TW201630597A - 巴豆酯組成物及用於治療或減少血球細胞減少期間之用途 - Google Patents
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Abstract
提供一種在哺乳動物個體體內用於治療血球細胞減少之含有巴豆酯或巴豆酯衍生物與G-CSF組合或與EPO組合的方法及組成物。該等組成物以及方法也減少血球細胞減少(諸如嗜中性球減少、血小板減少及/或貧血)期間。
Description
本發明是有關於巴豆酯用於治療血球細胞減少的用途。具體而言,本發明是有關於巴豆酯(諸如12-O-十四醯基巴豆醇-13-乙酸酯(TPA)或巴豆醇-12-十四酸酯(PMA))以及G-CSF的用途,在帶有腫瘤病之患者體內治療及減少嗜中性球減少與血小板減少的用途。本發明亦有關於巴豆酯(諸如TPA)與紅血球生成素(EPO)用以在患者中治療貧血的用途。
在歷史上,植物提供許多醫學用途。世界衛生組織(WHO)估計,目前有四十億人(世界人口的80%)因為基本保健的一些觀點而使用草藥。(WHO Fact sheet Fact sheet N 134 December 2008)。但是,要分離出具有醫學效果的特定化合物並且以商業規模再製有困難。此外,儘管可從植物分離出活性化合物,但植物的其他部分(諸如礦物質、維生素、揮發油、糖苷、生物鹼、生物類黃酮及其他物質)也可能涉及植物已知的活性成分功能或醫學效果,使得以植物為基礎的藥劑的使用、純化並且商業化是個挑戰。
巴豆醇是一種由植物衍生的天然有機化合物,是雙萜類的巴豆烷家族。巴豆醇首先在1934年從巴豆種子衍生的巴豆油水解產物被分離出來,巴豆是東南亞原生大戟科的多葉灌木。巴豆醇的各種酯類具有重
要生物特性,包括報導有模擬二醯基甘油與活化蛋白激酶C(PKC);並且調節下游細胞訊號傳導路徑(包括有絲分裂劑活化的蛋白激酶(MAPK)路徑)的能力。另外,巴豆酯被認為會結合至嵌合蛋白、Ras活化因子RasGRP,以及囊泡引動蛋白Munc-13(Brose N,Rosenmund C.,JCell Sci;115:4399-411(2002))。一些巴豆酯也會誘導核因子κB(NF-κB)。巴豆酯最為受到矚目的生理學特性是其報導作為腫瘤促進劑的能力(Blumberg,1988;Goel,G et al.,Int,Journal of Toxicology 26,279-288(2007))。
於致癌模型中,12-O-十四醯基巴豆醇-13-乙酸酯(TPA),又稱為巴豆醇-12-十四酸酯(PMA),是一種用做為多種細胞株與初代細胞分化及/或細胞凋亡的誘導物的巴豆酯。亦已報導TPA會在骨髓功能因為化學療法而受到抑制的患者體內致使循環白血球以及嗜中性球增加(Han Z.T.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.95,5363-5365(1998))。但是,基於各種因素(包括與皮膚接觸時的刺激反應並考量到其潛在毒性),TPA未曾顯示是化學療法的一個有效佐劑。更進一步來說,因為巴豆酯在活化蛋白激酶C時扮演關鍵性角色,而蛋白激酶C引起各種細胞反應,導致發炎反應與腫瘤生成(Goel et al.,Int,Journal of Toxicology 26,279-288(2007)),巴豆酯通常被排除用於包括癌症之腫瘤之可行治療候選物以外。
癌症是全世界主要死因之一,在2008年約有760萬人死亡(所有死亡的約13%)(GLOBOCAN 2008(IARC)(Section of Cancer Information(8/12/2011))。以全球來說,在2008年有12,662,600個新確診病例。(2008(GLOBOCAN 2008(IARC)。單單在美國,在2011年有1,596,670個新確診癌症病例(Cancer Facts & Figures-2011,American Cancer Society(ACS),Atlanta,Georgia,2011)。
癌症治療通常涉及外科手術、化學療法、激素療法及/或放
射線療法的組合以殺滅患者體內的腫瘤細胞。但是,現有的腫瘤治療劑有一些缺點,包括效力不充分以及無法忍受的副作用。舉例而言,外科手術可能因為患者的健康狀況而被禁止。此外,要獲得腫瘤周圍清楚的邊界並不容易,造成一些腫瘤組織留下來且疾病復發機會增加。
一般來說,化療劑透過殺死快速分裂的細胞發揮作用,而快速分裂是大多數癌細胞的主要特徵之一。然而,它們也會傷害快速分裂的正常細胞,諸如骨髓、消化道與毛囊中的細胞。它們經常有明顯副作用,包括嚴重噁心、骨髓抑制以及免疫抑制。
電離輻射是透過傷害暴露之組織的DNA來發揮作用。但是在靶定的同時,其仍可能會損害正常細胞還有腫瘤並且可能有諸如貧血、噁心與嘔吐、食慾不佳、減重、便祕、腹瀉、掉髮與不孕的副作用。
對於許多患者來說,現有療法的毒性副作用使他們的生活品質降低至他們輕易停止進行其治療的程度。對其他人來說,治療計劃表可能非常複雜且不方便,順從性有限。其他患者剛開始經歷極佳結果,但儘管完全遵從治療計劃表還是受復發所苦。對於癌症的新穎與更有效治療並處理用於腫瘤(包括癌症)之現有治療的副作用明確有需要。
本發明是有關於含有式I巴豆酯與G-CSF組合之組成物以及使用其等的方法。本文所述組成物及方法在帶有腫瘤病況的患者中有效治療且減少血球細胞減少與血小板減少期間。
在一個具體例中,本發明是有關於一種治療血球細胞減少的方法,包含向有需要之哺乳動物個體投與式I的巴豆酯(如本文所述)、其醫藥上可接受之鹽、異構物、對映異構物、溶劑合物、水合物、多形體或前藥,其中是R1與R2選自由氫、羥基、、
、及其經取代衍生物組成之
群,R3是選自氫、及其經取代衍生物;與顆粒球集落刺激因子(G-CSF)組合。
在一個特定具體例中,本發明是有關於一種治療嗜中性球減少及/或血小板減少的方法,包含向有需要的哺乳動物個體投與式I巴豆酯、其醫藥上可接受之鹽、異構物、對映異構物、溶劑合物、水合物、多形體或前藥;與顆粒球集落刺激因子(G-CSF)之組合。
在另一個具體例中,本發明是有關於一種治療血球細胞減少的方法,包含向有需要的哺乳動物個體投與式I巴豆酯、其醫藥上可接受之鹽、異構物、對映異構物、溶劑合物、水合物、多形體或前藥;與紅血球生成素(EPO)組合。
在一個特定具體例中,本發明是有關於一種治療貧血的方法,包含向有需要的哺乳動物個體投與式I巴豆酯、其醫藥上可接受之鹽、異構物、對映異構物、溶劑合物、水合物、多形體或前藥;與紅血球生成素(EPO)組合。
在本發明的方法中,式I的R1或R2是,其餘R1或R2是,而式I的R3為氫。
具體而言,在本發明方法中,巴豆酯為巴豆醇13-丁酸酯、巴豆醇12-癸酸酯、巴豆醇13-癸酸酯、巴豆醇12,13-二乙酸酯、巴豆醇13,20-二乙酸酯、巴豆醇12,13-二芐酸酯、巴豆醇12,13-二丁酸酯、巴豆醇12,13-二癸酸酯、巴豆醇12,13-二己酸酯、巴豆醇12,13-二丙酸酯、巴豆醇12-十四酸酯、巴豆醇13-十四酸酯、巴豆醇12,13,20-三乙酸酯、12-去氧巴豆醇13-
當歸酸酯、12-去氧巴豆醇13-當歸酸20-乙酸酯、12-去氧巴豆醇13-異丁酸酯、12-去氧巴豆醇13-異丁酸-20-乙酸酯、12-去氧巴豆醇13-苯基乙酸酯、12-去氧巴豆醇13-苯基乙酸20-乙酸酯、12-去氧巴豆醇13-十四酸酯、巴豆醇12-順芷酸13-癸酸酯、12-去氧巴豆醇13-乙酸酯、巴豆醇12-乙酸酯,或巴豆醇13-乙酸酯。
在一個較佳具體例中,該巴豆酯為12-O-十四醯基巴豆醇-13-乙酸酯(TPA)。
本發明方法可進一步包含投與至少一種從屬或輔助治療劑。
在本發明的某些具體例中,G-CSF以協同投與程序,在該式I的巴豆酯投與同時、之前或之後被投與給該個體。
在本發明的某些具體例中,EPO以協同投與程序,在該式I的巴豆酯投與同時、之前或之後被投與給該個體。
本發明方法涉及投與呈有效量之式I巴豆酯,有效量包含每天或每隔一天介於約10與1500μg之間的該式I巴豆酯。
在某些具體例中,本發明方法涉及投與呈有效量之式I巴豆酯,有效量包含每天或每隔一天介於約150與500μg之間的該式I巴豆酯或式I之衍生化合物。
在本發明的較佳具體例中,式I巴豆酯與G-CSF的組合將該哺乳動物個體的絕對嗜中性球計數(ANC)增加至超過1500/mm3。
在另一個較佳具體例中,式I巴豆酯與G-CSF的組合將哺乳動物個體的血小板含量增加至超過100,000/μl。
在本發明的一個特定較佳具體例中,式I巴豆酯與EPO的組合將在全血細胞計數中測得的全血細胞計數(CBC)含量增加至少10%。
在另一個較佳具體例中,其中式I巴豆酯與EPO的組合將哺乳動物個體的血紅素含量增加至超出正常血紅素含量。
在一個較佳具體例中,本發明方法涉及在帶有急性骨髓性白血病(AML)的人類中治療或減少血球細胞減少,諸如嗜中性球減少、血小板減少及/或貧血。
在另一個具體例中,本發明是有關於含有式I巴豆酯及G-CSF的組成物。
在一個較佳具體例中,式I巴豆酯以足夠治療或減少血球細胞減少(諸如嗜中性球減少及/或血小板減少)期間的有效量存在。
在一個較佳具體例中,本發明組成物包含作為巴豆酯的TPA,且TPA與G-CSF是以足夠治療或減少血球細胞減少(諸如嗜中性球減少及/或血小板減少)期間的有效量存在。在一個尤佳具體例中,該有效量可以是治療或減少嗜中性球減少及/或血小板減少期間的協同有效量。
本發明亦有關於含有式I巴豆酯以及EPO的組成物。
在一個較佳具體例中,式I巴豆酯以足夠治療或減少血球細胞減少(諸如貧血)期間的有效量存在。
在一個較佳具體例中,本發明組成物包含作為巴豆酯的TPA,且TPA與EPO是以治療或減少血球細胞減少(諸如貧血)期間的有效量存在。在一個尤佳具體例中,該有效量可以是治療或減少貧血期間的協同有效量。
在另一個具體例中,嗜中性球減少、血小板減少及/或貧血是與治療腫瘤有關。此等腫瘤可能是惡性或良性。在一些具體例中,腫瘤可以是實體或非實體癌症。在其他具體例中,腫瘤可能為復發。在另一個具體例中,腫瘤可能為難治性。
例示性腫瘤包括,但不限於血液惡性疾病/骨髓病症,包括(但不限於)白血病,包括急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓性白血病原始細胞危象、骨髓發育不良以及骨髓增生性症候群;淋巴瘤,包括霍奇金氏淋巴瘤與非霍奇金氏淋巴瘤;皮下腺瘤;卵巢畸形瘤;肝癌;乳癌、骨癌;肺癌、胰臟癌;非小細胞肺癌;以及前列腺癌。可使用如本文所述方法及組成物來改善的其他腫瘤病況包括其他癌症病症及病況,包括各類型的實體腫瘤。
