PT1385498E - Ácidos gordos como factores de sobrevivência e activação de neutrófilos - Google Patents

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PT1385498E
PT1385498E PT02761857T PT02761857T PT1385498E PT 1385498 E PT1385498 E PT 1385498E PT 02761857 T PT02761857 T PT 02761857T PT 02761857 T PT02761857 T PT 02761857T PT 1385498 E PT1385498 E PT 1385498E
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sodium
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Christopher Penney
Boulos Zacharie
Lyne Gagnon
Jean Barabe
Pierre Laurin
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Prometic Biosciences Inc
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Description

ΕΡ 1 385 498/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Ácidos gordos como factores de sobrevivência e activação de neutrófilos"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se à prevenção e/ou tratamento de neutropenia. Este inclui o tratamento de neutropenia associada com a utilização de quimioterapia e radioterapia assim como o tratamento de neutropenia resultante de infecções, doenças hematológicas e deficiências nutricionais. A presente invenção refere-se também genericamente à redução da toxicidade de fármacos e ao aumento da eficácia de fármacos. Em particular, a presente invenção refere-se à utilização de ácidos gordos de cadeia de comprimento médio tais como ácido cáprico, ácido caprílico, ou seus sais ou triglicéridos ou mono- ou diglicéridos ou outros seus análogos, como factor de sobrevivência e activação de neutrófilos ou factor de proliferação de células estaminais da medula óssea.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A quimioterapia refere-se à utilização de agentes citotóxicos tais como, mas não se lhes limitando, ciclofosfamida, doxorubicina, daunorubicina, vinblastina, vincristina, bleomicina, etoposido, topotecano, irinotecano, taxotere, taxol, 5-fluorouracilo, metotrexato, gemcitabina, cisplatina, carboplatina ou clorambucilo, de modo a erradicar células cancerosas e tumores. Contudo, estes agentes não são específicos e, particularmente em doses elevadas, são tóxicos para células em divisão rápida e normal. Isto conduz frequentemente a vários efeitos secundários em pacientes sob quimioterapia e terapia de radiação. A mielossupressão, uma redução grave de produção de células sanguíneas na medula óssea, é um destes efeitos secundários. É caracterizada por leucopenia, neutropenia e trombocitopenia. A neutropenia crónica grave (idiopática, cíclica e congénita) é também caracterizada por uma diminuição selectiva no número de neutrófilos em circulação e uma susceptibilidade aumentada a infecções bacterianas. 2 ΕΡ 1 385 498/ΡΤ A essência do tratamento do cancro com fármacos quimioterapêuticos consiste em combinar um mecanismo de citotoxicidade com um mecanismo de selectividade para células tumorais em elevada proliferação em detrimento de células do hospedeiro. Contudo, é raro que os fármacos quimioterapêuticos tenham esta selectividade. A citotoxicidade dos agentes quimioterapêuticos limita as doses administráveis, afecta os ciclos de tratamento e prejudica seriamente a qualidade de vida do paciente oncológico.
