JP2017534632A - 血球減少症の治療またはその持続時間の低減のためのホルボールエステル組成物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、R1およびR2は、水素、ヒドロキシル、
と、
顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)とを組み合わせて、それを必要とする哺乳動物被験体に投与することを含む、血球減少症の治療方法に関する。
好ましい実施形態では、ホルボールエステルは12-O-テトラデカノイルホルボール-13-アセテート(TPA)である。
本発明の方法は、少なくとも1つの二次的または補助的な治療剤(治療薬)を投与することをさらに含みうる。
別の実施形態において、本発明は、式IのホルボールエステルとG-CSFとを含有する組成物に関する。
本発明はまた、式IのホルボールエステルとEPOとを含有する組成物に関する。
好ましい実施形態では、式Iのホルボールエステルは、貧血のような血球減少の持続時間を治療または軽減するのに十分な有効量で存在する。
定義
「EPO」は、エリスロポエチンとして知られ、これは赤血球形成または赤血球生成を制御する糖タンパク質ホルモンである。
本方法によって治療される「患者」、「対象」または「宿主」は、ヒトなどの哺乳動物または非ヒト哺乳動物のいずれかを意味し得る。
[式中、R1及びR2は水素、ヒドロキシル、
R3は、水素、または
とG-CSFとを組み合わせて好中球減少症及び/又は血小板減少症を含むが、これらに限定されない血球減少症の治療のために使用する組成物および方法が提供される。本発明の方法および組成物は、好中球減少症及び/又は血小板減少症の治療のための、式Iの組成物の任意の薬学的塩、エナンチオマー、異性体、多形体、プロドラッグ、水和物および溶媒和物と、G-CSFとの組み合わせを包含する。例えば、式IのホルボールエステルとG-CSFとの組み合わせは、好中球減少症及び/又は血小板減少症の持続期間を低減または短縮するためにも有用である。
[式中、R1及びR2は水素、ヒドロキシル、
R3は、水素、または
とEPOとを組み合わせて貧血を含むが、これらに限定されない血球減少症の治療のために使用する組成物および方法が提供される。本発明の方法および組成物は、貧血の治療のための、式Iの組成物の任意の薬学的塩、エナンチオマー、異性体、多形体、プロドラッグ、水和物および溶媒和物と、EPOとの組み合わせを包含する。例えば、式IのホルボールエステルとEPOとの組み合わせは、貧血の持続期間を低減または短縮するためにも有用である。
例えば、TPAとG-CSFとの併用は、好中球減少症及び/又は血小板減少症の持続期間を低減または短縮するためにも有用である。
例えば、TPAとEPOとの併用は、貧血の持続期間を低減または短縮するためにも有用である。
非固形癌としては、血液悪性腫瘍/骨髄障害が挙げられ、これは急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄性白血病急性転化、骨髄異形成、骨髄増殖性症候群を含む白血病を含むがこれに限らない。固形癌としては、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、皮下腺癌、卵巣奇形癌、肺癌、骨がん、乳癌;肝臓がん;膵臓癌;口腔癌;非小細胞肺癌および前立腺癌が挙げられるがこれに限らない。
貧血を治療するまたはその期間を短縮するのに有効な量で含む。
1)TPAは、下流の幹細胞に分化するよう、上流の幹細胞を刺激する。TPAはまた、下流の幹細胞を刺激する。G-CSFは、下流の幹細胞のみを刺激する。
2)TPAは、幹細胞に栄養を与える間質細胞の成長を刺激する。
貧血、慢性疲労; 鼻、歯茎、および皮膚の出血などの過度または容易な出血; 簡単な打撲傷、特に明らかな原因のない傷; 息切れ;点状出血(溢血点); 再発性熱; 腫れた歯茎; 傷の遅い治癒;骨および関節の不快感; 再発性感染症; 体重喪失;掻痒; 寝汗; リンパ節腫脹; 熱; 腹痛および不快感; 視力障害; 咳; 食欲喪失; 胸の痛み; 嚥下困難; 顔、首および上肢の腫脹;頻繁に、特に夜間に、排尿する必要性;排尿を開始したり、尿を抑えることの困難性;弱いまたは中断された尿の流れ; 痛み又は灼熱痛を伴う排尿; 勃起困難; 痛みを伴う射精; 尿または精液中の血液; 腰部、腰部、または大腿部の頻繁な痛みまたは硬直; および/または虚弱(衰弱)が含まれる。