在又另一個具體例中,如本文所述的巴豆酯及巴豆酯衍生物可用於調節細胞訊號傳導路徑。此調節可有各種結果,例如在一些具體例中使用含有巴豆酯及巴豆酯衍生物的組成物可在哺乳動物個體體內增加白血球計數。在另一個具體例中,含有巴豆酯及/或巴豆酯衍生物的組成物可改變哺乳動物個體體內的Th1細胞激素釋放。在一個其他具體例中,含有巴豆酯及/或巴豆酯衍生物的組成物可在哺乳動物個體體內改變介白素2(IL-2)的釋放。在一個額外具體例中,含有巴豆酯及/或巴豆酯衍生物的組成物可在哺乳動物個體體內改變干擾素的釋放。在又另一個具體例中,含有巴豆酯及/或巴豆酯衍生物的組成物可改變ERK磷酸化的速率。
本發明透過提供新穎且出乎預期之方法與組成物用以治療或減少血球細胞減少(諸如嗜中性球減少、血小板減少與貧血)期間來達到前述並滿足其他目標及優點。
專利案或申請案檔案含有至少一個以彩色製作的圖式。具有彩色圖式的本專利案或專利申請公開案之複本將在要求並支付必須費用後由專利局提供。
圖1說明由TPA及GCSF之組合所達到的協同效用。TPA刺激
上游幹細胞分化成下游幹細胞,而GCSF刺激下游幹細胞。TPA也刺激下游幹細胞。嗜中性球是一種類型的顆粒球。
圖2說明TPA及GCSF的組合產生比單獨TPA或G-CSF更強烈的刺激效用。關於下列術語,在圖2中及本揭示內容通篇中使用下列縮寫。
本發明的前述及額外目標、特徵、態樣與優點將因為下列詳細說明而變得清楚。
定義
為方便起見,在進一步說明本發明之前,此處集中在說明書、實例以及隨附申請專利範圍中採用的某些術語。此等定義應依據揭示內容其餘部分來解釋並且應為習於技藝者所理解。除非另有定義,否則本文使用的全部技術及科學定義具有與技藝中具有通常技術者所理解的相同意思。
「G-CSF」或「GCSF」已知為顆粒球集落刺激因子或集落刺激因子3(「CSF3」),且在本文中可交替使用。「G-CSF」、「GCSF」或「CSF3」是刺激骨髓生成顆粒球與幹細胞並且將它們釋放至血流中的醣
蛋白。
「EPO」已知為紅血球生成素,其為控制紅血球生成或紅血球生產的醣蛋白激素。
誘導療法在本文中用來表示治療疾病(通常為癌症)的第一階段。舉例而言,用於急性骨髓性白血病之誘導療法的目標是在骨髓中完全消退並回復到正常血液計數。
鞏固療法在本文中用來表示在癌症於初始治療之後已經消失而提供的治療,並且給予防止癌症復發。鞏固療法用來殺死體內殘留的任何癌細胞。
血球細胞減少在本文中表示血球數目減少,且包括低紅血球計數(貧血)、低白血球計數(白血球減少或嗜中性球減少)、低血小板計數(血小板減少),或其組合(全血球減少),以及低顆粒球計數(顆粒球減少)。
紅血球計數(RBC)是在一個mm3血液中能夠攜帶血紅素的紅血球數目。男性的正常RBC為每mm3 450萬至600萬;女性為每mm3 400萬至550萬。參見cytopenia-cancertype.blogspot.ca/2007/12/diagnosis-of-cytopenia.html。
白血球計數(WBC)是五種類型的白血球的總數目。男性與女性的正常WBC為每mm血液5,000至10,000個。參見cytopenia-cancertype.blogspot.ca/2007/12/diagnosis-of-cytopenia.html。
冠詞「一(a及an)」在本文中意指一或超過一個(亦即至少一個)文法上的冠詞對象。例如,「一個元件」表示一個元件或超過一個元件。
術語「包含(comprise及comprising)」在本文中以包括在內、開放意義的方式來使用,表示可納入額外元素。
術語「基本上由…組成」用來將元素限制為那些指明且在
實質上不會影響材料或步驟的基本與新穎特徵。
術語「包括」在本文中用來表示「包括但不限於」。「包括」與「包括但不限於」可交替使用。
要受到標的方法所治療的「患者」、「個體」或「宿主」可表示哺乳動物,諸如人類或非人類哺乳動物。
術語「醫藥上可接受的載劑」是技藝所認可的術語且意指一種醫藥上可接受的材料、組成物或媒劑,諸如液體或固體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。此載劑必須是「可接受的」,意思是與標的組成物及其組分相同且對患者無害。實例包括,但不限於黏結劑、填料、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑、防腐劑、緩衝劑、濕潤劑、分散劑、發泡劑及其他習用賦形劑與添加劑。
術語「治療」為技藝所認可的術語並意指治癒以及改善或減少任何病症或病況的至少一種症狀。
術語「治療劑」或「藥物」是技藝所認可並意指任一種於個體體內局部或全身性作用之在生物上、生理學上或藥理學上活性物質的化學部分。例如,治療劑或藥物描述於Merck Index,the Physicians' Desk Reference,以及The Pharmacological Basis of Therapeutics中。
術語「有效量」是在治療上有效,呈單一單位劑型或多單位劑型。有效量是在包括人類的哺乳動物體內足以提供治療效用之數量。例如,有效量可以是在個體體內足以顯著治療或減少/縮短嗜中性球減少及/或血小板減少期間的數量。有效量的另一個實例是足以顯著治療或減少/縮短貧血期間的數量。用以提供治療上有效量之特定治療劑或藥物的劑量含量或數量將依據數種因素而改變,包括(但不限於)哺乳動物/人類的年齡、體重、性別、醫學病況,以及投與路徑。式I巴豆酯化合物或相關或衍生化
合物的有效量(例如包含有效濃度/數量之TPA,或選定TPA之醫藥上可接受鹽、異構物、對映異構物、溶劑合物、多形體及/或前藥之單位劑量)、G-CSF的有效量或EPO的有效量將由彼等習於技藝者依據臨床與患者特定因素輕易決定。依據本發明的治療有效量可包括協同有效量。
血球細胞減少在傳統上被分類為與免疫媒介、以BM障礙為基礎、特發性血球細胞減少有關的缺乏症(亦即營養或激素缺乏症)。參見Valent,P.,Hematology:485-491(2012),其整體揭示內容以引用的方式併入本文。
在癌症患者中,診斷血球細胞減少需要全血細胞計數(CBC)並且鑑定任一種血液與骨髓異常,諸如貧血、嗜中性球減少或血小板減少。參見cytopenia-canceitype.blogspot.ca/2007/12/diagnosis-of-cytopenia.html。
化療劑不利地影響骨髓細胞,且在每次治療之前全血細胞計數(CBC)是必須的。對於骨髓的效用為暫時性的且正常功能通常在4至10天內恢復,但白血球具有1至3天的生命期;所以儘管循環中的那些WBC不受影響,但新白血球的生成緩慢對於感染來說產生一個高風險期間。參見cytopenia-cancertype.blogspot.ca/2007/12/diagnosis-of-cytopenia.html。若白血球生成未在下一次治療之前恢復,則延遲治療直到細胞計數充分增加。同上,成熟紅血球有相對長的壽命(120天),細胞生成通常在缺乏症症狀產生之前便回復。同上。
貧血是紅血球缺乏症,其減少體內到達所有細胞之氧氣量,因此所有組織與器官功能受損。貧血產生包括嚴重疲勞、混亂、暈眩、頭痛、頭暈、無法專心、蒼白(蒼白皮膚、甲床、牙齦、眼皮內襯)、心率快速(心搏過速)以及呼吸短促(呼吸窘迫)的症狀。參見cytopenia-canceitype.blogspot.ca/2007/12/cytopenia-signs-and-symptoms.html
。建議患有貧血的個體休息並食用高鐵食物,而治療可包括幫助回復紅血球供給的藥物(諸如紅血球生成素)與袋裝紅血球輸血。參見cytopenia-cancertype.blogspot.ca/2007/12/cytopenia-treatment.html。回應於一些研究,食品藥物管理局(FDA)在2007年3月頒發一則關於這些藥物的警示,指出它們在一些患者(例如患有腎臟疾病的患者)中可能增加凝血、中風與心臟病發作的風險。同上。
嗜中性球減少白血球缺乏症,症狀包括頻繁及/或嚴重細菌性、病毒性及/或真菌性感染;發熱;以及口喉潰瘍。參見ytopenia-cancertype.blogspot.ca/2007/12/cytopenia-signs-and-symptoms.html。可開立集落刺激因子(CSF)以加速白血球長成並縮短對感染之易感性期間。參見cytopenia-cancertype.blogspot.ca/2007/12/cytopenia-treatment.html。
血小板減少是血小板缺乏症,其致使患者容易瘀傷與出血,且特徵為包括出血和口、鼻、結腸與陰道的黏膜內襯之症狀。參見cytopenia-cancertype.blogspot.ca/2007/12/cytopenia-signs-and-symptoms.html。其特徵為低於每毫升15,000至300,000的正常血小板計數以及出血風險增加,通常在化學療法療程之後10至14天達到高峰。同上。可用血小板輸血來治療持續性血小板計數降低。參見cytopenia-cancertype.blogspot.ca/2007/12/cytopenia-treatment.html。
生長因子(諸如依泊亭α(Epoetin alpha)(Procrit®,Epogen®)、G-CSF(顆粒球集落刺激因子,例如非格司亭(filgrastim)[Neupogen®),以及GM-CSF(顆粒球-巨噬細胞集落刺激因子))是參與刺激紅血球與白血球生成之物質的合成形式,但當針對帶有關於骨髓之腫瘤的人開立這些藥物時要小心,因為生長因子可能刺激惡性細胞生長。參見cytopenia-cancertype.blogspot.ca/2007/12/cytopenia-treatment.html。與這些生
長因子有關的副作用包括發熱、疲倦、暈眩、腹瀉、噁心、嘔吐、虛弱以及感覺異常(敏感感覺)(使用依泊亭α);以及骨痛(使用G-CSF)。同上。
化學療法以及放射線療法均會在癌症患者中減少造血幹細胞的數目,但化療劑有一個更大的副作用,因為它們在數個方面壓制骨髓功能-受損程度與所用特定藥物及劑量有關。參見cytopenia-cancertype.blogspot.ca/2007/12/cytopenia-causes-and-risk-factors.html。
血球類型的缺乏症可能是因為化療劑所造成,化療劑損害造血幹細胞、抑制腎臟生產紅血球生成素(刺激血球生成的激素),並且透過誘發使得身體將紅血球誤認為外來物並予以破壞的免疫反應而引發紅血球破壞(溶血)。參見cytopenia-cancertype.blogspot.ca/2007/12/cytopenia-causes-and-risk-factors.html。但是,癌症治療所導致的貧血、血小板減少及嗜中性球減少通常在治療療程結束後獲得解決。參見cytopenia-cancertype.blogspot.ca/2007/12/cytopenia-treatment.html。
