 및 립밤), 수혈 반응, 류마티스성 질환 (전신성 홍반성 루프스와 같은) 및 특발성 혈소판 감소증 자반병을 포함한다. 이들 및 다른 피험자는 유효량을 피험자에게 투여함으로써 화학식 I의 포르볼 에스테르 또는 화학식 I의 포르볼 에스테르 유도체의 치료 및/또는 호중구 감소증 및/또는 혈소판 감소증의 발병 기간을 감소시키는 것으로 나타났다.
화학 요법은 항 신생물 약물 또는 이러한 약물의 조합으로 암을 치료하는 것이다. 화학 요법은 빠르게 분열하는 세포(암세포에서 흔히 볼 수 있는 특성)의 번식을 손상시킴으로써 작동한다. 그러나 빠르게 분열하는 건강한 세포와 암 세포를 적극적으로 구분하지 않으며 호중구 감소증, 빈혈 및 혈소판 감소증과 같은 많은 부작용이 있다.
본 발명의 방법에 따른 화학식 I의 포르볼 에스테르, 특히 TPA로 치료하기 쉬운 포유류 대상은 화학 요법을 받는 포유 동물 대상을 추가로 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
종양 질환을 앓고 있는 포유 동물 대상은 고체 및 비-고체 암과 같은 악성 종양 질환을 포함한다. 비 고형암은 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수성 백혈병 발병 위기, 골수 이형성증, 골수 증식 증후군을 비롯한 백혈병을 포함하지만 이에 한정되지 않는 혈액 학적 악성 종양/골수 질환을 포함할 수 있다. 고형암은 호 지킨 및 비호 지킨 림프종, 피하 선암, 난소 기형 종양, 폐암을 비롯한 림프종; 골암; 유방암; 간암; 췌장암; 구강암; 비소 세포 폐암 및 전립선암.
본 발명의 치료 학적으로 유용한 방법 및 제제는 상기 언급된 바와 같이 다양한 형태의 화학식 I의 포르볼 에스테르 뿐만 아니라 상기 화합물의 임의의 활성, 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라 활성 이성질체, 거울상 이성질체, 다형체 , 용매화물, 수화물, 전구 약물 및/또는 이들의 조합을 포함한다. 화학식 II의 TPA는 본 명세서의 아래 실시예 내에서 본 발명의 예시적인 실시예로서 사용된다.
본 발명의 추가의 예 내에서, 유효량의 화학식 I의 포르볼 에스테르 또는 화학식 I의 포르볼 에스테르 유도체를 하나 이상의 이차 작용제 또는 보조 활성제와 조합하여 사용하는 조합 제제 및 방법이 제공된다. 이차 작용제 또는 보조 활성제를 화학식 I의 포르볼 에스테르 화합물과 조합하여 제형화하거나 또는 공동 배합하여 대상에서 효과적인 반응을 생성시킨다.
화학식 I의 포르볼 에스테르 화합물 또는 화학식 I의 포르볼 에스테르 유도체는 G-CSF와 조합하여 사용된다. 구체적으로, G-CSF는 포르볼 에스테르, 예컨대 TPA와 조합하여 사용된다.
화학식 I의 포르볼 에스테르 화합물 또는 화학식 I의 포르볼 에스테르 유도체는 에리스로포이틴(EPO)과 조합하여 사용된다. 특히, EPO는 TPA와 함께 사용된다.
화학식 I의 포르볼 에스테르 화합물 또는 화학식 I의 포르볼 에스테르 유도체는 G-CSF와 조합하여 사용된다. 구체적으로, G-CSF는 TPA와 조합하여 사용된다.
본 명세서에 기재된 조성물은 G-CSF 및 화학식 I의 포르볼 에스테르 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 이성질체, 다형체, 전구 약물, 수화물 및 용매화물을 포함하는 화학식 I의 포르볼 에스테르의 유도체 화합물을 유효량으로 포함한다 호중구 감소증 및/또는 혈소판 감소증의 치료 또는 감소에 사용된다.
본 명세서에 기재된 조성물은 EPO 및 화학식 I의 포르볼 에스테르 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 이성질체, 다형체, 전구 약물, 수화물 및 용매화물을 포함하는 화학식 I의 포르볼 에스테르의 유도체 화합물을 유효량으로 포함한다. 또는 빈혈의 지속 기간을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 조성물은 G-CSF 및 화학식 I의 포르볼 에스테르 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 이성질체, 다형체, 전구 약물, 수화물 및 용매화물을 포함하는 화학식 I의 포르볼 에스테르의 유도체 화합물을 상승적으로 호중구 감소증 및/또는 혈소판 감소증의 치료 또는 감소에 효과적인 유효량 또는 시너지 효과가 있는 조합. 본 발명의 조성물은 신생 물성 질환을 갖는 인간 및 다른 포유류 대상에서 호중구 감소 및/또는 혈소판 감소증의 치료 또는 감소에 상승적으로 효과적이다. 본 발명의 조성물에 적용되는 "상승적 유효량"은 G-CSF 및 화학식 I의 포르볼 에스테르 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체, 이성질체, 다형체, 전구 약물, 수화물 및 용매화물을 포함하는 화학식 I의 포르볼 에스테르의 유도체 화합물 호중구 감소증 및/또는 혈소판 감소증의 지속 기간을 단축시키는데 효과적이며, 이는 호중구 감소증 및/또는 혈소판 감소증의 치료 또는 감소에 효과적이다. 본 발명의 조합에 의해 생성된 효과는 G-CSF 또는 화학식 I의 포르볼 에스테르 화합물 또는 화학식 I의 포르볼 에스테르의 유도체 화합물보다 큰 반응, 또는 그들의 개별 효과의 합계를 초래한다
상승 작용 상 유효량의 화학식 I의 포르볼 에스테르 (예를 들어, TPA)를 G-CSF 또는 시너지 효과 량의 화학식 I의 포르볼 에스테르 (예를 들어, TPA)와 EPO의 조합은 하나 이상의 보조제 또는 하나 이상의 보조 치료제와 동시에 또는 순차적으로 단일 또는 다중 단위 형태의 포유 동물; 경구 투여 방법 (캡슐, 액체 형태, 정제 등), 비경구법 (비경구 투여) 또는 포유류에 약물을 투여하기에 적합한 당 업계에 공지된 임의의 기타 방법에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 EPO 및 화학식 I의 포르볼 에스테르 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 이성질체, 다형체, 전구 약물, 수화물 및 용매화물을 포함하는 화학식 I의 포르볼 에스테르의 유도체 화합물을 상승적으로 유효한 양 또는 시너지 효과가 있는 조합으로 빈혈의 치료 또는 감소에 효과적이다. 특히, 본 발명의 조성물은 신 생물 질환을 가진 인간 또는 다른 포유류 환자에서 빈혈의 치료 또는 감소에 상승적으로 효과적이다.
본 발명의 조성물은 화학식 I의 포르볼 에스테르 화합물 또는 화학식 I의 포르볼 에스테르의 유도체 화합물 및 G-CSF의 유효량 또는 단위 투여량을 포함하며, 이는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 안정성, 전달, 흡수, 반감기, 효능, 약물 동력학 및/또는 약력을 향상시킬 수 있는 부형제, 비히클, 유화제, 안정화제, 방부제, 완충제 및/또는 기타 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법의 효과는 빈혈, 호중구 감소증 및/또는 혈소판 감소증의 지속 기간의 감소에 의해 입증될 수 있다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 이차 암 치료제, 또는 다른 지시되거나 보조적인 치료제 (동시에 또는 연속적으로, 배합되거나 별도의 제형으로), 하나 이상의 이차 암 치료제, 티오구아닌, 알데스루킨, 카보플라틴, 인산 에토포시드, 플루다 라빈, 메토트렉세이트, 에토포시드, 덱사메타손 및 콜린 마그네슘 트리살리실레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
본 발명의 방법 및 조성물 내에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식 I의 포르볼 에스테르 화합물 (TPA와 같은)은 호중구 감소증, 혈소판 감소증 및/또는 관련 장애를 치료하기 위해 GCSF와 효과적으로 제형되거나 투여된다. 예시적인 실시예에서, TPA는 GCSF와 함께 약학 제형 및 치료 방법에서 효과적인 제제인 것으로 예시적인 목적으로 입증된다. 본 명세서은 본 명세서에 개시된 화합물의 착물, 유도체, 염, 용매화물, 이성질체, 거울상 이성질체, 다형체 및 전구 약물을 포함하는 천연 또는 합성 화합물 형태의 추가의 약학적으로 허용가능한 포르볼 에스테르 화합물 (예: TPA) 및 이들의 조합을 포함하며, 이들은 본 발명의 방법 및 조성물 내에서 치료제로서 효과적이다.
본 발명의 조성물은 예를 들어 코아 세르 베이션 (coacervation) 기술에 의해 제조된 마이크로 캡슐, 미세 입자 또는 마이크로 스피어에서 GCSF 또는 EPO와 별도로 또는 함께 전달하기 위해 캡슐화된 화학식 I의 포르볼 에스테르 화합물 (TPA와 같은)을 포함할 수 있다. 하이드 록시 메틸 셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로 캡슐 및 폴리 (메틸 메타 크릴 레이트) 마이크로 캡슐과 같은 계면 중합; 콜로이드 약물 전달 시스템 (예, 리포좀, 알부민 마이크로 스피어, 마이크로 에멀젼, 나노 입자 및 나노 캡슐); 또는 매크로 유화액 내.
