NO338411B1 - Anvendelse av én eller flere forbindelser for fremstilling av et medikament for å stimulere hematopoese, samt preparat. - Google Patents
Anvendelse av én eller flere forbindelser for fremstilling av et medikament for å stimulere hematopoese, samt preparat. Download PDFInfo
- Publication number
- NO338411B1 NO338411B1 NO20071659A NO20071659A NO338411B1 NO 338411 B1 NO338411 B1 NO 338411B1 NO 20071659 A NO20071659 A NO 20071659A NO 20071659 A NO20071659 A NO 20071659A NO 338411 B1 NO338411 B1 NO 338411B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- use according
- patient
- preparation
- anemia
- arisen
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 27
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 17
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 10
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 41
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 30
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 claims description 29
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 22
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 20
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 20
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 20
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 10
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 claims description 8
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 claims description 6
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 claims description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 5
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 claims description 4
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 claims description 4
- 101000920686 Homo sapiens Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 4
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 claims description 4
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 claims description 4
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 claims description 3
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 claims description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 26
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 16
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 13
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 10
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 7
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 7
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 6
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 6
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 6
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 6
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 6
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 6
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 5
- 230000001767 chemoprotection Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 5
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 4
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 4
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 4
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 4
- 230000003039 myelosuppressive effect Effects 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 210000002960 bfu-e Anatomy 0.000 description 3
- 229940124444 chemoprotective agent Drugs 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229960003388 epoetin alfa Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 2
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound N.N.[Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000003013 erythroid precursor cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTXXSZUATXIAJO-OWBHPGMISA-N (Z)-14-methylpentadec-2-enoic acid Chemical compound CC(CCCCCCCCCC\C=C/C(=O)O)C WTXXSZUATXIAJO-OWBHPGMISA-N 0.000 description 1
- HWNXBSPMIWHNTD-XVFCMESISA-N 3-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-imino-1,3-thiazin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)SC(=N)C=C1 HWNXBSPMIWHNTD-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCC(CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000023661 Haematological disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010051645 Idiopathic neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 1
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101000987583 Mus musculus Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003670 Pure Red-Cell Aplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940115115 aranesp Drugs 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+3].N#[C-].N([C@@H]([C@]1(C)[N-]\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C(\C)/C1=N/C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 150000002031 dolichols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 108010002601 epoetin beta Proteins 0.000 description 1
- 229960004579 epoetin beta Drugs 0.000 description 1
- 108010090921 epoetin omega Proteins 0.000 description 1
- 229950008767 epoetin omega Drugs 0.000 description 1
- 229940089118 epogen Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 102000035122 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005608 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004524 haematopoietic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940029329 intrinsic factor Drugs 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000001400 myeloablative effect Effects 0.000 description 1
- 210000003643 myeloid progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000031972 neutrophil apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009258 post-therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940029359 procrit Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000001361 thrombopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
OPPFINNELSENS OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av én eller flere forbindelser for fremstilling av et medikament for å stimulere hematopoese, samt preparat.
Behandling av myelosuppresjon kan foretas. Spesielt omfatter dette behandling av anemi og/eller neutropeni forbundet med anvendelse av kjemoterapi og/eller radioterapi. Medikamentet som fremstilles kan også anvendes for behandling av anemi som er oppstått fra kronisk nyresvikt eller behandling av FflV-infiserte pasienter med AZT (zidovudin) og/eller for behandling av neutropeni som er oppstått fra infeksjoner, hematologiske sykdommer eller ernæringsmangler. Det ovenfor angår også reduksjon av medikament-toksisitet og forbedring av medikament effektivitet. Spesielt angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av fettalkoholer med middels kjedelengde, så som oktanol, dekanol, dodekanol eller analoger derav som en stimulator av hematopoese, hematopoetisk stamcelleproliferasjon og/eller proliferasjon av én eller flere av progenitorer for røde eller hvite blodceller (f.eks. erytrocytt, leukocytt, nøytrofil, granulocytt, megakaryocytt eller hvilken som helst kombinasjon derav).
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Kjemoterapi angir anvendelse av cytotoksiske midler så som, men ikke begrenset til, cyklofosfamid, doxorubicin, daunorubicin, vinblastin, vincristin, bleomycin, etoposid, topotecan, irinotecan, taxotere, taxol, 5-fluoruracil, metotrexat, gemcitabin, cisplatin, karboplatin og klorambucil for å fjerne kreftceller og tumorer. Imidlertid er disse midler uspesifikke og, spesielt i høye doser, er de toksiske for normale, raskt delende celler. Ioniserende stråling er også toksisk for normale, raskt delende celler. Dette fører ofte til forskjellige bivirkninger hos pasienter som gjennomgår kjemoterapi og radioterapi. Myelosuppresjon, en alvorlig reduksjon av blodcelle produksjon i benmarg, er én slik bivirkning. Den erkarakterisert vedanemi, leukopeni, neutropeni, agranulocytose og trombocytopeni. Alvorlig kronisk neutropeni er ogsåkarakterisertved en selektiv reduksjon i antallet sirkulerende nøytrofiler og en større mottagelighet for bakterieinfeksj oner.
Essensen ved behandling av kreft med kjemoterapeutiske medikamenter er å kombinere en mekanisme av cytotoksisitet med en mekanisme av selektivitet for meget prolifererende tumorceller fremfor vertsceller. Det er imidlertid sjelden for kjemoterapeutiske medikamenter å ha slik selektivitet. Cytotoksisiteten av kjemoterapeutiske midler begrenser administrerbare doser, påvirker behandlingscykler og ødelegger alvorlig livskvaliteten for kreftpasienten. Lignende ulemper påvirker behandling av kreft med radioterapi.
Selv om annet normalt vev også kan bli negativt påvirket, er benmarg spesielt sensitiv for proliferasjons-spesifikke behandlinger så som kjemoterapi eller radioterapi. Akutt og kronisk benmarg-toksisitet, som er en vanlig bivirkning ved kreftterapier, fører til reduksjon i blodcelletellinger og anemi, leukopeni, neutropeni, agranulocytose og/eller trombocytopeni. Én årsak til slike effekter er en reduksjon i antallet replikerende hematopoetiske celler (f.eks. pluripotente stamceller og andre progenitorceller) forårsaket av både en dødelig effekt av cytotoksiske midler eller stråling på disse celler og ved differensiering av stamceller utløst av en feedback mekanisme fremkalt av utarming av mer modne margkammere. Den andre årsak er en reduksjon i selvfornyelse-kapasiteten til stamceller, som også er relatert til både direkte (mutasjon) og indirekte (aldring av stamcellepopulasjon) effekter (Tubiana, M., et al., Radiotherapy andOncology 29:1-17, 1993). Således resulterer kreftbehandlinger ofte i en reduksjon i røde blodceller eller erytrocytter og hvite blodceller eller leukocytter (som består overveiende av nøytrofiler) i den generelle sirkulasjon.