Embora outros tecidos normais possam também ser afectados adversamente, a medula óssea é particularmente sensível a tratamentos específicos de proliferação tais como quimioterapia ou terapia de radiação. A toxicidade aguda e crónica para a medula óssea é um efeito secundário comum das terapias contra o cancro que conduz a uma diminuição nas contagens de células sanguíneas e anemia, leucopenia, neutropenia, agranulocitose e trombocitopenia. Uma causa destes efeitos é uma diminuição no número de células hematopoiéticas (e.g., células estaminais pluripotentes e outras células progenitoras) causada tanto por um efeito letal dos agentes citotóxicos ou radiação sobre estas células como por diferenciação de células estaminais provocada por um mecanismo de " feed-back" induzido pelo esgotamento de compartimentos de medula mais maduros. A segunda causa é uma redução na capacidade de auto-renovação de células estaminais, o que está igualmente relacionado tanto com efeitos directos (mutação) como indirectos (envelhecimento da população de células estaminais). (Tubiana, M., et ai., Radiotherapy and Oncology 29:1-17, 1993). Assim, os tratamentos do cancro resultam frequentemente numa diminuição dos Neutrófilos Polimorfonucleares (PMN) ou neutropenia. Os PMN constituem a primeira linha de defesa contra patogénios invasores e desempenham um papel central durante a inflamação aguda, sendo a sua função primária a fagocitose e morte dos agentes infecciosos. Para cumprir este papel, os PMN deixam a circulação em resposta a factores quimiotácticos e entram na área afectada para exercer as suas funções biológicas. Em indivíduos que exibem contagens normais de células sanguíneas, os neutrófilos constituem aproximadamente 60% dos leucócitos totais. [SI Units Conversion Guide, 66-67 (1992), New England Journal of Medicine Books). Contudo, um paciente em cada três 3 ΕΡ 1 385 498/ΡΤ que recebem tratamento de quimioterapia para o cancro podem sofrer de neutropenia. As contagens médias normais de neutrófilos para adultos humanos saudáveis são da ordem de 4400 células/pL, com uma gama de 1800-7700 células/pL. Uma contagem de 1000 células a 500 células/pL constitui uma neutropenia moderada e uma contagem de 500 células/pL ou menos constitui neutropenia grave. Os pacientes em estados de mielossupressão são propensos a infecção e frequentemente sofrem de desordens de coagulação do sangue, requerendo hospitalização. A falta de neutrófilos e plaquetas é a principal causa de morbidade e mortalidade que se seguem a tratamentos do cancro e contribui para o elevado custo da terapia do cancro. Nestas condições supramencionadas, a utilização de qualquer agente capaz de inibir a apoptose de neutrófilos ou estimular a activação e a mobilização de neutrófilos pode ter valor terapêutico. Os esforços para restabelecer o sistema imunitário dos pacientes após quimioterapia envolvem a utilização de factores de crescimento hematopoiético para estimular as células estaminais remanescentes a proliferar e diferenciar-se em células maduras de combate às infecções.
No transplante de medula óssea, foi também explorado um fenómeno conhecido por "mobilização", para recolher maiores números de células estaminais/progenitoras a partir de sangue periférico. Este método é correntemente utilizado para o transplante de medula óssea autóloga ou alogénica. São utilizados factores de crescimento para aumentar o número de células estaminais progenitoras periféricas para serem colhidas antes da terapia mieloablativa e infusão de células estaminais progenitoras. A terapia posterior ao transplante de medula óssea pode também ser contra a neutropenia, mas requer 10-15 dias de tratamento, o que deixa os pacientes vulneráveis a uma infecção. Agentes capazes de estimular as células estaminais da medula óssea podem facilitar e acelerar a implantação das células estaminais, encurtando assim a janela neutropénica subsequente ao transplante de medula óssea.
Embora factores de crescimento hematopoiético tais como o factor estimulante de colónias de granulócitos-macrófagos 4 ΕΡ 1 385 498/ΡΤ (GM-CSF) e ο factor estimulante de colónias de granulócitos (G-CSF) possam exercer estas acções, a sua utilização é dispendiosa pois estes têm que ser produzidos por tecnologia recombinante. Estes tratamentos de melhoria pós-terapêutica são desnecessários se os pacientes forem "quimioprotegidos" da supressão imunitária.
Em WO95/30413 revela-se a utilização de ácidos gordos como aceleradores da proliferação de células estaminais hematopoiéticas. Sugere-se que ácidos gordos insaturados de cadeia longa tais como ácido linoleneico, assim como ácidos gordos saturados de cadeia longa (Ci6 ou mais longos), podem funcionar para aumentar a proliferação de células estaminais hematopoiéticas.