実施例1:
生体外(in vitro)でのコロニー形成細胞に対するTPAおよびG-CSFの研究
1) 化学療法後の同一のAML患者からのヒト骨髄細胞をメチルセルロース半固体培地により培養した。グループ:ブランク、TPA(10ng/ml)、G-CSF(50ng/ml)、TPA(10ng /ml)+ G-CSF(50ng/ml)。実験は4回繰り返した。
2) 健康なヒトおよび化学療法後のAML患者からの骨髄の間質細胞をメチルセルロース半固体培地により培養した。異なる濃度のTPAが添加された。グループ:ブランク、TPA(0.1 ng/ml)、TPA(1.0 ng/ml)、TPA(5ng/ml)、TPA(10ng/ml)、TPA(20ng/ml)、TPA(30/ml)。
3) 健常人からの及び骨髄抑制フェーズにおけるAMLの患者から骨髄幹細胞(BMSC)の生体外での培養に、異なる濃度0.1 ng/mlで、1.0 ng/ml、5ng/ml、10 ng/ml、20ng/ml、30 ng/mlのTPAを添加し、CCK8方法で細胞増殖または阻害を検出するためのコントロール(対象)を設定する。
1. 不完全培地の4つのグループのクローンを比較すると、対照群で小細胞クラスターは24〜72時間に見られることができるが、時間が経つにつれ細胞は死亡した。培養14日後には、対照群にはクローン形成はなく、G-CSF群ではCFU-GMが支配し、TPA単独及び-CSFとの併用群は、骨髄コロニー形成を有し、BFU-E及びCFU-GEMMが見られた。G-CSF群、TPA単独群、及びG-CSFとの併用群については、クローンの総数は、対照群よりも高かった(両方ともP <0.05)が、一方で、TPA単独群とG-CSFとの併用群のクローンはG-CSF投与群よりも高く(両方P <0.05)、ジョイントグループのクローンは、TPA群よりも高かった(P <0.001)。
TPAは、単独で、骨髄抑制期間中のAML患者の骨髄のin vitroでの主にCFU-GMの、造血細胞クローンの形成を促進し、最高濃度は10ng/mlである。TPAは、さまざまな段階でCFU-GM、CFU-GEMM、及びBFU-Eの形成を促進した。
AMLのためのプロジェクトTPA(PD616)
MOA:プロテインキナーゼC(PKC)活性化因子
表示:
1)現在のプロトコル:再発後のAMLのサルベージ療法
2)新たな戦略:WBCと血小板回復に対する化学療法後誘導/統合後のAML支持療法。
理論的根拠:
(1)PKCの活性化は、造血細胞の回復を促進する
(2)PKCは、白血病細胞の分化を誘導する。
・化学療法誘導および統合後に1L AMLにおける骨髄回復を促進するため
・PKCの活性化による、明確に確立された作用機序
・前臨床研究からの、よく知られている許容毒性プロファイル
・20から12日への、好中球減少症および血小板減少症期間の短縮可能性を有するAML患者における強力な効力データ
→入院を減少させる
→感染の機会を最小限にする
→血液製品サポートの必要性を減少させる
→AML患者のケアのコストを削減する。
・ケアの標準(SOC)の落とし穴:G-CSFまたはGM-CSFは、初期造血前駆細胞に作用せず、誘導または地固め療法後の好中球減少及び血小板減少症の期間の短縮に限られた効力でしか作用しない。
・AML誘導/統合における化学療法後の血小板の回復を促進するための有効なアプローチはない。
・TPAは、初期前駆細胞の増殖を高め、好中球減少症および血小板減少症の期間を潜在的に短縮することができる
・年間発生AMLの14000例、80%が積極的な化学療法を受け、長期の好中球減少症を発症する。
・ターゲット:
→20日から12日への、好中球減少症と入院期間の短縮化
→血小板回復の促進に起因する血液製剤(PRBCおよび血小板)サポートの削減
→感染症の合併症を減少させる
→効力、CR速度または応答の持続時間に悪影響を及ぼさないこと
誘導または統合化学療法後のAML患者における好中球減少及び血小板減少症の短縮。好中球減少症および血小板減少症の短縮。
少なくとも2日間、ANC が1000を超え血小板が20,000を超えるまでTPA IV週3回(MWF)、0.125mg/M2にて、化学療法の完了後24〜48時間で単一コースとして出発して、他の支持療法はSOCとして維持。
