NO338411B1 - Anvendelse av én eller flere forbindelser for fremstilling av et medikament for å stimulere hematopoese, samt preparat. - Google Patents

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av én eller flere forbindelser for fremstilling av et medikament for å stimulere hematopoese, samt preparat.

Behandling av myelosuppresjon kan foretas. Spesielt omfatter dette behandling av anemi og/eller neutropeni forbundet med anvendelse av kjemoterapi og/eller radioterapi. Medikamentet som fremstilles kan også anvendes for behandling av anemi som er oppstått fra kronisk nyresvikt eller behandling av FflV-infiserte pasienter med AZT (zidovudin) og/eller for behandling av neutropeni som er oppstått fra infeksjoner, hematologiske sykdommer eller ernæringsmangler. Det ovenfor angår også reduksjon av medikament-toksisitet og forbedring av medikament effektivitet. Spesielt angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av fettalkoholer med middels kjedelengde, så som oktanol, dekanol, dodekanol eller analoger derav som en stimulator av hematopoese, hematopoetisk stamcelleproliferasjon og/eller proliferasjon av én eller flere av progenitorer for røde eller hvite blodceller (f.eks. erytrocytt, leukocytt, nøytrofil, granulocytt, megakaryocytt eller hvilken som helst kombinasjon derav).

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Kjemoterapi angir anvendelse av cytotoksiske midler så som, men ikke begrenset til, cyklofosfamid, doxorubicin, daunorubicin, vinblastin, vincristin, bleomycin, etoposid, topotecan, irinotecan, taxotere, taxol, 5-fluoruracil, metotrexat, gemcitabin, cisplatin, karboplatin og klorambucil for å fjerne kreftceller og tumorer. Imidlertid er disse midler uspesifikke og, spesielt i høye doser, er de toksiske for normale, raskt delende celler. Ioniserende stråling er også toksisk for normale, raskt delende celler. Dette fører ofte til forskjellige bivirkninger hos pasienter som gjennomgår kjemoterapi og radioterapi. Myelosuppresjon, en alvorlig reduksjon av blodcelle produksjon i benmarg, er én slik bivirkning. Den erkarakterisert vedanemi, leukopeni, neutropeni, agranulocytose og trombocytopeni. Alvorlig kronisk neutropeni er ogsåkarakterisertved en selektiv reduksjon i antallet sirkulerende nøytrofiler og en større mottagelighet for bakterieinfeksj oner.

Essensen ved behandling av kreft med kjemoterapeutiske medikamenter er å kombinere en mekanisme av cytotoksisitet med en mekanisme av selektivitet for meget prolifererende tumorceller fremfor vertsceller. Det er imidlertid sjelden for kjemoterapeutiske medikamenter å ha slik selektivitet. Cytotoksisiteten av kjemoterapeutiske midler begrenser administrerbare doser, påvirker behandlingscykler og ødelegger alvorlig livskvaliteten for kreftpasienten. Lignende ulemper påvirker behandling av kreft med radioterapi.

Selv om annet normalt vev også kan bli negativt påvirket, er benmarg spesielt sensitiv for proliferasjons-spesifikke behandlinger så som kjemoterapi eller radioterapi. Akutt og kronisk benmarg-toksisitet, som er en vanlig bivirkning ved kreftterapier, fører til reduksjon i blodcelletellinger og anemi, leukopeni, neutropeni, agranulocytose og/eller trombocytopeni. Én årsak til slike effekter er en reduksjon i antallet replikerende hematopoetiske celler (f.eks. pluripotente stamceller og andre progenitorceller) forårsaket av både en dødelig effekt av cytotoksiske midler eller stråling på disse celler og ved differensiering av stamceller utløst av en feedback mekanisme fremkalt av utarming av mer modne margkammere. Den andre årsak er en reduksjon i selvfornyelse-kapasiteten til stamceller, som også er relatert til både direkte (mutasjon) og indirekte (aldring av stamcellepopulasjon) effekter (Tubiana, M., et al., Radiotherapy andOncology 29:1-17, 1993). Således resulterer kreftbehandlinger ofte i en reduksjon i røde blodceller eller erytrocytter og hvite blodceller eller leukocytter (som består overveiende av nøytrofiler) i den generelle sirkulasjon.

EP 0166436 A beskriver anvendelse av dolichol eller esteren derav for behandling av anemi.

Erytrocytter er ikke-nukleerte bikonkave skive-lignende celler som inneholder hemoglobin og er essensielle for transporten av oksygen. Hemoglobin er et tetrapeptid som inneholder fire bindingsseter for oksygen. Anemi angir den tilstand som eksisterer når det er en reduksjon under normal i antallet erytrocytter, mengden av hemoglobin eller volumet av pakkede røde blodceller i blodet somkarakterisertved bestemmelse av hematokrit. Hematokrit eller "rød blodcelle-volum" er betraktet å være en spesielt pålitelig indikator for anemi. Typisk, hos normale voksne, er gjennomsnittsverdier for rød blodcelletelling (10<6>/mm<3>), hemoglobin (g/100 ml) og hematokrit (volumet av pakkede røde blodceller i ml/100 ml) for kvinner og menn (ved havflatenivå) henholdsvis 4,8 ± 0,6 og 5,4 ± 0,9, 14,0 ± 2,0 og 16,0 ± 2,0 og 42,0 ± 5,0 og 47,0 ± 5,0, som beskrevet i Harrison ' s Principles of InternalMedicine, 8. utgave, Appendix-Table A-5, McGraw Hill (1977). Hos normale mennesker blir erytrocytter produsert av benmargen og frigjort i sirkulasjonen, hvor de overlever omtrent 120 dager. De blir deretter fjernet av monocytt-fagocytt-systemet.