Sumário da invenção A presente invenção baseia-se na verificação de que certos sais são agentes quimioprotectores. De acordo com a presente invenção, é utilizado um composto para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma condição seleccionada entre mielossupressão, feridas, transplante de medula óssea e neutropenia, em que o composto é um sal de fórmula
(Ri-C0-0)nM em que Ri é alquilo C7-n e M é um monocatião (n=l) ou um dicatião (n=2) metálicos. A presente invenção proporciona um meio para o tratamento dos efeitos mielossupressores da quimioterapia e da radioterapia, e qualquer outra situação em que a estimulação do sistema hematopoiético possa ter valor terapêutico, tais como, mas não se lhes limitando, o transplante de medula óssea e a neutropenia crónica, assim como a neutropenia resultante de infecções, doenças hematológicas e deficiências nutricionais. Isto auxilia o sistema hematopoiético a contrariar a mielossupressão, aumentando a sobrevivência e a activação de neutrófilos, em pacientes submetidos a este tratamento. 5 ΕΡ 1 385 498/ΡΤ
Descrição da invenção
Quando utilizada em quimioterapia e radioterapia, uma composição contendo o sal é administrada antes, durante e/ou após o tratamento, de modo a encurtar a janela neutropénica e a acelerar o restabelecimento do sistema hematopoiético. Adicionalmente, é possível utilizar uma combinação de sais em múltiplos pontos do tratamento com a quimioterapia e a radioterapia. Alternativamente, é possível administrar a combinação simultaneamente; antes, durante e/ou após o tratamento com quimioterapia e radioterapia. Na neutropenia grave, uma composição contendo o sal é utilizada como aqente terapêutico. No transplante de medula óssea, o sal é utilizado para aumentar o número de células estaminais periféricas disponíveis para transplante após radioterapia ablativa ou quimioterapia. 0 sal pode também ser utilizado após transplante de medula óssea, de modo a estimular células estaminais da medula óssea, encurtado desse modo o período de tempo da recuperação de neutropenia. A invenção é portanto útil para a estimulação de hematopoiese para tratar a mielossupressão resultante de quimioterapia ou radioterapia; neutropenia crónica ou transiente; neutropenia induzida por fármacos; e neutropenia resultante de uma doença hematológica, deficiência nutricional, infecção ou radioterapia. A neutropenia transiente pode resultar de stress devido a embarque de um animal ou viagem de um ser humano ou um animal. 0 método é também útil para a estimulação de hematopoiese para curar uma ferida no paciente, e para induzir a mobilização de neutrófilos para facilitar o transplante de medula óssea num paciente.
Tal como aqui se utilizam, os termos "um" ou "uma" podem significar um ou mais, dependendo do contexto em que se utilizam.
Tal como aqui se utiliza, "composição contendo o sal" refere-se a uma composição compreendendo o referido ingrediente activo e um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. 6 ΕΡ 1 385 498/ΡΤ
Tal como aqui se utiliza, a expressão "transportador farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma substância que não interfere com os efeitos fisiológicos do sal e que não é tóxica para mamíferos incluindo seres humanos.
Uma composição para utilização na presente invenção é formulada utilizando o sal e transportadores farmaceuticamente aceitáveis através de métodos conhecidos pelos peritos na especialidade (Merck Index, Merck & Co., Rahway, NJ) . Estas composições incluem, mas não se lhes imitam, líquidos, óleos, emulsões, aerossóis, inalantes, cápsulas, pílulas, pensos e supositórios.
Todos os métodos incluem o passo de levar o(s) ingrediente(s) activo(s) a associação com o transportador que constitui um ou mais ingredientes acessórios.
Tal como aqui se utiliza, o termo "quimioterapia" refere-se a um processo de morte de células em proliferação utilizando um agente citotóxico. A frase "durante a quimioterapia" refere-se ao período em que o efeito da administração do agente citotóxico perdura. A frase "após a quimioterapia" significa cobrir todas as situações em que uma composição é administrada após a administração de um agente citotóxico independentemente de qualquer administração anterior do mesmo e também independentemente da persistência do efeito do agente citotóxico administrado.