當惡性腫瘤直接侵入骨髓並且抑制骨髓功能時也會造成貧血與其他血球細胞減少。參見cytopenia-cancertype.blogspot.ca/2007/12/cytopenia-causes-and-risk-factors.html。
本文所述組成物及方法可用於在包括人類之哺乳動物個體體內治療或減少/縮短貧血、嗜中性球減少及/或血小板減少期間。在一些具體例中,該哺乳動物個體為患有腫瘤疾病的人類。
使用以下式I巴豆酯與G-CSF組合的組成物及方法用以治療血球細胞減少(包括,但不限於嗜中性球減少及/或血小板減少):
其中R1及R2可為氫;羥基;,其中該烷基含有1至15個碳
原子;,其中低碳數烯基包含介於1至7個之間的碳原子;
;;以及其經取代衍生物。R3可為氫或
及其經取代衍生物。本發明方法及組成物進一步包括式I組成物的任一種醫藥鹽、對映異構物、異構物、多形體、前藥、水合物與溶劑合物;與G-CSF組合用以治療嗜中性球減少及/或血小板減少。
例如,式I巴豆酯與G-CSF的組合也可以用於減少或縮短嗜中性球減少及/或血小板減少期間。
使用以下式I巴豆酯與EPO組合的組成物及方法用以治療血球細胞減少(包括,但不限於貧血):
其中R1及R2可為氫;羥基;,其中該烷基含有
1至15個碳原子;,其中低碳數烯基包含介於1至7個之間的碳
原子;;;以及其經取代衍生物。本發明方法及組成物進一步包括式I組成物的任一種醫藥鹽、對映異構物、異構物、多形體、前藥、水合物與溶劑合物;與EPO組合用以治療貧血。式I巴豆酯與EPO的組合也可以用於減少或縮短貧血期間。
在一些具體例中,R1及R2中至少一者不為氫且R3為氫或
及其經取代衍生物。在另一個具體例中,R1或R2為,R1或R2的其餘部分為,其中低碳數烷基為介於1與7個碳,且R3為氫。
本文結構式中的烷基、烯基、苯基及芐基可未經取代或經鹵素(較佳氯、氟或溴);硝基;胺基;及/或類似類型的基團取代。
用以治療血球細胞減少(包括,但不限於嗜中性球減少及/或血小板減少)之組成物及使用該組成物的方法包括式II巴豆酯(如12-O-十四醯基巴豆醇-13-乙酸酯(TPA))與G-CSF的組合:
例如,TPA與G-CSF的組合也可以用於減少或縮短嗜中性球減少及/或血小板減少期間。
用以治療血球細胞減少(包括,但不限於貧血)之組成物及使
用該組成物的方法包括式II巴豆酯(如12-O-十四醯基-巴豆醇-13-乙酸酯(TPA))與EPO的組合:
例如,TPA與EPO的組合也可以用於減少或縮短貧血期間。
本發明中之調配物及可用式I巴豆酯與相關化合物及衍生物包括,但不限於該化合物的其他醫藥上可接受的活性鹽,以及該化合物的活性異構物、對映異構物、多形體、糖基化衍生物、溶劑合物、水合物,及/或前藥。在本發明組成物與方法中使用的例示性巴豆酯形式包括,但不限於巴豆醇13-丁酸酯;巴豆醇12-癸酸酯;巴豆醇13-癸酸酯;巴豆醇12,13-二乙酸酯;巴豆醇13,20-二乙酸酯;巴豆醇12,13-二芐酸酯;巴豆醇12,13-二丁酸酯;巴豆醇12,13-二癸酸酯;巴豆醇12,13-二己酸酯;巴豆醇12,13-二丙酸酯;巴豆醇12-十四酸酯;巴豆醇13-十四酸酯;巴豆醇12-十四酸-13乙酸酯(亦已知為TPA或PMA);巴豆醇12,13,20-三乙酸酯;12-去氧巴豆醇13-當歸酸酯;12-去氧巴豆醇13-當歸酸20-乙酸酯;12-去氧巴豆醇13-異丁酸酯;12-去氧巴豆醇13-異丁酸-20-乙酸酯;12-去氧巴豆醇13-苯基乙酸酯;12-去氧巴豆醇13-苯基乙酸20-乙酸酯;12-去氧巴豆醇13-十四酸酯;巴豆醇12-順芷酸13-癸酸酯;12-去氧巴豆醇13-乙酸酯;巴豆醇12-乙酸酯;以及巴豆醇13-乙酸酯。
範圍廣泛的哺乳動物個體(包括人類個體)適於使用本發明
組成物及方法來治療。此等個體包括,但不限於罹患包括(但不限於)下列之疾病或病況的個體:腫瘤疾病、化學療法副作用、放射線療法副作用、前列腺肥大、尿失禁、重症肌無力以及腎臟疾病。
適於使用式I巴豆酯或式I巴豆酯衍生物(尤其是TPA)與GCSF或EPO組合依據本發明方法治療的哺乳動物個體包括罹患貧血、嗜中性球減少及/或血小板減少的個體。適用於以式I巴豆酯(尤其TPA)與GCSF或EPO組合治療的此等個體包括彼等罹患包括但不限於下列疾病或病症之症狀的個體:腫瘤疾病或由治療腫瘤疾病造成的效用。
依據本發明方法,適於用如本文所述組成物與方法(具體而言TPA)治療的額外哺乳動物個體(包括人類)包括患有貧血相關疾病或病況的個體(subject或individual),貧血相關疾病或病況包括(但不限於)與腎衰竭或疾病有關的貧血、與懷孕有關的貧血、與營養不良有關的貧血、惡性貧血、鐮刀型細胞貧血、地中海型貧血、酒精中毒、骨髓相關貧血(諸如白血病或淋巴瘤)、再生不良性貧血(因為病毒性感染)、與藥物(諸如癌症藥物、HIV藥物、癲癇藥物、移植藥物、瘧疾藥物、抗生素、抗真菌劑與抗組織胺)有關的貧血、溶血性貧血、與甲狀腺問題有關的貧血、與肝臟疾病有關的貧血,以及自體免疫疾病(諸如狼瘡)。
依據本發明方法,適於用如本文所述組成物與方法(具體而言TPA)治療的額外哺乳動物個體(包括人類)包括患有嗜中性球減少相關疾病或病況的個體(subject或individual),嗜中性球減少相關疾病或病況包括(但不限於)先天性嗜中性球減少(諸如科斯特曼症候群(Kostmann’s syndrome))、週期性嗜中性球減少、特發性嗜中性球減少、自體免疫嗜中性球減少,以及藥物引起的嗜中性球減少(諸如癌症藥物)。
依據本發明方法,適於用如本文所述組成物與方法(具體而
言TPA)治療的額外哺乳動物個體(包括人類)包括患有血小板減少相關疾病或病況的個體(subject或individual),血小板減少相關疾病或病況包括(但不限於)病毒性感染(諸如小病毒、德國麻疹、腮腺炎、水痘、C型肝炎、E-B病毒以及HIV)、嚴重感染或敗血症、藥物引起的血小板減少(諸如因為癌症藥物、噻嗪類、磺醯胺類抗生物、卡巴氮平、毛地黃、奎寧、奎寧定、乙醯胺酚、肝素以及利福平)、輸血反應、風濕性病況(諸如全身性紅斑性狼瘡),以及特發性血球減少紫瘢。這些與其他個體是透過向個體投與足以在帶有腫瘤疾病之哺乳動物個體中治療及/或減少貧血、嗜中性球減少及/或血小板減少期間之有效量式I巴豆酯或式I巴豆酯衍生物而預防性地及/或治療性地有效受到治療。
化學療法是使用抗腫瘤藥物或此等藥物之組合的癌症治療。化學療法是透過削弱快速分裂細胞的繁殖(在癌細胞中常見的一種特質)而發揮作用。但是其並未積極地區別也快速分裂之健康細胞與癌細胞,且其具有一些副作用,諸如(但不限於)嗜中性球減少、貧血以及血小板減少。
依據本發明方法,適於用式I巴豆酯(具體而言TPA)治療的哺乳動物個體額外包括(但不限於)正在經歷化學療法的哺乳動物個體。
罹患腫瘤疾病的哺乳動物個體包括惡性腫瘤疾病,諸如實體癌症與非實體癌症。非實體癌症可包括血液惡性疾病/骨髓病症,包括(但不限於)白血病,包括急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓性白血病原始細胞危象、骨髓發育不良、骨髓增生性症候群。實體癌症可包括(但不限於)淋巴瘤(包括霍奇金氏淋巴瘤與非霍奇金氏淋巴瘤)、皮下腺瘤、卵巢畸形瘤、肺癌;骨癌;乳癌;肝癌;胰臟癌,口腔癌;非小細胞肺癌;以及前列腺癌。
本發明的治療上可用方法及調配物將有效使用呈各種形式
的式I巴豆酯,如上所述,包括該等化合物的任何活性醫藥上可接受之鹽,以及其活性異構物、對映異構物、多形體、溶劑合物、水合物、前藥及/或組合。式II的TPA在本文下面實例中用作為本發明的說明具體例。
在本發明的額外態樣中,提供組合式調配物及方法,其採用與一或多從屬或輔助活性劑組合的有效量之式I巴豆酯或式I巴豆酯衍生物,該一或多從屬或輔助活性劑與式I巴豆酯化合物組合投與或協同投與以在個體體內產生有效反應。
式I之巴豆酯化合物或式I之巴豆酯衍生物與G-CSF組合使用。具體而言,G-CSF與例如TPA的巴豆酯組合使用。
式I之巴豆酯化合物或式I之巴豆酯衍生物與紅血球生成素(EPO)組合使用。具體而言,EPO與TPA組合使用。
式I之巴豆酯化合物或式I之巴豆酯衍生物與G-CSF組合使用。具體而言,G-CSF與TPA組合使用。
如本文所述組成物包含G-CSF以及式I巴豆酯化合物或式I巴豆酯之衍生化合物,式I巴豆酯之衍生化合物包括其醫藥上可接受之鹽、對映異構物、異構物、多形體、前藥、水合物與溶劑合物,呈有效量以治療或減少嗜中性球減少及/或血小板減少期間。
如本文所述組成物包含EPO以及式I巴豆酯化合物或式I巴豆酯之衍生化合物,式I巴豆酯之衍生化合物包括其醫藥上可接受之鹽、對映異構物、異構物、多形體、前藥、水合物與溶劑合物,呈有效量以治療或減少貧血期間。
本發明組成物包含G-CSF以及式I巴豆酯化合物或式I巴豆酯之衍生化合物,式I巴豆酯之衍生化合物包括其醫藥上可接受之鹽、對映異構物、異構物、多形體、前藥、水合物與溶劑合物,呈有效治療或減少
嗜中性球減少及/或血小板減少期間之協同有效量或協同組合。本發明組成物在患有腫瘤疾病之人類與其他哺乳動物個體體內為協同有效地治療或減少嗜中性球減少及/或血小板減少期間。「協同有效量」在應用於本發明組成物時,包含G-CSF及式I巴豆酯化合物或式I巴豆酯之衍生化合物,式I巴豆酯之衍生化合物包括其醫藥上可接受之鹽、對映異構物、異構物、多形體、前藥、水合物與溶劑合物,有效縮短嗜中性球減少及/或血小板減少期間,其有效治療或減少嗜中性球減少及/或血小板減少期間。由本發明組合所產生的效用導致比G-CSF或式I巴豆酯化合物或式I巴豆酯之衍生化合物單獨或其個別效用總和還大的反應。
協同有效量之式I巴豆酯(諸如TPA)與G-CSF或協同有效量之式I巴豆酯(諸如TPA)與EPO的組合可呈單一單位形式或多單位形式呈組合式調配物或個別調配物、與一或多種從屬藥劑或一或多種輔助治療劑同時或依序被投與給哺乳動物;透過經口方法(諸如膠囊、呈液體形式、錠劑等)、非經口方法(諸如非經口注射),或藉由技藝中已知適用於將藥物投與給哺乳動物的任何其他方法。
本發明組成物包含EPO以及式I巴豆酯化合物或式I巴豆酯的衍生化合物(包括其醫藥上可接受之鹽、對映異構物、異構物、多形體、前藥、水合物與溶劑合物),呈有效治療或減少貧血期間的協同有效量或協同組合。具體而言,本發明組成物可在帶有腫瘤疾病之人類或其他哺乳動物個體體內協同地有效治療或減少貧血期間。
