KR101441022B1

KR101441022B1 - 조혈 작용의 자극제로서의 중사슬 길이의 지방 알코올

Info

Publication number: KR101441022B1
Application number: KR1020077007703A
Authority: KR
Inventors: 크리스토퍼 페니; 린 가뇽; 진 바라브
Original assignee: 프로메틱 바이오사이언시즈 인코포레이티드
Priority date: 2004-10-01
Filing date: 2005-09-29
Publication date: 2014-09-18
Also published as: DK1804780T3; MA28949B1; HK1111358A1; MX2007003967A; CN101031288A; ATE533479T1; NZ554176A; TNSN07112A1; NO338411B1; SG156611A1; EP1804780B1; IL182209A0; CA2582262C; JP4948414B2; KR20070083630A; ZA200702532B; BRPI0516827A; NO20071659L; AU2005327498A1; EP1804780A1

Abstract

옥타놀, 데카놀, 도데카놀 또는 이들의 유사물과 같은 중사슬 길이의 지방 알코올은 조혈 작용(hematopoiesis), 조혈 모세포 증식(hematopoietic stem cell proliferation) 및/또는 적혈구(red blood cell) 또는 백혈구(white blood cell)(예를 들어, 적혈구(erythrocyte), 백혈구(leukocyte), 호중구(neutrophil), 과립구(granulocyte), 거핵구(megakaryocyte) 또는 그것의 임의의 조합)의 전구 세포의 하나 이상의 증식의 자극제로서 사용될 수 있다. 중사슬 길이의 지방 알코올은 또한 골수억제 치료와 관련이 있으며, 특히, 이것은 화학요법 및/또는 방사선요법과 관련된 빈혈 및/또는 호중구 감소증의 치료를 포함한다. 게다가, 만성 신부전 또는 AZT(지도부딘, zidovudine) 또는 역전사 효소의 다른 억제제를 사용하여 HIV에 감염된 환자의 처치로 발생하는 빈혈에도 처치될 수 있다. 더욱이, 감염, 혈액 질환 또는 영양 결핍으로 발생하는 호중구 감소증에도 처치될 수 있다. 중사슬 길이의 지방 알코올은 또한 약(drug)의 독성(toxicity)을 줄이고, 약의 효능을 향상시키는 것에도 관련이 있다.

중사슬 지방 알코올, 옥타놀, 데카놀, 도데카놀, 조혈작용, 화학요법, 방사선요법, 골수억제, 호중구 감소증, 빈혈

Description

조혈 작용의 자극제로서의 중사슬 길이의 지방 알코올{MEDIUM-CHAIN LENGTH FATTY ALCOHOLS AS STIMULATORS OF HEMATOPOIESIS}

본 발명은 골수억제(myelosuppression)의 치료에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화학요법 및/또는 방사선요법의 사용과 관련된 빈혈 및/또는 호중구 감소증의 치료를 포함한다. 본 발명은 또한 만성 신부전 또는 AZT(지도부딘, zidovudine)를 사용하여 HIV에 감염된 환자의 치료로 발생하는 빈혈의 치료 및/또는 감염, 혈액 질환, 또는 영양 결핍으로 발생하는 호중구 감소증의 치료에도 쓰일 수 있다. 또한 본 발명은 약(drug)의 독성을 줄이고 약의 효능을 향상시키는 것에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 옥타놀, 데카놀, 도데카놀, 또는 이들의 유사물과 같은 중사슬 길이의 지방 알코올의 조혈 작용(hematopoiesis), 조혈 모세포 증식(hematopoietic stem cell proliferation), 및/또는 적혈구(red blood cell) 또는 백혈구(white blood cell)(예를 들어, 적혈구(erythrocyte), 백혈구(leukocyte), 호중구(neutrophil), 과립구(granulocyte), 거핵구(megakaryocyte), 또는 그것의 임의의 조합)의 전구 세포의 하나 이상의 증식의 자극제로서의 사용에 관한 것이다.

화학요법은 암 세포(cancer cell) 및 종양(tumor)을 제거하는 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 블레오마이신(bleomycin), 에토포사이드(etoposide), 토포테칸(topotecan), 이리노테칸(irinotecan), 타소테레(taxotere), 택솔(taxol), 5-플루러유러실(5-fluorouracil), 메토트렉사트(methotrexate), 젬시타빈(gemcitabine), 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin) 및 클로람부실(chlorambucil)과 같은 세포 독성 약품(cytotoxic agent)의 사용과 관련되어 있으나, 상기 약품에 한정되지는 않는다. 그러나, 이들 약품은 비특이적(non-specific)이고, 특히 고용량 사용시, 급속하게 세포를 분열시켜 정상 세포에는 치명적이다. 전리 방사선 또한 급속하게 세포를 분열시켜 정상 세포에는 치명적이다. 이것은 종종 화학요법 및 방사선요법을 하는 환자들에게 다양한 부작용이 된다. 골수에서의 혈구 생산의 심한 감소를 가져오는 골수 억제(myelosuppression)는 이러한 부작용의 하나이다. 이것은 빈혈, 백혈구 감소증, 호중구 감소증, 무과립구증 및 혈소판 감소증이 특징이다. 또한 심한 만성 호중구 감소증은 순환하는 호중구의 수의 선택적인 감소와 박테리아 감염에 대한 감수성이 높아지는 것이 특징이다.

화학요법의 약(drug)을 이용하여 암을 치료하는 것의 본질은 세포 독성(cytotoxicity)의 메커니즘과 종양 세포(tumor cell)가 숙주 세포(host cell) 이상으로 고도로 증식하는 것에 대한 선택도의 메카니즘이 결합하는 것이다. 그러나, 이러한 선택도를 갖는 화학요법 약은 드물다. 화학요법 약품의 세포 독성은 투여할 수 있는 양을 제한하고, 치료 주기에 영향을 미치며, 암 환자의 생명의 질을 심각하게 위태롭게 한다. 유사한 결점이 방사선요법을 이용한 암의 치료에도 영향을 미친다.