Anemi er et symptom på forskjellige sykdommer og lidelser. Derfor kan anemi klassifiseres når det gjelder dens etiologi. For eksempel er aplastisk anemikarakterisert vedfravær av regenerering av erytrocytter og er resistent mot terapi. Hos slike pasienter er det en markert reduksjon i populasjonen av myeloide, erytroide og trombopoetiske stamceller, som resulterer i pancytopeni. Hemolytisk anemi oppstår fra forkortet overlevelse av erytrocytter og den manglende evne til benmargen til å kompensere for deres reduserte levetid. Den kan være arvelig eller kan være resultat av kjemoterapi, infeksjon eller en autoimmun prosess. Jernmangel-anemi angir en form for anemikarakterisert vedlave eller fraværende jernlagere, lav serum jern-konsentrasj on, lav hemoglobin-konsentrasjon eller lav hematokrit, etc. Jernmangel er den mest vanlige årsak til anemi. Pernisiøs anemi, som mest vanlig rammer voksne, oppstår fra en svikt i gastrisk mukosa til å utskille tilstrekkelig intrinsic factor, hvilket resulterer i malabsorpsjon av vitamin B12. Sigdcelle-anemi oppstår fra en genetisk bestemt defekt i hemoglobin-syntese. Den erkarakterisert vedtilstedeværelse av sigdformede erytrocytter i blodet. De ovenfor er bare eksempler på de mange forskjellig anemier kjent innen medisinen. Imidlertid er det i sammenheng med foreliggende oppfinnelse av spesiell interesse å addressere anemi forbundet med anvendelse av kjemoterapi eller radioterapi ved behandling av kreft. I henhold til en uttalelse publisert i BioWorld Today (side 4; 23. juli 2002) vil omtrent 1,2 millioner kreftpasienter gjennomgå cytotoksisk kjemoterapi i USA dette år og ca. 800.000 eller 67% av dem vil bli anemiske. I tillegg er anemi også forbundet med siste stadium nyresykdom som er tilfellet for pasienter som krever regelmessig dialyse eller nyre-transplantasjon for å overleve. Dette faller under paraplyen kronisk nyresvikt eller den kliniske situasjon hvor det er en progressiv og vanligvis irreversibel nedgang i nyrefunksjon.

Erytropoetin (EPO) er et glykoprotein med en molekylvekt på 34.000 som blir produsert i nyrene. EPO stimulerer deling og differensiering av engasjerte erytroide progenitorer i benmargen (BFU-E celler) og opprettholder cellelevedyktighet (hemning av apoptose av BFU-E og CFU-E celler). De biologiske effekter av EPO er reseptor-mediert. Aminosyre-identitet blant forskjellige dyr er 92% mellom human EPO og ape EPO og 80% mellom human EPO og mus EPO. Den primære stimulus for biosyntese av EPO er vevhypoksi. Imidlertid, som det kan sees ovenfor, har EPO betydelig terapeutisk potensiale for behandling av visse anemier. For eksempel kan EPO anvendes for å behandle anemi som er oppstått fra en redusert endogen produksjon av EPO, som kan være resultat av en skadet eller ikke-funksjonell nyre (f.eks. kronisk nyresvikt som beskrevet ovenfor). Alternativt kan EPO anvendes for å behandle anemi som er oppstått fra skadet benmarg og deretter redusert proliferasjon av erytrocytt-progenitorer (f.eks. BFU-E celler) som er resultat av behandling av kreftpasienter med cytotoksisk kjemoterapi eller radioterapi (som også beskrevet ovenfor). Forskjellige former for rekombinant EPO er tilgjengelig på markedet. De avviker ved deres ekspresjonssystem anvendt for fremstilling av dem og ved deres seter og grad av glykosylering av proteinet. Epoetin alfa er uttrykt i CHO-celler og er tilgjengelig under handelsnavnet PROCRIT<®>, EPOGEN<®>eller EPREX<®>. Som EPO har Epoetin alfa tre N-bundede glykosyleringsseter ved asparagin- (Asn) rester; Asn 19, Asn 33 og Asn 78. Epoetin beta er også N-glykosylert ved tre seter. Epoetin omega er N-glykosylert ved Asn 24, Asn 28 og Asn 83 og delvis O-glykosylert ved serin (Ser 126). Nylig er en hyperglykosylert versjon av EPO godkjent som inneholder fem N-bundede glykosyleringsseter. Det er en form med langsom eller forlenget frigjøring av epoetin alfa tilgjengelig under handelsnavnet ARANESP<®>. Dette protein oppviser forbedret biologisk aktivitet sammenlignet med den naturlige form, på grunn av dens omtrent tre-ganger lenger serum halveringstid. Imidlertid er anvendelse av disse glykosylerte proteiner dyr og begrenset siden de må produseres ved rekombinant teknologi.