전술한 바와 같이, 특정 실시예에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 상기 화학식 I의 포르볼 에스테르 화합물 및/또는 관련 화합물 또는 유도체 화합물의 산 부가 염 또는 염기 염을 사용할 수 있다 TPA로). 약제 학적으로 허용되는 부가 염의 예는 무기 및 유기 산 부가 염을 포함한다. 적합한 산 부가 염은 무독성 염을 형성하는 산, 예를 들면, 히드로 클로라이드, 브롬화 수소, 요오드화 수소, 황산염, 황산 수소, 질산염, 인산염 및 인산 수소 염으로부터 형성된다. 추가의 제약상 허용되는 염은 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 등과 같은 금속 염; 칼슘 염, 마그네슘 염 등의 알칼리 토류 금속; 트리 에틸 아민 염, 피리딘 염, 피 콜린 염, 에탄올 아민 염, 트리에탄올 아민 염, 디시 클로 헥실 아민 염, N, N'- 디 벤질 에틸렌 디아민 염 등의 유기 아민 염; 숙신산, 타르트 레이트, 말레 에이트, 푸마 레이트, 만델 레이트, 아세테이트, 디클로로 아세테이트, 트리 플루오로 아세테이트, 옥살 레이트 및 포르 메이트 염과 같은 유기 산염; 메탄 설포 네이트, 벤젠 설포 네이트 및 p- 톨루엔 설포 네이트 염과 같은 설포 네이트; 아르기닌 산염, 아스파 라진 산염, 글루탐산 염, 타르타르산 염 및 글루코 네이트 염과 같은 아미노산 염이 있다. 적합한 염기는 비 독성 염을 형성하는 염기, 예를 들어 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 및 디 에탄올 아민 염으로부터 형성된다.
화학식 I의 포르볼 에스테르의 전구 약물을 사용하기 위한 본 발명의 다른 상세한 실시예, 방법 및 조성물은 전구 약물을 생체 내에서 방출시키는 임의의 공유 결합된 담체로 간주된다. 본 발명에서 유용한 전구 약물의 예는 히드 록시 알킬 또는 아미노 알킬을 치환기로서 갖는 에스테르 또는 아미드를 포함하며, 이들은 전술한 바와 같은 화합물을 무수 숙신산과 같은 무수물과 반응시켜 제조할 수 있다.
예를 들어, 현재의 AML 치료 요법에서, G-CSF는 화학 요법 후에 혈소판 감소증이 아닌 호중구 감소의 기간을 줄이기 위한 일반적인 보조제 약물이었다. 본 발명은 TPA와 같은 포르볼 에스테르와 조합된 G-CSF가 다음 두 가지 메카니즘을 통해 호중구 감소 및/또는 혈소판 감소증의 치료 또는 감소를 나타낼 수 있음을 나타낸다.
1) TPA는 상류 줄기 세포를 자극하여 하류 줄기 세포로 분화시킨다. 또한 TPA는 하류 줄기 세포를 자극한다. GCSF는 하류 줄기 세포만을 자극한다.
2) TPA는 줄기 세포의 성장을 촉진하여 줄기 세포에 영양을준다.
예를 들어, 고 용량 화학 요법 및 GCSF로 치료한 후 호중구 감소의 지속 기간은, 예를 들어 약 24 ㅁ 3 일이다. TPA와 GCSF의 조합은 호중구 감소의 지속 기간을 약 15 ㅁ 3 일, 또는 호중구 감소의 지속 기간을 약 25 % ~ 50 % 감소시킨다.
TPA 및 GCSF의 조합은 GCSF 또는 TPA 단독으로의 치료와 비교하여 호중구 감소증, 혈소판 감소증 및/또는 빈혈을 포함하지만 이에 한정되지 않는 혈구 감소의 지속 기간을 약 15 % 내지 70 % 감소시킬 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 조합은 혈소판 감소 기간의 약 20 % 내지 60 % 감소를 초래하며; 가장 바람직하게는, 조합은 세포 감소의 지속 기간을 약 25 % 내지 50 % 감소시킨다.
마찬가지로, TPA 및 EPO의 조합은 EPO 또는 TPA 로의 치료와 비교하여 호중구 감소증, 혈소판 감소증 및/또는 빈혈을 포함하지만 이에 한정되지 않는 혈구 감소의 지속 기간을 약 15 % 내지 70 % 감소시킬 수 있다 혼자. 보다 바람직하게는, 상기 조합은 혈소판 감소 기간의 약 20 % 내지 60 % 감소를 초래하며; 가장 바람직하게는, 조합은 세포 감소의 지속 기간을 약 25 % 내지 50 % 감소시킨다.
본 발명은 상류 줄기 세포가도 1에 도시된 바와 같이 하류 줄기 세포로 분화되도록 자극함으로써 놀랍게 상승적인 효과를 달성한다.
대안적으로, 본 발명의 조성물 및 방법의 유효성은 또한 예를 들어 적혈구, 백혈구, 호중구 및/또는 혈소판의 정상 수준으로의 증가에 의해 입증될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물 및 방법의 효과는 호중구 감소증, 빈혈 및/또는 혈소판 감소증에 의해 입증될 수 있다.
유효성은 예를 들어, 완전한 혈구 수 (CBC)를 사용하여 나타낼 수 있다. CBC에서 측정한 값은 백혈구 수 (WBC), 적혈구 수 (RBC), 적혈구 분포 폭, 헤마토크릿 및 헤모글로빈 양을 포함한다. 유효량의 본 발명의 조성물은 완전한 혈구 수에서 측정된 수준을 75 % 내지 90 % 또는 95 % 이상까지 10 %, 20 %, 30 %, 50 % 또는 그 이상 증가시킬 것이다. 유효량은 또한 개인의 혈액 단백질을 각 유형의 단백질에 대한 최적 카테고리로 이동시킨다.
정상적인 적혈구 (RBC) 카운트는 4.0 x 1012/l 내지 5.2 x 1012/l (암컷) 및 4.4 x 1012/l 내지 5.7 x 1012/l (수컷)이다. 본 명세서의 조성물 및 방법의 유효성은 정상 카운트 범위로 RBC 카운트를 증가시킬 것이다.
정상 헤모글로빈 수준은 전형적으로 130 g/l 내지 175 g/l이다. 구체적으로, 정상적인 헤모글로빈 수준은 인간 남성에서 전형적으로 140 g/l 내지 180 g/l이며, 정상 헤모글로빈 수준은 인간 여성에서 전형적으로 120 g/l 내지 160 g/l이다. 빈혈은 혈액에서 적혈구 또는 헤모글로빈의 양이 감소한 것이다. 남성의 빈혈은 130-140 g/L (13-14 g/dL) 미만의 헤모글로빈을 기준으로하며 여성의 빈혈은 120-130 g/L (12-13 g/dL) 미만이다. 본 명세서의 조성물 및 방법의 유효성은 정상 헤모글로빈 수준으로 헤모글로빈 수준을 증가시킬 것이다.
정상적인 적혈구 용적 치는 0.370 내지 0.460 (암컷에서)이고 0.420 내지 0.520 (수컷에서)이다. 본 명세서의 조성물 및 방법의 유효성은 정상 범위를 향하여 헤마토크릿 레벨을 증가시킬 것이다.
정상 백혈구 수는 4.0x109/l 내지 10.0x109/l이다. 본 명세서의 조성물 및 방법의 유효성은 정상 카운트 범위로 WBC 카운트를 증가시킬 것이다.
본 명세서의 조성물 및 방법의 유효성은 절대 호중구 수 (ANC)를 사용하여 평가될 수 있다. 정상 ANC는 1,500에서 8,000/mm3 사이이다. 호중구 감소증을 앓고 있는 사람은 ANC가 1500/mm3 이하이며 500/mm3 이하로도 도달할 수 있다. 본 명세서의 조성물 및 방법의 유효량은 개개인의 ANC를 10 %, 20 %, 30 %, 50 % 이상 증가 시키거나, 75-90 % 또는 95 % 이상 증가시킬 것이다. 유효량은 ANC 수준을 1500/mm3 이상으로 증가시킬 수 있다.
본 명세서의 조성물 및 방법의 유효성은 예를 들어 혈소판 수를 사용하여 추가로 평가할 수 있다. 혈소판 수는 일반적으로 마이크로 리터 당 150,000 ~ 450,000 혈소판 (x 10-6/Liter)이다. 혈소판 감소증을 앓고 있는 사람은 혈소판 수가 100,000/μl 이하의 혈소판 수치를 가질 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법의 유효량은 개인의 혈소판 수를 10 %, 20 %, 30 %, 50 % 또는 그 이상 증가 시키거나, 75-90 % 또는 95 % 이상 증가시킬 것이다. 유효량은 혈소판 수치를 마이크로 리터 당 100,000 이상으로 증가시킬 수 있다.
본 명세서의 조성물 및 방법의 유효성은 예를 들어, 골수강 세포의 수를 측정함으로써 추가로 평가할 수 있다. 골수 세포는 일반적으로 골수에서 세포의 5 % 미만이지만 순환 혈액에는 존재하지 않아야 한다. 본 명세서의 조성물 및 방법의 유효량은 골수강 세포의 수를 75 % 내지 90 %, 96 % 또는 그 이상으로 10 %, 20 %, 30 %, 50 % 또는 그 이상 감소시킨다. 유효량은 골수 모세포를 5 % 이하로 감소시킬 수 있다.
본 명세서의 조성물 및 방법의 유효성은 Auer rods의 존재에 대해 골수강 세포를 검사하여 추가로 평가할 수 있다. 본 발명의 조성물의 유효량은 완전 제거까지 최대 75-90 %, 96 % 또는 그 이상까지 10 %, 20 %, 30 %, 50 % 또는 그 이상까지 가시적인 Auer로드의 수를 감소시킬 것이다 Auer 봉의.
본 발명의 조성물 및 방법의 효과는 호중구 감소증, 빈혈 및/또는 혈소판 감소증을 포함하지만 이에 한정되지 않는 혈구 감소증을 동반하는 증상의 감소에 의해 입증될 수 있다.