Quando a presente invenção é aplicada a quimioterapia, o sal pode ser administrado antes, durante ou subsequentemente à quimioterapia (í.e. antes, durante ou subsequentemente à administração de um agente citotóxico). "Agente citotóxico" significa um agente que mata células em proliferação elevada, e.g., células tumorais, células viralmente infectadas ou células hemopoiéticas. Os exemplos de um agente citotóxico que pode ser utilizado na prática da invenção incluem, mas não se lhes limitam, ciclofosfamida, doxorubicina, daunorubicina, vinblastina, vincristina, bleomicina, etoposido, topotecano, irinotecano, taxotere, taxol, 5-fluorouracilo, metotrexato, gemcitabina, cisplatina, carboplatina ou clorambucilo, e um agonista de qualquer dos 7 ΕΡ 1 385 498/ΡΤ compostos anteriores. Um agente citotóxico pode também ser um agente antiviral, e.g., AZT (i.e., 3'-azido-3'-desoxitimidina) ou 3TC/lamivudina (i.e., 3-tiacitidina).
Tal como aqui se utiliza, o termo "leucopenia" refere-se a uma redução anormal no número de leucócitos no sangue.
Tal como aqui se utiliza, o termo "neutropenia" refere-se à presença de números anormalmente pequenos de neutrófilos no sangue.
Numa concretização preferida, a composição farmacêutica está na forma de qualquer composição adequada para administração oral, sublingual ou inalação (spray nasal), intravenosa, intramuscular, subcutânea, para utilização no tratamento de neutropenia, trombocitopenia ou como factor de sobrevivência e activação de neutrófilos.
Será notado que a quantidade de uma composição da invenção necessária para utilização no tratamento variará conforme a via de administração, a natureza da condição a tratar, a idade e a condição do paciente, e estará finalmente à discrição do médico assistente. A dose desejada pode ser convenientemente apresentada na forma de uma dose única ou de doses divididas tomadas a intervalos apropriados, por exemplo duas, três, quatro ou mais doses por dia.
Embora seja possível que, para utilização em terapia, o sal possa ser administrado na forma de um composto químico em bruto, é preferível apresentar o ingrediente activo na forma de uma formulação farmacêutica.
Numa concretização preferida da presente invenção, a quantidade do ingrediente activo administrada é tal que a concentração no sangue (livre e/ou ligado a albumina sérica) seja superior a 1 μΜ. Numa concretização particularmente preferida, a concentração no sangue é superior a 1 mM.
Noutra concretização, a composição farmacêutica está numa forma para administração oral (incluindo sublingual), ou parentérica (incluindo intramuscular, subcutânea, rectal e intravenosa). As formulações podem, quando apropriado, ser 8 ΕΡ 1 385 498/ΡΤ convenientemente apresentadas em unidades de dosagem discretas e podem ser preparadas através de qualquer dos métodos bem conhecidos na arte da farmácia. Todos os métodos incluem o passo de levar a associação o composto activo com transportadores líquidos ou transportadores sólidos finamente divididos ou ambos e depois, se necessário, conformar o produto na formulação desejada. Quando desejado, podem ser empregues formulações adaptadas para originar libertação sustentada do ingrediente activo. 0 monocatião ou o dicatião metálicos utilizados na invenção são preferivelmente cálcio, magnésio, potássio ou sódio. 0 agente activo é preferivelmente caprilato de sódio, caprato de sódio, caprilato de cálcio ou caprato de cálcio.
Os Exemplos que se seguem ilustram a invenção.
Estudos de quimioprotecção: Protocolo para indução in vivo de proliferação ou protecção de células imunitárias
Ratinhos C57BL/6 fêmeas, de 6 a 8 semanas de idade, foram imunossuprimidos por tratamento com 100-200 mg de ciclofosfamida (CY) administrada intravenosamente no dia 0. Para examinar o efeito imunoprotector de MCT ou outros compostos, pré-trataram-se os ratinhos oralmente nos dias -3, -2 e -1, ou trataram-se intravenosamente no dia 0 com o composto de teste. Sacrificaram-se os ratinhos no dia +5 por punctura cardíaca e deslocamento cervical.