Hos individer med normal blodcelletelling utgjør nøytrofiler omtrent 60% av de totale leukocytter (57 Units Conversion Guide, 66-67, 1992, N. Engl. J. Med. Books). Imidlertid kan så mange som én av tre pasienter som mottar kjemoterapi-behandling for kreft lide av neutropeni. Gjennomsnittlig normal nøytrofil-telling for friske humane voksne er i størrelsesorden 4400 celler/uL, med et område på 1800-7700 celler/uL. En telling på 1000 celler/uL til 500 celler/uL er moderat neutropeni og en telling på 500 celler/uL eller mindre er alvorlig neutropeni. Pasienter i myelosuppressiv tilstand er tilbøyelige til infeksjon og lider ofte av blodkoagulerings-lidelser, som krever hospitalisering. Mangel på nøytrofiler og blodplater er den ledende årsak til sykdom og dødelighet etter kreftbehandlinger og bidrar til den høye kostnad av kreftterapi. For disse ovennevnte lidelser, kan anvendelse av hvilket som helst middel som er i stand til å hemme nøytrofil apoptose eller stimulere nøytrofil aktivering og mobilisering være av terapeutisk verdi. Anstrengelser for å gjenopprette pasientens immunsystem etter kjemoterapi involverer anvendelse av hematopoetiske vekstfaktorer for å stimulere gjenværende stamceller til å proliferere og differensiere til modne infeksjons-bekjempende celler.

Ved benmarg-transplantasjon har et fenomen kjent som "mobilisering" også vært utnyttet til høsting av større antall stam/progenitorceller fra perifert blod. Denne metoden er for tiden anvendt for autolog eller allogen benmarg-transplantasjon. Vekstfaktorer blir anvendt for å øke antallet perifere progenitor stamceller som kan høstes før myeloablativ terapi og infusjon av progenitor-stamceller.

Post-terapi benmargs-transplantasjon kan også motvirke neutropeni. Imidlertid krever disse behandlinger 10-15 dagers behandling som gjør pasienter utsatte for infeksjon. Midler som er i stand til å stimulere benmarg-stamceller kan lette og akselerere stamcelle-innpoding og således avkorte det neutropene vindu etter benmarg-transplantasjon.

Selv om hematopoetiske vekstfaktorer så som granulocytt-makrofag koloni-stimulerende faktor (GM-CSF) og granulocytt kolonistimulerende faktor (G-CSF) kan medføre slike virkninger, er anvendelse av dem dyr siden de må produseres ved rekombinant teknologi. Slike post-terapeutiske forbedrende behandlinger er unødvendige hvis pasienten er "kjemobeskyttet" fra immun-undertrykkelse.

Det er derfor et behov for nye preparater og metoder for å redusere de uønskede bivirkninger av myelosuppressive tilstander fremkalt av kjemoterapi og/eller radioterapi.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse angår således anvendelse av én eller flere forbindelser for fremstilling av et medikament for å stimulere hematopoese hos en pasient med behov for behandling, hvor nevnte forbindelser er beskrevet av formel 1:

hvorn = 7-11.

Foreliggende oppfinnelse angår således videre preparat for å stimulere hematopoese hos en pasient med behov for behandling, hvor nevnte preparat omfatter en farmakologisk effektiv mengde av et preparat omfattende én eller flere forbindelser beskrevet av formel 1:

hvorn = 7-11.

Behovet for kjemobeskyttende midler tildredstilles således og en metode for stimulering av det hematopoetiske system hos en pasient oppnås. Medikamentet som fremstilles kan anvendes for behandling av de myelosuppressive effekter av kjemoterapi, radioterapi eller hvilken som helst annen situasjon hvor stimulering av det hematopoetiske system kan være av terapeutisk verdi, så som, men ikke begrenset til, anemi, leukopeni, neutropeni, agranulocytose, trombocytopeni og/eller benmarg-transplantasjon.

I henhold til denne metoden blir et preparat omfattende én eller flere medium-kjede fettalkoholer (f.eks. oktanol, dekanol, dodekanol) eller alkylestere derav i en farmasøytisk akseptabel bærer, administrert til en pasient i en mengde effektiv til å stimulere hematopoese. Dette kan betydelig redusere de ugunstige effekter av kjemoterapi og radioterapi (f.eks. myelosuppresjon).

Målet for foreliggende oppfinnelse gjelder anvendelse av medium-kjede fettalkoholer (f.eks. oktanol, dekanol, dodekanol) eller alkylestere derav som hematopoese-stimulerende faktorer eller kjemobeskyttende midler.

Et annet formål med foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av medium-kjede fettalkoholer (f.eks. oktanol, dekanol, dodekanol) eller alkylestere derav forbehandling av myelosuppresjon som er oppstått fra kjemoterapi og/eller radioterapi.

Det tilveiebringes en metode effektiv for å gi kjemobeskyttelse til en pasient og som er effektiv til å øke effektiviteten av kjemoterapi og radioterapi hos en pasient eller som er effektiv for reduksjon eller eliminering av kjemoterapi- eller radioterapi-fremkalt anemi eller neutropeni hos en pasient.

Et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe medikamentet for behandling av neutropeni som er oppstått fra en hematologisk sykdom eller infeksjon eller ernæringsmangel- eller medikament-fremkalt neutropeni.

Enda et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe medikamentet for behandling av anemi som er oppstått fra kronisk nyresvikt eller siste stadium nyre- sykdom eller som er oppstått fra en medisinsk eller kirurgisk prosedyre eller medikament-fremkalt anemi.