好中球減少症の期間を20日から12まで、40%減少させる。平均入院日数を40%減少させる。血液製品サポートを40%減らす。
標準のAML化学療法に関連付けられている一般的な毒性以外のすべての毒性は有意に悪化しない。
G-CSFおよびGM-CSF、さほど効果的ではない
・12人の患者の第2フェーズ、単一アーム試験(単一群試験)、TPAは標準的化学療法の完了後24〜48時間から開始(誘導3+7のための6、及び、2+5または高用量Ara-Cのための6)。ANCが1000を超え血小板が持続的に2日間20,000を超えるまで、TPA IVを毎週M-W-F、他の支持療法はSOCに同じ。
・二重盲検無作為化第2フェーズ、TPA + G-CSF対G-CSF、1:1にて。20人の患者サンプルサイズ、約90%のパワーとアルファ0.1、好中球減少症および血小板減少症の持続時間の40%減少(20日から12日への)を検出するため
→一次エンドポイント:好中球減少症の期間、血液製品サポート及び入院日数はすべて40%減少した。
・40%削減というターゲット目的は達成され、白血病治療に明らかな不利な効果はない。
2つのコホートにおける無作為化第2フェーズ臨床試験。1つは導入化学療法のため、1つは統合化学療法のため。好中球減少症の期間の40%減少を示す。
このプロトコルは、導入療法であり、統合が含まれていない。このアジュバント療法は、TPAとG-CSF(顆粒球コロニー刺激因子)とを併用する(組み合わせた)。
ホルボールエステル(12-O-テトラデカのイルホルボール-13-アセテート、TPA)は、タンパク質キナーゼCのアゴニストであり、生体外試験でにより、初期造血前駆細胞を増加させることが示されている。以前のTPAの第1フェーズ用量漸増試験において、TPAは、急性骨髄性白血病(AML)患者における化学療法後の好中球減少症の期間を短縮することができることが観察される。推奨される週5日まで×2週間での毎日0.125mg/m2の用量ではTPAはよく許容され、息切れ、蛋白尿、発熱、悪寒や注入部位での静脈の刺激などの軽度の有害事象のみ伴う。この研究は、導入化学療法後のAML患者の骨髄回復を促進するために支持療法剤としてのTPAの効力を調べるために設計されている。
1.導入化学療法後のAML患者におけるTPAの安全性および忍容性を評価する
2.導入化学療法後のAML患者の好中球減少や血小板減少症の期間の短縮における予備的な効力を評価する
3.導入療法後のメンテナンスTPAによる導入化学療法後の予備的な完全寛解(CR)率を評価する。
選択基準は、次を含む:
1.AMLまたは高度な骨髄異形成症候群(MDS、例えば過剰の芽細胞(RAEB)を伴う再発性貧血、または変換を伴うRAEB)と診断された患者、その骨髄芽球数が20%を超えている場合。
2.AMLは、FAB分類によって分類されるべきであり、すべてのサブタイプは登録時に許容され、記録されるが、ただしM3または急性前骨髄球性白血病の患者は除く。
3. 3+7導入化学療法(アントラサイクリンおよびシタラビン)を受けるために適切であるとされるAMLまたは高度MSD患者
4. 年齢18〜70
5. ECOG 0-2
6.クレアチニン<2mg/ dL、AST/ALT<5 X ULN、ビリルビン<2mg/dL未満によって定義される主要な臓器機能障害がないことの証拠、および、登録から最近6カ月以内に、急性心筋梗塞や脳卒中など大きな心血管障害がないこと。
7.アメリカ心臓協会クラスI(心疾患があるが、身体活動の制限がない患者。通常の身体活動は過度の疲労、動悸、呼吸困難や狭心症を引き起こすことはない)よりも悪くないことで定義される、うっ血性心不全の既往のない十分な心機能の患者。
8.研究のために同意を与えることができる患者
1.過去24ヶ月以内に他の非AML悪性腫瘍を有する(有していた)患者、ただし治癒可能と考慮されるものはこの限りでなく、例えば治療された皮膚の基底細胞癌、切除された早期の悪性腫瘍、例えば(切除された)乳房の自然の位置での乳管癌及び他の治癒された癌はこの限りでない。
2.臨床的に活発な、又は慢性の感染症を有し、標準AML 3 + 7導入療法に適していない患者
3.最近の大出血、手術および6ヶ月以内に他の主要な医学的問題のある患者であって、標準AML 3 + 7導入療法には適していない者。