비록 다른 정상 조직에도 부정적으로 영향을 미칠 수 있지만, 골수는 화학요법 또는 방사선요법과 같은 증식 특이적인(proliferation-specific) 치료에 특히 민감하다. 암 치료법의 일반적인 부작용인 급성 및 만성의 골수 독성은 혈구 수의 감소 및 빈혈, 백혈구 감소증, 호중구 감소증, 무과립구증, 및/또는 혈소판 감소증으로 이르게 된다. 부작용의 한 가지 원인은 세포 독성 약품 또는 이들 세포에 대한 방사능의 치명적인 영향과 더 성숙한 골수 구획(marrow compartment)의 고갈에 의해 유도된 피드백(feedback) 메카니즘에 의해 야기된 줄기 세포의 분화에 의한 조혈 세포(예를 들어, 다능성 줄기 세포(pluripotent stem cells)와 다른 전구 세포(progenitor cells))를 복제하는 수의 감소이다. 두 번째 원인은 줄기 세포의 자기 재생(self-renewal) 능력의 감소이며, 이것은 또한 직접적인 영향으로는 돌연변이(mutation), 간접적인 영향으로는 줄기 세포 집단의 노화와 관련이 있다(Tubiana, M., et al., Radiotherapy and Oncology 29:1-17, 1993). 따라서, 암 치료는 종종 일반적인 순환에서 적혈구(red blood cell 또는 erythrocyte)와 백혈구(white blood cell 또는 leukocyte)(주로 호중구로 구성되어 있음)의 감소를 일으킨다.

적혈구(erythrocyte)는 헤모글로빈(hemoglobin)을 포함한 세포핵이 없으며 가운데가 오목한 원반 모양의 세포이고, 산소의 운반에 필수적이다. 헤모글로빈은 산소에 대한 4개의 결합 부위(binding site)를 포함하는 테트라펩티드(tetrapeptide)이다. 빈혈은 적혈구(erythrocyte)의 수, 헤모글로빈의 양, 또는 헤마토크릿(hematocrit, 적혈구용적율)의 측정에 의해 특징지어진 혈액 내의 농축 적혈구(packed red blood cell)의 부피가 정상 미만으로 감소될 때 나타나는 상태와 관련된다. 헤마토크릿(hematocrit) 또는 "적혈구 부피(red blood cell volume)"는 빈혈의 특히 신뢰성이 높은 척도로 고려된다. Harrison's Principles of Internal Medicine(8^th Edition, Appendix-Table A-5, McGraw Hill(1997))에 기술된 바에 의하면, 전형적으로, 정상적인 어른에서, 해수면에서의 여자 및 남자에 대한 적혈구(red blood cell)의 수(10⁶/mm³), 헤모글로빈(g/100mL), 및 헤마토크릿(전체 혈액 100mL내의 농축 적혈구의 부피 mL)의 평균 값은 각각 4.8±0.6 및 5.4±0.9, 14.0±2.0 및 16.0±2.0, 및 42.0±5.0 및 47.0±5.0이다. 정상적인 사람에서, 적혈구(erythrocyte)는 골수(bone marrow)에서 만들어져서 혈액 순환 내로 내보내어지고, 거기에서 대략 120일 정도 존재한다. 그 후에 단핵구-식세포(monocyte-phagocyte) 시스템에 의해 제거된다.

빈혈은 다양한 질병(disease)과 이상(disorder)의 증상이다. 그래서, 빈혈은 병인학(etiology)의 용어로 분류된다. 예를 들어, 재생 불량성 빈혈(aplastic anemia)은 적혈구(erythrocyte)의 재생이 결핍된 것이 특징이며, 치료에 저항성이 있다. 이러한 환자에서, 골수계(myeloid), 적혈구계(erythroid) 및 혈소판계(thrombopoietic) 줄기 세포(stem cell)의 수에서 현저한 감소가 있고, 이것은 범혈구 감소증(pancytopenia)의 원인이 된다. 용혈성 빈혈(hemolytic anemia)은 적혈구(erythrocyte)의 짧아진 생존과 감소된 수명을 보상하기 위한 골수의 무능으로 발생한다. 이것은 유전일 수도 있고 또는 화학요법(chemotherapy), 감염, 또는 자가 면역 과정(autoimmune process)이 원인이 될 수도 있다. 철 결핍성 빈혈(iron deficiency anemia)은 철분(iron) 저장량이 낮거나 결여되고, 혈청내 철분 농도가 낮으며, 헤모글로빈 농도가 낮고, 헤마토크릿(hematocrit)이 낮은 것 등이 특징이다. 철분의 결핍은 빈혈의 가장 일반적인 원인이다. 어른에게 가장 일반적으로 영향을 미치는 악성 빈혈(pernicious anemia)은 적절한 내인성 요인(intrinsic factor)을 분비하는 위 점막(gastric mucosa)의 결핍으로 생기며, 이는 비타민 B12의 흡수 불량의 원인이 된다. 겸상 적혈구 빈혈(sickle cell anemia)은 헤모글로빈 합성에서 유전적으로 결정된 결함으로부터 생긴다. 이것은 혈액 내에 겸상 모양(sickle-shaped)의 적혈구(erythrocyte)가 있는 것이 특징이다. 상기는 의학적으로 알려진 여러 가지의 많은 빈혈 중 대표적인 것일 뿐이다. 그러나, 본 발명의 문맥내에서는, 암의 치료법에서의 화학요법 또는 방사선요법의 사용과 관련된 빈혈을 다루는 데에 특히 관심이 있다. BioWorld Today(4 페이지; 2002. 7. 23 발행)에 발행된 의견에 따르면, 미국에서 그 해 대략 120만명의 암 환자는 세포 독성 화학요법을 받을 것이고, 그 중에서 약 80만명 또는 67%가 빈혈이 될 것이다. 게다가, 빈혈은 또한 생존을 위해 정기적인 투석 또는 신장 이식을 필요로 하는 환자의 경우와 같은 말기 신부전(end-stage renal disease)과도 연관되어 있다. 이것은 신장 기능에 악화되고 보통 회복할 수 없는 감퇴가 있는 만성 신부전 또는 임상적인 상태의 산하에 해당한다.