Endelig er et annet formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe medikamentet som forårsaker minimale eller ingen ugunstige virkninger for pasienten.

Disse og andre mål, trekk og fordeler ved foreliggende oppfinnelse vil bli klare etter en oversikt over den følgende detaljerte beskrivelse og de følgende krav.

KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE

Figur 1 viser effekten av oktanol eller dekanol på benmarg hvit celletelling.

Figur 2 viser effekten av oktanol, dekanol eller dodekanol på perifer hvit blodcelletelling.

Figur 3 viser effekten av oktanol, dekanol eller dodekanol på milt rød celletelling. Fig. 3 A viser oktanol- og dodekanol-effekter og Fig. 3B viser oktanol- og dekanol-effekter.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Kjemoterapi og radioterapi destruerer hematopoetiske celler i benmarg. Deretter kan pasienten være alvorlig utarmet i erytrocytter, blodplater og nøytrofiler. Anemi resulterer i tretthet, mangel på energi og kortpustethet. Trombocytopeni fører til forlenget koaguleringstid og blødningslidelser. Neutropeni gir pasienten øket risiko for infeksjon. Myelosuppresjon er en dose-begrensende faktor ved kreftbehandling.

Foreliggende oppfinnelse angår tilveiebringing av medikament for å gjenopprette pasientens hematopoetiske system. Aktuelle metoder anvendt for å gjøre dette anvender cytokiner eller glykoprotein-vekstfaktorer. For eksempel kan erytropoetin anvendes for å stimulere proliferasjon og modning av mottagelige erytroide benmargceller. Erytropoetin er godkjent for human anvendelse for behandling av anemi hvor det passer: f.eks. anemi som er oppstått fra manglende evne til å produsere et tilstrekkelig antall av erytrocytter. Imidlertid er det begrensninger som innskrenker anvendelse av erytropoetin. Mange av disse begrensninger er vanlige for medisinsk anvendelse av rekombinante glykoprotein-cytokiner - tilgjengelighet, toksisitet og effektivitet, spesielt ved kronisk anvendelse. For eksempel utvikler noen pasienter behandlet med rekombinant human erytropoetin en immunrespons på glykoproteinet som resulterer i ren rød celle aplasi. Når sistnevnte forekommer, angriper antistoffet utviklet mot det rekombinante proteinet også pasientens ekvivalente eller endogene protein. Deretter utvikler pasienten en verre anemi enn før medikament-behandlingen.

Andre hematopoetiske vekstfaktorer kan også anvendes for å gjenopprette pasientens hematopoetiske system som omfatter granulocytt-kolonistimulerende faktor (G-CSF), stamcelle faktor (SCF) og granulocytt-makrofag-kolonistimulerende faktor (GM-CSF). G-CSF og GM-CSF kan korte ned den totale periode med neutropeni og trombocytopeni, men det forblir fortsatt et betydelig vindu under hvilket pasienten er mottagelig for infeksjon og har svikt i blodkoaguleringsevnen.

Medium-kjede fettalkoholer refererer til alifatiske alkylalkoholer som har karbonkjedelengder på åtte (C8, oktanol eller oktadecylalkohol), ti (CIO, dekanol eller decylalkohol) eller tolv (C12, dodekanol eller dodecylalkohol). I motsetning til alkoholer med kortere kjede, er disse alkoholer lite oppløselige i vann. Ikke desto mindre har medium-kjede fettalkoholer utstrakt industriell anvendelse og er funnet i en rekke produkter som omfatter myknere, løsningsmidler, herbicider, parfymer og overflateaktive midler. Viktigere er fettalkoholer med middels kjede ikke toksiske materialer. For eksempel i henhold til paragraf 172 av Code of Federal Regulations, erkjenner the U.S. Food and Drug Administration at oktanol, dekanol og dodekanol er sikre additiver for anvendelse i mat. The Registry of Toxic Effects of Chemical Substances (National Institute for Occupational Safety and Health) rapporterer en LD50(oral, rotter) på 3,2 g/kg kroppsvekt for oktanol og 4,7 g/kg kroppsvekt for dekanol, som er i det vesentlige ikke toksisk.

Inntil det uventede funn beskrevet her, var effektiviteten av medium-kjede fettalkoholer så som oktanol, dekanol, dodekanol eller alkylestere derav for stimulering av hematopoese og den påfølgende produksjon av erytrocytter og nøytrofiler fra erytroide og myeloide progenitorceller, ukjent. En lignende aktivitet ble beskrevet i våre internasjonale søknader PCT/CA02/00535 og PCT/GB04/ 00457 hvor det ble beskrevet at medium-kjede fettsyrer og triglycerider kan stimulere hematopoese og den påfølgende produksjon av erytrocytter og nøytrofiler. Foreliggende oppdagelse er uventet fordi, i motsetning til kjent teknikk, er det alkoholer med ti og tolv karbonkjedelengde som har konsekvent betydelig biologisk aktivitet mens i kjent teknikk, var det karboksylsyrer med åtte og ti karbonkjedelengde som hadde konsekvent betydelig biologisk aktivitet. Betydelig biologisk aktivitet blir derfor bestemt ved mer enn evnen til å tolerere en polar hodegruppe (f.eks. hydroksyl, karboksylat) ved slutten av en hydrokarbonkjede. En annen polar hodegruppe, en aldehydgruppe, resulterte faktisk i forbindelser som ikke var i stand til å stimulere hematopoese.