4.92%を超えるパルス酸素飽和度を維持するために、慢性的な(常習的な)酸素補給を必要とする慢性COPD患者。
5.授乳中及び妊娠中の女性
6.過去に既知の陽性HIV感染を有していた患者。
これは、シングルアーム(単一群)、オープンラベル試験である。十(10)人の患者は第1、2、3日目にイダルビシン(12mg/m2)またはダウノルビシン(60mg/m2)および第1-7日におけるAra-C連続(100-200 mg/m2/日)注入での標準導入化学療法を受ける。第9日にまたは全てのスケジュールされたAra-Cの注入が完了した24時間後に、TPAは、0.125mg/m2 IVにて毎朝5日間にわたり、そしてその後、2日休むことで投与される。患者の絶対好中球数(ANC)が2日間連続して1000/μLを超えてからは、この同じ、5日間あり、2日間なしのTPA投与のサイクルが、繰り返される。毎日の皮下または静脈内への400μgのG-CSFは、TPAが開始される第1日と同じ日に開始されるが、投与は午後に、またはTPAの朝の投与から約8時間後に行われる。G-CSFはまた、患者の絶対好中球数(ANC)が2日連続で1000 /μL以上であるとき、停止される。TPAに続いてのG-CSFの投与というこの逐次的アプローチは、TPAによるCFU-GMおよびCFU-GEMM等の早期前駆細胞の刺激と、他方でG-CSFが後に後期の前駆細胞、主としてCFU-GMまたはCFU-Gの増殖を刺激することに基づいて設計されている。初期前駆集団の拡大がなければ、G-CSFは標的細胞集団がなく正常白血球の回復を促進するために効果的に機能しない。
患者が導入療法から回復した後、患者は病院から退院してもよく、高用量のAra-Cなどの後続の追加の化学療法のために後で戻ることもでき、または、彼らのリスク要因に基づいて治療に当たっている医師の裁量で骨髄移植について考慮されうる。被験者は導入療法の効力のフォローアップ骨髄評価のために戻った後、患者は、試験から外れる。すべての更なる地固め療法は研究の一部とみなされない。
安全性分析は、有害事象ための共通用語基準(CTCAE)vs 4.0に基づいて評価される。一般的に観察される有害事象には、息切れ、発熱、悪寒や蛋白尿が含まれる。治療に関連した発熱や悪寒は、試験薬のIV注入後のサイトカインの増加と一致しているが、それは一般的に一時的であり、24時間後に治まる。必要に応じて、アセトアミノフェンが、発熱の症状緩和のために使用されている。
導入化学療法後の好中球減少や血小板減少症の評価は、完全な血球数と差分カウントを含む、毎日の血液学的検査によって行われる。第14日目の骨髄が、導入療法終了後7日の残留ブラスト(芽球)を評価するために標準的な臨床実践ガイドラインに従って(検査)される。吸引骨髄のフローサイトメトリーは、残留ブラスト対回復正常前駆細胞を区別するためにテストされる。好中球減少症及び血小板減少症の持続時間は別々に評価され、ANC及び血小板数は、各患者のために図にプロットされるべきである。
研究は、AML患者における標準3 + 7導入化学療法後の好中球減少や血小板減少症の期間を探る。通常、AML患者の80%が20±3日間の好中球減少症/血小板減少症の期間を有し(すなわち、化学療法が第1日目から始まると仮定した場合、ANC又は血小板の回復は約24-30日)、その後感染の証拠がなければ病院から退院となる。試験では、TPAは好中球減少症および血小板減少症の持続期間を大幅に短縮する。TPAで治療された患者の好中球減少または血小板減少症の期間は5日間の標準偏差で12日へと(ANC又は血小板回復が第14〜24日日で)短縮され、10人の患者のサンプルサイズは、差を検出する90%の力を有することになり、帰無仮説を棄却する。