유효량의 화학식 I의 포르볼 에스테르 화합물 또는 관련 화합물 또는 유도체 화합물 (예를 들어, 유효 농도/양의 TPA, 또는 선택된 제약상 허용되는 염, 이성질체, 거울상 이성질체, 용매화물, 다형체 및/또는 TPA의 전구 약물)은 임상 및 환자 특정 인자에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 것이다. 인간을 비롯한 포유 동물 대상에게 투여하기 위한 활성 화합물의 적합한 유효 단위 투약량은 약 10 내지 약 1500 ㎍, 약 20 내지 약 1000 ㎍, 약 25 내지 약 750 ㎍, 약 50 내지 약 500 ㎍, 150 내지 500 ㎍, 125 내지 500 ㎍, 180 내지 500 ㎍, 190 내지 500 ㎍, 220 내지 500 ㎍, 240 내지 500 ㎍, 260 내지 500 ㎍, 290 내지 약 500 ㎍이다. 특정 실시예에서, 화학식 I의 포르볼 에스테르 화합물 또는 관련 화합물 또는 유도체 화합물의 질병 치료 유효량은 예를 들어, 10 내지 25 ㎍, 30 내지 50 ㎍, 75 내지 100 ㎍, 100 내지 100 ㎍의보다 좁은 범위 내에서 선택될 수 있다. 300 μg 또는 150 내지 500 μg. 이러한 유효 단위 투약량 및 다른 유효 단위 투약량은 단일 투여량으로, 또는 1 일 5 회 또는 2 내지 3 회 투여량을 포함하는 투약 요법에서, 1 일 복수 회, 1 주일 또는 1 회 투여의 형태로 투여될 수 있으며, 매주 또는 매월 하나의 예시적인 실시예에서, 10 내지 30 ㎍, 30 내지 50 ㎍, 50 내지 100 ㎍, 100 내지 300 ㎍ 또는 300 내지 500 ㎍의 투약량이 하루에 1, 2, 3, 4 또는 5 회 투여된다. 보다 상세한 실시예에서, 50-100㎍, 100-300㎍, 300-400㎍ 또는 400-600㎍의 투여량을 1 일 1 회 또는 2 회 투여한다. 추가의 실시예에서, 50-100 ㎍, 100-300 ㎍, 300-400 ㎍ 또는 400-600 ㎍의 투여량을 격일로 투여한다. 대안적인 실시예에서, 투여량은 체중에 기초하여 계산되며, 예를 들어 하루에 약 0.5μg/m2 내지 약 300μg/m2, 약 1㎍/m2 내지 약 200㎍/m2, 약 1㎍/하루에 약 1μg/m2 내지 약 175μg/m2, 하루에 약 1㎍/m2 내지 하루에 약 157㎍/m2, 약 1㎍/m2 내지 약 187.5㎍/m2, 하루에 125μg/m2, 하루에 약 1μg/m2 내지 약 75μg/m2, 하루에 1μg/m2 내지 약 50μg/m2, 하루에 2μg/m2 내지 약 50μg/m2, 하루에 2μg ㎡/일 내지 약 30 ㎍/㎡ 또는 하루에 3 ㎍/㎡ 내지 약 30 ㎍/㎡ 일 수 있다.
다른 실시예에서, 투여량은 덜 빈번하게 투여될 수 있으며, 예를 들어 이틀 간격로 0.5μg/m2 내지 약 300μg/m2, 약 1μg/m2 내지 약 200μg/m2, 약 1μg/m2 내지 약 187.5 매일 1 μg/m2, 1 일당 약 1 μg/m2, 1 일당 약 1 μg/m2, 격일로 약 157 μg/m2, 1 일당 약 1 μg/m2 ~ 약 125 μg/m2 하루에 1μg/㎡ ~ 75μg/㎡, 격일로 1μg/㎡ ~ 50μg/㎡, 격일로 2㎍/㎡ ~ 50㎍/㎡, 2㎍/㎡ ~ 하루 30 μg/m2 또는 1 일 3 μg/m2 ~ 30 μg/m2. 추가의 실시예에서, 투여량은 평일에만, 주당 4 회, 주 5 회, 평일에만, 다른 치료 요법과 함께, 연속적으로, 또는 임상 및 환자에 따라 임의의 적절한 투여 요법으로 투여될 수 있다-특정 요인.
에리트로포이에틴은 글라이코실화된 단백질 호르몬이며 신장에서 주로 생산되는 조혈 성장 인자는 임상적으로 재조합 DNA 기술에 의해 생산되며, 에포에틴 (epoetin)이라는 이름이 종종 이러한 물질에 적용된다. noblood.org/forum/content/179-erythropoietin_-28epo-29를 참조. 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 감마, 에포에틴 오메가 및 에포에틴 제타는 클론된 인간 에리트로포이에틴 유전자로부터 유래된 재조합 인간 에리트로포이에틴이며; 이들 모두는 동일한 165 아미노산 서열을 가지나 글리코 실화 패턴이 상이하다. 에포에틴 델타 (Epoetin delta)는 유 전적으로 조작된 연속 인간 세포주에서 유래한 재조합 인간 에리스로포이에틴이며, 인간 에리스로포이에틴과 동일한 아미노산 서열 및 당화 패턴을 갖는다.
EPOETIN (등록 상표)과 같은 EPO는 문헌[참조: inceptapharma/doto/submenu_page_view.php? menu_id = 86 & submenu_id = 223 & fs]에 기재된 바와 같이 IV 또는 SC 주사로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 헤모글로빈 수준을 10-12 g/dL 사이에서 달성하고 유지하기 위해 각 환자마다 투여량을 조정할 수 있다. 예를 들어, 헤모글로빈이 증가하고 12 g/dL에 가까워지면 투여량이 약 25 % 감소할 수 있다. 헤모글로빈이 계속 증가하면 헤모글로빈이 감소하기 시작하여 이전 선량보다 약 25 % 낮은 선량으로 재시작될 때까지 일시적으로 복용량을 보류할 수 있다. 또는 헤모글로빈이 2 주 동안 1g/dL 이상 증가하면 약 25 % 정도 용량이 감소할 수 있다. 헤모글로빈의 증가가 4 주에 걸쳐 1 g/dL 미만이고 철 저장이 적절하면 EPOETINㄾ의 복용량이 이전 복용량의 약 25 % 증가할 수 있다. 특정 헤모글로빈이 얻어 질 때까지 4 주 간격으로 더 증가시킬 수 있다.
EPO의 투여량은 화학 요법 또는 화학 요법을 받은 각 환자에 대해, 수혈의 필요성을 피하고 12 g/dL의 안전 한계를 넘지 않도록 최저 헤모글로빈 수준을 달성하고 유지하도록 적정하게될 수 있다. 성인에서 EPO의 초기 권장 용량은 150 units/kg SC TIW 또는 40,000 units SC Weekly이고 소아과 환자에서 EPO의 초기 권장 용량은 600이다. 이 약의 투여량은 600 units/kg이며, 권장 용량은 600 units이다. Inceptapharma [dot] com/epoetin/submenu_page_view.php? menu_id = 86 & submenu_id = 단위/kg IV.
에리스로포이틴의 적합한 유효 단위 투약량은 몇 가지 인자에 좌우될 수 있으며, 대상의 의사의 재량권 내에 있을 것이다. 예를 들어, 일부 환자는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물에 다소 감수성이 있을 수 있으며, 더 낮은 혈장 또는 혈청 값 중 더 높은 값을 제공하는 환자 조성물이 바람직할 수 있다. 또한, 일부 피험자는 화합물을 대사 시키거나 상이한 속도로 대사시킬 수 있으므로, 원하는 혈청 또는 혈장 농도를 제공하기 위해 투여량 및/또는 대체 투여 형태가 필요할 수 있다. 본 발명의 조성물에서 EPO의 특정 투여량은 질환의 상태, 대상의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 간격, 투여 경로, 배설 속도에 따라 조정될 수 있음을 이해할 것이다.
EPO에 대한 투여 요법은 매일 또는 격일마다 주어진 체중 1 킬로그램 (u/kg) 당 75 내지 150IU와 같은 투여량; 주 1 회 600 u/kg; 또는 300 u/kg 주 3 ~ 4 회; (noblood.org/forum/content/179-erythropoietin_-28epo-29에 설명된 바와 같이) 공개된 투약 가이드가 전체적으로 참고 문헌으로 포함된다. 예를 들어, 70kg 환자의 경우 주당 60,000IU를 주문할 수 있다.
EPO의 적절한 유효 단위 투약물 량은 매일 또는 격일로 주어 지거나 일주일에 1 회, 2 회, 3 회 또는 4 회 주어진 450 IU/kg 내지 900 IU/kg의 범위를 포함할 수 있다. noblood.org/forum/content/179-erythropoietin_-28epo-29를 참조.
EPO- 베타의 적절한 유효 단위 투약물 량은 1000IU/0.3mL, 2000IU/0.3mL, 3000IU/0.3mL, 4000IU/0.3mL, 5000IU/0.3mL, 6000IU/0.3mL, 10,000 IU/0.6mL 및 30,000IU/0.6mL 용액; 주입 용 미리 채워진 주사기에는 요소, 염화나트륨, 인산 나트륨 및 물이 들어 있다. noblood.org/forum/content/179-erythropoietin_-28epo-29를 참조.
에포에틴 알파는 1 회 투여량 당 2000, 3000, 4000, 10,000 또는 40,000 단위의 에포에틴 알파의 단일 투여량을 함유할 수 있는 1 mL의 수성 용액을 알부민을 비롯한 다른 성분들과 함께 주입함으로써 투여될 수 있다 , 치료 요구 사항 및 환자의 체중을 기준으로한다. noblood.org/forum/content/179-erythropoietin_-28epo-29를 참조. 또한, 다회 투여는 주사 용액 1 mL 당 10,000 단위 또는 20,000 단위로 투여될 수 있다. 이것은 다른 형태의 EPO에도 적용된다. 신부전, 심장병, 당뇨병 및 류마티스 성 관절염과 같은 염증성 질환과 같은 만성 질환은 모두 빈혈증에 기여하며 EPO 치료에 둔감한 반응을 일으킨다. 이러한 모든 경우에 복용량을 늘려야 한다.
EPO 알파 (rch) 또는 EPREX (등록 상표)의 투여량은 medsafe.govt.nz/profs/datasheet/e/eprexinj.pdf에 기재된 바와 같이 투여될 수 있으며, 이의 개시는 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다. 예를 들어, EPO 알파는 주당 3 회 150 유닛, 또는 주당 4 만 단위 및/또는 주 3 회 300 유닛/주 또는 주당 60,000 유닛으로 피하 투여될 수 있다. drugs.com/ppa/epoetin-alfa-erythropoietin-epo.html을 보시라. 이의 개시 내용은 그 전체가 참고 문헌으로 인용된다.