EP 0166436 A beskriver anvendelse av dolichol eller esteren derav for behandling av anemi.
Erytrocytter er ikke-nukleerte bikonkave skive-lignende celler som inneholder hemoglobin og er essensielle for transporten av oksygen. Hemoglobin er et tetrapeptid som inneholder fire bindingsseter for oksygen. Anemi angir den tilstand som eksisterer når det er en reduksjon under normal i antallet erytrocytter, mengden av hemoglobin eller volumet av pakkede røde blodceller i blodet somkarakterisertved bestemmelse av hematokrit. Hematokrit eller "rød blodcelle-volum" er betraktet å være en spesielt pålitelig indikator for anemi. Typisk, hos normale voksne, er gjennomsnittsverdier for rød blodcelletelling (10<6>/mm<3>), hemoglobin (g/100 ml) og hematokrit (volumet av pakkede røde blodceller i ml/100 ml) for kvinner og menn (ved havflatenivå) henholdsvis 4,8 ± 0,6 og 5,4 ± 0,9, 14,0 ± 2,0 og 16,0 ± 2,0 og 42,0 ± 5,0 og 47,0 ± 5,0, som beskrevet i Harrison ' s Principles of InternalMedicine, 8. utgave, Appendix-Table A-5, McGraw Hill (1977). Hos normale mennesker blir erytrocytter produsert av benmargen og frigjort i sirkulasjonen, hvor de overlever omtrent 120 dager. De blir deretter fjernet av monocytt-fagocytt-systemet.
Anemi er et symptom på forskjellige sykdommer og lidelser. Derfor kan anemi klassifiseres når det gjelder dens etiologi. For eksempel er aplastisk anemikarakterisert vedfravær av regenerering av erytrocytter og er resistent mot terapi. Hos slike pasienter er det en markert reduksjon i populasjonen av myeloide, erytroide og trombopoetiske stamceller, som resulterer i pancytopeni. Hemolytisk anemi oppstår fra forkortet overlevelse av erytrocytter og den manglende evne til benmargen til å kompensere for deres reduserte levetid. Den kan være arvelig eller kan være resultat av kjemoterapi, infeksjon eller en autoimmun prosess. Jernmangel-anemi angir en form for anemikarakterisert vedlave eller fraværende jernlagere, lav serum jern-konsentrasj on, lav hemoglobin-konsentrasjon eller lav hematokrit, etc. Jernmangel er den mest vanlige årsak til anemi. Pernisiøs anemi, som mest vanlig rammer voksne, oppstår fra en svikt i gastrisk mukosa til å utskille tilstrekkelig intrinsic factor, hvilket resulterer i malabsorpsjon av vitamin B12. Sigdcelle-anemi oppstår fra en genetisk bestemt defekt i hemoglobin-syntese. Den erkarakterisert vedtilstedeværelse av sigdformede erytrocytter i blodet. De ovenfor er bare eksempler på de mange forskjellig anemier kjent innen medisinen. Imidlertid er det i sammenheng med foreliggende oppfinnelse av spesiell interesse å addressere anemi forbundet med anvendelse av kjemoterapi eller radioterapi ved behandling av kreft. I henhold til en uttalelse publisert i BioWorld Today (side 4; 23. juli 2002) vil omtrent 1,2 millioner kreftpasienter gjennomgå cytotoksisk kjemoterapi i USA dette år og ca. 800.000 eller 67% av dem vil bli anemiske. I tillegg er anemi også forbundet med siste stadium nyresykdom som er tilfellet for pasienter som krever regelmessig dialyse eller nyre-transplantasjon for å overleve. Dette faller under paraplyen kronisk nyresvikt eller den kliniske situasjon hvor det er en progressiv og vanligvis irreversibel nedgang i nyrefunksjon.
Erytropoetin (EPO) er et glykoprotein med en molekylvekt på 34.000 som blir produsert i nyrene. EPO stimulerer deling og differensiering av engasjerte erytroide progenitorer i benmargen (BFU-E celler) og opprettholder cellelevedyktighet (hemning av apoptose av BFU-E og CFU-E celler). De biologiske effekter av EPO er reseptor-mediert. Aminosyre-identitet blant forskjellige dyr er 92% mellom human EPO og ape EPO og 80% mellom human EPO og mus EPO. Den primære stimulus for biosyntese av EPO er vevhypoksi. Imidlertid, som det kan sees ovenfor, har EPO betydelig terapeutisk potensiale for behandling av visse anemier. For eksempel kan EPO anvendes for å behandle anemi som er oppstått fra en redusert endogen produksjon av EPO, som kan være resultat av en skadet eller ikke-funksjonell nyre (f.eks. kronisk nyresvikt som beskrevet ovenfor). Alternativt kan EPO anvendes for å behandle anemi som er oppstått fra skadet benmarg og deretter redusert proliferasjon av erytrocytt-progenitorer (f.eks. BFU-E celler) som er resultat av behandling av kreftpasienter med cytotoksisk kjemoterapi eller radioterapi (som også beskrevet ovenfor). Forskjellige former for rekombinant EPO er tilgjengelig på markedet. De avviker ved deres ekspresjonssystem anvendt for fremstilling av dem og ved deres seter og grad av glykosylering av proteinet. Epoetin alfa er uttrykt i CHO-celler og er tilgjengelig under handelsnavnet PROCRIT<®>, EPOGEN<®>eller EPREX<®>. Som EPO har Epoetin alfa tre N-bundede glykosyleringsseter ved asparagin- (Asn) rester; Asn 19, Asn 33 og Asn 78. Epoetin beta er også N-glykosylert ved tre seter. Epoetin omega er N-glykosylert ved Asn 24, Asn 28 og Asn 83 og delvis O-glykosylert ved serin (Ser 126). Nylig er en hyperglykosylert versjon av EPO godkjent som inneholder fem N-bundede glykosyleringsseter. Det er en form med langsom eller forlenget frigjøring av epoetin alfa tilgjengelig under handelsnavnet ARANESP<®>. Dette protein oppviser forbedret biologisk aktivitet sammenlignet med den naturlige form, på grunn av dens omtrent tre-ganger lenger serum halveringstid. Imidlertid er anvendelse av disse glykosylerte proteiner dyr og begrenset siden de må produseres ved rekombinant teknologi.