Foreliggende oppfinnelse kan stimulere hematopoese hos et pattedyr, omfattende et menneske ved anvendelse av én eller flere medium-kjede fettalkoholer med formelen H3C(CH2)nOH, hvor n er et helt tall fra 7 til 11 og alkylestere derav. De kan anvendes for å behandle de myelosuppressive effekter av kjemoterapi, radioterapi eller hvilken som helst annen situasjon hvor stimulering av det hematopoetiske system kan være av terapeutisk verdi så som, men ikke begrenset til, anemi, leukopeni, neutropeni, agranulocytose, trombocytopeni og/eller benmarg-transplantasjon.

En farmakologisk effektiv mengde av medium-kjede fettalkoholer og alkylestere derav blir anvendt. En slik effektiv mengde kan bestemmes ved å variere dens dose for å oppnå den (de) ønskede terapeutiske virkning(er) så som for eksempel reduksjon av de ugunstige effekter av kjemoterapi og/eller radioterapi. Medium-kjede fettalkoholer og alkylestere derav som den (de) aktive farmasøytiske bestanddel(er) kan formuleres i et farmasøytisk preparat med en farmasøytisk akseptabel bærer.

Eksempler på patologiske tilstander som kan behandles omfatter, men er ikke begrenset til: myelosuppresjon som er oppstått fra kjemoterapi og/eller radioterapi og påfølgende anemi og immunosuppresjon; kronisk eller transient neutropeni som er oppstått fra hematologiske sykdommer så som kroniske idiopatiske neutropeni er eller fra bakterielle eller virale infeksjoner eller ernæringsmangel eller medikament-fremkalt neutropeni; anemi som er oppstått fra kronisk nyresvikt, spesielt hos pasienter med siste stadium nyre-sykdom eller fra medisinske prosedyrer så som ortopedisk kirurgi eller anvendelse av antiretrovirale medikamenter. Kjemoterapi- og/eller radioterapi-fremkalt anemi eller neutropeni kan reduseres eller elimineres.

Kjemobeskyttelse av et pattedyr, omfattende et menneske, kan også gis. Effektiviteten av kjemoterapi og radioterapi hos et pattedyr, omfattende et menneske, kan derved økes og bivirkninger unngås. Kjemoterapi og/eller radioterapi, i kombinasjon med kjemobeskyttelse, kan oppnå en bedre terapeutisk fordel for dens mottager.

Behandling forårsaker fortrinnsvis minimale eller ingen ugunstige effekter for mottageren.

I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er det dekanol (alkoholen med ti karbonkjedelengde) og/eller dodekanol (alkoholen med tolv karbonkjedelengde) som blir anvendt som den aktive farmasøytiske bestanddel eller medikament. I tillegg, når det passer for fremstilling av et medikament med ønskede fysisk-kjemiske egenskaper eller i et prodrug-format (f.eks. mottagelig for uspesifikke esteraser), kan alkylestere med kort kjede (ett til fire karbonatomer) også fremstilles for anvendelse som medikament. Dette utelukker imidlertid ikke anvendelse av den mindre biologisk aktive alkohol med åtte karbonkjedelengde enten som oktanol eller alkylester med kort kjede hvor syre-komponenten er eddiksyre, propionsyre eller smørsyre. Alternativt er det til og med mulig å fremstille en alkylester som er avledet fra kondensering av en medium-kjede fettalkohol med en medium-kjede fettsyre. Tilsvarende faller andre kjemiske modifikasjoner opplagte for en fagmann på området innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Slike opplagte modifikasjoner omfatter andre prodrug- formater omfattende derivatisering av alkoholen ved binding til sukkere, aminosyrer og peptider som også kan tjene til å forbedre vannoppløseligheten til alkoholen. Motsatt, kan et mer aktivt middel med redusert vannoppløselighet oppnås ved forestring av kaprylsyre eller kapronsyre med medium-kjede fettalkoholer ifølge foreliggende oppfinnelse.

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av medikament ved anvendelse av medium-kjede fettalkoholer eller alkylestere derav som hematopoese-aktivering eller vekstfaktor og, mer spesielt, som en stimulator for produksjon av erytrocytte og nøytrofile progenitorceller. Når anvendt ved kjemoterapi og radioterapi blir medium-kjede fettalkohol ene administrert før, under og/eller etter behandlingen for å korte ned perioden med anemi og/eller neutropeni og for å akselerere oppfylling av det hematopoetiske system. Videre er det mulig å anvende en kombinasjon av medium-kjede fettalkoholer sammen med alkylestere derav eller andre analoger på mange punkter i forhold til behandling med kjemoterapi og/eller radioterapi. Alternativt er det mulig å administrere kombinasjonen samtidig, før, under og/eller etter behandling med kjemoterapi og/eller radioterapi. Ved alvorlig anemi eller neutropeni blir medium-kjede fettalkohol anvendt som det terapeutiske midlet. Medium-kjede fettalkoholer kan også anvendes etter benmarg-transplantasjon for å stimulere benmarg-stamceller og således forkorte tiden for restitusjon fra anemi og neutropeni.