EPO의 투여량은 미국 특허 제7,232,797 호에 기술된 바와 같이 고 선량을 포함할 수 있으며, 이의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 인용된다. 예를 들어, 미국 특허 제7,232,797 호는 매주 5000 IU/kg 또는 17,000 내지 25,000 IU/kg (격주 또는 격주)의 EPO의 투여량을 기술한다.
EPO의 투여량은 CA2418531에 기술된 바와 같이 저용량을 포함할 수 있으며, 이의 개시는 본 명세서에 참고로 인용된다. 예를 들어, CA2418531 특허는 일주일에 약 1 내지 약 90IU/kg의 EPO의 투여량을 기술한다; 뿐만 아니라 주당 약 75 내지 약 120IU/㎏의 초기 치료 투여량 및 주당 약 20 내지 약 75IU/㎏의 유지 투여량을 포함한다. 또한, CA2418531은 주당 1-3 회, 5-150 IU/Kg의 투여량으로 재조합 Epoetin Omega를 투여하는 것에 대해 기술하고 있다.
본 발명의 질병 치료법 (대안적으로, "호중구 자극", "적혈구 생성 촉진제"또는 "혈소판 자극제"제형)에 대한 효과적인 투여량 또는 다중 투여 투여 요법은 일반적으로 최소 투여 요법을 근사시키기 위해 선택될 것이다 호중구 감소증, 및/또는 혈소판 감소증의 지속 기간을 실질적으로 치료하거나 감소/단축시키는데 필요하고 충분하다. 투여량 및 투여 프로토콜은 종종 수 일 또는 심지어 1 주 또는 1 년 동안의 반복 투약 요법을 포함할 것이다. 효과적인 치료법은 또한 일 또는 수일, 수개월 또는 심지어 수개월 동안 지속되는 하루 또는 다중 투여량으로 투여되는 예방 적 투여를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법의 유효성은 또한 종양 질환을 앓고 있는 환자의 증상의 감소, 예를 들어 빈혈, 만성 피로; 코, 잇몸 및 피부 아래 출혈과 같은 과도하거나 쉽게 출혈; 쉬운 타박상, 특히 명백한 원인이 없는 타박상; 호흡 곤란; 점액제; 재발 열; 부은 잇몸; 천천히 상처 치료; 뼈와 관절의 불편 함; 재발 성 감염; 체중 감량; 가려움; 식은 땀; 림프절 부종; 열; 복통 및 불편 함; 시력 장애; 기침; 식욕 감퇴; 가슴 통증; 삼키는 어려움; 얼굴, 목 및 상지의 붓기; 특히 밤에 자주 소변을 볼 필요가 있다. 배뇨를 시작하거나 소변을 보전하기가 어려움; 약하거나 중단된 소변의 흐름; 고통 스럽거나 불타는 배뇨; 발기가 어려움; 고통스러운 사정; 소변이나 정액의 혈액; 허리, 엉덩이, 또는 허벅지의 빈번한 통증이나 뻣뻣함; 및/또는 약점.
또한 류마티스성 관절염의 치료에서 본 발명의 조성물 및 방법의 유효성은 적혈구 침강 속도의 변화에 의해 입증될 수 있다. 본 발명의 조성물의 유효량은 적혈구 침강 수준을 초기 진단 수준의 10 %, 20 %, 30 %, 50 % 이상, 75-90 %, 96 %까지 감소시키거나, 그 이상 감소시킨다. 또한 효과는 류마티스 인자 및 항-사이 클릭 시트룰린 항체의 수준의 변화에 의해 증명될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 하나 이상의 약제 학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있는 약학적으로 허용가능한 조성물로 제제화될 수 있다. 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 결합제, 희석제 등과 같은 세포 독성의 지속 기간을 치료 또는 감소시키는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 조성물 (예: 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 이의 입체 이성질체를 포함함) 호중구 감소증, 혈소판 감소증 및/또는 빈혈증과 같은 혈구 감소증을 치료하거나 혈구 감소증의 지속 기간을 감소시킨다.
본 발명의 조성물은 다양한 투여 경로, 예를 들어 경구, 경피, 비경구, 직장, 코, 질 투여에 의해 또는 이식된 저장조 또는 스텐트와 같은 다른 장치를 통해 제제화될 수 있다. 이러한 임플란트는 실리콘 및 생분해 성 중합체와 같은 공지된 불활성 물질을 사용할 수 있다. 이들은 또한 미셀 또는 리포솜과 같은 전달 비히클 또는 다른 캡슐화 기술과 함께 제공될 수 있다. 비경구 또는 전신 투여에는 피하, 정맥 내, 복강 내, 근육 내, 척수강 내, 두개 내 및 뇌 실내 주사가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
구강, 협측 및 설하 투여의 경우, 분말, 현탁액, 과립제, 정제, 환제, 캅셀, 겔 캡 및 캡슐이 고형 투여 형태로서 허용 가능하다. 이들은 예를 들어, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체를, 수크로스, 락토오스, 셀룰로스 설탕, 만니톨, 말티톨, 덱스트란, 펙틴, 트라가 칸트 검, 아라비아 고무, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 알부민, 합성 또는 반합성 중합체 및 글리세라이드를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 선택적으로, 경구 투여 형은 비활성 희석제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 파라벤 또는 소르 브산과 같은 방부제, 아스코르브 산, 토코페롤 또는 시스테인과 같은 항산화제, 붕해제 (disintegrating agent)와 같은 투여를 보조하기 위한 다른 성분을 함유할 수 있다. 결합제, 증점제, 완충제, 감미료, 향료 또는 향료를 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 당 업계에 공지된 코팅 물질로 추가 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 약제 학적으로 허용되는 유제, 시럽, 엘릭서, 현탁액 및 물과 같은 불활성 희석제를 함유할 수 있는 용액의 형태 일 수 있다. 제약 제제 및 약제는 오일, 물, 알코올 및 이들의 조합을 포함 하나 이에 한정되지 않는 멸균 액체를 사용하여 액체 현탁액 또는 용액으로 제조될 수 있다. 약학적으로 적합한 계면 활성제, 현탁화제, 유화제가 경구 또는 비경구 투여를 위해 첨가될 수 있다.
주 사용 투여 형태는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁 제를 사용하여 제조될 수 있는 수성 현탁액 또는 오일 현탁액을 포함한다. 주사 가능한 형태는 멸균 수, 링거액 또는 등장 성 식염수를 포함 하나 이에 한정되지 않는 용매 또는 희석제로 제조된 용액 상 또는 현탁액의 형태 일 수 있다. 주사를 위해, 약학 제제 및/또는 약제는 적절한 용액으로 재구성하기에 적합한 분말 일 수 있고, 임의로 안정화제, pH 조절제, 계면 활성제, 생체 이용률 조절제 및 이들의 조합을 함유할 수 있다. 이러한 적합한 분말의 예는 동결 건조, 회전 건조 또는 분무 건조 분말, 비결 정성 분말, 과립, 침전물 또는 미립자를 포함 하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 또한 코 또는 입을 통한 흡입에 의해 폐에 투여될 수 있다. 흡입에 적합한 약학 제제는 수성 및 비수성 에어로졸, 용액, 스프레이, 건조 분말 또는 임의의 적합한 용매 및 임의로는 안정제, 항균제, 항산화제, pH와 같은 다른 화합물을 포함하는 에어로졸을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 변형제, 계면 활성제, 생체 이용률 조절제 및 이들의 조합을 포함한다. 흡입 투여용 제제는 락토오스, 폴리 옥시 에틸렌 -9- 라 우릴 에테르, 글리코 콜레이트 및 데옥시 콜레이트를 포함 하나 이에 한정되지 않는 부형제를 함유할 수 있다. 수성 에어로졸은 화합물 또는 조성물의 수용액 또는 현탁액을 비이 온성 계면 활성제 (Tweens, Pluronics 또는 폴리에틸렌 글리콜), 혈청과 같은 무해한 단백질을 비롯한 통상적인 제약상 허용되는 담체 및 안정화제와 함께 제형화함으로써 제조된다 알부민, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 글리신과 같은 아미노산, 완충액, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 등장액으로부터 제조될 수 있거나, 또는 비수성 현탁액 (예: 플루오로 카본 추진체)이 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물의 실시예를 전달하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 적절한 용매 (들) 및 임의로 안정제, 항균제, 항산화제, pH 조절제 (이에 제한되지 않음)와 같은 다른 화합물을 함유하는 분무제, 비점 액 또는 에어로졸로 제공될 수 있다. , 계면 활성제, 생체 이용률 조절제 및 이들의 조합을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 지속 또는 즉각적인 방출을 위해 제공될 수 있다. 서방 형 투여 형태는 방출 속도를 조절하고, 시간이 지남에 따라 조성물의 유효 농도를 유지할 수 있어, 수혜자에게 연장된 기간 동안 치료 효과를 제공할 수 있다. 제약 조성물은 정제, 경구 투여용 액체, 구강 분무, 비내 스프레이, 흡입 가능한 제형, 알약, 겔, 고형, 캡슐, 다중-입자, 경피 패치, 이식 가능한 투여 및 주사 가능한 것으로 구성된 군으로부터 선택된 투여 형태이다. 정맥 내 드립을 포함하는 용액 (동결 건조되고 재구성된 형태 포함); 팽창 또는 팽창되어 복용 형태가 적어도 1 시간, 적어도 2 시간, 적어도 3 시간, 적어도 4 시간, 또는 적어도 5 시간 동안 위 또는 소장의 상부에 유지되도록 하는 투약 형태를 포함한다. 적어도 5 시간, 적어도 6 시간 또는 6 시간보다 긴 기간 동안. 서방성 조성물을 기술하는 특허의 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 미국 특허 제7,438,927호, 미국 특허 제7,413,751호, 미국 특허 제7,405,238호, 미국 특허 제6,723,340호, 미국 특허 제6,682,759호, 미국 특허 제6,635,280호, 미국 특허 제6,488,962호, 미국 특허 제6,451,808호, 미국 특허 제6,340,475호, 미국 특허 제5,972,389호, 미국 특허 제5,582,837호, 제 5,007,790호.