에리트로포이에틴(erythropoietin, 이하 'EPO'라 함)은 신장에서 만들어지는 분자량 34,000인 당단백질(glycoprotein)이다. EPO는 골수에서 수임 적혈구 전구세포(committed erythroid progenitor)(BFU-E 세포)의 분열 및 분화를 자극하고 세포 생존력을 유지한다(BFU-E와 CFU-E 세포의 아포토시스(apoptosis)의 억제). EPO의 생물학적 효과는 수용체(receptor)에 매개되어 있다. 다른 동물들간의 아미노산 동일성은 인간 EPO와 원숭이 EPO 사이에서는 92% 및 인간 EPO와 마우스 EPO 사이에서는 80%이다. EPO의 생합성에 대한 주요한 자극은 조직(tissue) 저산소증(hypoxia)이다. 그러나, 상기에서 언급한 바와 같이, EPO는 소정의 빈혈의 치료에 대한 중요한 치료법의 가능성을 가지고 있다. 예를 들어, EPO는 EPO의 감소된 내부 생산으로 생긴 빈혈을 치료하는데 사용될 수 있으며, 이러한 빈혈은 손상되거나 무기능의 신장(예를 들어, 상기에서 언급한 만성 신부전)이 원인이 될 수 있다. 대신에, EPO는 (상기에서 언급한 바와 같이) 세포 독성(cytotoxic) 화학요법 또는 방사선요법으로 암 환자의 치료로 생기는 손상된 골수와 그 결과로 적혈구 전구세포(erythrocyte progenitor)(예를 들어, BFU-E 세포)의 감소된 증식에서 생기는 빈혈을 치료하는데 사용될 수 있다. 재조합(recombinant) EPO의 다양한 형태가 업계에서 이용할 수 있다. 그것은 그것의 제조에 사용되는 발현(expression) 시스템과 부위(site) 및 단백질의 글리코실화(glycosylation)의 정도에 의해 다르다. 에포에틴 알파(Epoetin alpha)는 CHO 세포에서 발현되며, PROCRIT^®, EPOGEN^®, 또는 EPREX^®의 상품으로 이용할 수 있다. EPO와 같이, 에포에틴 알파(Epoetin alpha)는 아스파리긴(asparagine, 이하 'Asn'이라 함) 잔기(residue)에 3개의 N-결합 글리코실화 부위(N-linked glycosylation site); Asn 19, Asn 33, 및 Asn 78을 가지고 있다. 에포에틴 베타(Epoetin beta) 또한 3개의 부위에서 N-글리코실화(N-glycosylated)된다. 에포에틴 오메가(epoetin omega)는 Asn 24, Asn 28, 및 Asn 83에서 N-글리코실화되고(N-glycosylated), 부분적으로 세린(Ser 126)에서 O-글리코실화(O-glycosylated)된다. 최근에는, EPO의 과글리코실화된(hyperglycosylated) 형(version)은 5개의 N-결합 글리코실화 부위(N-linked glycosylation site)를 포함하는 것으로 보여지고 있다. 그것은 ARANESP^®의 상품으로 이용할 수 있는 에포에틴 알파(epoetin alpha)의 느리거나 연장된 방출(release) 형태이다. 이 단백질은 대략 세배 정도 더 긴 혈청(serum) 반감기(half-life)때문에 자연 그대로의 형태와 비교하여 향상된 생물학적 활성을 보인다. 그러나, 이 글리코실화된 단백질의 사용은 재조합 기술(recombinant technology)에 의해 만들어져야 하므로 비싸고 제한된다.

정상적인 혈구 수를 가진 개인에서, 호중구는 전체 백혈구(leukocyte)의 대략 60%를 구성한다(SI Units Conversion Guide, 66-67, 1992, N.Engl. J. Med. Bools). 그러나, 암에 대한 화학요법 치료를 받은 세 명의 환자들에서 한 명의 꼴로 호중구 감소증을 겪을 수 있다. 건강한 사람 어른에 대한 정상적인 호중구 수의 평균은 1800~7700세포/㎕의 범위로, 약 4400세포/㎕이다. 1,000세포/㎕에서 500세 포/㎕의 수는 적당한 호중구 감소증이고, 500세포/㎕ 또는 그 미만의 수는 심한 호중구 감소증이다. 골수 억제 상태에 있는 환자는 쉽게 감염되는 경향이 있고 자주 혈액응고 질환(blood-clotting disorder)을 앓으며, 입원을 요한다. 호중구와 혈소판의 결핍은 암 치료 후에 질병과 사망의 원인의 되고, 암 치료의 비용을 높이는 원인이 된다. 상기 상태에서, 호중구의 아포토시스를 억제하거나 호중구의 활성 및 동원(mobilization)을 자극할 수 있는 어떤 약품의 사용은 치료상의 가치가 있을 수 있다. 화학요법 후에 환자의 면역 시스템(immune system)을 회복하기 위한 노력은 성숙한 감염 전투세포(infection fighting cell)로 증식하고 분화하기 위해 잔존하는 줄기 세포를 자극하는 조혈성 성장 인자(hematopoietic growth factor)의 사용을 수반한다.

골수 이식에서, "동원(mobilization)"으로 알려진 현상은 또한 말초혈액(peripheral blood)으로부터 많은 수의 줄기/전구 세포(stem/progenitor cell)를 얻기 위해 이용되고 있다. 이 방법은 자가 이식(autologous) 또는 다른 동종간의(allogeneic) 골수 이식에 일반적으로 사용된다. 성장 인자는 골수 절제식 치료법(myeloablative therapy) 및 전구 줄기 세포(progenitor stem cell)의 주입 전에 수확되도록 말초 전구 줄기 세포(peripheral progenitor stem cell)의 수를 증가시키는데 사용된다.

골수 이식 후 치료(post-therapy)는 또한 호중구 감소증을 저지할 수도 있다. 그러나, 이 치료는 치료의 10~15일을 환자를 감염되기 쉬운 상태로 놔두는 것을 필요로 한다. 골수 줄기 세포를 자극할 수 있는 약품은 이와 같이 골수 이식 후 에 호중구 감소증의 시기(neutropenic window)를 줄여서 줄기 세포 이식(engraftment)을 용이하게 하고 촉진시킬 수 있다.

과립구 대식세포 집락 자극 인자(granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF)와 과립구 집락 자극 인자(granulocyte colony stimulating factor, G-CSF)와 같은 조혈성 성장 인자(hematopoietic growth factor)는 이러한 기능을 발휘할 수 있음에도 불구하고, 재조합 기술에 의해 만들어져야 하므로 그것들의 사용은 비싸다. 만약 환자가 면역 억제(immune suppression)로부터 화학적으로 보호(chemoprotected)된다면 이러한 치료후(post-therapeutic)의 개선적인(ameliorative) 치료는 불필요하다.

따라서, 화학요법 및/또는 방사선요법에 의해 유도된 골수억제 상태의 바람직하지 않은 부작용을 감소시키는 새로운 조성물 및 방법이 필요하다.

본 발명은 환자의 조혈 시스템(hematopoietic system)의 자극을 위한 새로운 방법을 제공함으로써 화학적으로 보호하는 약물(chemoprotective agent)에 대한 필요를 만족시킨다. 본 발명은 또한 조혈 시스템의 자극이 이에 한정되지는 않지만, 예를 들어, 빈혈, 백혈구 감소증(leukopenia), 호중구 감소증(neutropenia), 무과립구증(agranulocytosis), 혈소판 감소증(thrombocytopenia) 및/또는 골수 이식(bone marrow transplantation)과 같은 치료상의 가치가 될 수 있는 화학요법, 방사선요법, 또는 다른 상태의 골수억제의 효능을 치료하기 위한 새로운 방법을 제공한다.