Hos individer med normal blodcelletelling utgjør nøytrofiler omtrent 60% av de totale leukocytter (57 Units Conversion Guide, 66-67, 1992, N. Engl. J. Med. Books). Imidlertid kan så mange som én av tre pasienter som mottar kjemoterapi-behandling for kreft lide av neutropeni. Gjennomsnittlig normal nøytrofil-telling for friske humane voksne er i størrelsesorden 4400 celler/uL, med et område på 1800-7700 celler/uL. En telling på 1000 celler/uL til 500 celler/uL er moderat neutropeni og en telling på 500 celler/uL eller mindre er alvorlig neutropeni. Pasienter i myelosuppressiv tilstand er tilbøyelige til infeksjon og lider ofte av blodkoagulerings-lidelser, som krever hospitalisering. Mangel på nøytrofiler og blodplater er den ledende årsak til sykdom og dødelighet etter kreftbehandlinger og bidrar til den høye kostnad av kreftterapi. For disse ovennevnte lidelser, kan anvendelse av hvilket som helst middel som er i stand til å hemme nøytrofil apoptose eller stimulere nøytrofil aktivering og mobilisering være av terapeutisk verdi. Anstrengelser for å gjenopprette pasientens immunsystem etter kjemoterapi involverer anvendelse av hematopoetiske vekstfaktorer for å stimulere gjenværende stamceller til å proliferere og differensiere til modne infeksjons-bekjempende celler.
Ved benmarg-transplantasjon har et fenomen kjent som "mobilisering" også vært utnyttet til høsting av større antall stam/progenitorceller fra perifert blod. Denne metoden er for tiden anvendt for autolog eller allogen benmarg-transplantasjon. Vekstfaktorer blir anvendt for å øke antallet perifere progenitor stamceller som kan høstes før myeloablativ terapi og infusjon av progenitor-stamceller.
Post-terapi benmargs-transplantasjon kan også motvirke neutropeni. Imidlertid krever disse behandlinger 10-15 dagers behandling som gjør pasienter utsatte for infeksjon. Midler som er i stand til å stimulere benmarg-stamceller kan lette og akselerere stamcelle-innpoding og således avkorte det neutropene vindu etter benmarg-transplantasjon.
Selv om hematopoetiske vekstfaktorer så som granulocytt-makrofag koloni-stimulerende faktor (GM-CSF) og granulocytt kolonistimulerende faktor (G-CSF) kan medføre slike virkninger, er anvendelse av dem dyr siden de må produseres ved rekombinant teknologi. Slike post-terapeutiske forbedrende behandlinger er unødvendige hvis pasienten er "kjemobeskyttet" fra immun-undertrykkelse.
Det er derfor et behov for nye preparater og metoder for å redusere de uønskede bivirkninger av myelosuppressive tilstander fremkalt av kjemoterapi og/eller radioterapi.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse angår således anvendelse av én eller flere forbindelser for fremstilling av et medikament for å stimulere hematopoese hos en pasient med behov for behandling, hvor nevnte forbindelser er beskrevet av formel 1:
hvorn = 7-11.
Foreliggende oppfinnelse angår således videre preparat for å stimulere hematopoese hos en pasient med behov for behandling, hvor nevnte preparat omfatter en farmakologisk effektiv mengde av et preparat omfattende én eller flere forbindelser beskrevet av formel 1:
hvorn = 7-11.
Behovet for kjemobeskyttende midler tildredstilles således og en metode for stimulering av det hematopoetiske system hos en pasient oppnås. Medikamentet som fremstilles kan anvendes for behandling av de myelosuppressive effekter av kjemoterapi, radioterapi eller hvilken som helst annen situasjon hvor stimulering av det hematopoetiske system kan være av terapeutisk verdi, så som, men ikke begrenset til, anemi, leukopeni, neutropeni, agranulocytose, trombocytopeni og/eller benmarg-transplantasjon.
I henhold til denne metoden blir et preparat omfattende én eller flere medium-kjede fettalkoholer (f.eks. oktanol, dekanol, dodekanol) eller alkylestere derav i en farmasøytisk akseptabel bærer, administrert til en pasient i en mengde effektiv til å stimulere hematopoese. Dette kan betydelig redusere de ugunstige effekter av kjemoterapi og radioterapi (f.eks. myelosuppresjon).
Målet for foreliggende oppfinnelse gjelder anvendelse av medium-kjede fettalkoholer (f.eks. oktanol, dekanol, dodekanol) eller alkylestere derav som hematopoese-stimulerende faktorer eller kjemobeskyttende midler.
Et annet formål med foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av medium-kjede fettalkoholer (f.eks. oktanol, dekanol, dodekanol) eller alkylestere derav forbehandling av myelosuppresjon som er oppstått fra kjemoterapi og/eller radioterapi.
Det tilveiebringes en metode effektiv for å gi kjemobeskyttelse til en pasient og som er effektiv til å øke effektiviteten av kjemoterapi og radioterapi hos en pasient eller som er effektiv for reduksjon eller eliminering av kjemoterapi- eller radioterapi-fremkalt anemi eller neutropeni hos en pasient.
Et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe medikamentet for behandling av neutropeni som er oppstått fra en hematologisk sykdom eller infeksjon eller ernæringsmangel- eller medikament-fremkalt neutropeni.
Enda et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe medikamentet for behandling av anemi som er oppstått fra kronisk nyresvikt eller siste stadium nyre- sykdom eller som er oppstått fra en medisinsk eller kirurgisk prosedyre eller medikament-fremkalt anemi.
Endelig er et annet formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe medikamentet som forårsaker minimale eller ingen ugunstige virkninger for pasienten.
Disse og andre mål, trekk og fordeler ved foreliggende oppfinnelse vil bli klare etter en oversikt over den følgende detaljerte beskrivelse og de følgende krav.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1 viser effekten av oktanol eller dekanol på benmarg hvit celletelling.
Figur 2 viser effekten av oktanol, dekanol eller dodekanol på perifer hvit blodcelletelling.
Figur 3 viser effekten av oktanol, dekanol eller dodekanol på milt rød celletelling. Fig. 3 A viser oktanol- og dodekanol-effekter og Fig. 3B viser oktanol- og dekanol-effekter.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Kjemoterapi og radioterapi destruerer hematopoetiske celler i benmarg. Deretter kan pasienten være alvorlig utarmet i erytrocytter, blodplater og nøytrofiler. Anemi resulterer i tretthet, mangel på energi og kortpustethet. Trombocytopeni fører til forlenget koaguleringstid og blødningslidelser. Neutropeni gir pasienten øket risiko for infeksjon. Myelosuppresjon er en dose-begrensende faktor ved kreftbehandling.