本發明組成物包含有效量或單位劑量的式I巴豆酯化合物或式I巴豆酯衍生化合物以及G-CSF,其可與能提高穩定性、遞送、吸收、半衰期、效力、藥動學及/或藥效學、減少不利副作用或防止醫藥用途之其他不利處的一或多種醫藥上可接受之載劑、賦形劑、媒劑、乳化劑、穩定劑、
防腐劑、緩衝劑,及/或其他添加劑一起調配。
本發明組成物及方法的成效可以透過降低貧血、嗜中性球減少及/或血小板減少期間而獲得證實。
本發明組成物與一或多種從屬癌症治療劑,或其他指定或附屬治療劑呈組合或個別調配物形式被(同時或依序)協同地投與,其他指定或附屬治療劑包括(但不限於)多柔比星、維生素D3、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、道諾黴素(daunorubicin)、環磷醯胺、吉妥單抗(gemtuzumab ozogamicin)、艾達魯比辛(idarubicin)、硫醇嘌呤、米托蒽醌(mitoxantrone)、硫鳥嘌呤、阿地白介素(aldesleukin)、天冬醯胺酸酶、卡鉑、磷酸依托泊苷、氟達拉濱(fludarabine)、胺甲喋呤、依托泊苷(etoposide)、地塞米松(dexamethasone),以及三水楊酸膽鹼鎂。
在本發明之方法及組成物中,如本文揭示之式I巴豆酯化合物(諸如TPA)與GCSF有效地調配或投與以供治療嗜中性球減少、血小板減少及/或相關病症。在例示性具體例中,以說明為目的,證明在醫藥調配物及治療方法中與GCSF組合的TPA是有效的藥劑。本揭示內容進一步提供額外的醫藥上可接受巴豆酯化合物(諸如TPA),呈天然或合成化合物形式,包括本文揭示之化合物的複合物、衍生物、鹽、溶劑合物、異構物、對映異構物、多形體,及前藥,與其組合,它們在本發明方法與組成物中有效作為治療劑。
本發明組成物可包含個別或與GCSF或EPO一起囊封在微膠囊、微粒或微球中以供投遞的式I巴豆酯化合物(諸如TPA),其是分別藉由凝聚技術或藉由介面聚合(例如羥甲基纖維素或明膠微膠囊與聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)進行製備;呈膠體藥物投遞系統(例如脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子與奈米膠囊);或在巨乳液中。
如本文所提及,在某些具體例中,本發明方法及組成物可採用醫藥上可接受之鹽,例如上述式I巴豆酯化合物及/或相關或衍生化合物(諸如TPA)的酸加成鹽或鹼鹽。醫藥上可接受之加成鹽實例包括無機酸加成鹽與有機酸加成鹽。適宜的酸加成鹽是由形成無毒鹽之酸形成,鹽為例如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽與磷酸氫鹽。額外醫藥上可接受的鹽包括(但不限於)金屬鹽,諸如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽與類似物;鹼土金屬鹽,諸如鈣鹽、鎂鹽與類似物;有機胺鹽,諸如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己胺鹽、N,N’-二芐基乙二胺鹽與類似物;有機酸鹽,諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、杏仁酸鹽、乙酸鹽、二氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽,與甲酸鹽;磺酸鹽,諸如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽,與對甲苯磺酸鹽;以及胺基酸鹽,諸如精胺酸鹽、天冬醯胺酸鹽、麩胺酸鹽、酒石酸鹽與葡萄糖酸鹽。適宜鹼鹽是由形成無毒鹽的鹼所形成,鹼鹽為例如鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽與二乙醇胺鹽。
本發明之其他詳細具體例、方法與組成物採用式I巴豆酯的前藥。前藥被認為是在活體內釋放活性母體藥的任一種共價結合載劑。本發明中可用的前藥實例包括具有羥基烷基或胺基烷基作為取代基的酯或醯胺,且這些可透過使如上所述此等化合物與酸酐(諸如琥珀酸酐)反應來製備。
例如,在現有的AML治療方案中,G-CSF已經是一種用於在化學療法後減少嗜中性球減少(而非血小板減少)期間的常用輔佐藥物。本發明指出,G-CSF與巴豆酯(諸如TPA)組合可透過以下兩種機制治療或減少嗜中性球減少及/或血小板減少之期間。
1)TPA刺激上游幹細胞分化成下游幹細胞。TPA也刺激下游幹細胞。
GCSF僅刺激下游幹細胞。
2)TPA刺激基質細胞的生長,而基質細胞滋養該等幹細胞。
舉例而言,在高劑量化學療法並且以GCSF治療之後,嗜中性球減少期間為(例如)約24±3天。TPA與GCSF的組合將嗜中性球減少期間減少至約15±3天,或嗜中性球減少期間減少約25%至50%。
相比於使用GCSF或TPA單獨的治療,TPA與GCSF的組合可使得血球細胞減少期間減少約15%至70%,血球細胞減少包括(但不限於)嗜中性球減少、血小板減少及/或貧血。更佳地,該組合使得血球細胞減少期間減少約20%至60%;且最佳地,該組合使得血球細胞減少期間減少約25%至50%。
同樣地,相比於使用EPO或TPA單獨的治療,TPA與EPO的組合可使得血球細胞減少期間減少約15%至70%,血球細胞減少包括(但不限於)嗜中性球減少、血小板減少及/或貧血。更佳地,該組合使得血球細胞減少期間減少約20%至60%;且最佳地,該組合使得血球細胞減少期間減少約25%至50%。
如圖1中所示,本發明藉由刺激上游幹細胞分化成下游幹細胞出乎意料地達到協同效用。
或者,本發明組成物與方法的成效也可以透過例如增加紅血球、白血球、嗜中性球及/或血小板的正常含量而獲得證實。例如,本發明組成物與方法的成效可以透過嗜中性球減少、貧血及/或血小板減少的降低而獲得證實。
可以使用(例如)全血細胞計數(CBC)來證明成效。在CBC中進行的測量包括全血細胞計數(WBC)、紅血球計數(RBC),以及紅血球分布寬度、血容比,與血紅素量。有效量之本發明組成物將增加在全血細胞計
數中測得的含量達10%、20%、30%、50%或增加更多,至多75-90%,或95%或更多。有效量也將使得個體的血液蛋白質移往各類型蛋白質的最佳範疇。
正常紅血球(RBC)計數為自4.0 x1012/l至5.2x x1012/l(在女性中)與4.4 x1012/l至5.7x1012/l(在男性中)。本文組成物與方法的成效將使得RBC計數往正常計數範圍增加。
正常血紅素含量通常自130g/l至175g/l。具體而言,正常血紅素含量通常在人類男性中是自140g/l至180g/l,而正常血紅素含量在人類女性中通常是自120g/l至160g/l。貧血是血液中的RBC或血紅素數量減少。在男性中,貧血是依據血紅素少於130至140g/L(13至14g/dL),而在女性中是少於120至130g/L(12至13g/dL)。本文組成物與方法的成效將使得血紅素含量往正常血紅素含量增加。
正常血容比含量是自0.370至0.460(在女性中)以及自0.420至0.520(在男性中)。本文組成物與方法的成效將使得血容比含量往正常範圍增加。
正常WBC計數是自4.0x109/l至10.0x x109/l.。本文組成物與方法的成效將使得WBC計數往正常計數範圍增加。
本文組成物與方法的成效可以使用絕對嗜中性球計數(ANC)來進行評估。正常ANC是介於1,500至8,000/mm3。罹患嗜中性球減少的個體具有低於1500/mm3的ANC,甚至可能達到低於500/mm3的含量。本文組成物與方法的有效量將使個體的ANC增加達10%、20%、30%、50%或增加更多,至多75-90%,或95%或更多。有效量可使ANC含量增加超過1500/mm3。
本文組成物與方法的成效可進一步使用(例如)血小板計數來進行評估。血小板計數通常是每微升介於150,000至450,000個血小板(x
10-6/升)。罹患血小板減少的個體可具有低於每微升100,000個(100,000個/μl)的血小板計數。本文組成物與方法的有效量將使個體的血小板計數增加達10%、20%、30%、50%或增加更多,至多75-90%,或95%或更多。有效量可使血小板含量增加超過每微升100,000個。
本文組成物與方法的成效可額外例如藉由測量骨髓母細胞數目來進行評估。骨髓母細胞在骨髓中通常相當於少於5%細胞,但不應存在於循環血液中。有效量的本文組成物與方法將降低骨髓母細胞數目達10%、20%、30%、50%或更多,至多75-90%、96%或降低更多。有效量可降低骨髓母細胞至低於5%。
本文組成物與方法的成效可藉由針對奧爾氏桿(Auer rod)的存在檢驗骨髓母細胞來進一步評估。有效量之本發明組成物將降低可見奧爾氏桿數量達10%、20%、30%、50%或更多,至多75-90%,96%或降低更多,至多完全根除奧爾氏桿。
本發明組成物與方法的成效可透過伴隨血球細胞減少之症狀減少而獲得證實,血球細胞減少包括(但不限於)嗜中性球減少、貧血及/或血小板減少。
有效量之式I巴豆酯化合物或相關或衍生化合物(例如包含有效濃度/數量之TPA,或TPA之選定醫藥上可接受之鹽、異構物、對映異構物、溶劑合物、多形體及/或前藥的單位劑量)將由習於技藝者輕易測定,取決於臨床與患者特異性因素。投與給哺乳動物個體(包括人類)之活性化合物的適宜有效單位劑量數量範圍可自約10至約1500μg、約20至約1000μg、約25至約750μg、約50至約500μg、約150至約500μg、約125μg至約500μg、約180至約500μg、約190至約500μg、約220至約500μg、約240至約500μg、約260至約500μg、約290至約500μg。在某些具體例中,式I巴豆酯化合物
或相關或衍生化合物的疾病治療有效劑量可選自例如下列的較窄範圍:10至25μg、30-50μg、75至100μg、100至300μg,或150至500μg。這些以及其他有效單位劑量數量可呈單一劑量,或呈每天、每週或每月多個劑量形式投與,例如呈包含每天、每週或每月投與1至5、或2至3個劑量的投與方案。在一個例示性具體例中,每天投與10至30μg、30至50μg、50至100μg、100至300μg,或300至500μg的劑量一次、兩次、三次、四次或五次。在一個更詳細的具體例中,每天投與50-100μg、100-300μg、300-400μg,或400-600μg的劑量一次或兩次。在又一個具體例中,每隔一天投與50-100μg、100-300μg、300-400μg,或400-600μg的劑量。在一個替代性具體例中,依據體重來計算劑量,且可呈例如每天約0.5μg/m2至約300μg/m2、約1μg/m2至約200μg/m2、每天約1μg/m2至約187.5μg/m2、每天約1μg/m2至每天約175μg/m2、每天約1μg/m2至每天約157μg/m2、每天約1μg/m2至每天約125μg/m2、每天約1μg/m2至約75μg/m2、每天約1μg/m2至約50/μg/m2、每天約2μg/m2至每天約50μg/m2、每天約2μg/m2至約30μg/m2或每天3μg/m2至約30μg/m2的數量投與。