Prepararam-se suspensões de células do timo, baço e medula óssea como se segue: esmagaram-se os tecidos em tampão PBS e lisaram-se os eritrócitos contaminantes em tampão ACK (NH4C1 155 mM, NaHC03 12 mM, EDTA 0,1 mM, pH 7,3) durante 5 minutos; recolheram-se então as células por centrifugação e lavaram-se três vezes com PBS e ressuspenderam-se em meio de cultura de tecidos. Contaram-se as células num hemocitómetro.
Exemplo 1 O efeito do caproato de sódio sobre a indução in vivo de proliferação ou protecção de células imunitárias foi avaliado através do protocolo de indução descrito acima. O caproato de sódio (6,25 μΜ) teve uma actividade fraca (não significativa) 9 ΕΡ 1 385 498/ΡΤ sobre as contagens de células da medula óssea e do baço em ratinhos imunossuprimidos com CY (Tabela 1).
Tabela 1
Medula óssea Baço N.° Células (xlO6) P/Controlo P/CY N.° Células (106) P/Controlo P/CY Controlo 48±4,9 98124,2 CY 2514,9 >0,0001 33+13,2 0,0018 CY + caproato de sódio 39117,9 0,2403 0,09 35110,6 0,0026 0,77
Exemplo 2 0 efeito do caprilato de sódio e do caproato de sódio sobre a indução in vivo de proliferação ou protecção de células imunitárias foi avaliado através do protocolo de indução descrito acima. Observou-se um aumento significativo na proliferação ou na protecção da contagem de células de medula óssea com pré-tratamento com caprilato de sódio e caproato de sódio em ratinhos tratados com CY, de cerca de 24 x 106 (CY) para 30 x 106 (CY + caprilato de sódio a 3%) ou 35 x 106 (CY + caproato de sódio a 3%).
Exemplo 3
Realizaram-se estudos de quimioprotecção como descrito no protocolo de indução anterior excepto tratando os ratinhos (posteriormente) com caprilato de sódio ou caproato de sódio 12,5 μΜ per os nos dias 1, 2, 3 e 4. Observou-se um aumento significativo na contagem de células de medula óssea com o tratamento posterior (Tabela 2).
Tabela 2
Medula óssea Baço N.° Células (xlO6) P/Controlo P/CY N.° Células (106) P/Controlo P/CY Controlo 5216,17 110+29,3 CY 19±4,99 >0,0001 30+9,5 0,0007 CY + caproato de sódio 26+5,33 >0,0001 0,0455 36112,5 0,0009 0,394 CY + caproato de sódio 2914,45 0,0001 0,0140 28+6,3 0,0007 0, 696 10 ΕΡ 1 385 498/ΡΤ
Estudos de quimioprotecção: Protocolo de Imunofenotipagem
Pré-trataram-se ratinhos C57BL/6 fêmea, de 6 a 8 semanas de idade, nos dias -3, -2 e -1 per os, ou intravenosamente no dia 0 com diferentes concentrações de composto de teste. A imunofenotipagem foi também realizada em animais imunossuprimidos. Conseguiu-se imunossupressão com 200 mg/kg de ciclofosfamida (CY) injectada i.v. no dia 0. Os ratinhos foram sacrificados no dia 5 por punctura cardíaca.
Recolheram-se sangue e os baços e prepararam-se suspensões celulares, e lisaram-se os eritrócitos em tampão ACK (NH4C1 155 mM, NaHC03 12 mM, EDTA 0,1 mM, pH 7,3) durante 5 minutos. Lavaram-se as células três vezes com PBS, pH 7,4, e ressuspenderam-se em meio de cultura de tecidos. As células foram então incubadas durante 45 minutos em gelo com marcador da superfície celular conjugado com ficoeritrina (PE) ou isotiocianato de fluoresceína (FITC) de acordo com as recomendações do fabricante (Gibco/BRL, Cedarlane, Boehringer Mannheim). As células foram então lavadas com PBS, fixadas com paraformaldeído a 1% e analisadas com um citómetro de fluxo Coulter XL. A análise dos subconjuntos de células foi
realizada através da determinação de marcadores da superfície celular Standard que foram os seguintes: TCR (receptor de células T), CD4 (T auxiliares), CD8 (T citotóxicas/supressoras), CDllb (macrófagos), NK (células NK) e Ly5 (células B).