Som anvendt her angir medium-kjede fettalkoholer så som oktanol, dekanol eller dodekanol et preparat omfattende nevnte aktive bestanddel og én eller flere farmasøytisk akseptable bærere.

Som anvendt her angir betegnelsen "farmasøytisk akseptabel bærer" en substans som ikke griper inn i de fysiologiske effekter av medium-kjede fettalkoholer så som oktanol, dekanol eller dodekanol og som ikke er toksiske for pattedyr, omfattende mennesker.

Oktanolen, dekanolen eller dodekanolen ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres ved anvendelse av oktanol, dekanol eller dodekanol og farmasøytisk akseptable bærere ved metoder kjent for fagfolk på området ( Merck Index, Merck & Co., Rahway, NJ). Disse preparater omfatter, men er ikke begrenset til, faste stoffer, væsker, oljer, emulsjoner, geler, aerosol-preparater, inhaleringsmidler, spray-preparater, kapsler, piller, plastere og suppositorier.

Alle metoder kan omfatte trinnet å bringe den (de) aktive bestanddel(er) i kontakt med bæreren som utgjør én eller flere tilleggs-bestanddeler.

Som anvendt her angir betegnelsen "kjemoterapi" en prosess med dreping av prolifererende celler ved anvendelse av et cytotoksisk middel. Uttrykket "etter kjemoterapi" menes å dekke alle situasjoner hvor et preparat blir administrert etter administrering av et cytotoksisk middel uansett hvilken som helst tidligere administrering av samme og også uansett vedvaring av effekten av det administrerte cytotoksiske middel.

Når metoden angitt blir anvendt for kjemoterapi, kan oktanol, dekanol eller dodekanol administreres før, under eller etter kjemoterapien (dvs. før, under eller etter administrering av et cytotoksisk middel).

Med "cytotoksisk middel" menes et middel som dreper meget prolifererende celler: f.eks. tumorceller, viralt infiserte celler eller hematopoetiske celler. Eksempler på et cytotoksisk middel som kan anvendes for å utføre oppfinnelsen omfatter, men er ikke begrenset til, cyklofosfamid, doxorubicin, daunorubicin, vinblastin, vincristin, bleomycin, etoposid, topotecan, irinotecan, taxotere, taxol, 5-fluoruracil, metotrexat, gemcitabin, cisplatin, karboplatin, klorambucil og en agonist for hvilken som helst av forbindelsene ovenfor. Et cytotoksisk middel kan også være et antiviralt middel: f.eks. AZT/zidovudin (dvs. 3'-azido-3'-deoksytymidin) eller 3TC/lamivudin (dvs. 3-tiacytidin).

Som anvendt her angir betegnelsen "kjemobeskyttelse" beskyttelse for et pattedyr, omfattende et menneske, fra de toksiske effekter som er oppstått fra behandling av pattedyret med et kjemoterapeutisk middel. Oftest er det sistnevnte et cytotoksisk middel hvis terapeutiske effekt oppstår fra dets evne til å gripe inn i eller hemme noe aspekt ved DNA-replikasjon, RNA-transkripsjon eller påfølgende translasjon av protein. Derfor angir et kjemobeskyttende middel hvilken som helst forbindelse administrert til et pattedyr som vil beskytte pattedyret eller lette restitusjon av pattedyret, fra de toksisk effekter som er et resultat av behandling av pattedyret med et kjemoterapeutisk middel.

Anemi kan diagnostiseres og dens alvorlighetsgrad kan bestemmes av fagfolk på området. Betegnelsen "anemi" kan referere til tilstanden som eksisterer når det er en reduksjon under normal i antallet erytrocytter, mengden av hemoglobin eller volumet av pakkede røde blodceller. Slike kliniske kriterier er gjenstand for variabilitet. Uten begrensning kan anemi være resultat av en reduksjon i massen til sirkulerende røde blodceller. Effektivitet av behandling kan også bestemmes av fagfolk på området. Den kan gi en lindrende effekt.

Neutropeni kan diagnostiseres og dens alvorlighetsgrad kan bestemmes av fagfolk på området. Betegnelsen "neutropeni" kan referere til tilstanden som eksisterer når det er en reduksjon under normal i antallet nøytrofiler. Slike kliniske kriterier er gjenstand for variabilitet. Effektivitet av behandling kan også bestemmes av fagfolk på området. Den kan gi en lindrende effekt.

I én foretrukket utførelsesform er det farmasøytiske preparatet i en form egnet for oral, sublingual, rektal, topisk inhalering (nesespray), intramuskulær, intradermal, subkutan eller intravenøs administrering.

Det vil forstås at mengden av et preparat ifølge oppfinnelsen nødvendig for anvendelse ved behandlingen vil variere med administreringsveien, typen av lidelsen som behandles, alderen og tilstanden til pasienten og vil til slutt bestemmes av behandlende lege. Den ønskede dose kan hensiktsmessig presenteres i en enkel dose eller som oppdelte doser tatt med passende mellomrom, for eksempel som to, tre eller flere doser pr. dag som nødvendig for å bevirke eller medføre behandling. Betegnelsen "behandling" eller "behandling av" omfatter hvilken som helst terapi av eksisterende sykdom eller lidelse og forebygging av sykdommen eller tilstanden (f.eks. anemi, neutropeni) hos et pattedyr, omfattende et menneske. Dette omfatter (a) forhindring av at sykdommen eller tilstanden forekommer hos en pasient som kan være predisponert for sykdommen men ennu ikke har vært diagnostisert å ha den, (b) hemning eller stans av utvikling av sykdommen eller tilstanden og (c) lindring av sykdommen eller tilstanden ved å forårsaker dens regresjon eller forbedring av ett eller flere symptomer.