在其他具體例中,可較不頻繁地投與劑量,例如每隔一天0.5μg/m2至約300μg/m2、約1μg/m2至約200μg/m2、每隔一天約1μg/m2至約187.5μg/m2、每隔一天約1μg/m2至約175μg/m2、每天約1μg/m2至每隔一天約157μg/m2、每隔一天約1μg/m2至約125μg/m2、每隔一天約1μg/m2至約75μg/m2、每隔一天1μg/m2至約50μg/m2、每隔一天2μg/m2至約50μg/m2、每天約2μg/m2至約30μg/m2或每天3μg/m2至約30μg/m2。在額外的具體例中,可投與劑量3次/週、4次/週、5次/週,僅在週間之日,僅與其他治療方案合作、在連續日或呈任何適當劑量方案,取決於臨床與患者特異性因素。
紅血球生成素是一種糖基化蛋白激素且主要是在腎臟中生
產的造血生長因子,而就臨床用途來說,是藉由重組DNA技術生產且經常對此材料施以依泊亭(epoetin)的名稱。參見noblood.org/forum/content/179-erythropoietin_-28epo-29。依泊亭α、依泊亭β、依泊亭γ、依泊亭Ω以及依泊亭ζ是衍生自經選殖人類紅血球生成素基因的重組型人類紅血球生成素:其全部具有相同的165個胺基酸序列,但糖基化型不同。同上。依泊亭δ是衍生自經遺傳改造連續人類細胞系的重組型人類紅血球生成素,並且具有與人類紅血球生成素相同的胺基酸序列及糖基化型態。同上。
諸如EPOETIN®的EPO可以IV或SC注射,如在inceptapharma.com/epoetin/submenu_page_view.php?menu_id=86&submenu_id=223&fs處所述,其整體揭示內容以引用的方式併入本文。例如,劑量可以針對各個患者進行調整以達到並維持介於10至12g/dL的血紅素含量。同上。舉例而言,若血紅素增加且接近12g/dL,則減少劑量達約25%;若血紅素繼續增加,則暫時不給予劑量直到血紅素開始減少並接著在比先前劑量低約25%的劑量重新開始;或若血紅素在2週期間增加達超過1g/dL,則可減少劑量達約25%。同上。若血紅素在4週內增加少於1g/dL且鐵貯存充分,則增加EPOETIN®劑量達先前劑量的約25%。可以4週間隔進一步增加直到獲得指定血紅素。同上。
可針對各個正在化學療法或已經歷過化學療法的患者滴定EPO劑量,以達到並維持足以避免需要輸血且不會超過12g/dL安全性上限的最低血紅素含量。Inceptapharma.com/epoetin/submenu_page_view.php?menu_id=86&submenu_id=223&fs。EPO的初始建議劑量在成人中為150單位/kg SC TIW或每週40,000單位SC,且EPO的起始建議劑量在孩童中為每週600單位/kg IV。同上。
紅血球生成素的適當有效單位劑量數量可能取決於數種因
素且在個體的臨床醫師的處理權內。例如,一些患者可能對本文所述化合物或組成物更加敏感或更不敏感,而對於那些患者來說,提供更高或更低血漿或血清值的組成物可能較佳。還有,一些個體可能代謝化合物或可能以不同速率將其代謝,且需要這些劑量及/或替代劑型以提供所需血清或血漿濃度。習於技藝者將了解到,本發明組成物中的EPO特定劑量可調整,端視疾病病況、個體的年齡、體重、一般健康狀況、性別與飲食、劑量間隔、投藥途徑、排泄速率與活性化合物之組合而定。
EPO的給藥方案可包括諸如每天或每隔一天每公斤體重75至150IU(u/kg)的劑量;一週給予一次600u/kg;或一週三或四次300u/kg;如在noblood.org/forum/content/179-erythropoietin_-28epo-29所述為建議給藥指引,其整體揭示內容以引用的方式併入本文。例如,對70kg患者來說,可開立每週60,000IU的處方。同上。
EPO的適宜有效單位劑量數量可包括範圍自450IU/kg至900IU/kg,每天或每隔一天,或一週給予一次、兩次、三次或四次給予。參見noblood.org/forum/content/179-erythropoietin_-28epo-29。
EPO-β的適宜有效單位劑量數量在注射用預充填注射器中可包括1000IU/0.3mL、2000IU/0.3mL、3000IU/0.3mL、4000IU/0.3mL、5000IU/0.3mL、6000IU/0.3mL、10,000IU/0.6mL,以及30,000IU/0.6mL溶液;並含有脲、氯化鈉、磷酸鈉與水。參見noblood.org/forum/content/179-erythropoietin_-28epo-29。
依泊亭α可藉由注射1mL的水基溶液來進行投與,基於治療需求與患者體重,每單一劑量之該水基溶液可含有單一劑量的2000、3000、4000、10,000或40,000單位依泊亭α以及其他成分(包括白蛋白)。參見noblood.org/forum/content/179-eryythropoietin_-28epo-29。另外,多劑量注射
也可以每1mL注射溶液10,000單位或20,000單位來進行投與。同上。這適用於其他形式的EPO。同上。慢性疾病(諸如腎衰竭、心臟病、糖尿病與像是類風溼性關節炎之發炎性疾病)全促成貧血並對EPO療法產生鈍化反應,在所有這樣的情況下應增加劑量。同上。
依泊亭α(rch)或EPREX®的劑量可如medsafe.govt.nz/profs/datasheet/e/eprexinj.pdf所述進行投與,其整體揭示內容以引用的方式併入本文。例如,EPO α可皮下投與150單位/kg每週3次,或40,000單位每週一次,及/或300單位/kg每週3次或60,000單位每週一次。參見drugs.com/ppa/epoetin-alfa-erythropoietin-epo.html,其整體揭示內容以引用的方式併入本文。
EPO劑量可包括如美國專利第7,232,797號中所述的高劑量,該專利案揭示內容以引用的方式併入本文。例如,美國專利第7,232,797號描述每週5000IU/kg或17,000-25,000IU/(每兩週或每三週)的EPO劑量。
EPO劑量可包括如CA2418531中所述的低劑量,其揭示內容以引用的方式併入本文。例如,CA2418531專利案描述每週約1至約90IU/kg的EPO劑量,還有每週約75至約120IU/kg的初始治療劑量與每週約20至約75IU/kg的維持劑量。另外,CA2418531描述投與劑量為5-150IU/Kg的重組型依泊亭Ω,每週一至三次。
本發明疾病治療(或「嗜中性球刺激」、「紅血球生成刺激」或「血小板刺激」)調配物之有效劑量或多劑量治療方案通常經選定以在個體體內接近實質上治療或減少/縮短貧血、嗜中性球減少及/或血小板減少期間所必須與足夠的最小給藥方案。劑量及投與程序經常包括在數日或甚至一或數週或年內重複給藥療法。有效治療方案亦可涉及以一日或每天數個劑量為基礎所投與之預防劑量,持續數天、數週、數月或甚至數年過程。
本發明組成物與方法的成效亦可透過罹患腫瘤疾病之個體的症狀減少而獲得證實,腫瘤疾病包括,但不限於貧血、慢性疲勞;出血過量或容易出血,諸如鼻出血、牙齦出血與皮下出血;容易瘀傷,尤其是無明顯原因的瘀傷;呼吸短促;皮下血斑症;反覆發燒;牙齦腫脹;傷口痊癒緩慢;骨與關節不適;反覆感染;減重;搔癢;夜汗;淋巴結腫大;發燒;腹痛與不適;視線不清;咳嗽;無食慾;胸痛;吞嚥困難;臉部、頸部與上肢腫大;需要經常排尿,尤其是在晚上;開始排尿或控制尿液流困難;尿液流小或斷斷續續;排尿疼痛或灼熱;勃起困難;射精疼痛;血尿或血精;下背部、髖部或上大腿頻繁疼痛或僵硬;及/或虛弱。
在治療類風濕性關節炎時,本發明組成物與方法的成效也可以透過紅血球沉降速率改變而獲得證實。有效量的本發明組成物相對於紅血球沉降初始診斷含量會降低紅血球沉澱含量達10%、20%、30%、50%或更多,至多75-90%、96%或降低更多。成效也可以透過類風濕因子以及抗循環瓜胺酸化抗體的含量改變而獲得證實。
本文所述化合物及組成物可調配成醫藥上可接受的組成物,其可包括一或多種醫藥上可接受的載劑。此等組成物可藉由混合一或多種本文所述化合物或組成物來進行製備,該一或多種化合物或組成物包括例如其醫藥上可接受之鹽或其立體異構物,與醫藥上可接受之載劑、賦形劑、黏結劑或類似物以治療或減少血球細胞減少(諸如嗜中性球減少、血小板減少及/或貧血)期間。
本組成物可經調配用於各種投與路徑,例如經由經口、穿皮、非經口、經直腸、經鼻、陰道投與,或經由植入貯器或其他諸如支架的裝置。此等植入物可採用已知惰性材料,諸如聚矽氧與可生物分解聚合物。它們也可以呈與遞送媒劑組合或一些其他囊封技術的方式提供,遞送
媒劑為諸如在微胞或脂質體中。非經口或全身性投與包括,但不限於皮下、靜脈內、腹膜內、肌肉內、鞘內、顱內與腦室內注射。
關於經口、經頰與舌下投與,可接受作為固體劑型的粉末、懸浮劑、顆粒、錠劑、丸劑、膠囊、膠套以及片劑(caplet)。這些可例如透過混合本文揭示的一或多種化合物,或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物與至少一種添加劑(包括,但不限於蔗糖、乳糖、纖維素糖、甘露糖醇、麥芽糖醇、聚葡萄糖、澱粉、洋菜、海藻酸鹽、幾丁質、幾丁聚醣、果膠、黃耆膠、阿拉伯膠、明膠、膠原蛋白、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物與甘油酯)來進行製備。經口劑型視情況可含有其他成分以幫助投與,諸如非活性稀釋劑、潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)、防腐劑(諸如對羥基苯甲酸酯或山梨酸)、抗氧化劑(諸如抗壞血酸、生育酚或半胱胺酸)、崩解劑、黏結劑、增稠劑、緩衝劑、甜味劑、調味劑或芳香劑。錠劑及丸劑可進一步用技藝中已知的包衣材料進行包衣。