Coraram-se as células através de uma incubação de 45 minutos de marcador da superfície celular conjugado com PE ou FITC, de acordo com a recomendação do fabricante. As células foram então lavadas com PBS, fixadas com paraf ormaldeído a 1% e analisadas com um citómetro de fluxo Coulter XL. A análise dos subconjuntos de células foi realizada através da determinação de marcadores da superfície celular Standard que foram os seguintes: CD34 (células progenitoras hematopoiéticas), CD41 (plaquetas, megacariócitos), CD13 (células estaminais mielomonocíticas, mielócitos, promonócitos) e CD38 (células estaminais linfóides, pró-B, pré-B). 11 ΕΡ 1 385 498/ΡΤ
Exemplo 4 A imunofenotipagem de caproato de sódio foi realizada seguindo o protocolo de imunofenotipagem descrito acima. 0 caproato de sódio 6,25 μΜ aumentou significativamente a percentagem relativa de LY5-TCT- no sangue, de 40,91 " 8,84 utilizando apenas CY para 52,43 " 10,16 (p = 0,063, fraco).
Exemplo 5 O efeito do caprilato de sódio e do caprato de sódio sobre a imunofenotipagem da medula óssea foi avaliado através do protocolo descrito acima. O tratamento com ciclofosfamida induziu um aumento significativo em todos os subconjuntos estudados (CD34+, CD13+, CD41+ e CD38+). A adição de caprilato de sódio ou caprato de sódio amplificou o número da linhagem CD13+ que são células estaminais mielomonociticas, mielócitos e promonócitos. Este aumento na percentagem relativa de CD13+ é comparado significativamente com apenas ciclofosfamida. Os resultados demonstram claramente que os sais de sódio induzem um aumento significativo no número de células de medula óssea, e aumentam adicionalmente a percentagem relativa de precursor de células fagociticas (PMN e monócitos) . Isto pode resultar numa melhor recuperação do tratamento citotóxico ou protecção contra agentes infecciosos (Tabela 3).
Tabela 3 % de células CD34+ CD13+ DC41+ CD38+ Controlo 1,1±0,3 0,8±0,2 1,6±0,2 29,8±6,5 CY 10±1,0 3,2±0,5 4,2±0,6 39,6±13,6 CY + caproato de sódio 11,2±1,3 4,9±1,2 p<0,017 4,6±1,3 36±9,7 CY + caproato de sódio 9,1±3,1 4,7±1,7 p<0,06 3,7±0,7 44,3122,8
Lisboa,

Claims (9)

  1. ΕΡ 1 385 498/ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma condição seleccionada entre mielossupressão, feridas, transplante de medula óssea e neutropenia, em que o composto é um sal com a fórmula (Ri-C0-0)nM em que Ri é alquilo C7-n e M é um monocatião (n=l) ou um dicatião (n=2) metálicos.
  2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que M é um catião de cálcio, magnésio, potássio ou sódio.
  3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é caprilato de sódio, caprato de sódio, caprilato de cálcio ou caprato de cálcio.
  4. 4. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que M é um monocatião.
  5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é caprato de sódio.
  6. 6. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a condição é neutropenia induzida por fármacos ou neutropenia resultante de uma doença hematológica, de uma deficiência nutricional, de infecção ou de radioterapia.
  7. 7. Produto compreendendo um composto tal como definido em qualquer das reivindicações 1 a 5 e um factor estimulante de colónias humano, para utilização simultânea ou separada no tratamento de uma condição tal como definido na reivindicação 1 ou na reivindicação 6.
  8. 8. Produto de acordo com a reivindicação 7, em que o factor é G-CSF ou GM-CSF.
  9. 9. Composição compreendendo um composto tal como definido em qualquer das reivindicações 1 a 5 e interleucina 15. Lisboa,
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