이 방법에 따라서, 약학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)에서 하나 또는 그 이상의 중사슬 지방 알코올(예를 들어, 옥타놀, 데카놀, 도데카놀) 또는 그것의 알킬 에스테르(alkyl ester)를 포함하는 조성물은 조혈작용(hematopoiesis)을 자극하기에 효과적인 양으로 환자에게 투여된다. 이것은 화학요법 및 방사선요법의 부작용(예를 들어, 골수억제)을 상당히 감소시킬 수 있다.

본 발명의 목적은 조혈작용 자극 인자(hematopoiesis stimulating factor) 또는 화학적으로 보호하는 약물로서 중사슬 지방 알코올(medium-chain fatty alcohol)(예를 들어, 옥타놀, 데카놀, 도데카놀) 또는 그것의 알킬 에스테르의 사용에 관한 것이다.

본 발명의 다른 목적은 화학요법 및/또는 방사선요법으로 생기는 골수억제(myelosuppression)의 치료를 위해 중사슬 지방 알코올(예를 들어, 옥타놀, 데카놀, 도데카놀) 또는 그것의 알킬 에스테르의 사용에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 환자에게 화학적 보호를 제공하는데 효과적인 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 환자에게 화학요법 및 방사선요법의 유효성을 증가시키는 효과적인 방법을 제공하는 것이다.

게다가 본 발명의 다른 목적은 환자에서 화학요법 또는 방사선요법으로 유도된 빈혈 또는 호중구 감소증을 감소시키거나 제거하는데 효과적인 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 혈액 질환(hematologic disease), 또는 감염, 또는 영양 결핍으로 생기는 호중구 감소증, 또는 약물로 유도된 호중구 감소증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

게다가 본 발명의 다른 목적은 만성 신부전(chronic renal failure) 또는 말기 신부전(end-stage renal disease), 또는 내과 또는 외과의 처치로 생기는 빈혈, 또는 약물로 유도된 빈혈을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

마지막으로, 본 발명의 다른 목적은 환자에게 부작용을 최소한으로 또는 없도록 하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 이들 및 다른 목적, 특징 및 이점은 하기의 자세한 설명 및 첨부된 청구항의 검토후에 명백하게 될 것이다.

화학요법과 방사선요법은 골수에 있는 조혈 세포(hematopoietic cell)를 파괴한다. 따라서, 환자는 적혈구(erythrocyte), 혈소판(platelet), 및 호중구(neutrophil)가 심하게 고갈될 수 있다. 빈혈은 피로, 에너지의 부족 및 호흡 부족의 원인이 된다. 혈소판 감소증은 혈액 응고 시간을 지연시키고 출혈성 질환(bleeding disorder)으로 이르게 한다. 호중구 감소증은 환자를 감염의 위험이 높게 한다. 골수억제는 암치료에서 용량 제한 요인(dose-limiting factor)이다.

본 발명은 환자의 조혈 시스템(hematopoietic system)을 회복시키는 방법에 관한 것이다. 동일한 작용을 하도록 사용되는 현재의 방법은 사이토카인(cytokine) 또는 당단백질 성장 인자(glycoprotein growth factor)를 사용한다. 예를 들어, 에리트로포이에틴(erythropoietin)은 민감한 골수 적혈구계 세포(erythroid cell)의 증식(proliferation) 및 성숙(maturation)을 자극하는데 사용될 수 있다. 에리트로포이에틴은 적절하게는 예를 들어 충분한 수의 적혈구(erythrocyte)를 만들지 못해서 생기는 빈혈과 같은 빈혈의 치료로 사람에게의 사용이 인정된다. 그러나, 에리트로포이에틴의 사용을 제한하는 한도가 있다. 정말로, 이러한 많은 제한은 유용성, 독성 및 효능, 특히 장기적인 사용의 면에서 재조합 당단백질 사이토카인의 의학적인 사용에 일반적이다. 예를 들어, 재조합 인간 에리트로포이에틴으로 치료한 어떤 환자는 순수 적혈구 무형성증(pure red cell aplasia)의 원인이 되는 당단백질에 대한 면역 반응을 발달시킨다. 순수 적혈구 무형성증이 일어날 경우, 재조합 단백질에 대해 발달된 항체(antibody)는 또한 환자의 동등한(equivalent) 또는 내인성의(endogenous) 단백질을 공격한다. 그 결과, 환자는 약물 치료(drug treatment) 전보다 빈혈이 더 악화된다.

다른 조혈성 성장 인자(hematopoietic growth factor)는 또한 과립구 집락 자극 인자(granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF), 줄기 세포 인자(stem cell factor, SCF) 및 과립구 대식세포 집락 자극 인자(granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF)를 포함한 환자의 조혈 시스템(hematopoietic system)을 회복시키는 데에도 사용될 수 있다. G-CSF 및 GM-CSF는 호중구 감소증(neutropenia) 및 혈소판 감소증(thrombocytopenia)의 전체 기간을 단축시킬 수 있으나, 중요한 시기가 환자가 감염되기 쉽고 혈액 응고 능력(blood clotting capabilities)이 부족한 기간 동안 남아있다.

중사슬 지방 알코올(medium-chain fatty alcohol)은 탄소 사슬 길이가 8개(C8, 옥타놀 또는 옥타데실 알코올), 10개(C10, 데카놀 또는 데실 알코올) 또는 12개(C12, 도데카놀 또는 도데실 알코올)인 지방족 알킬 알코올(aliphatic alkyl alcohol)과 관련된다. 보다 짧은 사슬의 알코올과 달리, 이들 알코올은 물에 잘 녹지 않는다. 그럼에도 불구하고, 중사슬 지방 알코올은 산업상 널리 사용되고 있으며, 가소제, 용매, 제초제, 향수 및 계면활성제를 포함하는 다량의 제품에서 발견된다. 더 중요하게는, 중사슬 지방 알코올은 무독성 물질이다. 예를 들어, 연방행정규칙(Code of Federal Regulations)의 파트 172에 따라서, 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)은 옥타놀, 데카놀 및 도데카놀은 식품에의 사용이 안전한 첨가물이라고 승인한다. RTECS(Registry of Toxic Effects of Chemical Substances, National Institute for Occupational Safety and Health)는 옥타놀에 대해서 3.2g/체중kg 및 데카놀에 대해서 4.7g/체중kg의 LD₅₀(경구, 래트)를 본질적으로 독성이 없다고 보고한다.