用於經口投與的液體劑型可呈醫藥上可接受之乳液、糖漿、酏劑、懸浮液或溶液形式,其可含有非活性稀釋劑(諸如水)。醫藥調配物與藥物可如液體懸浮液或溶液使用無菌液體(包括,但不限於油、水、酒精及其組合)來進行製備。可添加醫藥上適當的界面活性劑、懸浮劑、乳化劑用於經口或非經口投與。
可注射劑型包括水性懸浮液或油性懸浮液,其可使用適當分散劑或濕潤劑以及懸浮劑來進行製備。可注射形式可在溶液相中或呈懸浮液形式,其是使用溶劑或稀釋劑來進行製備,溶劑或稀釋劑包括(但不限於)無菌水、林格氏溶液或等張食鹽水溶液。關於注射,醫藥調配物及/或藥物可為適於以適當溶液還原的粉末,且可視情況含有穩定劑、pH調整劑、界面活性劑、生物可利用性調整劑及其組合。此等適當粉末的實例包括(但
不限於)經冷凍乾燥、經旋轉乾燥或經噴霧乾燥粉末、無晶型粉末、顆粒、沉澱物或粒子。
本文所述化合物與組成物亦可藉由經鼻或經口吸入投與至肺部。適當的吸入用醫藥調配物包括(但不限於)含有任何適宜溶劑與視情況選用其他化合物的水性及非水性氣溶膠、溶液、噴劑、乾燥粉末或氣溶膠,其他化合物包括(但不限於)穩定劑、抗微生物劑、抗氧化劑、pH調節劑、界面活性劑、生物可利用性調節劑及其組合。吸入投與用的調配物可含有賦形劑,賦形劑包括(但不限於)乳糖、聚氧乙烯-9-月桂醚、甘膽酸鹽以及去氧膽酸鹽。透過將化合物或組成物之水溶液和懸浮液與習知醫藥上可接受之載劑和穩定劑調配在一起來製造水性氣溶膠,醫藥上可接受之載劑和穩定劑包括(但不限於)非離子性界面活性劑(Tween、Pluronic或聚乙二醇)、無害蛋白質(像是血清白蛋白)、山梨糖酯、油酸、卵磷脂、胺基酸(諸如甘胺酸)、緩衝劑、鹽、糖或糖醇。氣溶膠可由等張溶液或非水性懸浮液製備(例如在氟碳推進劑中),且亦可用於遞送本文所述化合物與組成物之具體例。
本發明化合物與組成物可呈含有適當溶劑且視情況選用其他化合物的噴劑、鼻滴劑或氣溶膠形式提供用於經鼻投與,視情況選用的其他化合物為諸如(但不限於)穩定劑、抗微生物劑、抗氧化劑、pH調節劑、界面活性劑、生物可利用性調節劑及其組合。
本發明化合物及組成物可提供用於持續或立即釋放。持續釋放劑型控制釋放速率,且可在時間內維持組成物的有效濃度,從而提供接受者一段長期間的治療效用。醫藥組成物是選自由錠劑、經口投遞用液體、經口噴劑、鼻內噴劑、可吸入調配物、丸劑、凝膠、固體、膠囊、多粒子、穿皮貼片、可植入劑量以及可注射溶液(包括鼻內滴劑,包括呈經凍乾與再還原形式)組成之群的劑型;還有脹大或未折疊以使得劑型保留在胃
或小腸上部中至少1小時、至少2小時、至少三小時、至少4小時、至少5小時、至少6小時的期間或比6小時更長的期間。描述持續釋放組成物的專利案實例包括(但不限於)美國專利第7,438,927號、美國專利第7,413,751號、美國專利第7,405,238號、美國專利第6,723,340號、美國專利第6,682,759號、美國專利第6,635,280號、美國專利第6,488,962號、美國專利第6,451,808號、美國專利第6,340,475號、美國專利第5,972,389號、美國專利第5,582,837,以及美國專利第5,007,790號。
提供以下非限制性實例僅用於說明本發明的各種態樣或具體例。
實例1:
TPA及GCSF對於集落形成細胞的活體外研究
如圖2中所示,TPA與GCSF的組合對集落形成細胞產生比單獨TPA或G-CSF更強烈的刺激效用。
骨髓抑制是使用化學療法藥物之癌症患者最為常見的不利反應,嚴重骨髓抑制常常使得化學療法難以依照計畫繼續,可能會出現併發症、可能會威脅生命。最近,rhG-CSF、EPO被廣泛用於治療在化學療法與放射線療法之後的白血球減少或貧血。但是僅有rhG-CSF可以,而EPO無法在那些接受高強度或數次化學療法的患者(尤其是白血病患者)中於短期內回復髓質造血作用。因為化學療法藥物可能會在他們殺死癌細胞時傷害骨髓中的正常造血細胞以及微環境。同時,rhG-CSF,EPO在造血作用下游扮演角色。諸如G-CSF對於骨髓前驅細胞階段(其刺激骨髓前驅細胞增殖、分化並促進成熟嗜中性球被釋放至周邊血液)的效用。EPO在紅血球前驅細胞階段扮演角色,以刺激紅血球生成、增加紅血球在周邊血液中的數量。
但它們對骨髓微環境一點效用也沒有。因此,找出一個快速回復骨髓造血作用的方法至為重要。已報導12-O-十四醯基巴豆醇-13-乙酸酯(其被稱為巴豆酯(TPA))不僅可誘導各種白血病細胞回復成正常細胞,TPA也對骨髓造血作用有某些影響並可增加白血球。
為探究TPA單獨或組合rhG-CSF在活體外骨髓抑制期間對於來自急性骨髓性白血病(AML)患者之骨髓造血細胞增殖與集落形成能力的效用,並在骨髓抑制期間觀察AML患者與健康人之TPA對於骨髓基質細胞(BMSC)增殖或抑制的效用。
方法:
1)藉由甲基纖維素半固體培養基培養來自化學療法後之同一AML患者的人類骨髓細胞。分組:空白、TPA(10ng/ml)、G-CSF(50ng/ml)、TPA(10ng/ml)+GCSF(50ng/ml)。實驗重複4次。
2)藉由甲基纖維素半固體培養基培養來自健康人類與化學療法後AML患者的骨髓基質細胞。添加不同的TPA濃度。分組:空白、TPA(0.1ng/ml)、TPA(1.0ng/ml)、TPA(5ng/ml)、TPA(10ng/ml)、TPA(20ng/ml)、TPA(30ng/ml)。
3)來自健康人與AML患者之BMSC在活體外骨髓抑制期的培養,添加不同濃度的TPA,0.1ng/ml、1.0ng/ml、5ng/ml、10ng/ml、20ng/ml、30ng/ml並且建立對照以使用CCK8方法偵測細胞增殖或抑制。
結果及結論:
1. 比較不完全培養基中的四組選殖體,在對照組中,可以看到小細胞簇歷時24-72小時,但細胞隨著時間延續就死亡了。培養14天,對照組沒有選殖體形成,G-CSF組的CFU-GM占優勢,TPA單獨或
與G-CSF組合之組有骨髓集落形成,同時還有BFU-E與CFU-GEMM,關於G-CSF組,TPA單獨之組以及與G-CSF組合之組,選殖體總數比對照組高(均P<0.05),同時。TPA單獨之組以及與G-CSF組合之組的選殖體比G-CSF組還高(均P<0.05),組合組的選殖體比TPA組的選殖體還高(P<0.001)。
2. 在不完全培養基中比較不同濃度TPA刺激的選殖體,5ng/ml、10ng/ml、20ng/ml組的總選殖體高於其他組(包括10ng/ml最高),有統計顯著性(均P<0.05)。在降低或增加TPA時,濃度無法增進選殖體數目。刺激選殖體形成的較佳TPA濃度為5~20ng/ml。培養14天,除了CFU-GM外,在1ng/ml、5ng/ml、10ng/ml、20ng/ml組中看到CFU-GEMM,且在5ng/ml、10ng/ml、20ng/ml組中可看到較少BFU-E,同時其他組濃度沒見到紅血球選殖體。
3. 在不完全培養基中比較不同TPA濃度與G-CSF(50ng/ml)刺激的選殖體。與G-CSF的組合,最佳TPA濃度為1~10ng/ml(均P<0.05)。與G-CSF組合,CFU-GM與CFU-GEMM的最佳TPA濃度為5ng/ml與1ng/ml。主要選殖體類型為骨髓選殖體,CFU-GM,也有CFU-GEMM以及較少的BFU-E。
4. 在不完全培養基中比較四個組別的選殖體,在四個組別中可以看到選殖體,包括CFU-GM、CFU-GEMM、BFU-E、CFU-E。TPA與G-CSF組的選殖體相比於TPA組、G-CSF組以及對照組為最高,差異性具有統計顯著性(均P<0.05)。然而TPA組以及G-CSF組,TPA組以及G-CSF組的選殖體數目不具有統計顯著性(P=0.577)。
5. 實驗顯示,濃度為5~10ng/ml之TPA會促使健康人的骨髓基質細胞增殖(細胞數2 x 105/ml)。在降低或增加TPA濃度時,顯示BMSC受
到抑制。同時,濃度為5~30ng/ml之TPA會促進AML患者的骨髓基質細胞增殖(細胞數2 x 105/ml)。5ng/ml之TPA是促進增殖的最佳濃度,而G-CSF對於健康人或AML患者的BMSC生長沒有效用。
結論:
在活體外骨髓抑制期中,TPA單獨促進造血細胞選殖體形成,主要是AML患者骨髓的CFU-GM,最佳濃度為10ng/ml。TPA在不同階段促進CFU-GM、CFU-GEMM,以及BFU-E形成。
除了促進CFU-GEMM與BFU-E形成以外,TPA以及G-CSF在促進骨髓骨髓選殖體形成中具有協同效用,TPA最佳濃度為5ng/ml。G-CSF促進CFU-GM形成,但是對於CFU-GEMM及BFU-E不具有效用。
在活體外骨髓抑制期中,TPA促進健康人類與化學療法後AML患者之骨髓基質細胞(BMSC)生長。最佳濃度為5ng/ml以及10ng/ml。
如圖1中所示,TPA刺激上游幹細胞分化成下游幹細胞。GCSF僅刺激下游幹細胞。TPA也刺激下游幹細胞。嗜中性球是一種類型的顆粒球。
實例2:
AML的計畫TPA(PD616)
˙MOA:蛋白激酶C(PKC)活化因子
˙適應症:
1)目前醫療方案:AML在復發後的挽救療法
2)新策略:在誘發/鞏固化學療法後對WBC與血小板回復的AML支持治療。
˙理論基礎:
(1)活化PKC幫助造血細胞回復
(2)PKC誘導白血病細胞分化
TPA在AML中的效力
˙為在誘導以及鞏固化學療法之後於1L AML中提高骨髓回復
˙藉由活化PKC之作用的已建立機制
˙由先前臨床研究的已知可耐受毒性概況
˙在AML患者中有效將嗜中性球減少&血小板減少期間有效從20天縮短至12天的牢固效力數據
降低住院期間
感染機會降至最低
降低血液產品支持的需要
減少AML患者照護支出
作為支持治療的TPA用於AML化學療法之後的白血球&血小板回復
˙醫護標準(SOC)的陷阱:G-CSF或GM-CSF不會對早期造血前驅細胞產生作用且在誘導或鞏固療法之後對縮短嗜中性球減少&血小板減少期間的效力有效。
˙無有效方法會促進血小板在化學療法之後於AML誘導/鞏固時回復。
˙TPA提高早期前驅細胞生長並且可能有助於縮短嗜中性球減少與血小板減少期間
˙每年有14,000個AML病例發生,且80%將接受侵入性化學療法並且發展成長期嗜中性球減少。
˙目標:
將嗜中性球減少與住院期間從20天縮短至12天,
減少血液產品(PRBC以及血小板)支持,因為促進血小板回復
降低感染併發症
對效力、CR率或反應期間沒有負面影響
適應症
在AML患者中,於誘發或鞏固化學療法之後縮短嗜中性球減少&血小板減少。縮短嗜中性球減少以及血小板減少。
投藥
每週TPA IV 3次(M-W-F),做為單一療程從完成化學療法後24-48小時開始直到在0.125mg/m2下ANC超過1000且血小板超過20,000持續至少2天,而其他支持療法維持如SOC。
效力
減少嗜中性球期間達40%,從20天至12天。減少平均住院天數達40%。