Foreliggende oppfinnelse angår tilveiebringing av medikament for å gjenopprette pasientens hematopoetiske system. Aktuelle metoder anvendt for å gjøre dette anvender cytokiner eller glykoprotein-vekstfaktorer. For eksempel kan erytropoetin anvendes for å stimulere proliferasjon og modning av mottagelige erytroide benmargceller. Erytropoetin er godkjent for human anvendelse for behandling av anemi hvor det passer: f.eks. anemi som er oppstått fra manglende evne til å produsere et tilstrekkelig antall av erytrocytter. Imidlertid er det begrensninger som innskrenker anvendelse av erytropoetin. Mange av disse begrensninger er vanlige for medisinsk anvendelse av rekombinante glykoprotein-cytokiner - tilgjengelighet, toksisitet og effektivitet, spesielt ved kronisk anvendelse. For eksempel utvikler noen pasienter behandlet med rekombinant human erytropoetin en immunrespons på glykoproteinet som resulterer i ren rød celle aplasi. Når sistnevnte forekommer, angriper antistoffet utviklet mot det rekombinante proteinet også pasientens ekvivalente eller endogene protein. Deretter utvikler pasienten en verre anemi enn før medikament-behandlingen.
Andre hematopoetiske vekstfaktorer kan også anvendes for å gjenopprette pasientens hematopoetiske system som omfatter granulocytt-kolonistimulerende faktor (G-CSF), stamcelle faktor (SCF) og granulocytt-makrofag-kolonistimulerende faktor (GM-CSF). G-CSF og GM-CSF kan korte ned den totale periode med neutropeni og trombocytopeni, men det forblir fortsatt et betydelig vindu under hvilket pasienten er mottagelig for infeksjon og har svikt i blodkoaguleringsevnen.
Medium-kjede fettalkoholer refererer til alifatiske alkylalkoholer som har karbonkjedelengder på åtte (C8, oktanol eller oktadecylalkohol), ti (CIO, dekanol eller decylalkohol) eller tolv (C12, dodekanol eller dodecylalkohol). I motsetning til alkoholer med kortere kjede, er disse alkoholer lite oppløselige i vann. Ikke desto mindre har medium-kjede fettalkoholer utstrakt industriell anvendelse og er funnet i en rekke produkter som omfatter myknere, løsningsmidler, herbicider, parfymer og overflateaktive midler. Viktigere er fettalkoholer med middels kjede ikke toksiske materialer. For eksempel i henhold til paragraf 172 av Code of Federal Regulations, erkjenner the U.S. Food and Drug Administration at oktanol, dekanol og dodekanol er sikre additiver for anvendelse i mat. The Registry of Toxic Effects of Chemical Substances (National Institute for Occupational Safety and Health) rapporterer en LD50(oral, rotter) på 3,2 g/kg kroppsvekt for oktanol og 4,7 g/kg kroppsvekt for dekanol, som er i det vesentlige ikke toksisk.
Inntil det uventede funn beskrevet her, var effektiviteten av medium-kjede fettalkoholer så som oktanol, dekanol, dodekanol eller alkylestere derav for stimulering av hematopoese og den påfølgende produksjon av erytrocytter og nøytrofiler fra erytroide og myeloide progenitorceller, ukjent. En lignende aktivitet ble beskrevet i våre internasjonale søknader PCT/CA02/00535 og PCT/GB04/ 00457 hvor det ble beskrevet at medium-kjede fettsyrer og triglycerider kan stimulere hematopoese og den påfølgende produksjon av erytrocytter og nøytrofiler. Foreliggende oppdagelse er uventet fordi, i motsetning til kjent teknikk, er det alkoholer med ti og tolv karbonkjedelengde som har konsekvent betydelig biologisk aktivitet mens i kjent teknikk, var det karboksylsyrer med åtte og ti karbonkjedelengde som hadde konsekvent betydelig biologisk aktivitet. Betydelig biologisk aktivitet blir derfor bestemt ved mer enn evnen til å tolerere en polar hodegruppe (f.eks. hydroksyl, karboksylat) ved slutten av en hydrokarbonkjede. En annen polar hodegruppe, en aldehydgruppe, resulterte faktisk i forbindelser som ikke var i stand til å stimulere hematopoese.
Foreliggende oppfinnelse kan stimulere hematopoese hos et pattedyr, omfattende et menneske ved anvendelse av én eller flere medium-kjede fettalkoholer med formelen H3C(CH2)nOH, hvor n er et helt tall fra 7 til 11 og alkylestere derav. De kan anvendes for å behandle de myelosuppressive effekter av kjemoterapi, radioterapi eller hvilken som helst annen situasjon hvor stimulering av det hematopoetiske system kan være av terapeutisk verdi så som, men ikke begrenset til, anemi, leukopeni, neutropeni, agranulocytose, trombocytopeni og/eller benmarg-transplantasjon.
En farmakologisk effektiv mengde av medium-kjede fettalkoholer og alkylestere derav blir anvendt. En slik effektiv mengde kan bestemmes ved å variere dens dose for å oppnå den (de) ønskede terapeutiske virkning(er) så som for eksempel reduksjon av de ugunstige effekter av kjemoterapi og/eller radioterapi. Medium-kjede fettalkoholer og alkylestere derav som den (de) aktive farmasøytiske bestanddel(er) kan formuleres i et farmasøytisk preparat med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Eksempler på patologiske tilstander som kan behandles omfatter, men er ikke begrenset til: myelosuppresjon som er oppstått fra kjemoterapi og/eller radioterapi og påfølgende anemi og immunosuppresjon; kronisk eller transient neutropeni som er oppstått fra hematologiske sykdommer så som kroniske idiopatiske neutropeni er eller fra bakterielle eller virale infeksjoner eller ernæringsmangel eller medikament-fremkalt neutropeni; anemi som er oppstått fra kronisk nyresvikt, spesielt hos pasienter med siste stadium nyre-sykdom eller fra medisinske prosedyrer så som ortopedisk kirurgi eller anvendelse av antiretrovirale medikamenter. Kjemoterapi- og/eller radioterapi-fremkalt anemi eller neutropeni kan reduseres eller elimineres.
Kjemobeskyttelse av et pattedyr, omfattende et menneske, kan også gis. Effektiviteten av kjemoterapi og radioterapi hos et pattedyr, omfattende et menneske, kan derved økes og bivirkninger unngås. Kjemoterapi og/eller radioterapi, i kombinasjon med kjemobeskyttelse, kan oppnå en bedre terapeutisk fordel for dens mottager.
Behandling forårsaker fortrinnsvis minimale eller ingen ugunstige effekter for mottageren.