AML(M2)と診断された男性患者、25歳。患者の骨髄芽球+前骨髄球数は約60%であった。彼が1つの標準のコースのDAレジメン(7 Ara C+3ダウノルビシン)を受容した後、彼の末梢WBCカウントは0.8×109/Lに低下した。彼はその後、150μgのG-CSFを毎日投与された。化学療法後に、彼の血小板数および好中球数を含めた白血球数の両方が正常に戻るのに12日(好中球減少症および血小板減少症の期間)かかった。彼の骨髄芽球+前骨髄球数は約40%であり、まだ正常値(0〜5%)を大幅に超えていた。その後、彼は第2のDAレジメンの標準コースを受けた。DAレジメンの第2コースの後、彼の末梢白血球数及び血小板数は、それぞれ、0.6×109/Lおよび80×109/Lに低下した。彼にはその後、第1日目と2日目に、TPA+G-CSFが投与された(150 μgのTPA、それに続く150μgのG-CSF)。第4日目と5日目には、彼には150μgのTPAのみが各日に投与された。WBC数および括弧内で示す好中球パーセンテージ*は、第3日目に1.8×109/L(39%)であり、第7日目に6.5×109/L(72%)であり、そして第14日目に5.7×109/L(77%)であった。化学療法後の好中球減少症の推定持続期間は約5日間に短縮された。血小板数は第3日目に330X 109であり、第7日目に715/L×109/Lであり、第14日目に568×109/Lであった。化学療法後の血小板減少症の推定持続期間は3日未満に短縮された。もう1つのさらなるDAレジメンとそれに続くTPA+G-CSF治療のコースの後、彼の骨髄の骨髄芽球+前骨髄球数は2%であり、正常値に落下した。
*好中球は通常、循環WBCの60〜70%を占めている。
男性患者、33歳、は骨髄異形成症候群(MDS5q-)と診断された。彼はEPO、G-CSF、サリドマイド及びテストステロンを含む療法で7ヶ月間治療されたが改善はなかった。彼の造血機能、特に赤血球生成能は、非常に低かった。彼のヘモグロビンレベルは輸血なしで40g/Lであった。輸血後、彼のヘモグロビンレベルは70〜80g/Lに到達した。1〜2週間後に、ヘモグロビンレベルは60g/Lに低下した。月の終わりには、ヘモグロビンレベルは再び40g/Lに低下した。彼は再び輸血を受ける必要があった。彼は仕事をする能力の損失を被っており、通常の生活を送ることができなかった。彼は、5回にわたり、TPA + G-CSF + EPO処置(TPA:150〜180μg iv注入+ G-CSF:150μg IM + EPO 5000単位im)を投与された。各回において、EPOおよびG-CSFは、TPAが与えられた5時間後に与えられた。EPOを伴うTPA + G-CSFの5回の処置後、彼は、輸血なしで70g/Lのヘモグロビンレベルを維持した。彼はそれ以来、輸血を中止した。彼のヘモグロビンレベルは、次の2ヶ月間徐々に増加し続け、TPA + G-CSF + EPO処置後3ヶ月で120g/Lに達し、これは正常なヘモグロビンレベル(130〜175g/L)に近いものであった。彼のWBC、RBCおよび血小板数も徐々にほぼ正常レベルに上昇した。彼は毎日の仕事や普通の生活を回復した。
TPAによる薬物治療誘発性血球減少症
九十(90)の成体マウスをランダムに9つの群(1群当たり10匹)に割り当てた。コントロール群には薬物は投与されなかった。モデル群は、第0日にDNR(6mg/kg)+Ara-C(150mg/kg)を与えられた。7つの残りの群には、第0日目に、DNR(6mg/kg)+Ara-C(150mg/kg)を与えられ、そして7日目、8日目、及び9日目には、各群に、以下の薬剤のいずれかが投与された:G-CSF(10μg/kg)、EPO(500 IU/kg)、TPA(12.5μg/kg)、TPA(25μg/kg)、TPA(50μg/kg)、TPA(12.5μg/kg)+GCSF(10μg/kg)、又は、TPA(12.5μg/kg)+EPO(500 IU/kg)。
表1 各群間の血球数の比較(N = 10)
(DNR+Ara-Cの6日後)
(DNR+Ara-Cの8日後、1回目のTPAまたは他の薬剤の1日後)
(DNR+Ara-Cの9日後、2回目のTPAまたは他の薬剤の1日後)
(DNR+Ara-Cの10日後、3回目のTPAまたは他の薬剤の1日後)
1)TPAはWBC、RBC、及び血小板の生成を促進した。これは、種々の形態の血球減少症、例えば貧血、白血球減少、好中球減少、血小板減少、顆粒球減少症、汎血球減少症、及び低血球減少症(hypocytopenia)(en.wikipedia.org/wiki/Cytopenia でのhttpsを参照のこと)の治療に有用であり得る。
2) TPAとG-CSFとの併用(組み合わせ)は、WBCの産生を促進する上で相乗効果を有する。
3) EPOと組み合わせたTPAは、赤血球の産生を促進する上で相乗効果を有する。
4) TPAは、異なる段階で造血経路を促進できる可能性があり、上流の骨髄幹細胞から下流の幹細胞への分化と、次いで、下流の幹細胞から、種々の血液細胞へのさらなる分化を促進しうる。
AML(M2)と診断された男性患者、25歳。患者の骨髄芽球+前骨髄球数は約60%であった。彼が1つの標準のコースのDAレジメン(7 Ara C+3ダウノルビシン)を受容した後、彼の末梢WBCカウントは0.8×109/Lに低下した。彼はその後、150μgのG-CSFを毎日投与された。化学療法後に、彼の血小板数および好中球数を含めた白血球数の両方が正常に戻るのに12日(好中球減少症および血小板減少症の期間)かかった。彼の骨髄芽球+前骨髄球数は約40%であり、まだ正常値(0〜5%)を大幅に超えていた。その後、彼は第2のDAレジメンの標準コースを受けた。DAレジメンの第2コースの後、彼の末梢白血球数及び血小板数は、それぞれ、0.6×109/Lおよび80×109/Lに低下した。彼にはその後、第1日目と2日目に、TPA+G-CSFが投与された(150 μgのTPA、それに続く150μgのG-CSF)。第4日目と5日目には、彼には150μgのTPAのみが各日に投与された。WBC数および括弧内で示す好中球パーセンテージ*は、第3日目に1.8×109/L(39%)であり、第7日目に6.5×109/L(72%)であり、そして第14日目に5.7×109/L(77%)であった。化学療法後の好中球減少症の推定持続期間は約5日間に短縮された。血小板数は第3日目に330X 109であり、第7日目に715/L×109/Lであり、第14日目に568×109/Lであった。化学療法後の血小板減少症の推定持続期間は3日未満に短縮された。彼の骨髄の骨髄芽球+前骨髄球数は2%であり、正常値に落下した。
*好中球は通常、循環WBCの60〜70%を占めている。
Claims (24)
- 血球減少症の治療方法であって、式Iのホルボールエステル、その製薬上許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体若しくはプロドラッグ
[式中、R1およびR2は、水素、ヒドロキシル、
と、
顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)とを組み合わせて、それを必要とする哺乳動物被験体に投与することを含む、血球減少症の治療方法。 - 好中球減少症及び/又は血小板減少症の治療方法であって、式Iのホルボールエステル、その製薬上許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体若しくはプロドラッグ
[式中、R1およびR2は、水素、ヒドロキシル、
と、
顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)とを組み合わせて、それを必要とする哺乳動物被験体に投与することを含む、好中球減少症及び/又は血小板減少症の治療方法。 - 血球減少症の治療方法であって、式Iのホルボールエステル、その製薬上許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体若しくはプロドラッグ
[式中、R1およびR2は、水素、ヒドロキシル、
と、
エリスロポエチン(EPO)とを組み合わせて、それを必要とする哺乳動物被験体に投与することを含む、血球減少症の治療方法。 - 貧血の治療方法であって、式Iのホルボールエステル、その製薬上許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体若しくはプロドラッグ
[式中、R1およびR2は、水素、ヒドロキシル、
と、
エリスロポエチン(EPO)とを組み合わせて、それを必要とする哺乳動物被験体に投与することを含む、貧血の治療方法。 - R1またはR2が
- 前記ホルボールエステルが、ホルボール13-ブチレート、ホルボール12-デカノエート、ホルボール13-デカノエート、ホルボール12,13-ジアセタート、ホルボール13,20ジアセテート、ホルボール12,13-ジベンゾアート、ホルボール12,13-ジブチレート、ホルボール12,13-ジデカノエート、ホルボール12,13-ジヘキサノエート、ホルボール12,13-ジプロピオネート、ホルボール12-ミリステート、ホルボール13-ミリステート、ホルボール12,13,20-トリアセテート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート、12−デオキシホルボール13−アンゲレート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート、12−デオキシホルボール13−イソブチレート−20−アセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート、12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート20−アセテート、12−デオキシホルボール13−テトラデカノエート、ホルボール12−チグリエート13−デカノエート、12−デオキシホルボール13−アセテート、ホルボール12−アセテート、又はホルボール13−アセテートである、請求項1、2、3、または4に記載の方法。
- ホルボールエステルが12-O-テトラデカノイルホルボール-13-アセテート(TPA)である、請求項1、2、3、または4に記載の方法。
- 少なくとも一つの二次的または補助的治療剤を投与することを含む、請求項1、2、3、または4に記載の方法。
- G-CSFが、前記式Iのホルボールエステルの投与と同時、前または後に、前記被験体に協調的な投与プロトコルにより投与される、請求項1又は2に記載の方法。
- EPOが、前記式Iのホルボールエステルの投与と同時、前または後に、前記被験体に協調的な投与プロトコルにより投与される、請求項3又は4に記載の方法。
- 前記式Iのホルボールエステルが、毎日又は一日おきでの、約10〜1500μgの前記式Iのホルボールエステルを含む有効量にて投与される、請求項1、2、3、または4に記載の方法。
- 前記式Iのホルボールエステルが、毎日又は一日おきでの、約150〜500μgの前記式Iのホルボールエステル又は誘導体化合物にて投与される請求項1、2、3、または4に記載の方法。
- 前記組み合わせが、哺乳動物被験体の絶対好中球数(ANC)を1500/mm3より高い値まで上昇させる、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記組み合わせが、哺乳動物被験体の血小板レベルを、100,000/μlを超える値まで上昇させる請求項1又は2に記載の方法。
- 前記組み合わせが、完全な血球数で測定した完全血球数(CBC)レベルを少なくとも10%増加させる、請求項3又は4に記載の方法。
- 前記組み合わせが、哺乳動物対象のヘモグロビンレベルを正常ヘモグロビンレベルより高いレベルまで増加させる、請求項3又は4に記載の方法。
- 前記哺乳動物被験体が、急性骨髄性白血病(AML)を有するヒトである、請求項1、2、3、又は4に記載の方法。
- 式Iのホルボールエステル、その製薬上許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体若しくはプロドラッグ
[式中、R1およびR2は、水素、ヒドロキシル、
と、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)とを含む組成物。 - 式Iのホルボールエステル、その製薬上許容される塩、異性体、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、多形体若しくはプロドラッグ
[式中、R1およびR2は、水素、ヒドロキシル、
と、エリスロポエチン(EPO)とを含む組成物。 - 式IのホルボールエステルがTPAであり、TPAとG-CSFとが、血球減少を治療するのにまたはその期間を低減するのに十分な有効な量で存在する、請求項18に記載の組成物。
- 血球減少が、好中球減少症及び/又は血小板減少症である、請求項20に記載の組成物。
- 式IのホルボールエステルがTPAであり、TPAとEPOとが血球減少を治療するのにまたはその期間を低減するのに有効な量で存在する、請求項19に記載の組成物。
- 血球減少症が、貧血である、請求項22に記載の組成物。
- 前記有効量が、血球減少を治療するまたはその期間を低減するのに相乗作用的に有効な量である、請求項20又は22に記載の組成物。
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