減少血液產品支持達40%。
安全性
所有毒性明顯未劣於與標準AML化學療法有關的常見毒性。
競爭
G-CSF以及GM-CSF,卻非相當有效
˙12名患者的第2期單臂研究,在完成標準化學療法後24-48小時之時開始TPA(誘導37為6名而使用2+5的鞏固或高劑量Ara-C為6名)。TPA IV用於每週M-W-F,直到ANC超過1000且血小板超過20,000持續歷時2+天,而其他支持治療如同SOC。
˙雙盲隨機化第2期,TPA+G-CSF相對於G-CSF呈1:1。20名患者樣品大小具有~90%檢定力以及α 0.1,以偵測嗜中性球減少&血小板減少期間減少達40%(從20天至12天)
主要評估指標:嗜中性球減少期間、血液產品支持以及住院日
期全都減少達40%。
˙達到40%減少的目標,且對於白血病療法沒有明顯不樂見的效用。額外AML程序包括在完成化學療法之後24-48小時開始TPA並且監視嗜中性球減少&血小板減少期間
在兩組中的隨機化第2期試驗。一者為誘導化學療法,一者為鞏固化學療法。顯示嗜中性球減少期間減少達40%。
實例3:
此程序為誘導療法,且不包括鞏固。這個輔佐療法結合TPA以及G-CSF(顆粒球集落刺激因子)。
這是一個單臂、開放標籤研究。十(10)名患者在第1、2、3天接受使用艾達魯比辛(12mg/m2)或道諾黴素(60mg/m2)以及在第1-7天Ara-C連續(100-200mg/m2/天)輸注的標準誘導化學療法。在第8天或完成所有計畫Ara-C輸注之後24小時,除了G-CSF(每天皮下400μg)支持以外,以每隔兩天0.125mg/m2 IV開始TPA,直到絕對嗜中性球計數(ANC)超過1000/μL連續兩天。
於接受誘導化學療法的急性骨髓性白血病患者中,巴豆酯在縮短嗜中性球減少以及血小板減少期間的第2a期研究。
巴豆酯(12-O-十四醯基巴豆醇-13-乙酸酯,TPA)是蛋白激酶C的促效劑,且依據活體外研究已顯示會增加早期造血前驅細胞。在先前的TPA第I期劑量遞增研究中,觀察到TPA於急性骨髓細胞性白血病(AML)患者中能夠縮短化學療法後嗜中性球減少期間。在每天0.125mg/m2至多到一週5天x2週的建議第2期劑量下耐受充分,僅有少數不良事件,諸如呼吸短促、蛋白尿、發熱、寒顫以及在輸注處的靜脈過敏。此研究被設計成檢驗TPA在AML患者體內於誘導化學療法之後作為支持治療
劑來提高骨髓回復的效力。
研究目的:
1. 評估TPA在誘導化學療法後,於AML患者中的安全性與耐受性
2. 評估在誘導化學療法後,於AML患者中對於縮短嗜中性球減少及血小板減少期間的初步效力
3. 評估在誘導療法後,使用維持TPA於誘導化學療法後的初步完全緩解(CR)率
適格性
納入標準包括:
1. 診斷為AML或晚期骨髓增生不良症候群(MDS,諸如原始細胞過多的難治型貧血(RAEB),或轉化型RAEB)的患者,若其骨髓原始細胞計數超過20%。
2. AML應透過FAB分類法來進行分類,且在招募期間容許所有亞型並且記錄,除了帶有M3或急性原骨髓細胞性白血病。
3. 被認為適合接受3+7誘導化學療法(蒽環以及阿糖胞苷)的AML或晚期MSD患者。
4. 年齡18-70歲
5. ECOG 0-2
6. 如肌酸酐2mg/dL、AST/ALT5 X ULN、膽紅素2mg/dL所定義,沒有主要器官功能異常的證據,而且沒有主要心血管問題,諸如最近招募6個月內的急性心肌梗塞或中風。
7. 帶有適當心臟功能且沒有比美國心臟病學會第I類所定義者(帶有心臟病,但是不會限制身體活動的患者。日常身體活動不會造成過度疲勞、心悸、呼吸窘迫或心絞痛)更嚴重之充血性心臟衰竭的
患者。
8. 能夠提供研究知情同意書的患者
排除標準包括:
1. 在過去24個月內具有其他非AML惡性疾病的患者,除了那些被認為可治癒者除外,諸如經治療的皮膚基底細胞癌、已切除的早期惡性疾病,諸如乳房原位管癌以及其他已治癒癌症。
2. 帶有臨床活性或慢性感染且不適於標準AML 3+7誘導療法的患者
3. 最近6個月內有大出血、外科手術以及其他重要醫學問題的患者,其不適於標準AML 3+7誘導療法。
4. 有慢性COPD的患者,其需要長期供氧以維持脈搏氧氣飽和度超過92%。
5. 哺乳中以及懷孕女性
6. 過去帶有已知HIV感染陽性的患者
研究設計
這是一個單臂、開放標籤研究。十(10)名患者在第1、2、3天接受使用艾達魯比辛(12mg/m2)或道諾黴素(60mg/m2)以及在第1-7天Ara-C連續(100-200mg/m2/天)輸注的標準誘導化學療法。在第9天或完成所有計畫Ara-C輸注之後24小時,每天早上以0.125mg/m2 IV開始TPA持續5天,然後停止2天。重複一次TPA投與的相同5天進行2天停止循環,直到患者的絕對嗜中性球計數(ANC)連續兩天超過1000/μL。在與第一天TPA開始同一天但在下午,或TPA早晨給藥後約8小時開始皮下或靜脈內投與400μg G-CSF。當患者的絕對嗜中性球計數(ANC)連續兩天超過1000/μL,停止G-CSF。這個投與TPA接著G-CSF的連續方法是基於下
列而設計:TPA刺激早期前驅細胞(諸如CFU-GM以及CFU-GEMM)增殖;而G-CSF刺激晚期前驅細胞(主要為CFU-GM或CFU-G)增殖。在沒有擴增早期前驅細胞群的情況下,G-CSF將不具有目標細胞群並且有效地發揮作用以提升正常白血球回復。
所有其他支持治療(諸如IV廣譜抗生素、抗病毒(諸如抗泡疹劑),以及抗真菌(諸如抗念珠菌病劑)支持遵循AML誘導療法的標準實施指引。若沒有出血臨床證據時,當血容比低於30且血小板計數低於10,000(或若有出血臨床證據則為50,000),血液產品支持也遵循袋裝紅血球(PRBC)的輸血標準實施指引。所有患者在整個誘導期期間住院,直到ANC與血小板回復至適當位準而沒有活動性感染的證據。採用嗜中性球減少的標準治療。
研究持續期間
在患者由誘導療法恢復之後,患者可離開醫院且之後返回以進行後續額外化學療法(諸如高劑量Ara-C或是按照治療臨床醫師斟酌依據其風險因子來考量骨髓移植)。在患者返回進行誘導療法效力的追蹤骨髓評估之後,患者將停止研究。所有其他鞏固療法不被認為是研究的一部分。
安全性評估
安全性分析是基於常見不良事件評估標準(CTCAE)第4.0版來進行評估。常觀察到的不良事件包括呼吸短促、發熱、寒顫與蛋白尿。與治療有關的發熱與寒顫和IV輸注研究藥物之後細胞激素增加一致,但通常是暫時的且在24小時後消退。需要時,使用乙醯胺酚來緩解發熱症狀。
效力分析
在誘導化學療法之後藉由每日血液學測試完成嗜中性球減少與血小板減少的評估,血液學測試包括全血細胞計數與分類計數。第14天依據標準臨床實施指引如常地完成骨髓以在誘導療法完成之後7天估算任何殘留原
始細胞。測試抽出骨髓的流式細胞分析以區別回復的正常前驅細胞相對殘餘原始細胞。分別估算嗜中性球減少以及血小板減少的持續時間且針對各患者在圖式中繪製ANC與血小板計數。
統計學分析
本研究探究在標準3+7誘導化學療法之後,於AML患者中的嗜中性球減少以及血小板減少的持續期間。通常,80%的AML患者將具有20±3天的嗜中性球減少/血小板減少的持續期間(亦即,假定在第1天開始化學療法,ANC或血小板回復約在第24-30天),且若無感染證據即可離開醫院。在研究中,TPA顯著縮短嗜中性球減少與血小板減少期間。經TPA治療之患者的嗜中性球減少或血小板減少期間降低至12天(在第14-24天時ANC或血小板回復),其中標準誤差為5天,樣品大小為10名患者,將具有90%檢定力以偵測差異並否決零假設。
實例4:
男性患者,25歲,診斷患有AML(M2)。患者的骨髓骨髓母細胞加上骨髓前細胞計數為約60%。在接受一個標準DA方案療程(7 Ara C+3道諾黴素)之後,其周邊WBC計數掉至0.8×109/L。他接著每天被投與150μg G-CSF。在化學療法之後,花了12天(嗜中性球減少與血小板減少期間)使他的血小板計數與WBC計數(包括嗜中性球計數)回到正常值。他的骨髓骨髓母細胞加上骨髓前細胞計數為約40%,還是超出正常值(0~5%)。然後,他接受他的第二次標準DA方案療程。在第二次DA方案療程之後,其周邊WBC計數與血小板計數分別掉至0.6×109/L與80×109/L。接著他在第1天與第二天的各日被投與TPA加上G-CSF(150μg TPA然後是150μg G-CSF)。在第4天與第5天,他每天被投與僅只150μg TPA。WBC計數以及括號內的嗜中性球百分率*在第3天為1.8×109/L(39%),在第7天為6.5×109/L(72%),而在第14天為5.7×109/L
(77%)。在化學療法之後的嗜中性球減少估算期間縮短至約5天。血小板計數在第3天為330x 109/L,在第7天為715×109/L,而在第14天為568×109/L。在化學療法之後的血小板減少估算期間縮短至少於3天。在又一個DA方案療程與TPA加上G-CSF治療之後,他的骨髓骨髓母細胞加上骨髓前細胞計數為2%,掉到正常值。*嗜中性球通常佔循環WBC的60至70%。
實例5:
男性患者,33歲,診斷患有骨髓增生不良症候群(MDS5q-)。他已經使用包括EPO、G-CSF、沙利竇邁以及睪固酮的療法治療歷時7個月而沒有任何改善。他的造血功能相當低,尤其是紅血球生成。在沒有輸血的情況下,他的血紅素位準是40g/L。除了接受藥物以外,他每個月也接受輸血。在輸血之後,他的血紅素位準達到70-80g/L。一至兩週後,其掉到60g/L。在當月結束時,又掉到40g/L。他必須再次接受輸血。他因為喪失工作能力所苦且可能無法過正常生活。他被投與TPA+G-CSF+EPO治療(TPA:150-180μg iv輸注+G-CSF:150μg im+EPO:5000單位im)5次。每次,EPO以及G-CSF在給予TPA之後5小時給予。在五次的TPA+G-CSF以及EPO的治療之後,於沒有輸血的情況下,他的血紅素位準維持為70g/L。自此之後他便中斷輸血。之後兩個月,他的血紅素位準持續遞增並且在TPA+G-CSF+EPO治療之後三個月內達到120g/L,接近正常血紅素位準(130-175g/L)。他的WBC、RBC以及血小板計數也遞增至接近正常位準。他恢復他的日常工作以及正常生活。
實例6:
受TPA所治療之藥物引起的血球細胞減少
九十(90)隻成鼠隨機分成9組(每組10隻小鼠)。在對照組中未投與藥物。模型組在第0天給予DNR(6mg/kg)+Ara-C(150mg/kg)。其餘7組在第0天給予DNR(6mg/kg)+Ara-C(150mg/kg),且各組在第7天、第8天與第9天投與