Mens det er mulig at, for anvendelse i medisinsk behandling, medium-kjede fettalkoholer så som oktanol, dekanol eller dodekanol kan administreres som det rene kjemikalium, er det foretrukket å presentere den aktive farmasøytiske bestanddel som en farmasøytisk formulering eller preparat. Et ikke-toksisk preparat blir dannet ved innføring av hvilket som helst av de normalt anvendte tilsetningsmidler så som for eksempel, men ikke begrenset til, mannitol, laktose, trehalose, stivelse, magnesiumstearat, talk, cellulose, karboksymetylcellulose, glukose, gelatin, sukrose, glycerol, magnesiumkarbonat, natriumcitrat, natriumacetat, natriumklorid, natriumfosfat og glycin.

Mengden av aktiv bestanddel administrert er slik at konsentrasjonen i blodet (fri og/eller bundet til serum albumin) er større enn 1 uM. I andre utførelsesformer kan konsentrasjonen i blodet være større enn 1 mM. I en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen kan det være nødvendig å oppnå en tilstrekkelig lokal konsentrasjon av en aktiv farmasøytisk bestanddel til å oppnå en biologisk eller medisinsk betydelig effekt i målvev (f.eks. benmarg). En slik relativt høy konsentrasjon av aktiv farmasøytisk bestanddel kan være nødvendig, i det minste i målvevet, ettersom det kan være nødvendig for oktanol, dekanol eller dodekanol ifølge foreliggende oppfinnelse å danne en micelle eller aggregat-struktur for å fremkalle en biologisk respons. En enkel dose kan omfatte en total mengde fra ca. 1 g til ca. 10 g aktiv bestanddel (og hvilke som helst mellomliggende områder).

I en annen utførelsesform er det farmasøytiske preparatet i en form egnet for enteral, mukosal (omfattende sublingual, pulmonal og rektal), parenteral (omfattende intramuskulær, intradermal, subkutan og intravenøs) eller topisk administrering. Formuleringene kan, når det passer, være hensiktsmessig presentert i adskilte doseenheter og kan fremstilles ved hvilken som helst av metodene velkjent på området farmasi. Alle metoder omfatter trinnet å bringe den aktive farmasøytiske bestanddel i kontakt med flytende bærere eller findelte faste bærere eller begge og deretter, hvis nødvendig, forme produktet til den ønskede form. Når ønsket kan de ovenfor beskrevne formuleringer tilpasset for å gi forlenget frigjøring av den aktive farmasøytiske bestanddel, anvendes. Formuleringer med forlenget frigjøring velkjent på området omfatter anvendelse av liposomer, biokompatible polymerer, bolus- injeksjon eller kontinuerlig infusjon.

Medium-kjede fettalkoholer kan også anvendes i kombinasjon med andre terapeutisk aktive midler så som cytotoksiske anticancer-midler eller andre anticancer- midler (immun-modulerende eller - regulerende medikamenter eller terapeutiske vaksiner eller anti-angiogenese-medikamenter, medium-kjede fettsyrer eller triglycerider derav, etc.) eller immunsuppressive medikamenter (omfattende anti-inflammatoriske medikamenter). De individuelle komponenter av slike kombinasjoner kan administreres enten sekvensielt eller samtidig i separate eller kombinerte farmasøytiske formuleringer. Kombinasjonen referert til ovenfor kan hensiktsmessig presenteres for anvendelse i form av en farmasøytisk formulering og således utgjør farmasøytiske formuleringer omfattende en kombinasjon definert ovenfor sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer derav, et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen.

Alternativt kan minst en farmakologisk effektiv mengde av en human koloni-stimulerende faktor (f.eks. G-CSF eller GM-CSF) eller human erytropoetin administreres samtidig eller separat med medium-kjede fettalkohol en eller en alkylester derav. Samtidig administrering kan redusere mengden av kolonistimulerende faktor eller erytropoetin som er nødvendig for å stimulere hematopoese eller annen påvirkning av den kolonistimulerende faktor eller erytropoetin. Separat administrering av den kolonistimulerende faktor eller erytropoetin kan skje før og/eller etter administrering av medium-kjede fettalkohol eller alkylester derav.

EKSEMPEL

Det følgende illustrerer ytterligere praksis av foreliggende oppfinnelse.

Kjemobeskyttelse-undersøkelser: In vivo induksjon av immuncelleproliferasjon eller beskyttelse med medium-kjede fettalkohol.

C57BL/6 hunnmus, 6 til 8 uker gamle, ble utsatt for immunosuppresjon ved behandling med 200 mg/kg av cyklofosfamid (CY) administrert intravenøst på dag 0. For å undersøke den immunobeskyttende effekt av medium-kjede fettalkohol, ble musene forbehandlet på dag -3, -2 og -1 ved oral administrering av forbindelsen. Musene ble avlivet på dag +5 ved hjertepunktur og brekking av nakken. Etter avlivningen ble vev knust i PBS-buffer og celler ble tellet på et hemacytometer.

En betydelig økning i benmarg hvit celletelling ble observert ved oral forhåndsbehandling med dekanol (Fig. 1). Videre returnerte noen behandlede dyr til et "baselinje-nivå" når det gjelder benmarg hvit celletelling sammenlignet med dyr ikke-utsatt for immunosuppresjon (kontroll).

En ikke-signifikant økning i perifer hvit blodcelletelling ble observert med oktanol, dekanol eller dodekanol (Fig. 2).

Videre ble en betydelig økning i milt rød celletelling observert med oral forhåndsbehandling med oktanol, dekanol eller dodekanol (Fig. 3).

Alle modifikasjoner og substitusjoner som faller inn under betydningen av kravene og området for deres legale ekvivalenter skal omfattes innen omfanget. Et krav som anvender uttrykket "omfattende" tillater at inklusjon av andre elementer er innenfor omfanget av kravet; oppfinnelsen er også angitt i slike krav ved anvendelse av uttrykket "bestående i det vesentlige av" (dvs. tillater at inklusjon av andre elementer er innen omfanget av kravet hvis de ikke i vesentlig grad påvirker utførelsen av oppfinnelsen) og uttrykket "bestående av" (dvs. tillater bare at elementene listet opp i kravet bortsett fra urenheter eller ubetydelige aktiviteter som vanligvis er forbundet med oppfinnelsen) istedenfor uttrykket "omfattende". Hvilket som helst av de tre uttrykk kan anvendes i kravene for oppfinnelsen.

Det skal forstås at et element beskrevet i denne beskrivelsen ikke skal betraktes som en begrensning av den krevede oppfinnelsen hvis ikke det er eksplisitt angitt i kravene. Således er kravene basis for å bestemme omfanget av legal beskyttelse gitt istedenfor en begrensning av spesifikasjonen som er lest inn i kravene.

Claims (19)

1. Anvendelse av én eller flere forbindelser for fremstilling av et medikament for å stimulere hematopoese hos en pasient med behov for behandling, hvor nevnte forbindelser er beskrevet av formel 1:

hvorn = 7-11.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor nevnte preparat omfatter minst dekanol.

3. Anvendelse ifølge krav 1, hvor nevnte preparat omfatter minst dodekanol.

4. Anvendelse ifølge krav 1, hvor minst én forbindelse i nevnte preparat blir administrert i en konsentrasjon større enn 1 uM i blod.

5. Anvendelse ifølge krav 1, hvor stimulering av hematopoese behandler myelosuppresjon som er oppstått fra kjemoterapi hos nevnte pasient.

6. Anvendelse ifølge krav 1, hvor stimulering av hematopoese behandler myelosuppresjon som er oppstått fra radioterapi hos nevnte pasient.

7. Anvendelse ifølge krav 1, hvor stimulering av hematopoese behandler neutropeni som er oppstått fra kjemoterapi hos nevnte pasient.

8. Anvendelse ifølge krav 1, hvor stimulering av hematopoese behandler neutropeni som er oppstått fra radioterapi hos nevnte pasient.

9. Anvendelse ifølge krav 1, hvor stimulering av hematopoese behandler anemi som er oppstått fra kjemoterapi hos nevnte pasient.

10. Anvendelse ifølge krav 1, hvor stimulering av hematopoese behandler anemi som er oppstått fra radioterapi hos nevnte pasient.

11. Anvendelse ifølge krav 1, hvor stimulering av hematopoese behandler neutropeni som er oppstått fra en hematologisk sykdom eller infeksjon eller ernæringsmangel eller medikament-fremkalt neutropeni hos nevnte pasient.

12. Anvendelse ifølge krav 1, hvor stimulering av hematopoese behandler anemi som er oppstått fra kronisk nyresvikt eller siste stadium av nyresykdom eller som er oppstått fra en medisinsk eller kirurgisk prosedyre eller medikament-fremkalt anemi hos nevnte pasient.

13. Anvendelse ifølge krav 1 som videre omfatter samtidig administrering av en farmakologisk effektiv mengde av en human koloni-stimulerende faktor, hvor den farmakologisk effektive mengde av koloni-stimulerende faktor blir redusert i nærvær av nevnte én eller flere forbindelser.

14. Anvendelse ifølge krav 1 som videre omfatter separat administrering av en farmakologisk effektiv mengde av en human koloni-stimulerende faktor, før og/eller etter administrering av én eller flere forbindelser, men ikke samtidig administrering.

15. Anvendelse ifølge krav 1 som videre omfatter samtidig administrering av en farmakologisk effektiv mengde av human erytropoetin, hvor den farmakologisk effektive mengde av erytropoetin er redusert i nærvær av nevnte én eller flere forbindelser.

16. Anvendelse ifølge krav 1 som videre omfatter separat administrering av en farmakologisk effektiv mengde av human erytropoetin før og/eller etter administrering av én eller flere forbindelser, men ikke samtidig administrering.

17. Preparat for å stimulere hematopoese hos en pasient med behov for behandling, hvor nevnte preparat omfatter en farmakologisk effektiv mengde av et preparat omfattende én eller flere forbindelser beskrevet av formel 1:

hvorn = 7-11.

18. Preparat ifølge krav 17, hvor nevnte preparat omfatter minst dekanol.

19. Preparat ifølge krav 17, hvor nevnte preparat omfatter minst dodekanol.