I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er det dekanol (alkoholen med ti karbonkjedelengde) og/eller dodekanol (alkoholen med tolv karbonkjedelengde) som blir anvendt som den aktive farmasøytiske bestanddel eller medikament. I tillegg, når det passer for fremstilling av et medikament med ønskede fysisk-kjemiske egenskaper eller i et prodrug-format (f.eks. mottagelig for uspesifikke esteraser), kan alkylestere med kort kjede (ett til fire karbonatomer) også fremstilles for anvendelse som medikament. Dette utelukker imidlertid ikke anvendelse av den mindre biologisk aktive alkohol med åtte karbonkjedelengde enten som oktanol eller alkylester med kort kjede hvor syre-komponenten er eddiksyre, propionsyre eller smørsyre. Alternativt er det til og med mulig å fremstille en alkylester som er avledet fra kondensering av en medium-kjede fettalkohol med en medium-kjede fettsyre. Tilsvarende faller andre kjemiske modifikasjoner opplagte for en fagmann på området innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Slike opplagte modifikasjoner omfatter andre prodrug- formater omfattende derivatisering av alkoholen ved binding til sukkere, aminosyrer og peptider som også kan tjene til å forbedre vannoppløseligheten til alkoholen. Motsatt, kan et mer aktivt middel med redusert vannoppløselighet oppnås ved forestring av kaprylsyre eller kapronsyre med medium-kjede fettalkoholer ifølge foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av medikament ved anvendelse av medium-kjede fettalkoholer eller alkylestere derav som hematopoese-aktivering eller vekstfaktor og, mer spesielt, som en stimulator for produksjon av erytrocytte og nøytrofile progenitorceller. Når anvendt ved kjemoterapi og radioterapi blir medium-kjede fettalkohol ene administrert før, under og/eller etter behandlingen for å korte ned perioden med anemi og/eller neutropeni og for å akselerere oppfylling av det hematopoetiske system. Videre er det mulig å anvende en kombinasjon av medium-kjede fettalkoholer sammen med alkylestere derav eller andre analoger på mange punkter i forhold til behandling med kjemoterapi og/eller radioterapi. Alternativt er det mulig å administrere kombinasjonen samtidig, før, under og/eller etter behandling med kjemoterapi og/eller radioterapi. Ved alvorlig anemi eller neutropeni blir medium-kjede fettalkohol anvendt som det terapeutiske midlet. Medium-kjede fettalkoholer kan også anvendes etter benmarg-transplantasjon for å stimulere benmarg-stamceller og således forkorte tiden for restitusjon fra anemi og neutropeni.
Som anvendt her angir medium-kjede fettalkoholer så som oktanol, dekanol eller dodekanol et preparat omfattende nevnte aktive bestanddel og én eller flere farmasøytisk akseptable bærere.
Som anvendt her angir betegnelsen "farmasøytisk akseptabel bærer" en substans som ikke griper inn i de fysiologiske effekter av medium-kjede fettalkoholer så som oktanol, dekanol eller dodekanol og som ikke er toksiske for pattedyr, omfattende mennesker.
Oktanolen, dekanolen eller dodekanolen ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres ved anvendelse av oktanol, dekanol eller dodekanol og farmasøytisk akseptable bærere ved metoder kjent for fagfolk på området ( Merck Index, Merck & Co., Rahway, NJ). Disse preparater omfatter, men er ikke begrenset til, faste stoffer, væsker, oljer, emulsjoner, geler, aerosol-preparater, inhaleringsmidler, spray-preparater, kapsler, piller, plastere og suppositorier.
Alle metoder kan omfatte trinnet å bringe den (de) aktive bestanddel(er) i kontakt med bæreren som utgjør én eller flere tilleggs-bestanddeler.
Som anvendt her angir betegnelsen "kjemoterapi" en prosess med dreping av prolifererende celler ved anvendelse av et cytotoksisk middel. Uttrykket "etter kjemoterapi" menes å dekke alle situasjoner hvor et preparat blir administrert etter administrering av et cytotoksisk middel uansett hvilken som helst tidligere administrering av samme og også uansett vedvaring av effekten av det administrerte cytotoksiske middel.
Når metoden angitt blir anvendt for kjemoterapi, kan oktanol, dekanol eller dodekanol administreres før, under eller etter kjemoterapien (dvs. før, under eller etter administrering av et cytotoksisk middel).
Med "cytotoksisk middel" menes et middel som dreper meget prolifererende celler: f.eks. tumorceller, viralt infiserte celler eller hematopoetiske celler. Eksempler på et cytotoksisk middel som kan anvendes for å utføre oppfinnelsen omfatter, men er ikke begrenset til, cyklofosfamid, doxorubicin, daunorubicin, vinblastin, vincristin, bleomycin, etoposid, topotecan, irinotecan, taxotere, taxol, 5-fluoruracil, metotrexat, gemcitabin, cisplatin, karboplatin, klorambucil og en agonist for hvilken som helst av forbindelsene ovenfor. Et cytotoksisk middel kan også være et antiviralt middel: f.eks. AZT/zidovudin (dvs. 3'-azido-3'-deoksytymidin) eller 3TC/lamivudin (dvs. 3-tiacytidin).
Som anvendt her angir betegnelsen "kjemobeskyttelse" beskyttelse for et pattedyr, omfattende et menneske, fra de toksiske effekter som er oppstått fra behandling av pattedyret med et kjemoterapeutisk middel. Oftest er det sistnevnte et cytotoksisk middel hvis terapeutiske effekt oppstår fra dets evne til å gripe inn i eller hemme noe aspekt ved DNA-replikasjon, RNA-transkripsjon eller påfølgende translasjon av protein. Derfor angir et kjemobeskyttende middel hvilken som helst forbindelse administrert til et pattedyr som vil beskytte pattedyret eller lette restitusjon av pattedyret, fra de toksisk effekter som er et resultat av behandling av pattedyret med et kjemoterapeutisk middel.
Anemi kan diagnostiseres og dens alvorlighetsgrad kan bestemmes av fagfolk på området. Betegnelsen "anemi" kan referere til tilstanden som eksisterer når det er en reduksjon under normal i antallet erytrocytter, mengden av hemoglobin eller volumet av pakkede røde blodceller. Slike kliniske kriterier er gjenstand for variabilitet. Uten begrensning kan anemi være resultat av en reduksjon i massen til sirkulerende røde blodceller. Effektivitet av behandling kan også bestemmes av fagfolk på området. Den kan gi en lindrende effekt.
Neutropeni kan diagnostiseres og dens alvorlighetsgrad kan bestemmes av fagfolk på området. Betegnelsen "neutropeni" kan referere til tilstanden som eksisterer når det er en reduksjon under normal i antallet nøytrofiler. Slike kliniske kriterier er gjenstand for variabilitet. Effektivitet av behandling kan også bestemmes av fagfolk på området. Den kan gi en lindrende effekt.