下列藥物之一:G-CSF(10μg/kg)、EPO(500IU/kg)、TPA(12.5μg/kg)、TPA(25μg/kg)、TPA(50μg/kg)、TPA(12.5μg/kg)+GCSF(10μg/kg),或TPA(12.5μg/kg)+EPO(500IU/kg)。
實驗模型(在DNR+Ara-C之後3天)
結論
1)TPA促使WBC、RBC以及血小板生成。其可用於治療不同形式的血球細胞減少,諸如貧血、白血球減少、嗜中性球減少、血小板減少、顆粒球減少、全血球減少以及全血細胞減少(hypocytopenia)(參見在en.wikipedia.org/wiki/Cytopenia的http)。
2)與G-CSF組合的TPA在促進WBC生成方面有協同效用。
3)與EPO組合的TPA在促進RBC生成方面有協同效用。
4)TPA可在不同階段促進造血路徑,從上游骨髓幹細胞到分化往下游幹細胞且接著從下游幹細胞進一步分化成不同血球。
Claims (24)
- 一種治療血球細胞減少的方法,其包含向有需要的哺乳動物個體投與式I巴豆酯、其醫藥學上可接受之鹽、異構物、對映異構物、溶劑合物、水合物、多形體或前藥,
- 一種治療嗜中性球減少及/或血小板減少的方法,其包含向有需要的哺乳動物個體投與式I巴豆酯、其醫藥上可接受之鹽、異構物、對映異構物、溶劑合物、水合物、多形體或前藥,
- 一種治療血球細胞減少的方法,其包含向有需要的哺乳動物個體投與式I巴豆酯、其醫藥上可接受之鹽、異構物、對映異構物、溶劑合物、水合物、多形體或前藥,
- 一種治療貧血的方法,包含向有需要的哺乳動物個體投與式I巴豆酯或衍生物、其醫藥上可接受之鹽、異構物、對映異構物、溶劑合物、水合物、多形體或前藥,
- 如請求項1、2、3或4之方法,其中R1或R2是,其餘 R1或R2是,而R3為氫。
- 如請求項1、2、3或4之方法,其中巴豆酯為巴豆醇13-丁酸酯、巴豆醇12-癸酸酯、巴豆醇13-癸酸酯、巴豆醇12,13-二乙酸酯、巴豆醇13,20-二乙酸酯、巴豆醇12,13-二芐酸酯、巴豆醇12,13-二丁酸酯、巴豆醇12,13-二癸酸酯、巴豆醇12,13-二己酸酯、巴豆醇12,13-二丙酸酯、巴豆醇12-十四酸酯、巴豆醇13-十四酸酯、巴豆醇12,13,20-三乙酸酯、12-去氧巴豆醇13-當歸酸酯、12-去氧巴豆醇13-當歸酸20-乙酸酯、12-去氧巴豆醇13-異丁酸酯、12-去氧巴豆醇13-異丁酸-20-乙酸酯、12-去氧巴豆醇13-苯基乙酸酯、12-去氧巴豆醇13-苯基乙酸20-乙酸酯、12-去氧巴豆醇13-十四酸酯、巴豆醇12-順芷酸13-癸酸酯、12-去氧巴豆醇13-乙酸酯、巴豆醇12-乙酸酯,或巴豆醇13-乙酸酯。
- 如請求項1、2、3或4之方法,其中該巴豆酯為12-O-十四醯基巴豆醇-13-乙酸酯(TPA)。
- 如請求項1、2、3或4之方法,其進一步包含投與至少一種從屬或輔助治療劑。
- 如請求項1或2之方法,其中G-CSF以協同投與程序,在該式I的巴豆酯投與同時、之前或之後被投與給該個體。
- 如請求項3或4之方法,其中EPO以協同投與程序,在該式I的巴豆酯投 與同時、之前或之後被投與給該個體。
- 如請求項1、2、3或4之方法,其中該式I巴豆酯係以包含每天或每隔一天介於約10與1500μg之間的該式I巴豆酯之有效量投與。
- 如請求項1、2、3或4之方法,其中該式I巴豆酯係以包含每天或每隔一天介於約150與500μg之間的該式I巴豆酯之有效量投與。
- 如請求項1或2之方法,其中該組合將該哺乳動物個體的絕對嗜中性球計數(ANC)增加至超過1500/mm3。
- 如請求項1或2之方法,其中該組合將哺乳動物個體的血小板含量增加至超過100,000/μl。
- 如請求項3或4之方法,其中該組合將在全血細胞計數中測得的全血細胞計數(CBC)含量增加至少10%。
- 如請求項3或4之方法,其中該組合將哺乳動物個體的血紅素含量增加至超過正常血紅素含量。
- 如請求項1、2、3或4之方法,其中該哺乳動物個體為帶有急性骨髓性白血病(AML)的人類。
- 一種包含式I巴豆酯、其醫藥上可接受之鹽、異構物、對映異構物、溶劑合物、水合物、多形體或前藥;以及顆粒球集落刺激因子(G-CSF)的組成物,
- 一種包含式I巴豆酯、其醫藥上可接受之鹽、異構物、對映異構物、溶劑合物、水合物、多形體或前藥;以及紅血球生成素(EPO)的組成物,
- 如請求項18之組成物,其中式I巴豆酯為TPA,且TPA與G-CSF是以足夠治療或減少血球細胞減少期間的有效量存在。
- 如請求項20之組成物,其中血球細胞減少是嗜中性球減少及/或血小板減少。
- 如請求項19之組成物,其中式I巴豆酯為TPA,而TPA與EPO是以治療或減少血球細胞減少期間的有效量存在。
- 如請求項22之組成物,其中血球細胞減少是貧血。
- 如請求項20或22之組成物,其中有效量是治療或減少貧血期間的協同有效量。
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CN109662968B (zh) * | 2017-10-13 | 2021-05-18 | 上海奥奇医药科技有限公司 | 含A-失碳-5α雄甾烷化合物的升白制剂及其应用 |
CN108653265A (zh) * | 2018-04-26 | 2018-10-16 | 五邑大学 | 一种复合抗癌药物 |
KR102178075B1 (ko) * | 2020-07-31 | 2020-11-13 | (주)쓰리에이씨 | 마스크 수명 인디케이터 및 이를 포함하는 마스크 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6080784A (en) * | 1986-06-11 | 2000-06-27 | Procyon Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase C modulators N |
AU5277902A (en) * | 1995-03-03 | 2002-08-15 | Trustees Of Boston University | Compositions for the treatment of blood disorders |
US6184248B1 (en) * | 1996-09-05 | 2001-02-06 | Robert K. K. Lee | Compositions and methods for treatment of neurological disorders and neurodegenerative diseases |
US6063814A (en) * | 1997-04-14 | 2000-05-16 | Chang; Richard L. | Phorbol esters as anti-neoplastic and white blood cell elevating agents |
US7345031B2 (en) * | 2000-04-12 | 2008-03-18 | International Medical Innovations, Inc. | Pharmaceutical dopamine glycoconjugate compositions and methods of their preparation and use |
US7078376B1 (en) * | 2000-08-11 | 2006-07-18 | Baxter Healthcare S.A. | Therapeutic methods for treating subjects with a recombinant erythropoietin having high activity and reduced side effects |
US7407026B2 (en) * | 2000-10-11 | 2008-08-05 | Ford Global Technologies, Llc | Control system for a hybrid electric vehicle to anticipate the need for a mode change |
US20040091503A1 (en) * | 2002-08-20 | 2004-05-13 | Genitrix, Llc | Lectin compositions and methods for modulating an immune response to an antigen |
MY186986A (en) * | 2007-01-31 | 2021-08-26 | Biosuccess Biotech Co Ltd | Compositions and methods of use of phorbol esters |
US11564901B2 (en) * | 2007-01-31 | 2023-01-31 | Biosuccess Biotech Co., Ltd. | Compositions and methods of use of phorbol esters |
US9636317B2 (en) * | 2007-01-31 | 2017-05-02 | Biosuccess Biotech Co. Ltd. | Compositions and methods of use of phorbol esters |
EA201190079A1 (ru) * | 2009-01-16 | 2013-02-28 | Тева Фармасьютикал Индастриз, Лтд. | Новые стабильные составы рекомбинантного альбумина человека-гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека |
CN102380090A (zh) * | 2010-08-31 | 2012-03-21 | 健能隆医药技术(上海)有限公司 | G-csf二聚体在治疗嗜中性粒细胞减少症中的应用 |
CA3077480C (en) * | 2012-01-18 | 2023-03-14 | Biosuccess Biotech Co. Ltd. | Compositions and methods of use of phorbol esters in the treatment of parkinson's disease |
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