본 발명에서 기술된 뜻밖의 발견 때까지, 조혈작용(hematopoiesis)의 자극과 그에 따른 적혈구계(erythroid) 및 골수계(myeloid) 전구 세포(progenitor cell)로부터 적혈구(erythrocyte) 및 호중구(neutrophil)의 생산을 위한 옥타놀, 데카놀, 도데카놀 또는 그것의 알킬 에스테르와 같은 중사슬 지방 알코올의 유효성은 알려져 있지 않았었다. 유사한 활성은 중사슬 지방산 및 트리글리세리드(triglyceride)는 조혈작용 및 그에 따른 적혈구 및 호중구의 생산을 자극할 수 있다고 밝혀낸 본 출원인의 국제출원 PCT/CA02/00535 및 PCT/GB04/00457에 기재되어 있다. 이전 기술에서는, 조혈작용 및 그에 따른 적혈구 및 호중구의 생산을 자극할 수있는 것이 항상 중요한 생물학적 활성을 가지는 8개 및 10개 탄소 사슬 길이의 카르복시산이었던 반면에, 본 발견은 이전의 기술과는 달리, 항상 중요한 생물학적 활성을 가지는 10개 및 12개 탄소 사슬 길이의 알코올이기 때문에 예상치 못한 것이다. 따라서, 중요한 생물학적 활성은 탄화수소 사슬(hydrocarbon chain)의 끝에서 극성 머리 그룹(polar head group)(예를 들어, 수산기(hydroxyl), 카르복시기(carboxylate))을 견딜 수 있는 능력 이상에 의해 결정된다. 사실, 다른 극성 머리 그룹인 알데히드 부분(aldehyde moiety)은 조혈작용을 자극할 수 없는 화합물로 되었었다.

본 발명은 화학식이 H₃C(CH₂)_nOH(여기에서 n은 7~11의 정수) 및 그것의 알킬 에스테르인 하나 이상의 중사슬 지방 알코올을 이용하여 사람을 포함한 포유동물에서 조혈작용을 자극할 수 있다. 그것은 화학요법, 방사선요법, 또는 조혈 시스템의 자극이, 이에 한정되지는 않지만, 빈혈, 백혈구 감소증, 호중구 감소증, 무과립구증, 혈소판 감소증 및/또는 골수 이식과 같은 치료상의 가치가 될 수 있는 다른 상태의 골수억제 결과를 치료하는데 사용될 수 있다.

중사슬 지방 알코올 및 그것의 알킬 에스테르의 약학적으로 효과적인 양이 사용된다. 이러한 효과적인 양은 예를 들어, 화학요법 및/또는 방사선요법의 부작용을 줄이는 것과 같은 바람직한 치료상의 영향을 얻기 위해 그것의 복용량을 다르게 함으로써 결정될 수 있다. 유효한 약학적 성분으로서 중사슬 지방 알코올 및 그것의 알킬 에스테르는 약학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)와 같이 약학적 조성물로 제형화될 수 있다.

치료될 수 있는 병의 상태의 예는 이에 한정되지는 않지만, 화학요법 및/또는 방사선요법으로 생기는 골수억제, 및 그에 수반되는 빈혈 및 면역억제(immunosuppression); 만성 특발성 호중구 감소증(chronic idiopathic neutropenias)과 같은 혈액 질환, 박테리아 또는 바이러스의 감염, 영양 결핍으로 생기는 만성 또는 일시적인 호중구 감소증, 또는 약물로 유발된 호중구감소증(drug-induced neutropenia); 특히 말기 신부전(end-stage renal disease)을 겪는 환자에서 만성 신부전, 또는 정형외과 수술과 같은 의료 절차 또는 항레트로바이러스 약물(antiretroviral drug)의 사용으로 생기는 빈혈을 포함한다. 화학요법 및/또는 방사선요법으로 유도된 빈혈 또는 호중구감소증은 감소되거나 제거될 수 있다.

사람을 포함한 포유동물의 화학적 보호(chemoprotection) 또한 제공될 수 있다. 사람을 포함한 포유동물에서 화학요법 및 방사선요법의 효능은 그것에 의하여 증가되고 부작용은 피할 수 있다. 화학적 보호와의 조합에서 화학요법 및/또는 방사선요법은 그 치료를 받는 자를 위한 더 나은 치료상의 이익을 얻을 수 있다.

치료는 바람직하게 그 치료를 받는 사람에게 부작용을 최소한으로 또는 없도록 해준다.

본 발명의 우선적인 실시에서, 유효한 약학적 성분 또는 약물로서 데카놀(10개 탄소 사슬 길이의 알코올) 및/또는 도데카놀(12개 탄소 사슬 길이의 알코올)이 사용된다. 게다가, 바람직한 물리 화학적 성질을 가지거나 프로드러그(prodrug) 형태(예를 들어, 비특이적인 에스테라아제(esterase)에 민감한)의 약(drug)의 제조에 적절한 점에서, (1~4개의 탄소 원자) 짧은 사슬 알킬 에스테르(short chain alkyl esters) 또한 약물로서의 이용을 위하여 제조될 수도 있다. 그러나, 산 성분이 아세트산, 프로피온산 또는 부티르산이라는 점에서 이것은 옥타놀 또는 짧은 사슬 알킬 에스테르로서 생물학적으로 덜 유효한 8개 탄소 사슬 길이의 알코올의 사용이 불가능하지 않다. 대신에, 중사슬 지방 알코올과 중사슬 지방산의 축합으로 유도된 알킬 에스테르를 준비하는 것이 가능하다. 유사하게, 당업자에게 명백한 다른 화학적 변형은 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 명백한 변형은 알코올의 물 용해력을 높이는 작용도 할 수 있는 당, 아미노산 및 펩티드에 부착에 의한 알코올의 유도체화(derivatization)를 포함하여 다른 프로드러그 형태(prodrug format)를 포함한다. 다른 면에서, 감소된 물 용해력을 가지는 더 유효한 악품은 본 발명의 중사슬 지방 알코올과 카프릴산 또는 카프르산의 에스테르화에 의해 얻을 수 있다.