I én foretrukket utførelsesform er det farmasøytiske preparatet i en form egnet for oral, sublingual, rektal, topisk inhalering (nesespray), intramuskulær, intradermal, subkutan eller intravenøs administrering.
Det vil forstås at mengden av et preparat ifølge oppfinnelsen nødvendig for anvendelse ved behandlingen vil variere med administreringsveien, typen av lidelsen som behandles, alderen og tilstanden til pasienten og vil til slutt bestemmes av behandlende lege. Den ønskede dose kan hensiktsmessig presenteres i en enkel dose eller som oppdelte doser tatt med passende mellomrom, for eksempel som to, tre eller flere doser pr. dag som nødvendig for å bevirke eller medføre behandling. Betegnelsen "behandling" eller "behandling av" omfatter hvilken som helst terapi av eksisterende sykdom eller lidelse og forebygging av sykdommen eller tilstanden (f.eks. anemi, neutropeni) hos et pattedyr, omfattende et menneske. Dette omfatter (a) forhindring av at sykdommen eller tilstanden forekommer hos en pasient som kan være predisponert for sykdommen men ennu ikke har vært diagnostisert å ha den, (b) hemning eller stans av utvikling av sykdommen eller tilstanden og (c) lindring av sykdommen eller tilstanden ved å forårsaker dens regresjon eller forbedring av ett eller flere symptomer.
Mens det er mulig at, for anvendelse i medisinsk behandling, medium-kjede fettalkoholer så som oktanol, dekanol eller dodekanol kan administreres som det rene kjemikalium, er det foretrukket å presentere den aktive farmasøytiske bestanddel som en farmasøytisk formulering eller preparat. Et ikke-toksisk preparat blir dannet ved innføring av hvilket som helst av de normalt anvendte tilsetningsmidler så som for eksempel, men ikke begrenset til, mannitol, laktose, trehalose, stivelse, magnesiumstearat, talk, cellulose, karboksymetylcellulose, glukose, gelatin, sukrose, glycerol, magnesiumkarbonat, natriumcitrat, natriumacetat, natriumklorid, natriumfosfat og glycin.
Mengden av aktiv bestanddel administrert er slik at konsentrasjonen i blodet (fri og/eller bundet til serum albumin) er større enn 1 uM. I andre utførelsesformer kan konsentrasjonen i blodet være større enn 1 mM. I en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen kan det være nødvendig å oppnå en tilstrekkelig lokal konsentrasjon av en aktiv farmasøytisk bestanddel til å oppnå en biologisk eller medisinsk betydelig effekt i målvev (f.eks. benmarg). En slik relativt høy konsentrasjon av aktiv farmasøytisk bestanddel kan være nødvendig, i det minste i målvevet, ettersom det kan være nødvendig for oktanol, dekanol eller dodekanol ifølge foreliggende oppfinnelse å danne en micelle eller aggregat-struktur for å fremkalle en biologisk respons. En enkel dose kan omfatte en total mengde fra ca. 1 g til ca. 10 g aktiv bestanddel (og hvilke som helst mellomliggende områder).
I en annen utførelsesform er det farmasøytiske preparatet i en form egnet for enteral, mukosal (omfattende sublingual, pulmonal og rektal), parenteral (omfattende intramuskulær, intradermal, subkutan og intravenøs) eller topisk administrering. Formuleringene kan, når det passer, være hensiktsmessig presentert i adskilte doseenheter og kan fremstilles ved hvilken som helst av metodene velkjent på området farmasi. Alle metoder omfatter trinnet å bringe den aktive farmasøytiske bestanddel i kontakt med flytende bærere eller findelte faste bærere eller begge og deretter, hvis nødvendig, forme produktet til den ønskede form. Når ønsket kan de ovenfor beskrevne formuleringer tilpasset for å gi forlenget frigjøring av den aktive farmasøytiske bestanddel, anvendes. Formuleringer med forlenget frigjøring velkjent på området omfatter anvendelse av liposomer, biokompatible polymerer, bolus- injeksjon eller kontinuerlig infusjon.
Medium-kjede fettalkoholer kan også anvendes i kombinasjon med andre terapeutisk aktive midler så som cytotoksiske anticancer-midler eller andre anticancer- midler (immun-modulerende eller - regulerende medikamenter eller terapeutiske vaksiner eller anti-angiogenese-medikamenter, medium-kjede fettsyrer eller triglycerider derav, etc.) eller immunsuppressive medikamenter (omfattende anti-inflammatoriske medikamenter). De individuelle komponenter av slike kombinasjoner kan administreres enten sekvensielt eller samtidig i separate eller kombinerte farmasøytiske formuleringer. Kombinasjonen referert til ovenfor kan hensiktsmessig presenteres for anvendelse i form av en farmasøytisk formulering og således utgjør farmasøytiske formuleringer omfattende en kombinasjon definert ovenfor sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer derav, et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen.
Alternativt kan minst en farmakologisk effektiv mengde av en human koloni-stimulerende faktor (f.eks. G-CSF eller GM-CSF) eller human erytropoetin administreres samtidig eller separat med medium-kjede fettalkohol en eller en alkylester derav. Samtidig administrering kan redusere mengden av kolonistimulerende faktor eller erytropoetin som er nødvendig for å stimulere hematopoese eller annen påvirkning av den kolonistimulerende faktor eller erytropoetin. Separat administrering av den kolonistimulerende faktor eller erytropoetin kan skje før og/eller etter administrering av medium-kjede fettalkohol eller alkylester derav.
EKSEMPEL
Det følgende illustrerer ytterligere praksis av foreliggende oppfinnelse.
Kjemobeskyttelse-undersøkelser: In vivo induksjon av immuncelleproliferasjon eller beskyttelse med medium-kjede fettalkohol.
C57BL/6 hunnmus, 6 til 8 uker gamle, ble utsatt for immunosuppresjon ved behandling med 200 mg/kg av cyklofosfamid (CY) administrert intravenøst på dag 0. For å undersøke den immunobeskyttende effekt av medium-kjede fettalkohol, ble musene forbehandlet på dag -3, -2 og -1 ved oral administrering av forbindelsen. Musene ble avlivet på dag +5 ved hjertepunktur og brekking av nakken. Etter avlivningen ble vev knust i PBS-buffer og celler ble tellet på et hemacytometer.
En betydelig økning i benmarg hvit celletelling ble observert ved oral forhåndsbehandling med dekanol (Fig. 1). Videre returnerte noen behandlede dyr til et "baselinje-nivå" når det gjelder benmarg hvit celletelling sammenlignet med dyr ikke-utsatt for immunosuppresjon (kontroll).
En ikke-signifikant økning i perifer hvit blodcelletelling ble observert med oktanol, dekanol eller dodekanol (Fig. 2).