아래 비 제한적인 실시예는 본 발명의 다양한 측면 또는 실시예를 예시하기 위해 제공된다.
콜로니 형성 세포 상의 TPA 및 GCSF의 시험관내 연구
TPA와 GCSF의 조합은 도 2와 같이 TPA 나 G-CSF 단독보다 콜로니 형성 세포에 더 강한 자극 효과를 나타냈다.
골수 억제는 화학 요법 약물을 사용하는 암 환자의 가장 통상적인 부작용이고, 심한 골수 억제는 종종 화학 요법을 계획대로 계속하기 어렵게 하고, 합병증을 유발할 수 있고, 생명을 위협할 수 있다. 최근에, rhG-CSF, EPO는 화학 요법 및 방사선 요법에 의해 제공되는 백혈구 감소증 또는 빈혈증을 치료하는데 널리 사용된다. 그러나 rhG-CSF, EPO만이 고강도 또는 수차례 화학 요법을 받아들이는 사람들, 특히 백혈병 환자에게 단기간에 수질 조혈을 복구할 수 없다. 화학 요법 약물은 암세포를 죽일 때 골수에서 정상적인 조혈 세포와 미세 환경을 해칠 수 있기 때문에. 한편, rhG-CSF, EPO는 조혈의 하류에서 역할을 한다. 그들의 확산, 분화를 자극하고 말초 혈액으로 방출되는 성숙한 호중구를 촉진하는 골수 선조 단계 (myeloid progenitor stage)에서의 G-CSF 효과와 같은. EPO는 적혈구 전구 세포 단계에서 역할을 수행하여 적혈구 생성을 자극하고 말초 혈에서 적혈구의 수를 증가시킨다. 그러나 그들은 골수 미세 환경에 영향을 미치지 않는다. 따라서 골수 조혈을 신속하게 회복할 수 있는 방법을 찾는 것이 중요하다. 포르볼 에스테르 (TPA) 라 불리는 12-O- 테트라 데카 노일 포르볼 -13- 아세테이트는 정상 세포에 다양한 백혈병 세포를 유도할 수 있을뿐만 아니라 TPA는 골수 조혈에 일정한 영향을 미치고 백색을 증가시킬 수 있다고 보고되고 있다.
체외에서 골수 억제 기간에 급성 골수성 백혈병 (AML) 환자의 골수 조혈 세포 증식 및 콜로니 형성 능력에 대한 TPA 단독 또는 조합 rhG-CSF의 효과를 조사하고, 골수 간질 세포 (BMSCs)에 대한 TPA : 골수 억제 기간 및 건강한 사람에서 AML 환자의 증식 또는 억제.
방법 :
1) 화학 요법 후 동일한 AML 환자의 골수 세포를 메틸 셀룰로오스 반고체 배지로 배양하였다. 그룹: 블랭크, TPA (10 ng/ml), G-CSF (50 ng/ml), TPA (10 ng/ml) + GCSF (50 ng/ml). 실험은 4 회 반복되었다.
2) 화학 요법 후 건강한 사람과 AML 환자의 골수 간질 세포를 메틸 셀룰로오스 반고체 배지로 배양하였다. 상이한 TPA 농도가 첨가되었다. 그룹 : Blank, TPA (0.1 ng/ml), TPA (1.0 ng/ml), TPA (5 ng/ml), TPA (10 ng/ml), TPA (20 ng/ml), TPA (30 ng/ml) ).
3) 0.1 ng/ml, 1.0 ng/ml, 5 ng/ml, 10 ng/ml, 20 ng의 농도의 TPA에 시험관내 골수 억제 단계의 건강한 사람과 AML 환자의 BMSC를 배양하여 TPA에 첨가 함./ml, 30 ng/ml로 조정하고 CCK8 방법으로 세포 증식 또는 억제를 검출하는 대조군을 설치하였다.
결과 및 결론 :
1. 불완전 배지에서 4 그룹의 클론을 비교하면, 대조군에서 24-72 시간 동안 작은 세포 클러스터가 관찰될 수 있지만 세포는 시간이 길어짐에 따라 죽었다. 14 일 동안 배양한 대조군에는 클론 형성이 없고, CFU-GM은 G-CSF 군에 대해 지배적이며, TPA 단독 및 G-CSF 군과의 조합은 골수 콜로니 형성을 갖는 반면, BFU-E 및 CFU-GEMM. G-CSF 군, TPA 단독 군 및 G-CSF 군과의 조합에서 총 클론 수는 대조군보다 높았으며 (P <0.05), TPA 단독 군 및 G-CSF 군과의 병합군은 더 높았다 G-CSF 군 (모두 P <0.05), 관절 군의 클론이 TPA 군보다 높았다 (P <0.001).
2. 불완전 배지에서 TPA 자극의 농도가 다른 클론과 비교하여, 5 ng/ml, 10 ng/ml, 20 ng/ml 그룹의 총 클론은 다른 그룹보다 높으며, 최고 10 ng/ml를 포함한다 통계적 유의성 (둘 다 P <0.05). TPA 농도를 감소 시키거나 증가시키는 것이 식민지 수를 향상시키지 못하는 동안. 식민지 형성을 자극하는 TPA의 더 좋은 농도는 5 ~ 20 ng/ml이다. CFU-GM을 제외하고 14 일 동안 배양한 결과 CFU-GEMM은 1 ng/ml, 5 ng/ml, 10 ng/ml, 20 ng/ml 그룹에서 관찰되었으며 5 ng/ml에서 BFU- 10 ng/ml, 20 ng/ml 군으로, 다른 군 농도는 적혈구 클론을 관찰하지 않았다.
3. 불완전 배지에서 TPA 및 G-CSF (50 ng/ml) 자극의 상이한 농도의 클론을 비교하였다. G-CSF와 병용하면 TPA 농도가 1 ~ 10 ng/ml (두 P <0.05)가 좋다. CFA-GM 및 CFU-GEMM에 대해 G-CSF와의 조합으로 TPA의 최고 농도는 5 ng/ml 및 1 ng/ml이다. 주요 클론 유형은 골수 콜로니, CFU-GM, 또한 CFU-GEMM 및 BFU-E가 적은 유형이다.
4. 완전한 배지에서 네 그룹의 클론을 비교하면, 클론은 CFU-GM, CFU-GEMM, BFU-E, CFU-E를 포함한 4 그룹으로 볼 수 있다. G-CSF 군의 TPA와 TPA 군, G-CSF 군, 대조군의 차이는 통계 학적으로 유의성이 있었다 (P <0.05). TPA 군과 G-CSF 군은 TPA 군과 G-CSF 군의 클론 수가 통계적으로 유의하지 않았다(P = 0.577).
5. 실험은 TPA가 건강한 사람의 농도 5 ~ 10 ng/ml (세포 수 2 x 105/ml)에서 골수 간질 세포를 증진 시킨다는 것을 보여준다. TPA의 농도를 감소 시키거나 증가 시키면 BMSC가 억제된다는 것을 알 수 있다. 한편, TPA는 AML 환자의 농도 5 ~ 30 ng/ml (세포 수 2 x 105/ml)의 뼈대 줄기 세포를 촉진한다. 5 ng/ml의 TPA가 증식 촉진에 가장 좋은 농도이며, G-CSF는 건강한 사람 또는 AML 환자의 BMSC의 성장에 아무런 영향을 미치지 않는다.
결론 :
TPA는 체외에서 골수 억제 기간에 AML 환자의 골수에 대해 주로 CFU-GM의 조혈 세포 클론 형성을 외롭게 촉진 시켰으며 가장 좋은 농도는 10 ng/ml이다. TPA는 여러 단계에서 CFU-GM, CFU-GEMM 및 BFU-E의 형성을 촉진했다.
TPA와 G-CSF는 골수 골수 클론 형성 촉진에 상승 효과가 있으며, CFU-GEMM과 BFU-E 형성을 촉진하며, TPA의 최고 농도는 5 ng/ml이다. G-CSF는 CFU-GM의 형성을 촉진 시켰지만, CFU-GEMM 및 BFU-E에는 영향을 미치지 않았다.
TPA는 체외에서 골수 억제 단계에서 화학 요법 후에 건강한 인간과 AML 환자의 골수 간질 세포 (BMSCs)의 성장을 촉진시켰다. 최적 농도는 5ng/ml 및 10ng/ml이었다.
도 1에서 볼 수 있듯이 TPA는 상류 줄기 세포를 자극하여 하류 줄기 세포로 분화시킨다. GCSF는 하류 줄기 세포만을 자극했다. 또한 TPA는 하류 줄기 세포를 자극한다. 호중구는 과립구의 한 유형이다.
AML에 대한 프로젝트 TPA (PD616)
ㆍ MOA : 단백질 키나아제 C (PKC) 활성화제
ㆍ 표시 :
1) 현재의 프로토콜 : 재발 후 AML의 구제 요법
2) 새로운 전략 : WBC 및 혈소판 회복에 대한 유도/강화 화학 요법 후 AML지지 치료.
ㆍ 이론적 설명 :
(1) PKC의 활성화는 조혈 세포 회복을 촉진한다
(2) PKC가 백혈병 세포의 분화를 유도한다.
AML 강도에 있어서의 TPA
유도 및 강화 화학 요법 후 1L AML에서 골수 회복을 향상시킨다.
ㆍ PKC 활성화에 의한 잘 정립된 행동 메커니즘
ㆍ 이전 임상 연구의 잘 알려진 내성 독성 프로파일
ㆍ 호중구 감소 및 혈소판 감소증이 20 일에서 12 일로 단축될 수 있는 AML 환자의 강력한 효능 자료
▷ 병원 입원을 줄이다.
▷ 감염 가능성을 최소화.
▷ 혈액 제제 지원의 필요성 감소
▷ AML 환자 치료 비용 절감
AML 화학 요법 후 백혈구 및 혈소판 회복을 보조하는 TPA
ㆍ 표준 요법 (SOC)주의 사항 : G-CSF 또는 GM-CSF는 초기 조혈 모세포 세포에서는 효과가 없으며 유도 또는 강화 요법 후에 호중구 감소 및 혈소판 감소증의 지속 기간이 짧다면 효과가 제한적이다.
ㆍ AML 유도/병합에서 화학 요법 후에 혈소판 회복을 촉진시키는 효과적인 접근법은 없다.
ㆍ TPA는 조기 전구 세포의 성장을 촉진시키고 잠재적으로 호중구 감소 및 혈소판 감소증의 기간 단축에 도움이 된다
ㆍ 연간 발생률 14,000 건의 AML 사례, 80 %가 적극적인 화학 요법을 받고 장기간 호중구 감소증이 발생할 것이다.
ㆍ 대상 :
▷ 호중구 감소 및 입원 기간 단축 20 일에서 12 일,
▷ 혈소판 회복 촉진으로 혈액 제제 (PRBC 및 혈소판)를 낮춘다.
▷ 감염 합병증 감소
▷ 효능, CR 요율 또는 반응 지속 기간에 부정적인 영향 없음
표시
유도 또는 강화 화학 요법 후 AML 환자에서 호중구 감소증 및 혈소판 감소증의 단축. 호중구 감소증과 혈소판 감소증의 단축.
투여
TPA IV는 ANC가 1000 이상일 때까지 3 번, 혈소판은 화학 요법 완료 후 24-48 시간부터 단일 과정으로 0.125 mg/m2에서 최소 2 일 동안 20,000을 넘는 반면, 다른 보조 치료는 SOC로 유지된다.
효능
호중구 감소의 지속 기간을 20 일에서 12 일로 40 % 감소시킨다. 평균 입원 일수를 40 % 줄이다. 혈액 제제 지원을 40 % 감소시킨다.
안전성
모든 독성은 표준 AML 화학 요법과 관련된 일반적인 독성보다 현저하게 나 빠지지 않는다.
경쟁
G-CSF 및 GM-CSF는 효과적이지는 않지만
ㆍ TPA는 표준 화학 요법 완료 후 24 시간에서 48 시간에 시작한다 (유도 3 + 7 6 회 및 2 + 5 회 또는 고 선량 Ara-C 병합 6 회). TPA IV는 M-W-F, 주당 ANC는 1000 이상, 혈소판은 2 일 이상 지속된다.
ㆍ 이중 맹검 무작위 2 상, TPA + G-CSF 대 G-CSF 대 1 : 1. 호중구 감소 및 혈소판 감소증의 지속 기간의 감소를 40 %까지 (20 일에서 12 일까지) 감지하기 위해 ~ 90 %의 출력 및 알파 0.1로 20 명의 환자 샘플 크기
▷ 주요 종말점 : 호중구 감소 기간, 혈액 제제 지원 기간 및 입원 날짜는 모두 40 % 감소했다.
ㆍ 40 % 감소 목표를 달성하고 백혈병 치료에 명백한 불리한 영향을 미치지 않는다.
추가 AML 프로토콜에는 화학 요법 완료 후 24-48 시간에 TPA를 시작하고 호중구 감소증 및 혈소판 감소증의 지속 기간이 포함된다
두 코호트에서 2 단계 무작위 임상 시험. 유도 화학 요법을위한 것, 통합 화학 요법을위한 것. 호중구 감소증의 쇼 기간은 40 % 감소했다.
이 프로토콜은 유도 요법이며, 강화를 포함하지 않는다. 이 보조 요법은 TPA와 G-CSF (Granulocyte colony stimulating factor)를 결합한다.
이것은 단일-팔, 오픈 라벨 연구이다. 1 일, 2 일, 3 일에 이데루비신 (12 ㎎/㎡) 또는 다우 노루 비신 (60 ㎎/㎡)을 표준 유도 화학 요법으로 투여한 환자는 일주일에 100-200 mg/m2/일의 Ara-C 연속 요법 1-7. 모든 예약된 Ara-C 주입 완료 후 8 일 또는 24 시간에 TPA는 추가로 절대 호중구 수(ANC)가 연속 2 일 동안 1000/μL될 때 까지 G-CSF (매일 400μg 피하 투여) 이외에 2 일마다 0.125mg/m2 IV에서 시작된다. "
유도 화학 요법을 받는 급성 골수성 백혈병 환자에서 호중구 감소 및 혈소판 감소증의 지속 기간을 단축시키는 포르몰 에스테르의 2 상 시험.
Phorbol 에스테르 (12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetate, TPA)는 단백질 키나아제 C의 작용제이며 시험관내 연구로 조혈 모세포를 조기에 증가시키는 것으로 나타났다. TPA에 대한 이전의 1 단계 용량 증가 연구에서, TPA는 급성 골수성 백혈병 (AML) 환자에서 화학 요법 후의 호중구 감소의 지속 기간을 단축시킬 수 있는 것으로 관찰되었다. 1 일 1 회 ~ 2 주에 1 일 1 회 0.125 mg/m2의 권장 2 단계 용량에서 호흡 곤란, 단백뇨, 발열, 오한 및 주입 부위의 정맥 자극과 같은 사소한 이상 반응만으로도 내약성이 우수한다. 이 연구는 유도 화학 요법 후 AML 환자에서 골수 회복을 향상시키는 보조 치료제로서 TPA의 효능을 조사하기 위해 고안되었다.
연구 목적 :
1. 유도 화학 요법 후 AML 환자에서 TPA의 안전성과 내약성 평가
2. 유도 화학 요법 후 AML 환자에서 호중구 감소 및 혈소판 감소의 지속 기간 단축에 있어 예비 효능 평가
3. 유도 요법 후에 유지 보수 TPA로 유도 화학 요법 후 예비 완전 관해율 (complete complete remission (CR))을 평가.
적격성
포함 기준에는 다음이 포함된다.
1. AML 또는 진행성 골수이 형성 증후군 (MDS, 과도한 돌발을 동반한 불응 성 빈혈 (RAEB) 또는 변형된 RAEB)으로 진단된 환자 (골수 돌풍 횟수가 20 % 이상인 경우).
2. AML은 FAB 분류에 따라 분류되어야하며 M3 또는 급성 전 골수성 백혈병 환자를 제외하고 모든 하위 유형이 등록 중에 허용되고 기록되어야 한다.
3. 3 + 7 유도 화학 요법 (안트라 사이클린 및 시타 라빈)을 투여하기에 적합한 것으로 여겨지는 AML 또는 진행성 MSD 환자
4. 나이 18-70 세
5. ECOG 0-2
6. Creatinine ≤ 2 mg/dL, AST/ALT ≤ 5 X ULN, Bilirubin ≤ 2 mg/dL 및 주요 급성 심근 경색이나 뇌졸중과 같은 주요 심혈 관계 질환이 없는 6 개월 이내에 주요 기관 기능 이상이 나타나지 않았다. 등록.
7. 심근 경색증의 과거력이 없는 적절한 심장 기능을 가진 환자로서 미국 심장 협회 학급 I보다 악의적이지 않은 것으로 정의된 환자 (심장 질환을 앓고 있지만 신체 활동의 제한이 없는 환자) 일반 신체 활동은 과도한 피로, 촉진, 호흡 곤란을 일으키지 않는다. 또는 협심증).
8. 연구에 동의할 수 있는 환자
제외 기준은 다음을 포함한다 :
1. 치료된 기저 세포 암과 같이 치료 가능한 것으로 간주되는 것을 제외하고 지난 24 개월 이내에 다른 비 AML 악성 종양을 가진 환자는 유방암 및 기타 경화 암의 관 암종과 같은 초기 악성 종양을 절제했다.
2. 임상 활성 또는 만성 감염이 있고 표준 AML 3 + 7 유도 요법에 적합하지 않은 환자
3. 최근 주요 출혈, 수술 및 기타 주요 의학 문제가 있는 6 개월 이내에 표준 AML 3 + 7 유도 요법에 적합하지 않은 환자.
4. 맥박 산소 포화도를 92 % 이상으로 유지하기 위해 만성 산소 보충을 필요로하는 만성 COPD 환자.
5. 수유부와 임산부
6. 과거에 HIV 감염증이 알려진 환자
연구 설계
이것은 단일 팔, 공개 연구이다. 1 일, 2 일, 3 일에 이데루비신 (12 ㎎/㎡) 또는 다우 노루 비신 (60 ㎎/㎡)을 표준 유도 화학 요법으로 투여한 환자는 일주일에 100-200 mg/m2/일의 Ara-C 연속 요법 1-7. 예정된 모든 Ara-C 주입 완료 후 9 일 또는 24 시간에 TPA는 매일 아침 5 일 동안 0.125 mg/m2 IV에서 시작하여 2 일 후에 중단된다. TPA 투여의 동일한 5 일 후 및 2 일주기를 환자의 절대 호중구 수 (ANC)가 2 일 연속 1000/μL 이상이될 때까지 1 회 반복한다. 400 μg 피하 또는 정맥 내 투여된 G-CSF는 TPA가 시작된 날과 동일한 날에 시작되지만, 오후 또는 TPA의 아침 복용 후 약 8 시간 후에 투여된다. G-CSF는 또한 환자의 절대 호중구 수 (ANC)가 2 일 연속 1000/μL 이상일 때 중단된다. TPA와 G-CSF의 순차적 접근은 CFU-GM 및 CFU-GEMM과 같은 조기 전구 세포의 증식에 대한 TPA 자극에 기초하여 고안되었다. G-CSF는 추후의 전구체 인 주로 CFU-GM 또는 CFU-G의 증식을 자극한다. 조기 전구 모집단의 확장이 없다면, G-CSF는 표적 세포 집단을 갖지 않을 것이고 정상 백혈구의 회복을 효과적으로 작동시킬 것이다.
IV 광범위 스펙트럼 항생제, 항 바이러스제 (항 헤르페시스 제제) 및 항진균제 (항진균제 등)와 같은 다른 모든 보조 치료는 AML 유도 요법의 표준 치료 지침을 따른다. 혈액 제제 지원은 또한 적혈구 침강 속도가 30 미만이고 출혈의 임상 적 증거가없는 경우 혈소판 수가 10,000 미만일 때 포장된 적혈구 (PRBC) 수혈 (출혈의 임상 적 증거가 있는 경우 50,000 건)이 있는 표준 사례 가이드 라인을 따른다. ANC와 혈소판이 활동성 감염의 증거없이 적절한 수준으로 회복될 때까지 모든 환자는 전체 유도 기간 동안 입원하게된다. 호중구 감소증에 대한 표준 치료가 채택된다.
연구 기간
환자가 유도 요법에서 회복된 후, 환자는 병원에서 퇴원하여 나중에 위험 인자에 따라 치료 의사의 재량에 따라 고수준 Ara-C 또는 골수 이식으로 간주되는 추가 화학 요법을 위해 나중에 복귀할 수 있다. 환자는 유도 요법의 효능에 대한 후속 골수 평가로 복귀한 후 연구를 중단한다. 모든 병합 요법은 연구의 일부로 간주되지 않는다.
안전성 평가
안전성 분석은 4.0에 대한 CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)에 근거하여 평가된다. 일반적으로 관찰되는 부작용으로는 호흡 곤란, 발열, 오한 및 단백뇨가 있다. 치료와 관련된 발열과 오한은 연구 약의 IV 주입 후 사이토 카인 증가와 일치하지만, 일반적으로 일시적이며 24 시간 후에 가라 앉는다. 아세트 아미노펜 (Acetaminophen)은 필요한 경우 열이 증상을 완화시키는 데 사용된다.
효능 분석
유도 화학 요법 후 호중구 감소증과 혈소판 감소증의 평가는 완전 혈액 검사와 감별 검사를 포함한 매일 혈액 검사로 수행된다. 14 일 골수는 표준 치료 지침 가이드 라인에 따라 일상적으로 이루어져 유도 요법 완료 7 일 후 잔류 돌기를 평가한다. 흡인된 골수의 유동 세포 계측법은 회복된 정상 전구 세포를 잔류 돌풍과 구별하기 위해 검사한다. 호중구 감소증과 혈소판 감소증의 기간은 별도로 평가되며 ANC와 혈소판 수는 각 환자의 다이어그램에 표시해야 한다.
통계 분석
이 연구는 AML 환자에서 표준 3 + 7 유도 화학 요법 후 호중구 감소와 혈소판 감소증의 기간을 조사한다. 일반적으로 AML 환자의 80 %는 호중구 감소증/혈소판 감소증의 지속 기간이 20 ㅁ 3 일 (즉, 화학 요법이 하루 1 일에 시작한다고 가정하고 약 24-30 일에 ANC 또는 혈소판 회복) 후 병원에서 퇴원한다 감염의 증거는 없다. 이 연구에서 TPA는 호중구 감소증과 혈소판 감소증의 기간을 유의하게 단축시킨다. TPA로 치료한 환자의 호중구 감소 또는 혈소판 감소증의 지속 기간을 표준 편차 5 일로 12 일 (ANC 또는 혈소판 회수 14 일째)으로 감소 시켰고, 10 명의 환자의 표본 크기는 90 % 귀무가설을 기각한다.
AML (M2)로 진단된 25 세의 남성 환자. 환자의 골수 골수 아재 + 전 세포 수는 약 60 %였다. DA 치료법의 표준 과정 (Ara C + 3 Daunorubicin)을 받은 후, 그의 주변 백혈구 수는 0.8 ㅧ 109/L로 떨어졌다. 그는 매일 150μg G-CSF를 투여 받았다. 화학 요법 후에 호중구 수를 포함한 혈소판 수와 백혈구 수를 정상으로 되돌리기 위해 12 일 (호중구 감소 및 혈소판 감소증의 지속 기간)이 소요되었다. 그의 골수 골수 아 세포 + 전골 세포 수는 약 40 % 였고 정상 수치 (0 ~ 5 %)를 여전히 상회한다. 그런 다음, 그는 DA 요법의 두 번째 표준 과정을 받았다. DA 치료법의 두 번째 과정 후에, 그의 주변 백혈구 수와 혈소판 수는 각각 0.6 ㅧ 109/L과 80 ㅧ 109/L로 떨어졌다. 그 후 매일 1 일과 2 일에 매일 TPA + G-CSF (150μg TPA,이어서 150μg G-CSF)를 투여 받았다. 4 일째와 5 일째에는 매일 150μg TPA를 투여했다. 백혈구 수와 괄호 안의 호중구 백분율은 3 일째에는 1.8 ㅧ 109/L (39 %), 7 일째에는 6.5 ㅧ 109/L (72 %), 14 일째에는 5.7 ㅧ 109/L (77 %)이었다. 화학 요법 후 호중구 감소의 예상 기간은 약 5 일로 단축되었다. 혈소판 수치는 3 일 330x 109/L, 7 일 715 x 109/L, 14 일 568 x 109/L이었다. 화학 요법 후 혈소판 감소는 3 일 미만으로 단축되었다. DA 치료법에 TPA와 G-CSF를 추가로 투여한 후 그의 골수 골수 아 세포 + 전 세포 수는 2 %로 정상 값으로 떨어졌다.
* 호중구는 보통 순환하는 WBC의 60 ~ 70 %를 차지한다.
33 세의 남성 환자는 골수이 형성 증후군 (MDS5q-)으로 진단 받았다. 그는 개선없이 7 개월 동안 EPO, G-CSF, 탈리도마이드, 테스토스테론을 포함한 치료 요법을 받았다. 그의 조혈 기능은 매우 낮았으며, 특히 적혈구 생성이 낮았다. 혈색소 수치는 수혈없이 40g/L이었다. 약물 치료 외에도 매월 수혈을 받았다. 수혈 후 헤모글로빈 수치는 70-80g/L에 이른다. 1-2 주가 지나면 60g/L로 떨어졌다. 그 달 말에 다시 40g/L로 떨어졌다. 그는 수혈을 다시 받아야했다. 그는 일하는 능력의 상실로 고통 받았고 정상적인 삶을 살 수 없었다. 그는 TPA + G-CSF + EPO 처치 (TPA : 150-180μg iv 주입 + G-CSF : 150μg im + EPO : 5000 단위 im)를 5 번 투여했다. EPA와 G-CSF는 TPA를받은 후 5 시간 씩 투여 받았다. TPA + G-CSF를 EPO로 5 회 처리한 후, 수혈없이 헤모글로빈 수준을 70g/L로 유지했다. 그 이후 그는 수혈을 중단했다. 그의 헤모글로빈 수치는 TPA + G-CSF + EPO 처리 후 정상 헤모글로빈 수준 (130-175g/L)에 근접한 후 3 개월 만에 다음 두 달 동안 서서히 증가하여 120g/L에 도달했다. 그의 WBC, RBC 및 혈소판 수치도 점차 거의 정상 수준으로 증가했다. 그는 일상 생활과 일상 생활을 회복했다.
TPA에 의해 치료된 약물 유도된 세포 박해
90 마리의 성체 마우스를 무작위로 9 그룹 (그룹 당 10 마리)으로 배정하였다. 대조군에서는 약물이 투여되지 않았다. DNR (6 mg/kg) + Ara-C (150 mg/kg) 모델 그룹에는 0 일째 DNR (6 mg/kg) + Ara- G-CSF (10 ㎍/kg), EPO (500 IU/㎏), TPA (12.5 ㎍/㎏) 중 어느 하나를 사용하여 제 7 일, 제 8 일, , TPA (25 μg/kg), TPA (50 μg/kg), TPA (12.5 μg/kg) + GCSF (10 μg/kg) 또는 TPA (12.5 μg/kg) + EPO (500 IU/kg)
실험 모델 (DNR + Ara-C 후 3 일)
결론 :
1) TPA는 WBC, RBC 및 혈소판의 생산을 촉진했다. 빈혈, 백혈구 감소증, 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 과립구 감소증, 범 혈구 감소증, 혈소판 감소증과 같은 여러 형태의 혈구 감소증을 치료하는 것이 유용할 수 있다(https: en.wikipedia.org/wiki/Cytopenia 참조).
2) TPA와 G-CSF를 병용하면 WBC 생산 촉진에 시너지 효과가 있다.
3) EPA와 결합된 TPA는 RBC 생산 촉진에 시너지 효과가 있다.
4) TPA는 상류 골수 줄기 세포에서부터 하류 줄기 세포로 분화된 후 다른 줄기 세포로 분화하여 각기 다른 혈액 세포로 분화하도록 조혈 경로를 여러 단계로 촉진할 수 있다.
Claims (24)
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포르볼 에스테르는 포르볼 13-부티레이트, 포르볼 12-데카노에이트, 포르볼 13-데카노에이트, 포르볼 12,13-디아세테이트, 포르볼 13,20-디아세테이트, 포르볼 12,13-디벤조에이트, 포르볼 12,13-디부티레이트, 포르볼 12, 13-디데카노에이트, 포르볼 12,13-디헥사노에이트, 포르볼 12,13-디프로피오네이트, 포르볼 12-미리스테이트, 포르볼 13-미리스테이트, 포르볼 12,13,20-트리아세테이트, 12-데옥시포르볼 13-엔젤레이트, 12-데옥시포르볼 13-엔젤레이트 20-아세테이트, 12-데옥시포르볼 13-이소부티레이트, 12-데옥시포르볼 13-이소부티레이트-20-아세테이트, 12-데옥시포르볼 13-페닐아세테이트, 12-데옥시포르볼 13-페닐아세테이트 20-아세테이트, 12-데옥시포르볼 13-테트라데카노에이트, 포르볼 12-티그레이트 13-데카노에이트, 12-데옥시포르볼 13-아세테이트, 포르볼 12-아세테이트, 또는 포르볼 13-아세테이트인 방법. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포르볼 에스테르는 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트(TPA)인 방법. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
적어도 하나 이상의 2 차 또는 보조 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 G-CSF는 상기 화학식 I의 포르볼 에스테르의 투여와 동시에, 투여하기 전에, 또는 투여 후에, 상기 인간을 제외한, 대상에게 조정 투여 프로토콜로 투여되는 방법. - 제3항 또는 제4항에 있어서,
상기 EPO가 화학식 I의 포르볼 에스테르의 투여와 동시에, 투여 전, 또는 투여 후에 상기 인간을 제외한 대상에게 조정 투여 프로토콜로 투여되는 방법. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화학식 I의 포르볼 에스테르를, 화학식 I의 포르볼 에스테르의 10 내지 1500㎍ 사이를 포함하는 유효량으로 매일 또는 격일로 투여하는 방법. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 I의 포르볼 에스테르를, 화학식 I의 포르볼 에스테르, 약학적으로 수용가능한 염, 거울상 이성질체, 용매화물 또는 수화물의 150 내지 500 ㎍을 포함하는 유효량으로 매일 또는 격일로 투여되는 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 조합은 포유동물 대상의 절대 호중구 수(ANC)를 1500/mm3 이상으로 증가시키는 것인 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 조합은 인간을 제외한, 포유 동물 대상의 혈소판 수준을 100,000/μl 이상으로 증가시키는 것인 방법. - 제3항 또는 제4항에 있어서,
상기 조합은 완전한 혈구 수에서 측정된 완전 혈구 수(CBC) 수준을 적어도 10 % 증가시키는 것인 방법. - 제3항 또는 제4항에 있어서,
상기 조합은 인간을 제외한, 포유동물 대상의 헤모글로빈 수준을 정상 헤모글로빈 수준 이상으로 증가시키는 것인 방법. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 인간을 제외한, 포유동물 대상은 급성 골수성 백혈병(AML)을 가진 '포방법. - 제18항에 있어서,
상기 화학식 I의 포르볼 에스테르는 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트(TPA)이고, 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트(TPA) 및 G-CSF는 혈구 감소증을 치료 또는 혈구 감소증의 기간을 감소하는 데 충분한 유효량으로 존재하는 것인 조성물. - 제20항에 있어서,
상기 혈구 감소증은 호중구 감소증 및/또는 혈소판 감소증인 조성물. - 제19항에 있어서,
상기 화학식 I의 포르볼 에스테르는 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트 (TPA)이고, 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트(TPA) 및 EPO는 혈구 감소증을 치료하거나 혈구 감소증의 지속 기간을 감소하는 데 충분한 유효량으로 존재하는 것인 조성물. - 제22항에 있어서,
상기 혈구 감소증은 빈혈인 것인 조성물. - 제20항 또는 제22항에 있어서, 상기 유효량은 혈구 감소증의 지속 기간을 치료 또는 감소시키는 데 상승 작용적으로 유효한 양인 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462074133P | 2014-11-03 | 2014-11-03 | |
US62/074,133 | 2014-11-03 | ||
PCT/US2015/058732 WO2016073416A1 (en) | 2014-11-03 | 2015-11-03 | Phorbol ester compositions and methods for treating or reducing the duration of cytopenia |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20170072347A KR20170072347A (ko) | 2017-06-26 |
KR102527457B1 true KR102527457B1 (ko) | 2023-04-28 |
Family
ID=54479028
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020177015236A KR102527457B1 (ko) | 2014-11-03 | 2015-11-03 | 혈구 감소증의 치료 또는 지속 기간 감소를 위한 포르볼 에스테르 조성물 및 그 사용 방법 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US11260041B2 (ko) |
EP (1) | EP3215177B1 (ko) |
JP (1) | JP6755865B2 (ko) |
KR (1) | KR102527457B1 (ko) |
CN (2) | CN114887038A (ko) |
AU (1) | AU2015343375B2 (ko) |
BR (1) | BR112017009237A2 (ko) |
CA (1) | CA2965848A1 (ko) |
HK (1) | HK1244203A1 (ko) |
IL (2) | IL285900B2 (ko) |
MA (1) | MA40904A (ko) |
MX (2) | MX2017005499A (ko) |
MY (1) | MY185869A (ko) |
PH (1) | PH12017500814A1 (ko) |
RU (2) | RU2730998C2 (ko) |
SG (3) | SG10201911605TA (ko) |
TW (1) | TWI725947B (ko) |
WO (1) | WO2016073416A1 (ko) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102016123893A1 (de) | 2016-12-08 | 2018-06-14 | Immatics Biotechnologies Gmbh | T-Zellrezeptoren mit verbesserter Bindung |
CN109662968B (zh) * | 2017-10-13 | 2021-05-18 | 上海奥奇医药科技有限公司 | 含A-失碳-5α雄甾烷化合物的升白制剂及其应用 |
CN108653265A (zh) * | 2018-04-26 | 2018-10-16 | 五邑大学 | 一种复合抗癌药物 |
KR102178075B1 (ko) * | 2020-07-31 | 2020-11-13 | (주)쓰리에이씨 | 마스크 수명 인디케이터 및 이를 포함하는 마스크 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140206762A1 (en) * | 2007-01-31 | 2014-07-24 | Zheng Tao Han | Compositions And Methods Of Use Of Phorbol Esters |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6080784A (en) * | 1986-06-11 | 2000-06-27 | Procyon Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase C modulators N |
AU5277902A (en) * | 1995-03-03 | 2002-08-15 | Trustees Of Boston University | Compositions for the treatment of blood disorders |
US6184248B1 (en) * | 1996-09-05 | 2001-02-06 | Robert K. K. Lee | Compositions and methods for treatment of neurological disorders and neurodegenerative diseases |
US6063814A (en) * | 1997-04-14 | 2000-05-16 | Chang; Richard L. | Phorbol esters as anti-neoplastic and white blood cell elevating agents |
US7345031B2 (en) * | 2000-04-12 | 2008-03-18 | International Medical Innovations, Inc. | Pharmaceutical dopamine glycoconjugate compositions and methods of their preparation and use |
US7078376B1 (en) * | 2000-08-11 | 2006-07-18 | Baxter Healthcare S.A. | Therapeutic methods for treating subjects with a recombinant erythropoietin having high activity and reduced side effects |
US7407026B2 (en) * | 2000-10-11 | 2008-08-05 | Ford Global Technologies, Llc | Control system for a hybrid electric vehicle to anticipate the need for a mode change |
US20040091503A1 (en) * | 2002-08-20 | 2004-05-13 | Genitrix, Llc | Lectin compositions and methods for modulating an immune response to an antigen |
MY186986A (en) * | 2007-01-31 | 2021-08-26 | Biosuccess Biotech Co Ltd | Compositions and methods of use of phorbol esters |
US9636317B2 (en) * | 2007-01-31 | 2017-05-02 | Biosuccess Biotech Co. Ltd. | Compositions and methods of use of phorbol esters |
EA201190079A1 (ru) * | 2009-01-16 | 2013-02-28 | Тева Фармасьютикал Индастриз, Лтд. | Новые стабильные составы рекомбинантного альбумина человека-гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека |
CN102380090A (zh) * | 2010-08-31 | 2012-03-21 | 健能隆医药技术(上海)有限公司 | G-csf二聚体在治疗嗜中性粒细胞减少症中的应用 |
CA3077480C (en) * | 2012-01-18 | 2023-03-14 | Biosuccess Biotech Co. Ltd. | Compositions and methods of use of phorbol esters in the treatment of parkinson's disease |
-
2015
- 2015-11-02 MA MA040904A patent/MA40904A/fr unknown
- 2015-11-03 SG SG10201911605TA patent/SG10201911605TA/en unknown
- 2015-11-03 RU RU2017119183A patent/RU2730998C2/ru active
- 2015-11-03 EP EP15791889.7A patent/EP3215177B1/en active Active
- 2015-11-03 SG SG11201703530TA patent/SG11201703530TA/en unknown
- 2015-11-03 CN CN202210604748.7A patent/CN114887038A/zh active Pending
- 2015-11-03 BR BR112017009237A patent/BR112017009237A2/pt active Search and Examination
- 2015-11-03 RU RU2020125187A patent/RU2020125187A/ru unknown
- 2015-11-03 AU AU2015343375A patent/AU2015343375B2/en active Active
- 2015-11-03 SG SG10201903942UA patent/SG10201903942UA/en unknown
- 2015-11-03 MX MX2017005499A patent/MX2017005499A/es unknown
- 2015-11-03 US US14/930,849 patent/US11260041B2/en active Active
- 2015-11-03 WO PCT/US2015/058732 patent/WO2016073416A1/en active Application Filing
- 2015-11-03 JP JP2017523891A patent/JP6755865B2/ja active Active
- 2015-11-03 CN CN201580071387.2A patent/CN107206053B/zh active Active
- 2015-11-03 IL IL285900A patent/IL285900B2/en unknown
- 2015-11-03 MY MYPI2017000653A patent/MY185869A/en unknown
- 2015-11-03 CA CA2965848A patent/CA2965848A1/en active Pending
- 2015-11-03 KR KR1020177015236A patent/KR102527457B1/ko active IP Right Grant
- 2015-11-03 TW TW104136145A patent/TWI725947B/zh active
-
2017
- 2017-04-24 US US15/495,163 patent/US20170224648A1/en active Pending
- 2017-04-26 IL IL251937A patent/IL251937B/en unknown
- 2017-04-26 MX MX2022001377A patent/MX2022001377A/es unknown
- 2017-05-03 PH PH12017500814A patent/PH12017500814A1/en unknown
-
2018
- 2018-03-16 HK HK18103633.7A patent/HK1244203A1/zh unknown
-
2022
- 2022-01-18 US US17/577,685 patent/US20220133675A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140206762A1 (en) * | 2007-01-31 | 2014-07-24 | Zheng Tao Han | Compositions And Methods Of Use Of Phorbol Esters |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Journal of Clinical Investigation, 83(1), 100-107, 1989.* |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5390070B2 (ja) | 赤血球形成刺激薬としての中鎖脂肪酸、グリセリド、および類似体 | |
US20220133675A1 (en) | Phorbol ester compositions and methods of use for treating or reducing the duration of cytopenia | |
CA2213322C (en) | Thiols to promote hematopoietic progenitor cell growth | |
KR101441022B1 (ko) | 조혈 작용의 자극제로서의 중사슬 길이의 지방 알코올 | |
US8071580B2 (en) | Medium-chain length fatty alcohols as stimulators of hematopoiesis | |
NZ731599B2 (en) | Phorbol ester compositions and methods for treating or reducing the duration of cytopenia |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
X091 | Application refused [patent] | ||
AMND | Amendment | ||
X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
GRNT | Written decision to grant |