본 발명은 조혈작용 활성 또는 성장 인자 및 더 자세히는 적혈구(erythrocyte) 및 호중구(neutrophil) 전구 세포(progenitor cell)의 생산의 자극제로서, 중사슬 지방 알코올 또는 그것의 알킬 에스테르의 사용에 관련되어 있다. 화학요법 및 방사선요법에서 사용될 때, 중사슬 지방 알코올은 빈혈 및/또는 호중구 감소증의 기간을 단축시키고 조혈 시스템(hematopoietic system)의 보충을 촉진시키기 위하여 치료의 전, 동안 및/또는 후에 투여된다. 게다가, 화학요법 및/또는 방사선요법의 치료와 관련한 여러 시점에서 그것의 알킬 에스테르 또는 다른 유사물(analogue)과 함께 중사슬 지방 알코올의 조합을 사용하는 것이 가능하다. 대신에, 화학요법 및/또는 방사선요법으로 치료하기 전, 동안 및/또는 후 동시에 조합을 투여하는 것이 가능하다. 심한 빈혈 또는 호중구 감소증에서, 중사슬 지방 알코올은 치료 약품으로서 사용된다. 중사슬 지방 알코올은 또한 골수 줄기 세포를 자극하여서 빈혈 및 호중구감소증으로부터 회복 기간을 단축시키기 위하여 골수 이식 후에도 사용될 수 있다.

여기에서 사용된, 옥타놀, 데카놀 또는 도데카놀과 같은 중사슬 지방 알코올은 상기 유효 성분 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

여기에서 사용된, "약학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)" 용어는 옥타놀, 데카놀 또는 도데카놀과 같은 중사슬 지방 알코올의 생리학적 효능을 방해하지 않고 사람을 포함한 포유동물에 유독하지 않은 물질에 관한 것이다.

본 발명의 옥타놀, 데카놀 또는 도데카놀은 당업계에서 알려진 방법(Merck Index, Merck & Co., Rahway, NJ)에 의해 옥타놀, 데카놀 또는 도데카놀 및 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 제형화될 수 있다. 이 조성물은 이에 한정되지는 않지만, 고체, 액체, 오일, 에멀젼, 겔, 에어로졸, 흡입제(inhalant), 스프레이, 캡슐, 알약(pill), 패치(patch) 및 좌약을 포함한다.

모든 방법은 유효 성분(들)을 하나 이상의 보조적 요소를 구성하는 담체와 결합하게 하는 단계를 포함한다.

여기에서 사용된, "화학요법(chemotherapy)" 용어는 세포독성 약품(cytotoxic agent)을 사용하여 증식하는 세포를 죽이는 공정에 관한 것이다. "화학요법 후(after chemotherapy)" 어구는 세포독성 약품의 임의의 이전의 투여 및 투여되는 세포독성 약품의 효능의 지속에 관계없이 조성물이 세포독성 약품의 투여 후에 행해지는 모든 상태를 포함하는 것을 의미한다.

본 발명의 방법이 화학요법에 적용될 때, 옥타놀, 데카놀 또는 도데카놀은 화학요법 이전, 동안 또는 그 후에 투여될 수 있다(즉, 세포독성 약품의 투여 이전, 동안, 후).

"세포독성 약품(cytotoxic agent)"에 의하는 것은 예를 들어, 암 세포(tumors cells), 바이러스에 감염된 세포(virally infected cells) 또는 조혈 세포(hematopoietic cells)와 같은 증식하는 세포를 아주 잘 죽이는 약품을 의미한다. 발명을 실시하는데 사용될 수 있는 세포독성 약품의 예는 이에 한정되지는 않지만, 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 블레오마이신(bleomycin), 에토포사이드(etoposide), 토포테칸(topotecan), 이리노테칸(irinotecan), 타소테레(taxotere), 택솔(taxol), 5-플루러유러실(5-fluorouracil), 메토트렉사트(methotrexate), 젬시타빈(gemcitabine), 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 클로람부실(chlorambucil) 및 상기 화합물 중 어떤 것의 작용제를 포함한다. 세포독성 약품은 또한 예를 들어 AZT/지도부딘(zidovudine)(즉, 3'-azido-3'-deoxythymidine) 또는 3TC/라미부딘(lamivudine)(즉, 3-thiacytidine)과 같은 항바이러스제(antiviral agent)가 될 수도 있다.

여기에서 사용된, "화학적 보호(chemoprotection)" 용어는 화학적치료 약품(chemotherapeutic agent)으로 포유동물의 치료로 생기는 유독한 영향으로부터 사람을 포함한 포유동물에 제공되는 보호(protection)에 관한 것이다. 가장 종종, 화학적치료 약품은 치료 효과가 DNA 복제(DNA replication), RNA 전사(RNA transcription) 또는 그에 따른 단백질의 번역(translation of proein)의 어떤 면을 방해하거나 억제하는 능력으로 생기는 세포독성 약품이다. 따라서, 화학적으로 보호하는 약품(chemoprotective agent)은 화학치료 약품을 사용한 포유동물의 치료로 생기는 유독한 영향으로부터 포유동물을 보호하거나 또는 포유동물의 회복을 용이하게 하는 포유동물에게 투여되는 화합물에 관한 것이다.

당업자에 의해서 빈혈은 진단될 수 있고 그것의 심함이 결정될 수 있다. "빈혈(anemia)" 용어는 적혈구(erythrocyte)의 수, 헤모글로빈의 양 또는 농축 적혈구(packed red blood cell)의 부피가 정상 미만으로 감소될 때 존재하는 상태에 관한 것일 수 있다. 이러한 임상 기준(clinical criteria)은 변하기 쉽다. 제한없이, 빈혈은 순환하는 적혈구(red blood cell)의 양의 감소에 의한 결과가 될 수 있다. 치료의 효능은 또한 당업자에 의해 결정될 수도 있다. 그것은 완화하는 효과를 제공할 수 있다.

당업자에 의해서 호중구 감소증은 진단될 수 있고 그것의 심함이 결정될 수 있다. "호중구 감소증" 용어는 호중구의 수가 정상 미만으로 감소될 때 존재하는 상태에 관한 것일 수 있다. 이러한 임상 기준은 변하기 쉽다. 치료의 효능은 또한 당업자에 의해 결정될 수 있다. 그것은 완화하는 효과를 제공할 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시에서, 약학적 조성물(pharmaceutical composition)은 경구(oral), 혀밑(subligual), 직장(rectal), 국부 흡입제(topical inhalation)(코분무형(nasal spray)), 근육내(intramuscular), 피내(intradermal), 피하(subcutaneous) 또는 정맥내(intravenous) 투여(administration)에 적합한 형태로 한다.

치료의 사용에 필요한 발명의 조성물의 양은 투여의 루트(route), 치료되고 있는 상태의 성질, 환자의 나이 및 상태를 다양하게 할 것으로 판단될 것이며, 결국은 주치의의 자유재량이 될 것이다. 바람직한 양은 단일 투여(single dose)로 또는 적당한 간격에서 취해지는 예를 들어 치료를 행하는데 필요한 대로 하루에 2, 3 또는 그 이상의 투여와 같은 분할 투여(divided dose)로서 알맞게 주어질 수 있다. "치료(treatment)" 또는 "치료하는 것(treating)" 용어는 사람을 포함한 포유동물에서 존재하는 질병 또는 상태의 치료법(therapy) 및 질병 또는 건강상태(예를 들어, 빈혈, 호중구 감소증)의 예방을 포함한다. 이것은 (a) 질병 또는 건강상태가 질병에 걸리기 쉽지만, 아직 질병에 걸린 것으로 진단받지 않은 환자에게서 일어는 것을 방지하고, (b) 질병 또는 건강상태의 발전을 막거나 저지하는 것 및 (c) 하나 이상의 증상의 퇴행 또는 개선을 야기함으로써 질병 또는 건강 상태를 안심시키는 것을 포함한다.

의학적 치료에서의 사용을 위해 옥타놀, 데카놀 또는 도데카놀과 같은 중사슬 지방 알코올은 순수 화합물로서 투여될 수 있지만, 약학적 제형 또는 조성물로서 유효한 약학적 성분을 제공하는 것이 보다 바람직하다. 무독성의 조성물은 이들에 한정되지는 않지만, 예를 들어 마니톨(mannitol), 락토오스(lactose), 트레할로스(trehalose), 전분(starch), 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate), 탈컴(talcum), 셀룰로오스(cellouse), 카르복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose), 글루코오스(glucose), 젤라틴(gelatin), 수크로오스(sucrose), 글리세롤(glycerol), 탄산 마그네슘(magnesium carbonate), 시트르산 나트륨(sodium citrate), 아세트산 나트륨(sodium acetate), 염화 나트륨(sodium chloride), 인산 나트륨(sodium phosphate) 및 글리신(glycin)과 같은 통상적으로 사용되는 부형제(excipient)중 어떤 것을 포함하여 형성된다.

발명의 바람직한 실시에서, 투여되는 유효 성분의 양은 (혈청 알부민(serum albumin)에 유리된 및/또는 결합한) 혈중 농도는 1μM보다 커야한다는 것이다. 다른 실시에서, 혈중 농도는 1mM보다 클 수 있다. 발명의 다른 바람직한 실시에서, 생물학적으로 또는 의학상으로 목표 조직(target tissue)(예를 들어, 골수)에서 중요한 효능을 얻기 위해서는 유효한 약학적 성분의 충분한 국부(local) 농도를 획득하는 것이 필요할 것이다. 생물학적인 반응을 이끌어내기 위하여 본 발명의 옥타놀, 데카놀 또는 도데카놀이 미셀(micelle)을 형성하거나 또는 구조를 결집하는 것이 필요한 만큼 적어도 목표 조직에서는 유효 약학적 성분의 이렇게 비교적 높은 농도가 요구될 수 있다. 단일 투여는 유효 성분의 약 1g에서 약 10g까지의 전체 양(및 그것의 중간 범위)으로 구성될 수 있다.

다른 실시에서, 약학적 조성물은 장(enteral), 점막(mucosal)(혀밑(sublingual), 폐(pulmonary) 및 직장(rectal) 포함), 비경구(parenteral)(근육내(intramuscular), 피내(intradermal), 피하(subcutaneous) 및 정맥내(intravenous) 포함) 또는 국소(topical) 투여(administration)에 적합한 형태로 한다. 제형은 적절하게, 분리된 투약 단위(discrete dosage unit)로 알맞게 주어질 수 있고 제약업계에서 잘 알려진 방법에 의해서 준비될 수 있다. 모든 방법은 액체 담체 또는 잘게 분리된 고체 담체 또는 둘다와 함께 유효한 약학적 성분을 결합하고 나서 필요하다면, 바람직한 형태로 제품을 만드는 단계를 포함한다. 바람직할 때, 상기 적절한 제형은 유효한 약학적 성분의 지효성을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 업계에 잘 알려진 지효성의 제형은 리포솜(liposome), 생체에 적합한 폴리머(biocompatible polymer), 일시 주사(bolus injection) 또는 지속적인 주입(continuous infusion)의 사용을 포함한다.

중사슬 지방 알코올은 또한 세포독성 항암제(cytotoxic anticancer agent) 또는 다른 항암제(면역 조절(immune modulating) 또는 약 조절(regulating drug) 또는 치료 백신(therapeutic vaccine) 또는 항혈관생성제(antiangiogenesis drug), 중사슬 지방산 또는 그것의 트리글리세리드 등) 또는 면역 억제제(immune suppressive drug)(항염제(anti-inflammatory drug)를 포함)와 같은 다른 치료상으로 유효한 약품과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 조합의 각각의 구성 성분은 분리된 또는 결합된 약학적 제형에서 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 상기에서 언급된 조합은 약학적 제형의 형태에서의 사용으로 편리하게 주어질 수 있으며 이렇게 하여 상기의 조합을 그것의 약학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)와 함께 포함하는 약학적 제형은 발명의 다른 면을 포함한다.

대신에, 적어도 인간 콜로니 자극 인자(human colony stimulating factor)(예를 들어 G-CSF 또는 GM-CSF) 또는 인간 에리트로포이에틴(human erythropoietin)의 약학적으로 유효한 양은 중사슬 지방 알코올 또는 그것의 알킬 에스테르와 함께 동시에 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 동시 투여는 조혈작용(hematopoiesis) 또는 콜로니 자극 인자 또는 에리트로포이에틴의 다른 효능을 자극하는데 필요한 콜로니 자극 인자 또는 에리트로포이에틴의 양을 감소시킬 수 있다. 콜로니 자극 인자 또는 에리트로포이에틴의 개별적인 투여는 중사슬 지방 알코올 또는 그것의 알킬 에스테르의 투여 전 및/또는 후가 될 수 있다.

도 1은 골수 백혈구(white cell) 수에 대한 옥타놀 또는 데카놀의 효과를 보여준다.

도 2는 말초 백혈구(peripheral white blood cell) 수에 대한 옥타놀, 데카놀, 또는 도데카놀의 효과를 보여준다.

도 3A는 비장 적혈구(red cell) 수에 대한 옥타놀 및 도데카놀의 효과를 보여준다.

도 3B는 비장 적혈구(red cell) 수에 대한 옥타놀 및 데카놀의 효과를 보여준다.

다음에서 본 발명의 실시를 더 자세히 설명하지만, 그것에 한정되는 것은 아니다.

화학적 보호(chemoprotection) 연구: 면역 세포 증식의 생체 내에서의(in vivo) 유도 또는 중사슬 지방 알코올에 의한 보호

6~8주된 암컷 C57BL/6 마우스를 day 0에 시클로포스파미드(CY)의 200㎎/㎏을 정맥주사로 투여하는 처치를 하여 면역반응을 억제하였다. 중사슬 지방 알코올의 면역보호의 효과를 시험하기 위하여, day -3, -2 및 -1에 화합물(옥타놀, 데카놀 및 도데카놀)의 경구 투약으로 마우스를 사전처리하였다. 마우스는 day +5에 심장 구멍(cardiac puncture) 및 경추 탈골(cervical dislocation)로 희생시켰다. 희생 후에 조직은 PBS 완충액에서 분쇄하고, 혈구계산기(hemacytometer)로 세포의 수를 세었다.

데카놀을 이용하여 경구 사전처리(oral pre-treatment)함으로써 골수 백혈구(white cell) 수에서 유의한 증가가 관찰되었다(도 1). 게다가 면역억제하지 않은 동물(컨트롤)과 비교할 때 골수 백혈구(white cell) 수의 관점에서 보면, 처치받은 어떤 동물은 "기준선(baseline)"으로 회복되었다.

또한, 옥타놀, 데카놀 또는 도데카놀을 이용함으로써 말초 백혈구(peripheral white blood cell) 수에서 유의하지 않은 증가가 관찰되었다(도 2).

게다가, 옥타놀, 데카놀 또는 도데카놀을 이용하여 경구 사전처리함으로써 비장 적혈구(red cell) 수에서 유의한 증가가 관찰되었다(도 3A, 도 3B).

여기에서 인용된 특허, 특허 출원 및 다른 공개 문헌은 온전히 참조에 의해 편입되었다.

청구범위의 의미 및 법적으로 동일한 범위 내에서 행해지는 모든 변경 및 치환은 청구범위 내에 포함된다. "포함하는"을 이용하는 청구항은 청구항의 범위 내에 있는 다른 요소의 포함을 허용한다. 그러므로, 발명은 또한 "필수적으로 ~으로 이루어지는"이라는 어구(즉, 만약 발명의 공정에 중대하게 영향을 미치지 않는다면 청구항의 범위 내에 있는 다른 요소의 포함을 허용하는) 및 "포함하는" 용어대신에 "이루어지는"(즉, 보통은 발명과 결합되어 있는 불순물 또는 중요하지 않은 활동보다 다른 청구항에 열거된 요소만을 허용)을 이용하는 청구항에 의해 기술된다. 상기 세가지 중 어떤 것이 발명을 청구하는 데에 사용될 수 있다.

본 명세서에서 기술된 구성 요소는 만약 청구항에서 명백하게 인용되어 있지 않다면 청구된 발명의 한도로서 해석되어서는 안된다. 그래서, 청구항은 청구항으로 읽혀지는 명세서로부터의 한도 대신에 법적인 보호의 범위를 결정하는 토대이다. 대조적으로, 선행 기술은 발명에서부터 청구된 발명을 예상하거나 신규성을 파기한 구체적인 실시의 범위까지 명백하게 제외된다.

게다가, 만약 이러한 관계가 청구항에서 명백하게 인용되지 않는다면(예를 들어, 물(物)의 청구항에서 구성요소 또는 방법의 청구항에서 단계의 순서의 배열은 그렇다고 명백하게 언급되어 있지 않다면 청구항의 한도가 아니다) 청구항의 한도 사이에 어떠한 특별한 관계도 의도되지 않는다. 여기에서 공개되는 개개 구성요소의 모든 가능한 조합 및 순서의 변경은 발명의 측면으로 고려되고; 유사하게, 발명의 기술의 일반화는 발명의 부분으로서 고려된다.

상기한 것으로부터, 본 발명은 발명의 목적 또는 본질적인 특징에서 벗어나지 않고 다른 특별한 형태로 구체화될 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 발명에 제공되는 법적인 보호의 범위는 본 명세서에 의하기보다는 부가된 청구항에 의해 나타내어지므로, 기술된 실시는 설명하기 위한 것으로서, 제한적으로 고려되어서는 안된다.

Claims

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치료가 필요한 환자에서, 옥타놀, 데카놀 및 도데카놀로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 조성물의 약학적으로 유효한 양을 포함하는, 빈혈, 백혈구 감소증, 호중구 감소증, 무과립구증, 혈소판 감소증 또는 골수 이식에서 조혈작용을 자극하는 조성물.
제 18항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 데카놀을 포함하는 것을 특징으로 하는 조혈작용을 자극하는 조성물.
제 18항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 도데카놀을 포함하는 것을 특징으로 하는 조혈작용을 자극하는 조성물.
제 18항에 있어서, 상기 조성물의 적어도 하나의 화합물은 혈중 농도가 1μM 이상인 조성물.
제 18항에 있어서, 조혈작용을 자극하는 것은 상기 환자에서 화학요법으로 생기는 골수억제를 치료하는 것인 조성물.
제 18항에 있어서, 조혈작용을 자극하는 것은 상기 환자에서 방사선요법으로 생기는 골수억제를 치료하는 것인 조성물.
제 18항에 있어서, 조혈작용을 자극하는 것은 상기 환자에서 화학요법으로 생기는 호중구 감소증을 치료하는 것인 조성물.
제 18항에 있어서, 조혈작용을 자극하는 것은 상기 환자에서 방사선요법으로 생기는 호중구 감소증을 치료하는 것인 조성물.
제 18항에 있어서, 조혈작용을 자극하는 것은 상기 환자에서 화학요법으로 생기는 빈혈을 치료하는 것인 조성물.
제 18항에 있어서, 조혈작용을 자극하는 것은 상기 환자에서 방사선요법으로 생기는 빈혈을 치료하는 것인 조성물.
제 18항에 있어서, 조혈작용을 자극하는 것은 상기 환자에서 혈액질환, 감염, 영양 결핍으로 생기는 호중구 감소증, 또는 약물로 유도된 호중구 감소증을 치료하는 것인 조성물.
제 18항에 있어서, 조혈작용을 자극하는 것은 상기 환자에서 만성 신부전 또는 말기 신부전, 내과 또는 외과의 처치로 생기는 빈혈, 또는 약물로 유도된 빈혈을 치료하는 것인 조성물.
제 18항에 있어서, 콜로니 자극 인자의 약학적으로 유효한 양이 상기 하나 또는 그 이상의 화합물의 존재하에서 감소되어, 인간 콜로니 자극 인자의 약학적으로 유효한 양을 더 포함하는 조성물.
제 18항에 있어서, 에리트로포이에틴의 약학적으로 유효한 양이 상기 하나 또는 그 이상의 화합물의 존재하에서 감소되는, 인간 에리트로포이에틴의 약학적으로 유효한 양을 더 포함하는 조성물.