Videre ble en betydelig økning i milt rød celletelling observert med oral forhåndsbehandling med oktanol, dekanol eller dodekanol (Fig. 3).
Alle modifikasjoner og substitusjoner som faller inn under betydningen av kravene og området for deres legale ekvivalenter skal omfattes innen omfanget. Et krav som anvender uttrykket "omfattende" tillater at inklusjon av andre elementer er innenfor omfanget av kravet; oppfinnelsen er også angitt i slike krav ved anvendelse av uttrykket "bestående i det vesentlige av" (dvs. tillater at inklusjon av andre elementer er innen omfanget av kravet hvis de ikke i vesentlig grad påvirker utførelsen av oppfinnelsen) og uttrykket "bestående av" (dvs. tillater bare at elementene listet opp i kravet bortsett fra urenheter eller ubetydelige aktiviteter som vanligvis er forbundet med oppfinnelsen) istedenfor uttrykket "omfattende". Hvilket som helst av de tre uttrykk kan anvendes i kravene for oppfinnelsen.
Det skal forstås at et element beskrevet i denne beskrivelsen ikke skal betraktes som en begrensning av den krevede oppfinnelsen hvis ikke det er eksplisitt angitt i kravene. Således er kravene basis for å bestemme omfanget av legal beskyttelse gitt istedenfor en begrensning av spesifikasjonen som er lest inn i kravene.
Claims (19)
1. Anvendelse av én eller flere forbindelser for fremstilling av et medikament for å stimulere hematopoese hos en pasient med behov for behandling, hvor nevnte forbindelser er beskrevet av formel 1:
hvorn = 7-11.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor nevnte preparat omfatter minst dekanol.
3. Anvendelse ifølge krav 1, hvor nevnte preparat omfatter minst dodekanol.
4. Anvendelse ifølge krav 1, hvor minst én forbindelse i nevnte preparat blir administrert i en konsentrasjon større enn 1 uM i blod.
5. Anvendelse ifølge krav 1, hvor stimulering av hematopoese behandler myelosuppresjon som er oppstått fra kjemoterapi hos nevnte pasient.
6. Anvendelse ifølge krav 1, hvor stimulering av hematopoese behandler myelosuppresjon som er oppstått fra radioterapi hos nevnte pasient.
7. Anvendelse ifølge krav 1, hvor stimulering av hematopoese behandler neutropeni som er oppstått fra kjemoterapi hos nevnte pasient.
8. Anvendelse ifølge krav 1, hvor stimulering av hematopoese behandler neutropeni som er oppstått fra radioterapi hos nevnte pasient.
9. Anvendelse ifølge krav 1, hvor stimulering av hematopoese behandler anemi som er oppstått fra kjemoterapi hos nevnte pasient.
10. Anvendelse ifølge krav 1, hvor stimulering av hematopoese behandler anemi som er oppstått fra radioterapi hos nevnte pasient.
11. Anvendelse ifølge krav 1, hvor stimulering av hematopoese behandler neutropeni som er oppstått fra en hematologisk sykdom eller infeksjon eller ernæringsmangel eller medikament-fremkalt neutropeni hos nevnte pasient.
12. Anvendelse ifølge krav 1, hvor stimulering av hematopoese behandler anemi som er oppstått fra kronisk nyresvikt eller siste stadium av nyresykdom eller som er oppstått fra en medisinsk eller kirurgisk prosedyre eller medikament-fremkalt anemi hos nevnte pasient.
13. Anvendelse ifølge krav 1 som videre omfatter samtidig administrering av en farmakologisk effektiv mengde av en human koloni-stimulerende faktor, hvor den farmakologisk effektive mengde av koloni-stimulerende faktor blir redusert i nærvær av nevnte én eller flere forbindelser.
14. Anvendelse ifølge krav 1 som videre omfatter separat administrering av en farmakologisk effektiv mengde av en human koloni-stimulerende faktor, før og/eller etter administrering av én eller flere forbindelser, men ikke samtidig administrering.
15. Anvendelse ifølge krav 1 som videre omfatter samtidig administrering av en farmakologisk effektiv mengde av human erytropoetin, hvor den farmakologisk effektive mengde av erytropoetin er redusert i nærvær av nevnte én eller flere forbindelser.
16. Anvendelse ifølge krav 1 som videre omfatter separat administrering av en farmakologisk effektiv mengde av human erytropoetin før og/eller etter administrering av én eller flere forbindelser, men ikke samtidig administrering.
17. Preparat for å stimulere hematopoese hos en pasient med behov for behandling, hvor nevnte preparat omfatter en farmakologisk effektiv mengde av et preparat omfattende én eller flere forbindelser beskrevet av formel 1:
hvorn = 7-11.
18. Preparat ifølge krav 17, hvor nevnte preparat omfatter minst dekanol.
19. Preparat ifølge krav 17, hvor nevnte preparat omfatter minst dodekanol.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US61447804P | 2004-10-01 | 2004-10-01 | |
PCT/CA2005/001490 WO2006086871A1 (en) | 2004-10-01 | 2005-09-29 | Medium-chain length fatty alcohols as stimulators of hematopoiesis |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20071659L NO20071659L (no) | 2007-06-21 |
NO338411B1 true NO338411B1 (no) | 2016-08-15 |
Family
ID=36916133
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20071659A NO338411B1 (no) | 2004-10-01 | 2007-03-29 | Anvendelse av én eller flere forbindelser for fremstilling av et medikament for å stimulere hematopoese, samt preparat. |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1804780B1 (no) |
JP (1) | JP4948414B2 (no) |
KR (1) | KR101441022B1 (no) |
CN (1) | CN101031288B (no) |
AP (1) | AP2007003968A0 (no) |
AT (1) | ATE533479T1 (no) |
AU (1) | AU2005327498B2 (no) |
BR (1) | BRPI0516827A (no) |
CA (1) | CA2582262C (no) |
DK (1) | DK1804780T3 (no) |
EA (1) | EA200700741A1 (no) |
ES (1) | ES2376201T3 (no) |
HK (1) | HK1111358A1 (no) |
IL (1) | IL182209A (no) |
MA (1) | MA28949B1 (no) |
MX (1) | MX2007003967A (no) |
NO (1) | NO338411B1 (no) |
NZ (1) | NZ554176A (no) |
PT (1) | PT1804780E (no) |
SG (1) | SG156611A1 (no) |
TN (1) | TNSN07112A1 (no) |
WO (1) | WO2006086871A1 (no) |
ZA (1) | ZA200702532B (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201414122D0 (en) * | 2014-08-08 | 2014-09-24 | Cyprus Foundation For Muscular Dystrophy Res The | Methods |
KR20190104392A (ko) | 2017-01-09 | 2019-09-09 | 아포센스 엘티디. | 분자의 막투과 전달을 위한 화합물 및 방법 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0166436A2 (en) * | 1984-06-29 | 1986-01-02 | Kuraray Co., Ltd. | Use of dolichol or its ester in medicines |
WO1995030416A1 (en) * | 1994-05-05 | 1995-11-16 | Alessandro Dirocco | The use of famotidine and related compounds in the treatment of movement disorders |
WO2002083120A2 (en) * | 2001-04-18 | 2002-10-24 | Prometic Biosciences Inc. | Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as neutrophil survival and activation factors |
WO2004069237A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Prometic Biosciences Inc. | Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as stimulators of erythropoiesis |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1605128A (en) * | 1977-05-31 | 1981-12-16 | Stafford Miller Ltd | Use of higher alcohols as toxicants against mites |
WO1995030413A1 (fr) | 1994-05-10 | 1995-11-16 | The Kitasato Institute | Accelerateur de proliferation de cellules souches hematopoietiques |
US20030072720A1 (en) * | 1998-04-06 | 2003-04-17 | Innoscent Ltd. | Oral antimicrobial and anti-odor compositions |
US20020076443A1 (en) * | 2000-06-19 | 2002-06-20 | Stanley Stein | Multiple phase cross-linked compositions and uses thereof |
JP3615218B2 (ja) * | 2002-09-26 | 2005-02-02 | 株式会社マンダム | 防腐殺菌剤並びに該防腐殺菌剤を配合した化粧料、医薬品及び食品 |
-
2005
- 2005-09-29 MX MX2007003967A patent/MX2007003967A/es active IP Right Grant
- 2005-09-29 BR BRPI0516827-9A patent/BRPI0516827A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-09-29 JP JP2007533840A patent/JP4948414B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-29 AT AT05857293T patent/ATE533479T1/de active
- 2005-09-29 SG SG200906516-0A patent/SG156611A1/en unknown
- 2005-09-29 KR KR1020077007703A patent/KR101441022B1/ko active IP Right Grant
- 2005-09-29 ZA ZA200702532A patent/ZA200702532B/xx unknown
- 2005-09-29 AU AU2005327498A patent/AU2005327498B2/en not_active Ceased
- 2005-09-29 ES ES05857293T patent/ES2376201T3/es active Active
- 2005-09-29 DK DK05857293.4T patent/DK1804780T3/da active
- 2005-09-29 WO PCT/CA2005/001490 patent/WO2006086871A1/en active Application Filing
- 2005-09-29 EP EP05857293A patent/EP1804780B1/en not_active Not-in-force
- 2005-09-29 EA EA200700741A patent/EA200700741A1/ru unknown
- 2005-09-29 CN CN2005800332203A patent/CN101031288B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-29 CA CA2582262A patent/CA2582262C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-29 NZ NZ554176A patent/NZ554176A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-09-29 PT PT05857293T patent/PT1804780E/pt unknown
- 2005-09-29 AP AP2007003968A patent/AP2007003968A0/xx unknown
-
2007
- 2007-03-26 IL IL182209A patent/IL182209A/en active IP Right Grant
- 2007-03-28 TN TNP2007000112A patent/TNSN07112A1/en unknown
- 2007-03-29 NO NO20071659A patent/NO338411B1/no not_active IP Right Cessation
- 2007-04-27 MA MA29857A patent/MA28949B1/fr unknown
-
2008
- 2008-02-25 HK HK08102073.8A patent/HK1111358A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0166436A2 (en) * | 1984-06-29 | 1986-01-02 | Kuraray Co., Ltd. | Use of dolichol or its ester in medicines |
WO1995030416A1 (en) * | 1994-05-05 | 1995-11-16 | Alessandro Dirocco | The use of famotidine and related compounds in the treatment of movement disorders |
WO2002083120A2 (en) * | 2001-04-18 | 2002-10-24 | Prometic Biosciences Inc. | Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as neutrophil survival and activation factors |
WO2004069237A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Prometic Biosciences Inc. | Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as stimulators of erythropoiesis |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ554176A (en) | 2010-04-30 |
BRPI0516827A (pt) | 2008-09-23 |
NO20071659L (no) | 2007-06-21 |
EP1804780A1 (en) | 2007-07-11 |
AU2005327498B2 (en) | 2012-01-19 |
CA2582262A1 (en) | 2006-08-24 |
MA28949B1 (fr) | 2007-10-01 |
IL182209A0 (en) | 2008-04-13 |
EP1804780A4 (en) | 2009-08-12 |
TNSN07112A1 (en) | 2008-06-02 |
AP2007003968A0 (en) | 2007-04-30 |
ZA200702532B (en) | 2008-11-26 |
PT1804780E (pt) | 2012-01-19 |
WO2006086871A1 (en) | 2006-08-24 |
EA200700741A1 (ru) | 2007-08-31 |
HK1111358A1 (en) | 2008-08-08 |
KR101441022B1 (ko) | 2014-09-18 |
JP2008514652A (ja) | 2008-05-08 |
ES2376201T3 (es) | 2012-03-09 |
AU2005327498A1 (en) | 2006-08-24 |
ATE533479T1 (de) | 2011-12-15 |
EP1804780B1 (en) | 2011-11-16 |
SG156611A1 (en) | 2009-11-26 |
CA2582262C (en) | 2013-01-08 |
CN101031288B (zh) | 2010-11-03 |
JP4948414B2 (ja) | 2012-06-06 |
IL182209A (en) | 2011-02-28 |
DK1804780T3 (da) | 2012-02-06 |
MX2007003967A (es) | 2008-03-04 |
KR20070083630A (ko) | 2007-08-24 |
CN101031288A (zh) | 2007-09-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9682054B2 (en) | Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as stimulators of erythropoiesis | |
PT1385498E (pt) | Ácidos gordos como factores de sobrevivência e activação de neutrófilos | |
CN114081876A (zh) | 治疗白细胞减少症和血小板减少症的方法 | |
US5846958A (en) | Methods of using aminothiols to promote hematopoietic progenitor cell growth | |
WO2004004664A2 (en) | Methods for treating or preventing ischemic injury | |
NO338411B1 (no) | Anvendelse av én eller flere forbindelser for fremstilling av et medikament for å stimulere hematopoese, samt preparat. | |
US8071580B2 (en) | Medium-chain length fatty alcohols as stimulators of hematopoiesis | |
EP4279073A1 (en) | Application of cilostazol-containing composition in preparing drug for treating cerebrovascular disease | |
CN115518059A (zh) | β-羟基丁酸的医药新用途 | |
KR20190006102A (ko) | 심장의 섬유화 억제 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: PROMETIC PHARMA SMT LIMITED, GB |
|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |