ES2692291T3 - Ácidos grasos vinil sustituidos - Google Patents

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Bruce A. Freeman
Bruce Branchaud
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Abstract

Un compuesto que comprende un ácido graso insaturado o poliinsaturado que tiene una cadena alifática que comprende un número impar de átomos de carbono y uno o más grupos supresores de electrones seleccionados entre el grupo que consiste en aldehído (-COH), acilo (-COR), carbonilo (-CO), ácido carboxílico (-COOH), éster (- COOR), 1°, 2° y 3° amonio (-NR3 +), y nitro (-NO2), en la que R es un átomo de hidrógeno, metilo o alquilo C2-C6, y en la que al menos un grupo supresor de electrones se coloca en un átomo de carbono alfa, beta o gamma de al menos un doble enlace carbono-carbono del ácido graso insaturado o poliinsaturado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Acidos grasos vinil sustituidos
A. Antecedentes Descripcion de la tecnica relacionada:
El oxido nftrico (NO) es una molecula de senalizacion lipofila generada endogenamente que se ha implicado en el mantenimiento de la homeostasia vascular, modulacion de reacciones radicalarias de ox^geno, funcion de las celulas inflamatorias, modificacion de las protemas posterior a la traduccion, y regulacion de la expresion genica. Ademas, las especies derivadas de oxido nftrico presentan propiedades farmacologicas independientes y unicas, espedficamente pueden mediar en la oxidacion y nitracion de biomoleculas tales como, por ejemplo, acidos grasos insaturados.
Varias reacciones proporcionan productos capaces de una oxidacion concertada, nitrosacion y nitracion de moleculas diana. Por ejemplo, el oxido mtrico puede reaccionar con superoxido (O2-) para producir peroxinitrito (ONOO-) y su acido conjugado, acido peroxinitritroso (ONOOH), el ultimo de los cuales puede experimentar la escision homolftica para formar dioxido de nitrogeno (^NO2) y radical hidroxilo (•OH). En algunos casos, las condiciones biologicas pueden favorecer la reaccion de ONOO- con CO2 que produce nitrosoperoxicarbonato (ONOOCO2-), que rapidamente produce radicales ^NO2 y carbonato (•COa") mediante homolisis o reordenamiento para dar NO3- y CO2. Durante la inflamacion, la mieloperoxidasa de neutrofilos y las protemas hemo tales como mioglobina y el citocromo c catalizan la oxidacion dependiente del H2O2 del nitrito (NO2-) al ^NO2, dando como resultado la oxidacion de la biomolecula y la nitracion que esta alterada por la distribucion espacial de las protemas hemo catalfticas. La reaccion de •NO con O2 tambien puede dar como resultado productos que pueden ser sustratos o reactivos de la nitrosacion y la nitracion. Por ejemplo, el radio de la molecula pequena, la naturaleza no cargada y la lipofilia de •NO y O2 facilitan la concentracion de estas especies en membranas biologicas en un proceso denominado como el efecto de "lente molecular". El aumento en la concentracion inducida por la solvatacion del •NO y O2 en compartimentos de celulas hidrofobas acelera la reaccion normalmente lenta de •NO con O2 para producir N2O3 y N2O4. Finalmente, las fuentes ambientales tambien producen ^NO2 como producto de la contaminacion fotoqmmica del aire y el humo del tabaco.
La nitracion de los acidos grasos por el ^NO2 se puede producir por diferentes procedimientos. Por ejemplo, tanto durante la senalizacion de celulas basales como en dolencias de tejidos inflamatorios, ^NO2 puede reaccionar con ftpidos de la membrana y lipoprotemas. En sistemas tanto in vivo como in vitro, ^NO2 ha demostrado iniciar la cadena de autooxidacion radicalaria de acidos grasos poliinsaturados mediante la eliminacion de un hidrogeno del atomo de carbono bis-aftlico para forma acido nitroso y un radical bis-aftlico estabilizado por resonancia. Dependiendo del entorno radicalario, las especies radicalarias lipfdicas pueden reaccionar con oxfgeno molecular para formar un radical peroxilo, que puede reaccionar adicionalmente para formar hidroperoxidos ftpidos y despues ftpidos oxidados. Durante la inflamacion, o la isquemia, cuando los niveles de O2 son menores, los radicales lipfdicos pueden reaccionar en una extension incluso mayor con ^NO2 para generar productos de nitracion multiple incluidos aductos de acido graso nitrados y de nitrohidroxi-acido graso y dinitro-acido graso. Estos productos se pueden generar por retirada de hidrogeno, adicion directa de ^NO2 a traves del doble enlace, o ambos, o en algunos casos, dichas reacciones pueden ir seguidas de reacciones adicionales de los productos intermedios que se forman. La retirada de hidrogeno produce una reordenacion de los dobles enlaces forman un dfmero conjugado; sin embargo, la adicion de •NO2 mantiene una configuracion de dieno interrumpido por metileno para dar acidos grasos poliinsaturados mononitrados. Esta disposicion es similar a los productos de nitracion generados por el ion nitronio (NO2+), que se puede producir mediante la reaccion de ONOO- con protemas hemo o mediante productos secundarios de la reaccion de CO2 con ONOO-.
La reaccion de acidos grasos poliinsaturados con nitrito acidificado (HNO2) puede generar una compleja mezcla de productos similares a los formados mediante la reaccion directa con ^nO2, incluida la formacion de productos monitrados que mantienen el reordenamiento bis-alflico. La acidificacion de NO2" puede crear especies labiles, HNO2, que esta en equilibrio con productos secundarios, incluidos N2O3, •NO y ^NO2, todos los cuales pueden participar en reacciones de nitracion. La relevancia de esta ruta como mecanismo de nitracion de acido graso se ilustra por las condiciones fisiologicas y patologicas en las que el NO2- se expone a un pH bajo (por ejemplo, <pH 4,0). Se puede pensar que esto se produce en el compartimento gastrico, tras la adificacion endosomicica o fagolisosomica o en tejidos despues de la reperfusion post-isquemica.
Se ha demostrado que el acido linoleico nitrado (LNO2) presenta actividades de senalizacion celular solida que por lo general son de tipo antiinflamatorio. El LNO2 sintetico puede inhibir la funcion de las plaquetas humanas por mecanismos dependientes del AMPc e inhibe la generacion de neutrofilos O2", la entrada de calcio, la liberacion de elastasa, la expresion de CD11b y la desgranulacion mediante mecanismos no dependientes de AMPc y GMPc. LNO2 tambien puede inducir la relajacion de vasos, en parte segun mecanismos dependientes de GMPc. En su conjunto, estos data, derivados de un acido graso sintetico, infieren que los nitroderivados de acidos grasos (NO2- FA) representan una nueva clase de mediadores de senalizacion derivados de lfpidos. Hasta la fecha, un hueco en la deteccion clmica y caracterizacion estructural de los acidos grasos nitrados ha limitado la definicion de los
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derivados de NO2-FA como mediadores de la senalizacion de Upidos biologicamente relevante que convergen en las rutas de senalizacion de •NO y lfpido oxigenado. Gorczynski, M. J., y col., Organic Letters (2006), Vol. 8, paginas 2305-2308 desvela la preparacion de dos regioisomeros de acido nitrooleico a partir de cis-cicloocteno y azelato de monometilo, respectivamente. El documento WO 02/022559 (Pharmacia Corporation) desvela derivados de acido 2- amino-2-alquil-4 hexenoico y acido hexinoico y su uso en terapia, en particular su uso como inhibidores de la oxido mtrico sintasa. El documento WO 01/79156 (Pharmacia Corporation) desvela derivados de acido 2-amino-4,5 heptenoico haloganados y su uso en terapia, en particular su uso como inhibidores de la oxido mtrico sintasa. El documento WO 01/78719 (Pharmacia Corporation) desvela derivados de acido 2-amino-5,6 heptenoico halogenados y su uso en terapia, en particular su uso como inhibidores de la oxido nftrico sintasa. El documento WO 01/78654 (Pharmacia Corporation) desvela derivados de acido 2-amino-3,4 heptenoico halogenados y su uso en terapia, en particular su uso como inhibidores de la oxido mtrico sintasa. Ma, S., y col., Synthesis (2001), Vol. 5, paginas 713730 desvela un estudio de la reaccion de hidrohalogenacion de acidos carboxflicos 1,2-alenicos, esteres, amidas, nitrilos, y oxidos de difenilfosfina con HX o MX (X = I, Br, Cl; M = Na, Li) en diferentes disolventes tales como HOAc, CF3CO2H y CFaCO2H-HOAc (1:1).
B. Breve resumen de la invencion:
La presente invencion proporciona un compuesto que comprende un acidos grasos insaturados o poliinsaturados que tiene una cadena alifatica que comprende un numero impar de atomos de carbono y uno o mas grupos supresores de electrones seleccionados entre el grupo que consiste en aldehndo (-COH), acilo (-COR), carbonilo (cO), acido carboxflico (-COOH), ester (-COOR), 1°, 2° y 3° amonio (-NR3+), y nitro (-NO2), en la que R es un atomo de hidrogeno, metilo o alquilo C2-C6, y en la que al menos un grupo supresor de electrones se coloca en un atomo de carbono alfa, beta o gamma de al menos un doble enlace carbono-carbono del acido graso insaturado o poliinsaturado, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
El uno o mas grupos supresores de electrones de las diferentes realizaciones pueden incluir, aldehndo (-COH), acilo (-COR), carbonilo (-CO), acido carboxflico (-COOH), ester (-COOR), 1°, 2° y 3° amonio (-NR3+), o nitro (-NO2), en la que R es un atomo de hidrogeno, metilo o alquilo C2-C6, y en realizaciones particulares, el uno o mas grupos supresores de electrones pueden ser un grupo nitro (-NO2). El uno o mas grupos supresores de electrones pueden estar situados en un atomo de carbono alfa de al menos un doble enlace carbono-carbono del acido graso insaturado o poliinsaturado; o el uno o mas grupos supresores de electrones pueden estar situados en al menos un atomo de carbono beta de un doble enlace carbono-carbono del acido graso insaturado o poliinsaturado; o el uno o mas grupos supresores de electrones pueden estar situados en un atomo de carbono gamma al menos un doble enlace carbono-carbono del acido graso insaturado o poliinsaturado. En determinadas realizaciones, al menos uno del uno o mas grupos supresores de electrones puede ser un grupo vinilo supresor de electrones o un grupo alflico supresor de electrones. En algunas realizaciones, el doble enlace carbono-carbono que tiene uno o mas grupos supresores de electrones situados en el atomo de carbono alfa, beta o del doble enlace carbono-carbono puede estar en la configuracion cis, y en otros, el doble enlace carbono-carbono que tiene uno o mas grupos supresores de electrones situados en el atomo de carbono alfa, beta o del doble enlace carbono-carbono puede estar en la configuracion trans. En otras realizaciones mas, el uno o mas grupos supresores de electrones puede estar en la estereoqmmica absoluta de R en un centro quiral/estereogenico sp3, y en algunas otras realizaciones, el uno o mas grupos supresores de electrones puede estar en la estereoqmmica absoluta de S en un centro quiral/estereogenico
sp3.
En varias realizaciones, un doble enlace carbono-carbono puede encontrarse en cualquier atomo de carbono de la cadena alifatica del acido graso insaturado o poliinsaturado. En algunas realizaciones, el acido graso insaturado o poliinsaturado puede ser un acido graso con dos o mas dobles enlaces carbono-carbono conjugados y, en realizaciones particulares, al menos uno del uno o mas grupos supresores de electrones puede estar en cualquier atomo de carbono del dos o mas dobles enlaces carbono-carbono conjugados. En determinadas realizaciones, al menos uno del uno o mas grupos supresores de electrones puede estar situado en C-9, C-10, C-12, C-13 o una combinacion de los mismos.
En algunas realizaciones, uno o mas enlaces no carbono-carbono tales como, por ejemplo, un enlace ester, un enlace eter, y un enlace vinil eter pueden estar sustituidos sobre la cadena alifatica del acido graso insaturado o poliinsaturado, y en otras realizaciones, el acido graso insaturado o poliinsaturado puede incluir ademas uno o mas grupos funcionales distintos al grupo supresor de electrones situado en cualquier atomo de carbono de la cadena alifatica del acido graso insaturado o poliinsaturado.
En realizaciones particulares, la invencion proporciona una composicion que comprende un compuesto de la invencion y un transportador o excipiente farmaceuticamente aceptable que comprende uno o mas de diluyentes, cargas, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, tensioactivos, vehnculos hidrofobos, vehnculos solubles en agua, emulsionantes, tampones, humectantes, hidratantes, solubilizantes, antioxidantes, conservantes o combinaciones de los mismos. En otras realizaciones mas, la composicion que incluye un transportador o excipiente farmaceuticamente aceptable se puede formular como, por ejemplo, un solido, solucion, polvo, emulsion fluido, suspension fluida, semisolido o polvo seco.
Varias realizaciones de la invencion incluyen ademas un compuesto de la invencion que comprende un acidos
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grasos insaturados o poliinsaturados que tiene una cadena alifatica que comprende un numero impar de atomos de carbono y uno o mas grupos supresores de electrones seleccionados entre el grupo que consiste en aldetndo (- COH), acilo (-COR), carbonilo (-CO), acido carbox^lico (-COOH), ester (-COOR), 1°, 2° y 3° amonio (-NR3+), y nitro (- NO2), en la que R es un atomo de hidrogeno, metilo o alquilo C2-C6, y en la que al menos un grupo supresor de electrones esta situado en un atomo de carbono alfa, beta o gamma de al menos un doble enlace carbono-carbono del acido graso insaturado o poliinsaturado, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia con la condicion de que el grupo supresor de electrones no sea un grupo nitro (-NO2).
En algunas realizaciones, el al menos un grupo supresor de electrones se puede situar en la posicion C-9, C-10, C- 12, C-13 o una combinacion de los mismos, y en otras realizaciones, el acido graso insaturado o poliinsaturado puede incluir uno o mas enlaces no carbono-carbono seleccionados entre un enlace ester, un enlace eter, un enlace vinil eter, o una combinacion de los mismos.
En varias realizaciones, el uno o mas grupos supresores de electrones pueden ser, por ejemplo, aldetndo (-COH), acilo (-COR), carbonilo (-CO), acido carboxflico (-COOH), ester (-COOR),y 1°, 2° y 3° amonio (-NR3+), en la que R es un atomo de hidrogeno, metilo o alquilo C2-C6. En algunas realizaciones, el uno o mas grupos supresores de electrones estan situados en un atomo de carbono alfa de un doble enlace carbono-carbono del acido graso insaturado o poliinsaturado. En otras realizaciones, o el uno o mas grupos supresores de electrones estan situados en un atomo de carbono beta de un doble enlace carbono-carbono del acido graso insaturado o poliinsaturado, y en otras realizaciones mas, el uno o mas grupos supresores de electrones estan situados en un atomo de carbono gamma de un doble enlace carbono-carbono del acido graso insaturado o poliinsaturado. En algunas otras realizaciones, el al menos uno del uno o mas grupos supresores de electrones puede ser un grupo vinilo supresor de electrones o un grupo alflico supresor de electrones.
En determinadas realizaciones, el doble enlace carbono-carbono que tiene uno o mas grupos supresores de electrones situados en el atomo de carbono alfa, beta o del doble enlace carbono-carbono puede estar en la configuracion cis, y en algunas configuraciones, el doble enlace carbono-carbono que tiene uno o mas grupos supresores de electrones situados en el atomo de carbono alfa, beta o del doble enlace carbono-carbono puede estar en la configuracion trans. En otras realizaciones, el uno o mas grupos supresores de electrones puede estar en la estereoqmmica absoluta de R en un centro quiral/estereogenico sp3, y en otras realizaciones adicionales, el uno o mas grupos supresores de electrones puede estar en la estereoqmmica absoluta de S en un centro quiral/estereogenico sp3.
Un doble enlace carbono-carbono puede encontrarse en cualquier atomo de carbono de la cadena alifatica del acido graso insaturado o poliinsaturado en algunas realizaciones, de la invencion. En algunas realizaciones, el acido graso insaturado o poliinsaturado puede ser un acido graso con dos o mas dobles enlaces carbono-carbono conjugados, y en otras realizaciones, al menos uno del uno o mas grupos supresores de electrones puede estar en cualquier atomo de carbono del dos o mas dobles enlaces carbono-carbono conjugados.
El acido graso insaturado o poliinsaturado que tiene uno o mas grupos supresores de electrones situados en un atomo de carbono alfa, beta o gamma de al menos un doble enlace carbono-carbono o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede incluir ademas un transportador o excipiente farmaceuticamente aceptable. El acido graso insaturado o poliinsaturado que tiene uno o mas grupos supresores de electrones situados en un atomo de carbono alfa, beta o gamma de al menos un doble enlace carbono-carbono o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede incluir ademas uno o mas de diluyentes, cargas, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, tensioactivos, vehnculos hidrofobos, vehnculos solubles en agua, emulsionantes, tampones, humectantes, humectantes, solubilizantes, antioxidantes, conservantes o combinaciones de los mismos, y en otras realizaciones, el acido graso insaturado o poliinsaturado que tiene uno o mas grupos supresores de electrones situados en un atomo de carbono alfa, beta o gamma de al menos un doble enlace carbono-carbono o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede incluir ademas un transportador o excipiente farmaceuticamente aceptable se puede formular en forma de solido, solucion, polvo, emulsion fluido, suspension fluida, semisolido o polvo seco.
Algunas realizaciones de la invencion se dirigen a un compuesto de la invencion para su uso en terapia con la condicion de que el grupo supresor de electrones no sea nitro (-NO2) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En dicha realizacion, el uno o mas grupos supresores de electrones se seleccionan entre aldetndo (-COH), acilo (-COR), carbonilo (-CO), acido carboxflico (-CoOh), ester (-COOR),y 1°, 2°, y 3° amonio (-NR3+), en la que R es un atomo de hidrogeno, metilo o alquilo C2-C6. En dichas realizaciones, el acido graso insaturado o poliinsaturado puede ser un acido graso u>-2, m-3, u>-4, m-5, u>-6, m-7, u>-8, o u>-9.
En algunas realizaciones, el uno o mas grupos supresores de electrones estan situados en un atomo de carbono alfa de un doble enlace carbono-carbono del acido graso insaturado o poliinsaturado. En otras realizaciones, o el uno o mas grupos supresores de electrones estan situados en un atomo de carbono beta de un doble enlace carbono- carbono del acido graso insaturado o poliinsaturado, y en otras realizaciones mas, el uno o mas grupos supresores de electrones estan situados en un atomo de carbono gamma de un doble enlace carbono-carbono del acido graso insaturado o poliinsaturado. En realizaciones particulares, al menos uno del uno o mas grupos supresores de electrones puede ser un grupo vinilo supresor de electrones o un grupo alflico supresor de electrones. En algunas realizaciones, el doble enlace carbono-carbono que tiene uno o mas grupos supresores de electrones situados en el
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atomo de carbono alfa, beta o del doble enlace carbono-carbono puede estar en la configuracion cis, y en algunas configuraciones, el doble enlace carbono-carbono que tiene uno o mas grupos supresores de electrones situados en el atomo de carbono alfa, beta o del doble enlace carbono-carbono puede estar en la configuracion trans. En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz puede incluir una mezcla de acidos grasos insaturados o poliinsaturados que tienen uno o mas grupos supresores de electrones situados en el atomo de carbono alfa, beta, y gamma de dobles enlaces carbono-carbono de los acidos grasos insaturados o poliinsaturados.
En varias realizaciones, el compuesto de la invencion puede ser para su uso en el tratamiento de una dolencia y la dolencia puede ser estenosis arterial, quemaduras, hipertension, obesidad, trastornos neurodegenerativos, trastornos cutaneos, artritis, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades autoinflamatorias, lupus, enfermedad de Lyme, gota, septicemia, hipertermia, ulceras, enterocolitis, osteoporosis, infecciones vmcas o bacterianas, citomegalovirus, enfermedad periodontal, glomerulonefritis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar, lesion pulmonar cronica, dificultad respiratoria, inflamacion pulmonar, fibrosis del pulmon, asma, smdrome de dificultad respiratoria adquirida, enfermedad pulmonar inducida por el tabaquismo, formacion de granulomas, fibrosis del tugado, enfermedad de injerto contra hospedador, inflamacion postquirurgica, restenosis coronaria y de los vasos perifericos despues de angioplastia, colocacion de endoprotesis vascular o injerto de derivacion, leucemia aguda y cronica, leucemia de linfocitos B, enfermedades neoplasicas, arteriosclerosis, aterosclerosis, inflamacion del miocardio, psoriasis, inmunodeficiencia, coagulacion intravascular diseminada, esclerosis sistemica, esclerosis lateral amiotrofica, esclerosis multiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad del Alzheimer, encefalomielitis, edema, enfermedad intestinal inflamatoria, smdrome hiper IgE, metastasis o crecimiento del cancer, terapia inmunitaria adoptiva, smdrome por reperfusion, quemaduras por radiacion, y alopecia.
Varias realizaciones de la invencion se dirigen a una composicion farmaceutica que puede incluir cualquiera del acido graso insaturado o poliinsaturado o una sal farmaceuticamente aceptable descrito en el presente documento, y un transportador o excipiente farmaceuticamente aceptable. En algunas realizaciones, dichas composiciones farmaceuticas pueden incluir ademas uno o mas de diluyentes, cargas, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, tensioactivos, vehroulos hidrofobos, vehroulos solubles en agua, emulsionantes, tampones, humectantes, hidratantes, solubilizantes, antioxidantes, conservantes o combinaciones de los mismos. En otras realizaciones, la composicion farmaceutica se puede formular como, por ejemplo, un solido, solucion, polvo, emulsion fluido, suspension fluida, semisolido o polvo seco.
Tambien se describen en el presente documento procedimientos para preparar un acido graso insaturado o poliinsaturado de origen no natural que tenga al menos un grupo supresor de electrones que incluye, por ejemplo, las etapas de poner en contacto un acido graso insaturados con una sal mercurica y un compuesto de selenio, poner en contacto un compuesto intermedio resultante de la primera etapa con un reactivo donante de grupos supresores de electrones, y hacer reaccionar el compuesto intermedio resultante de la segunda etapa con un agente oxidante. El compuesto de selenio puede ser, por ejemplo, PhSeBr, PhSeCl, PhSeO2CCF3, PhSeO2H y PhSeCN, y la sal mercurica puede ser, por ejemplo, HgCh, Hg(NO3)2 y Hg(OAc)2. el reactivo donante de grupos supresores de electrones puede ser, por ejemplo, NaNO2, AgNO2 y HSO2OH.
Tambien se desvelan en el presente documento procedimientos para preparar un acido graso insaturado que tenga al menos un grupo supresor de electrones que puede incluir las etapas de combinar un primer componente que comprende al menos un hidrocarburo alifatico que tiene un grupo supresor de electrones en un extremo, un segundo componente que comprende al menos una cadena de hidrocarburo alifatico que tiene un aldehudo en un extremo, y una base para formar una mezcla de reaccion, generando un primer compuesto intermedio, en el que el primer intermedio comprende el primer componente unido covalentemente al segundo componente para formar un alcano y en el que el grupo supresor de electrones forma un primer grupo funcional y un hidroxilo formado a partir del aldetudo forma un segundo grupo funcional, y realizar una deshidratacion del primer intermedio para generar un alqueno. El hidrocarburo alifatico del primer componente y el hidrocarburo alifatico del segundo componente pueden tener de 2 a 20 atomos de carbono de longitud. Uno del primer componente o del segundo componente puede incluir ademas un grupo en el extremo unido covalentemente al hidrocarburo alifatico y el extremo opuesto del grupo supresor de electrones o el aldehfdo, y en el que el grupo funcional no es un grupo supresor de electrones o un aldetudo. El grupo funcional puede ser, por ejemplo, acido carboxflico, carbohidrato, un ester de fosfato, glicerol y colesterol, y en otras realizaciones adicionales, uno del primer componente o del segundo componente incluyen ademas un reactivo funcionalizado seleccionado entre iluro de fosforo, carbanion fosfonato, carbanion de a-sililo, fenilsulfona, heteroarilalquilosulfonas metaladas, haluro, o pseudohaluro. Los procedimientos incluyen la etapa de proporcionar un catalizador a la mezcla de reaccion, el primer intermedio o combinaciones de los mismos y, en algunas divulgaciones, el catalizador puede ser un catalizador de paladio. El al menos un grupo supresor de electrones puede ser aldehfdo (-COH), acilo (-COR), carbonilo (-CO), acido carboxflico (-COOH), ester (-COOR),y 1°, 2° y 3° amonio (-NR3+), y nitro (-NO2), en la que R es un atomo de hidrogeno, metilo o alquilo C2-C6.
C. Descripcion detallada
Salvo que se defina de otra manera, todos los terminos tecnicos y cientfficos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comunmente una persona normalmente experta en la materia.
Se debe indicar tambien que, tal como se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las
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formas singulares "un", "uno" y “el” incluyen las referencias plurales salvo que el contexto indique claramente otra cosa. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a una "celula" es una referencia a una o mas celulas y equivalentes de los mismos conocidos de los expertos en la tecnica, y asf sucesivamente.
Como se usa en el presente documento, el termino "aproximadamente" significa mas o menos el 10% del valor numerico del numero para el que se esta utilizando. Por lo tanto, aproximadamente un 50 % significa en el intervalo de 45 %-55 %.
"Administrar" cuando se usa junco con una sustancia terapeutica significa administrar una sustancia terapeutica directamente en o sobre un tejido diana o para administrar una sustancia terapeutica a un paciente, por lo cual una sustancia terapeutica altera positivamente el tejido al que se dirige. Por lo tanto, como se usa en el presente documento, el termino "administrar", cuando se usa con un lfpido nitrado puede incluir, aunque no de forma limitante, proporcionar un lfpido nitrado sistemicamente a un sujeto mediante, por ejemplo, inyeccion intravenosa, por lo cual la sustancia terapeutica alcance el tejido diana. La "administracion" de una composicion se puede llevar a cabo mediante, por ejemplo, inyeccion, administracion oral, administracion topica, o mediante estos procedimientos junto con otras tecnicas conocidas. Dichas tecnicas de combinacion incluyen calentamiento, radiacion, ultrasonidos el uso de agentes de administracion.
El termino "animal" tal como se usa en el presente documento incluye, aunque no de forma limitante, seres humanos y vertebrados no humanos tales como animales salvajes, domesticos y de granja.
El termino "mejora" se usa para transmitir que la presente invencion cambia bien las caractensticas y/o los atributos ffsicos del tejido al que se proporciona, aplica o administra. El termino "mejora" tambien se puede usar junto con una patologfa tal como cuando una patologfa tiene una "mejora" en los smtomas o caractensticas ffsicas asociadas con la patologfa estan disminuidos, reducidos o eliminados.
El termino "inhibir" incluye la administracion de un compuesto de la presente invencion para prevenir el inicio de los smtomas, aliviar los smtomas, o eliminar la enfermedad, dolencia o trastorno.
Por "farmaceuticamente aceptable", se entiende que el transportador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulacion y no perjudicial para su destinatario.
Como se usa en el presente documento, el termino "terapeutico" significa un agente utilizado para tratar, combatir, mejorar, evitar o mejorar una dolencia o enfermedad indeseada de un paciente. En parte, las realizaciones de la presente invencion se dirigen al tratamiento de la inflamacion, enfermedades relacionadas con la obesidad, enfermedades metabolicas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades cerebrovasculares y neurodegenerativas, cancer o la proliferacion anomala de celulas.
Una "cantidad terapeuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" de una composicion es una cantidad predeterminada calculada para conseguir el efecto deseado, es dear, para inhibir, bloquear, o invertir la activacion, migracion, o proliferacion de celulas. La actividad contemplada por los procedimientos presentes incluyen el tratamiento tanto terapeuticos como profilactico, segun sea adecuado. La dosis espedfica de un compuesto administrado de acuerdo con la presente invencion para obtener efectos terapeuticos y/o profilacticos, por supuesto, se determinara pro las circunstancias concretas que rodean el caso, incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la via de administracion, y la dolencia que se esta tratando. Sin embargo, se entendera que el medico determinara la cantidad eficaz administrada a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la dolencia que se va a tratar, la seleccion del compuesto que se va a administrar, y la via de administracion seleccionada y, por tanto, no se pretende que los intervalos de dosificacion anteriores limiten el ambito de la invencion en forma alguna. Una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de la presente invencion es, de forma tfpica, una cantidad tal que, cuando se administra en una composicion fisiologicamente tolerable, es suficiente conseguir una concentracion sistemica eficaz o una concentracion local en el tejido.
Los terminos "tratar", "tratado", o "tratamiento", como se usa en la presente memoria, se refiere a medidas de tratamiento tanto como terapeutico como profilactico, cuyo objeto es prevenir o ralentizar (disminuir) una dolencia, trastorno o enfermedad fisiologica indeseada, o para obtener resultados clmicos deseados o beneficiosos. Para los fines de la presente invencion, los beneficios o resultados clmicos deseados incluyen el alivio de los smtomas; la disminucion de la extension de la dolencia, trastorno o enfermedad; estabilizacion (es decir, no empeoramiento) de la patologfa o la dolencia, trastorno o enfermedad; retraso en el inicio o ralentizacion de la evolucion de la dolencia, trastorno o enfermedad; mejora de la dolencia, trastorno o patologfa; y remision (tanto total o parcial), ya sea detectable o indetectable, o potenciacion o mejora de la dolencia, trastorno o enfermedad. El tratamiento incluye despertar una respuesta clmicamente significativa sin niveles excesivos de efectos secundarios. El tratamiento tambien incluye prolongar la supervivencia en comparacion con la supervivencia esperada si no se recibiera tratamiento.
Hablando de manera general, el termino "tejido" se refiere a cualquier agregacion de celulas especializadas de forma similar que estan unidas en el comportamiento de una funcion en particular.
Las realizaciones de la invencion presentadas en el presente documento se dirigen a acidos grasos activados y, en
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particular, acidos grasos insaturados activados. Como se usa en la presente memoria un "acido graso activado" se refiere a un acido graso que tiene al menos un grupo supresor de electrones unido covalentemente a un atomo de carbono de la cadena alifatica insaturada de un acido graso. Dichos acidos grasos insaturados pueden estar sustituidos por cualquier numero de grupos supresores de electrones en cualquiera de las numerosas posiciones de la cadena de hidrocarburo y dichos grupos supresores de electrones pueden estar asociados o no con un doble enlace carbono-carbono. De forma similar, los acidos grasos activados descritos en el presente documento pueden incluir cualquier numero de dobles enlaces que pueden estar asociados o no con un grupo supresor de electrones. Sin embargo, en las diferentes realizaciones de la invencion, al menos un grupo supresor de electrones es situa en un atomo de carbono alfa, beta o gamma de al menos un doble enlace carbono-carbono del acido graso insaturado o poliinsaturado. En dichas realizaciones, el grupo supresor de electrones se puede situar en cualquiera de las posiciones cis o trans en un doble enlace o en cualquiera de las estereoqmmicas absolutas R o S en un centro quiral/estereoqmmico sp3 Por ejemplo, en una realizacion, un acido graso activado puede tener un grupo supresor de electrones, y en otro, un acido graso activado puede estar sustituido con multiples grupos supresores de electrones en multiples posiciones a lo largo de la cadena de hidrocarburo. Aunque los acidos grasos activados de la invencion pueden tener un grupo supresor de electrones situado en cualquier atomo de carbono a lo largo de la cadena de hidrocarburo alifatico entre el atomo de carbono del extremo carboxi al metilo del extremo (u>) que esta en un atomo de carbono alfa, beta o gamma de al menos un doble enlace carbono-carbono del acido graso insaturado
0 poliinsaturado, en algunas realizaciones, el grupo supresor de electrones puede estar situado a aproximadamente
1 atomo de carbono desde el carbono del extremo carboxi y a aproximadamente 1 atomo de carbono desde el metilo del extremo. En otras realizaciones, el grupo supresor de electrones puede estar situado a aproximadamente 3 atomos de carbono de cualquiera del atomo de carbono del extremo carboxi y/o el atomo de carbono del extremo metilo y, en otras realizaciones adicionales, el grupo supresor de electrones puede estar situado a 5 atomos de carbono de cualquiera del atomo de carbono del extremo carboxi y/o el atomo de carbono del extremo metilo.
En determinadas realizaciones, el grupo supresor de electrones puede estar situado en un atomo de carbono unido directamente a un doble enlace del acido graso activado, formando un grupo "vinilo supresor de electrones". El grupo supresor de electrones de dichos grupos vinilo puede estar en cualquier lado del doble enlace. Los acidos grasos abarcados por las realizaciones de la invencion pueden tener mas de un grupo vinilo supresor de electrones en cualquier atomo de carbono de la cadena de hidrocarburo alifatico, y donde hay varias formas en las que un acido graso insaturado puede tener un grupo supresor de electrones. Los acidos grasos poliinsaturados, con 3, 4, 5, 6 o mas dobles enlaces, pueden tener un grupo supresor de electrones en cualquier posicion de cualquiera de los atomos de carbono del doble enlace, incluidas todas las posibles permutaciones de las posiciones de grupos supresores de electrones.
En otras realizaciones, un acido graso monoinsaturado o poliinsaturado puede tener dos grupos supresores de electrones, y hay varias formas en las que un acido graso insaturado puede tener dos grupos supresores de electrones. En analogfa con las anteriores descripciones de los compuestos con un grupo supresor de electrones o dos grupos supresores de electrones, es tambien posible tener tres, cuatro, cinco o mas grupos supresores de electrones. Siguiendo la misma logica anterior, en las anteriores descripciones de compuestos con un grupo supresor de electrones o dos grupos supresores de electrones, los acidos grasos poliinsaturados, con 3, 4, 5, 6 o mas dobles enlaces, pueden tener multiples grupos supresores de electrones (tres, cuatro, cinco o mas, como posiciones disponibles para un permiso de sustitucion) en cualquiera de las posiciones en cualquiera de los atomos de carbono del doble enlace, incluidas todas las posibles permutaciones de las posiciones de grupos supresores de electrones. Adicionalmente, en cualesquiera de las realizaciones tales como las anteriormente descritas, cualquier numero de grupos no supresores de electrones puede estar unido covalentemente a los atomos de carbono de la cadena alifatica del acido graso activado. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los acidos grasos activados de la invencion pueden incluir uno o mas metilo, alquilo, alquenilo, o alquinilo C2-C6 o amino unido covalentemente a uno o mas acido graso de cadena de la cadena alifatica de un acido graso activado.
El termino "grupo supresor de electrones" esta reconocido en la tecnica y representa la tendencia de un sustituyente para atraer electrones de valencia de los atomos vecinos del anillo, es decir, el sustituyente es electronegativo con respecto a los atomos vecinos del anillo. Una cuantificacion del nivel de la capacidad de electroatraccion viene dado por la constante de Hammett sigma (a) (vease, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, McGraw Hill Book Company, Nueva York, (edicion de 1977) pp. 251-259). Los valores de la constante de Hammet son generalmente negativos para los grupos donantes de electrones y positivos para los grupos supresores de electrones. Por ejemplo, la constante de Hammet para un NH2 sustituido (a[P]) es de aproximadamente -0,7 y el a[P] de un grupo nitro es de aproximadamente 0,8.
Los grupos supresores de electrones pueden incluir aldehudo (-COH), acilo (-COR), carbonilo (-CO), acido carboxflico (-cOoH), ester (-COOR), 1°, 2° y 3° amonio (-NR3+), y nitro(-NO2) donde cada R puede ser, independientemente, hidrogeno, metilo, o alquilo, alquenilo, o alquinilo C2 a C6. En algunas realizaciones, el grupo supresor de electrones puede ser un grupo supresor de electrones fuerte que tenga un valor a de al menos aproximadamente 0,2 y, en determinadas realizaciones, el grupo supresor de electrones puede formar un dipolo. Por ejemplo, en realizaciones particulares, el grupo supresor de electrones puede ser un nitro o amonio. En otras realizaciones, los acidos grasos activados de la invencion pueden estar adicionalmente sustituidos por grupos no supresores de electrones o grupos donantes de electrones incluidos, por ejemplo, alcohol (-OH), ester inverso (- OOCR), alquilo, alquenilo, alquinilo, aminas 1° y 2° (-NR2), nitrato (-ONO2), y nitrito (-ONO).
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Los acidos grasos de realizaciones pueden ser cualesquiera acido graso insaturado y poliinsaturado conocidos en la materia que tenga una cadena alifatica que comprende un numero impar de atomos de carbono. El termino "acido graso" describe acidos alifaticos monocarbox^licos. Se van a describir en el presente documento acidos grasos activados que tienen una cadena de hidrocarburo alifatico identica o similar a los acidos grasos de origen natural identificados. Por ejemplo, las cadenas de hidrocarburo alifatico de los acidos grasos de origen natural conocidos no suelen estar ramificadas, y contienen un numero par de aproximadamente 4 a aproximadamente 24 atomos de carbono, y otros incluyen acidos grasos que tienen de 12 a 18 atomos de carbono en la cadena de hidrocarburo alifatico. En otras realizaciones mas, los acidos grasos pueden tener mas de 24 atomos de carbono en la cadena de hidrocarburo alifatico. Tanto los acidos grasos de origen natural como los acidos grasos de origen no natural, que pueden contener un numero impar de atomos de carbono y/o un enlazador de origen no natural se describen en el presente documento. Las realizaciones de la invencion incluyen acidos grasos que tienen un numero impar de atomos de carbono, por ejemplo, de 5 a 23 atomos de carbono y, en otras realizaciones, de 11 a 17 atomos de carbono. En algunas otras realizaciones, los acidos grasos de las realizaciones pueden tener mas de 23 atomos de carbono. Los acidos grasos de origen natural y de origen no natural descritos en el presente documento tambien pueden estar ramificados en una o mas localizacion a lo largo de la cadena de hidrocarburo y, en varias realizaciones, cada rama puede incluir una cadena de hidrocarburo alifatico de 1 a 24 atomos de carbono, de 2 a 20 atomos de carbono o de 4 a 18 atomos de carbono en la que cada rama puede tener un numero par o impar de atomos de carbono.
La cadena de hidrocarburo alifatico de los acidos grasos de las diferentes realizaciones puede estar insaturada o poliinsaturada. El termino "insaturado" se refiere a un acido graso que tiene una cadena de hidrocarburo alifatico que incluye al menos un doble enlace y/o sustituyente. En cambio, una cadena de hidrocarburo "saturada" no incluye ningun doble enlace ni sustituyentes. Por lo tanto, cada atomo de carbono de la cadena de hidrocarburo esta 'saturado' y tiene el numero maximo de atomos de hidrogeno. "Poliinsaturado", generalmente, se refiere a acidos grasos que tienen cadenas de hidrocarburo con mas de un doble enlace. Los dobles enlaces de los acidos grasos insaturados o poliinsaturados de varias realizaciones pueden estar en cualquier situacion a lo largo de la cadena de hidrocarburo alifatico y pueden estar en cualquier configuracion cis o trans. El termino "cis"se refiere a un doble enlace en el que los atomos de carbono adyacentes al doble enlace estan en el mismo lado, y el termino "trans" se refiere a un doble enlace en que los atomos de carbono adyacentes al doble enlace estan en lados opuestos. Tfpicamente "cis" es lo mismo que Z, y "trans" es lo mismo que E pero, a veces, las reglas de la IUPAC para denominar compuestos diran lo contrario a esto, lo que suele ser el caso habitual en los nitroalquenos. Por ejemplo, un nitroalqueno puede tener dos grupos de carbono "cis" pero los dos grupos que tienen prioridad para denominar los compuestos (un grupo nitro en un atomo de carbono del alqueno y un grupo carbono en el otro atomo de carbono del alqueno) estan en lados opuestos y por tanto son E. Sin embargo, el analogo nitroalqueno de un doble enlace "cis" es realmente un nitroalcano E. De forma similar, el analogo nitroalqueno de un doble enlace "trans" es realmente un nitroalqueno Z. Sin desear quedar ligado a teona alguna, dobles enlaces en configuracion cis a lo largo de la cadena de carbono (cadena de carbono cis pero nitroalqueno E) pueden inducir una flexion en la cadena de hidrocarburo. Los dobles enlaces en configuracion "trans" a lo largo de la cadena de carbono (carbono trans pero nitroalqueno Z) pueden no producir flexiones en la cadena de hidrocarburo. Las realizaciones de la invencion pueden incluir acidos grasos activados que tengan dobles enlaces en configuracion cis o trans, y abarcan composiciones que pueden incluir combinaciones de acidos grasos activados que contienen cis y trans y regioisomeros de los acidos grasos activados.
Muchos acidos grasos insaturados o poliinsaturados se han identificado y se sabe que tienen origen natural. Dichos acidos grasos insaturados o poliinsaturados de origen natural, generalmente, incluyen un numero impar de atomos de carbono en su cadena de hidrocarburo. Por ejemplo, un acido graso insaturado o poliinsaturado de origen natural puede tener, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 y asf sucesivamente, atomos de carbono, y pueden incluir acidos grasos omega (u>)-3, w-5, w-6, w-7, w-9. Cualquiera de estos acidos grasos esta fuera del ambito de las reivindicaciones. El sfmbolo W se usa para referirse al atomo de carbono del extremo metilo de la cadena de hidrocarburo alifatico. La situacion del doble enlace de acido graso w-X es el enlace carbono-carbono a X numero de atomos de carbono desde el carbono w. Por ejemplo, un acido graso w-6 tiene un doble enlace entre el 6° y el 7° atomos de carbono a contar hacia atras desde el carbono w y un acido graso w-3 tiene un doble enlace entre el 3° y el 4° atomos de carbono a contar hacia atras dese del carbono w. Por supuesto, los acidos grasos de la invencion tambien se pueden nombrar usando la nomenclatura de la IUPAC en la que la situacion del doble enlace se determina contando a partir del atomo de carbono del acido carboxflico, y 'C-X' representa el atomo de carbono de los hidrocarburos alifaticos usando la nomenclatura IUPAC en la que X es el numero del carbono contando desde el acido carboxflico. Las realizaciones de la invencion tambien incluyen equivalentes sinteticos de los acidos grasos de origen natural y derivados de los mismos.
Algunas realizaciones de la invencion incluyen acidos grasos insaturados o poliinsaturados de origen no natural que tienen un numero impar de atomos de carbono tales como, por ejemplo, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 20, 21. Analogamente a los acidos grasos de origen natural, el uno o mas dobles enlaces asociados con los acidos grasos de origen no natural pueden estar en cualquier posicion a lo largo de la cadena de hidrocarburo alifatico, y los dobles enlaces pueden estar en configuracion cis o trans. En algunas otras realizaciones, los acidos grasos de origen no natural pueden incluir uno o mas grupos enlazadores, que interrumpen la cadena de hidrocarburo alifatico. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los acidos grasos activados pueden tener uno o mas enlaces no carbono-carbono
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tales como, por ejemplo, ester, eter, vinil eter, amino, e imina, en cualquier posicion de la cadena de hidrocarburo alifatico.
Varias realizaciones de la invencion incluyen acidos grasos insaturados o poliinsaturados que pueden tener un doble enlace carbono-carbono entre cualesquiera dos carbonos de la cadena alifatica del acido graso, y cualquier numero de dobles enlaces carbono-carbono puede estar presentes en dichos acidos grasos poliinsaturados. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los acidos grasos poliinsaturados pueden tener 2, 3, 4, 5, 6 o mas dobles enlaces carbono- carbono. En dichas realizaciones, cada uno del mas de un doble enlace carbono-carbono puede individualmente estar en configuracion cis o trans. En realizaciones de la invencion, al menos uno de los dobles enlaces carbono- carbono de un acido graso poliinsaturado tiene un grupo supresor de electrones en el carbono alfa, beta o gamma del doble enlace carbono-carbono y, en otras realizaciones, mas de uno de los dobles enlaces carbono-carbono de dichos acidos grasos poliinsaturados tienen un grupo supresor de electrones en el carbono alfa, beta o gamma de los dobles enlaces carbono-carbono. En dichas realizaciones, el grupo supresor de electrones esta asociado con cualquier carbono del doble enlace carbono-carbono o un carbono directamente adyacente a cualquier carbono del doble enlace carbono-carbono. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un grupo supresor de electrones esta unido al carbono alfa (a) del doble enlace carbono-carbono y, en otras realizaciones, un grupo supresor de electrones esta asociado al carbono beta (p) del doble enlace carbono-carbono. En otras realizaciones mas, un grupo supresor de electrones esta asociado con el carbono gamma (y), el atomo directamente adyacente a, y unido a, un doble enlace carbono-carbono. En realizaciones donde un acido graso poliinsaturado incluye dos o mas dobles enlaces carbono- carbono a lo largo de la cadena alifatica y un grupo supresor de electrones esta asociado con cualquiera de los dos o mas dobles enlaces carbono-carbono o cada uno de los dos o mas de los dobles enlaces carbono-carbono, un grupo supresor de electrones puede estar unido al carbono (a), el carbono beta (p), o el carbono gamma (y) de cada doble enlace. En otras realizaciones, algunos de los dobles enlaces pueden tener unido un grupo supresor de electrones y algunos de los dobles enlaces no tendran unidos grupos supresores de electrones, y dichos dobles enlaces que tienen unidos grupos supresores de electrones tienen grupos supresores de electrones unidos en cualquier del carbono (a), el carbono beta (p), o el carbono gamma (y) de cada doble enlace.
En realizaciones particulares, un acido graso insaturado que tiene al menos un grupo supresor de electrones puede ser un acido graso conjugado. En dichas realizaciones, dos dobles enlaces carbono-carbono de una cadena alifatica son adyacentes entre sf de forma que no hay un grupo metileno entre ellos. Dichos compuestos conjugados se denominan normalmente 1,3-dienos o acidos grasos conjugados. Dichos 1,3-dienos pueden incluir uno o mas grupos supresores de electrones en cualesquiera de las 6 posiciones, en las posiciones 1, 2, 3, y/o 4 de los 1,3- dienos y en los dos atomos de carbono adyacentes al dieno (en las posiciones 0 y 5, con respecto al procedimiento 1, 2, 3, 4 para identificar los atomos de carbono en un 1,3-dieno). Por ejemplo, un grupo supresor de electrones asociado puede estar unido a cualesquiera de las 6 posiciones anteriormente identificadas, es decir, a cualquiera de las posiciones 1, 2, 3 o 4 del dieno o a cualquiera de los atomos de carbono adyacentes al 1,3-dieno (en las posiciones 0 o 5, como se ha descrito anteriormente). En realizaciones adicionales, dos grupos supresores de electrones asociados podnan estar unidos en dos cualesquiera de las 6 posiciones posibles, tres grupos supresores de electrones asociados podnan estar unidos en dos cualesquiera de las 6 posiciones posibles, cuatro grupos supresores de electrones asociados podnan estar unidos en dos cualesquiera de las 6 posiciones posibles, cinco grupos supresores de electrones asociados podnan estar unidos en dos cualesquiera de las 6 posiciones posibles, y seis grupos supresores de electrones asociados podnan estar unidos en dos cualesquiera de las 6 posiciones posibles. En resumen, cualquier configuracion de los grupos supresores de electrones unidos a cualquiera de las 6 posiciones anteriormente descritas de un 1,3-dieno estan abarcadas en las realizaciones de la invencion.
En determinadas realizaciones, los acidos grasos activados de la invencion pueden experimentar isomerizacion despues de su preparacion de forma que cualquiera de la configuracion cis/trans del doble enlace, la ubicacion del doble enlace en la cadena de carbono, o ambos, puede cambiar. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un acido graso activado se puede preparar con un doble enlace carbono-carbono que tenga un grupo supresor de electrones unido a un carbono gamma de un doble enlace carbono-carbono. Despues de la preparacion, el doble enlace carbono-carbono puede experimentar isomerizacion de forma que el grupo supresor de electrones quede ahora conjugado con el doble enlace carbono-carbono despues de la isomerizacion. Dichas isomerizaciones pueden suceder espontaneamente en cualquier momento despues de la preparacion, y pueden dar como resultado una composicion que inicialmente puede haberse preparado para incluir una sola especie de acido graso activado para posteriormente incluir una combinacion de isomeros del primer acido graso activado preparado originalmente producido. En otras realizaciones, un acido graso activado se puede preparar con un grupo supresor de electrones unido a un carbono. gamma de un doble enlace carbono-carbono, y este doble enlace carbono-carbono puede experimentar isomerizacion despues de la administracion de forma que se produzca un acido graso activado que tenga el grupo supresor de electrones conjugado con el doble enlace carbono-carbono.
En otras realizaciones mas, el extremo carboxi del acido graso activado se puede modificar. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el acido graso puede incluir un glicerol asociado con el extremo carboxi del acido graso para crear un glucerolfpido, y dichos glicerolfpidos pueden ser monogliceridos, digliceridos o trigliceridos en los que al menos uno de los acidos grasos de un diglicerido o triglicerido puede ser un acido graso activado y cualesquiera acidos grasos remanentes puede ser un acido graso saturado o insaturado. De forma similar, en otras realizaciones, un carbohidrato puede estar asociado con el extremo carboxi de un acido graso activado para formar un glicolfpido. En dichas realizaciones, cualquier carbohidrato conocido en la tecnica puede ser un resto carbohidrato de un glicolfpido,
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incluidos galactosa y glucosa. En algunas otras realizaciones, un carbohidrato puede estar asociado con un glicerido que esta asociado con el extremo carboxi de un acido graso activado para formar un gliceroglicoUpido, que puede tener uno o dos acidos grasos activados asociados con la parte glicerol del gliceroglicolfpido y, en realizaciones en las que solamente un acido graso activado esta asociado con el gliceroglicolfpido, al posicion restante del glicerol puede incluir un acido graso saturado o insaturado o hidrogeno, alquilo, o un grupo funcional tal como, por ejemplo, alcohol, amina, fosfato, acido fosfonico, y tiol, acido sulfonico. En determinadas realizaciones, el extremo carboxilo de los acidos grasos activados de la invencion puede estar asociado con un fosfato para formar un fosfolfpido. En dichas realizaciones, el fosfato puede estar directamente asociado con el acido graso a traves del extremo carboxilo, o bien el fosfato puede estar asociado con un diglicerido en el que uno o dos acidos grasos activados estan unidos al resto de glicerol y, en realizaciones donde solamente un acido graso activado esta unido al glicerol, la posicion restante del glicerol puede incluir un acido graso saturado o insaturado o hidrogeno, alquilo, o un grupo funcional tal como, por ejemplo, alcohol, amina, fosfato, acido fosfonico, tiol y acido sulfonico. En realizaciones adicionales, el extremo carboxilo del acido graso activado puede estar asociado con un colesterol u otro resto esterol. En algunas otras realizaciones, el extremo carboxi puede estar modificado por la union covalente de un agente activo secundario. En las realizaciones particulares, las modificaciones del extremo carboxilo que incluyen un glicerol pueden no incluir un grupo nitro. Sin desear quedar ligado a teona alguna, la modificacion del extremo carboxilo de los acidos grasos activados puede potenciar el reparto del acido graso activado tras su administracion y tambien puede mejorar la resiliencia del acido graso activado inhibiendo la beta-oxidacion de la mitocondria despues de la administracion.
Por ejemplo, las realizaciones de la invencion incluyen compuestos de las formulas generales I y II en las que el compuesto comprende un acido graso insaturado o poliinsaturado que tiene una cadena alifatica que comprende un numero impar de atomos de carbono:
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en la que Ri y R2 se seleccionan independientemente entre -H y cualesquiera grupos supresores de electrones incluidos -COH, -COR, -CO, -COOH, -cOoR, -NH3+,-NH2R+, -NHR2+, -NR3+ y -NO2" en las que al menos uno de Ri y R2 es un grupo supresor de electrones y m y n son, independientemente, 1-20. Algunas realizaciones incluyen compuestos de formula general III en la que el compuesto comprende un acido graso insaturado o poliinsaturado que tiene una cadena alifatica que comprende un numero impar de atomos de carbono:
imagen2
en la que Ri, R2, m y n son como se han descrito anteriormente, R3 y R4 se seleccionan, independientemente, de -H, -COH, -COR, -CO, -COOH, -COOR, -NH3+,-NH2R+, -NHR2+, -NR3+ y -NO2', k y p son, independientemente, 0 a 5 y x e y son independientemente, 0 a 3, y en la que cada doble enlace esta en la configuracion cis o trans. En otras realizaciones mas, cualquier atomo de carbono asociado con m, n, k o p puede estar sustituido.
Los compuestos abarcados por las formulas anteriormente descritas incluyen, por ejemplo, acido (E)-9-nitro-
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pentadec-9-enoico, acido (E)-10-nitro-pentadec-9-enoico, acido (E)-8-nitro-pentadec-9-enoico, acido (E)-11 -nitro- pentadec-9-enoico, acido (E)-10-acetilheptadec-9-enoico, acido (E)-9-acetilheptadec-9-enoico, acido (E)-11- acetiloctahepta-9-enoico, acido (E)-8-acetilhep-tadec-9-enoico, acido (E)-10-cloro-pentadec-9-enoico, acido (E)-9- cloro-pentadec-9-enoico, acido (E)-11-cloro-pentadec-9-enoico, acido (E)-8-cloro-pentadec-9-enoico, acido (E)-10- metilsulfonilnonadec-9-enoico, acido (E)-9-metilsulfonilnonadec-9-enoico, acido (E)-11-metilsulfonilnonadec-9- enoico, acido (E)-8-metilsulfonilnonadec-9-enoico y los (Z)-isomeros de los mismos. Otras realizaciones adicionales incluyen, por ejemplo, acido (E)-10-acetilnonadec-10,13-ienoico, acido (E)-9-acetilnonadec-9,12-enoico, acido (E)- 11-acetilnonadec-10,13-ienoico, acido (E)-8-acetilnonadec-9,12-enoico, acido (E)-10-cloroheptadec-9,11-ienoico, acido (E)-9-cloro-hetpadec-10,12-ienoico, acido (E)-11-cloro-heptadec-9,11-ienoico, acido (E)-8-cloro-heptadec- 10,11-ienoico, acido (E)-10-metilsulfonilpentadec-9,11-ienoico, acido (E)-9-metilsulfonilpentadec-8,9-ienoico, acido (E)-11-metilsulfonilpentadec-9,10-ienoico, y acido (E)-8-metilsulfonilpentadec-8,9-ienoico y los (Z)-isomeros de los mismos. Como se ha indicado en la lista anterior, los acidos grasos de cualquier longitud con cualquier numero de dobles enlaces carbono-carbono en cualquier posicion a lo largo de la cadena alifatica se pueden preparar y se describen en el presente documento.
Los acidos grasos activados anteriormente descritos se puede preparar como formulacion farmaceuticamente aceptable. El termino "farmaceuticamente aceptable" se usa en el presente documento para denotar que el compuesto es adecuado para su uso en un producto farmaceutico. Por ejemplo, los cationes farmaceuticamente aceptables incluyen iones metalicos e iones organicos. Los iones metalicos mas preferidos incluyen sales de metal alcalino adecuadas, sales de metales alcalinoterreos y otros iones metalicos fisiologicamente aceptables. Los iones ilustrativos incluyen aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc en sus valencias habituales. Los iones organicos preferidos incluyen aminas terciarias protonadas y cationes de amonio cuaternario, incluidos en parte, trimetilamina, dietilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocama, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procama. Los acidos farmaceuticamente aceptables ilustrativos incluyen, sin limitacion, acido clortudrico, acido yodtudrico, acido bromtftdrico, acido fosforico, acido sulfurico, acido metanosulfonico, acido acetico, acido formico, acido tartarico, acido maleico, acido malico, acido cftrico, acido isocftrico, acido succmico, acido lactico, acido gluconico, acido glucuronico, acido piruvico, acido oxalacetico, acido fumarico, acido propionico, acido aspartico, acido glutamico y acido benzoico.
Las formas isomericas y tautomericas de acidos grasos activados de la invencion asf como las sales farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos tambien quedan abarcadas por la invencion. Las sales farmaceuticamente aceptables ilustrativas se preparan a partir de los acidos formico, acetico, propionico, succmico, glicolico, gluconico, lactico, malico, tartarico, cftrico, ascorbico, glucuronico, maleico, fumarico, piruvico, aspartico, glutamico, benzoico, antramlico, mesflico, estearico, salidlico, p-hidroxibenzoico, fenilacetico, mandelico, embonico (pamoico), metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico, pantotenico, toluenosulfonico, 2- hidroxietanosulfonico, sulfamlico, ciclohexilaminosulfonico, algenico, .beta.-hidroxibutftico, galactarico y
galacturonico.
Las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables adecuadas relacionadas con los acidos grasos activados de la invencion incluyen sales de iones metalicos y sales de iones organicos. Las sales de iones metalicos ilustrativos incluyen sales adecuadas de metales alcalinos (grupo la), sales de metales alcalinoterreos (grupo IIa) y otros iones metalicos fisiologicamente aceptables. Dichas sales se pueden preparar a partir de los iones de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc. Las sales organicas preferidas se pueden preparar a partir de aminas terciarias y sales de amonio cuaternario, incluidos en parte, trimetilamina, dietilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocama, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procama. Los experta en la materia pueden preparar todas las sales anteriores por medios convencionales a partir del correspondiente compuesto de la presente invencion.
Los acidos grasos activados que se describen en varias realizaciones de la invencion anterior, se pueden administrar a los individuos para tratar, mejorar y/o prevenir numerosas dolencias inflamatorias y metabolica tanto agudas como cronicas. En realizaciones particulares, los acidos grasos activados se pueden usar para tratar dolencias agudas, incluida inflamacion general, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades autoinflamatorias, estenosis arterial, rechazo de trasplante de organo y quemaduras, y dolencias cronicas tales como, lesion pulmonar cronica y dificultad respiratoria, diabetes, hipertension, obesidad, artritis, trastornos neurodegenerativos y varios trastornos cutaneos. Sin embargo, en otras realizaciones, los acidos grasos activados se pueden usar para tratar cualquier dolencia que tenga smtomas incluida la inflamacion cronica o la inflamacion aguda, tales como, por ejemplo, artritis, lupus, enfermedad de Lyme, gota, septicemia, hipertermia, ulceras, enterocolitis, osteoporosis, infecciones vfticas o bacterianas, citomegalovirus, enfermedad periodontal, glomerulonefritis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar, inflamacion pulmonar, fibrosis del pulmon, asma, smdrome de dificultad respiratoria adquirida, enfermedad pulmonar inducida por el tabaquismo, formacion de granulomas, fibrosis del tftgado, enfermedad de injerto contra hospedador, inflamacion postquirurgica, restenosis coronaria y de los vasos perifericos despues de angioplastia, colocacion de endoprotesis vascular o injerto de derivacion, injerto de derivacion de la arteria coronaria (CABG), leucemia aguda y cronica, leucemia de linfocitos B, enfermedades neoplasicas, arteriosclerosis, aterosclerosis, inflamacion del miocardio, psoriasis, inmunodeficiencia, coagulacion intravascular diseminada, esclerosis sistemica, esclerosis lateral amiotrofica, esclerosis multiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad del Alzheimer, encefalomielitis, edema, enfermedad intestinal inflamatoria, smdrome hiper IgE, metastasis o crecimiento del cancer, terapia inmunitaria adoptiva, smdrome por reperfusion, quemaduras por radiacion, y alopecia.
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Cuando se administran, los acidos grasos activados pueden interactuar con numerosos receptores celulares y/o protemas que median en la inflamacion, bien inhibiendo o estimulando su actividad, inhibiendo o reduciendo de esta forma la inflamacion. Sin desear quedar ligado a teona alguna, los acidos grasos activados pueden modular actividades de senalizacion importantes que incluyen, por ejemplo, neurotransmision, transmision genica, funcion vascular y respuestas inflamatorias, y las propiedades qmmicas de los acidos grasos activados que pueden facilitar estas actividades incluyen la fuerte y reversible naturaleza electrofila del carbono p adyacente al grupo vinilo supresor de electrones, una capacidad para experimentar reacciones acido-base de tipo Nef para liberar NO, una capacidad de repartirse en ambos compartimentos hidrofobo e hidrofilo, y una fuerte afinidad por los receptores acoplados a la protema G y a los receptores nucleares.
Por ejemplo, en una realizacion, los acidos grasos activados se pueden administrar para mediar la senalizacion celular mediante multiples receptores acoplados a la protema G y a los receptores nucleares, tales como los receptores activados por el proliferador del peroxisoma (PPAR) incluidos PPARa, PPARy, y PPAR8. PPAR es un receptor nuclear que se expresa en la totalidad de un organismo, incluido en monocitos/macrofagos, neutrofilos, celulas endoteliales, adipocitos, celulas epiteliales, hepatocitos, celulas mesangiales, celulas del musculo liso vascular, celulas neuronales, y cuando "activado" induce la transcripcion de numerosos genes diana. Se ha demostrado que la activacion de PPAR tiene varios papeles en la regulacion de la homeostasia de los tejidos, incluidos, por ejemplo, aumenta de la sensibilidad a la insulina, suprime de los procesos inflamatorios cronicos, reduce los niveles en circulacion de acidos grasos libres, corrige la disfuncion endotelial, reduce la formacion de picos acidos, retrasa la formacion de placas, limita el engrosamiento de las paredes de los vasos sangumeos, y mejora la estabilizacion y la regresion de la placa. Los acidos grasos activados realizados en el presente documento pueden realizar cada una de dichas funciones asociadas con la activacion de PPAR.
Ademas, los acidos grasos activados pueden realizar dichas funciones sin alterar significativamente los procesos celulares normales. Por ejemplo, en una realizacion, un acido graso activado se puede administrar para tratar la hipertension disminuyendo la tension arterial hasta los niveles normales sin reducir la tension arterial del individuo por debajo de los niveles normales, incluso si el acido graso activado se administrada en exceso. Por lo tanto, sin desear quedar ligado a teona alguna, los acidos grasos activados de la invencion pueden proporcionar tratamiento a un individuo sin los efectos negativos asociados con una administracion en exceso o un tratamiento en exceso usando medicaciones tradicionales.
La activacion de PPAR ha demostrado estar inducida bien directamente o en parte por una reaccion de bloqueo en la que un tiol cntico en una cistema fuertemente conservada (Cys 285 del PPARy humano) que esta situada en un dominio de union a ligando de PPAR. Se ha mostrado que la activacion parcial de PPAR se produce cuando concentraciones relativamente elevadas de compuestos conocidos que reaccionan con tiol, tal como 15-deoxi-A12,14- prostaglandina J2 (15-d PGJ2), se administran. Sin desear quedar ligado a teona alguna, los acidos grasos activados se pueden unir a PPAR covalentemente en el tiol reactivo del dominio de union a ligando de PPAR. Ademas, los acidos grasos activados pueden inducir un cambio conformacional en PPAR. Mas espedficamente, la union del acido graso activado puede dar como resultado que el extremo C del dominio de union a ligando (a-helice 12) adopte una conformacion activa que puede fomentar un patron beneficioso de liberacion de correpresores y el reclutamiento de coactivadores. Por lo tanto, los acidos grasos activados pueden mejorar la activacion de PPAR y la transcripcion de los genes regulados por PPAR mas alla de los compuestos activantes de PPAR conocidos.
Ademas de la activacion de PPAR, la administracion de acidos grasos activados puede ser util para activar otros numerosos factores importantes para la senalizacion celular. Por ejemplo, en una realizacion, los acidos grasos activados se pueden administrar para inducir la expresion genica y la activacion tisular de la hemeoxigenasa-1 (HO- 1) para la que se ha demostrado que media las respuestas adaptativas y protectoras durante la inflamacion, y la activacion de una respuesta inflamatoria adaptativa o protectora mediada por HO puede ser de utilidad en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como aterosclerosis, insuficiencia renal aguda, restenosis vascular, rechazo al trasplante, y septicemia. En otra realizacion, los acidos grasos activados pueden inducir una modificacion posterior a la traduccion reversible de las protemas, tales como, por ejemplo, glutation (GSH) y gliceraldetndo-3- fosfato deshidrogenasa (GAPDH) mediante la union covalente a las cistemas cataltticas de dichas protemas. Sin desear quedar ligado a teona alguna, la modificacion covalente de estas protemas mediante los acidos grasos activados puede aumentar la hidrofobia de dichas protemas, induciendo la traslocacion a las membranas, lo que sugiere un papel en la regulacion redox de la funcion enzimatica, senalizacion celular y trafico de protemas. En otra realizacion mas, los acidos grasos activados se pueden administrar para reprimir la expresion genica dependiente de NF-kB y la expresion inducida por el factor de necrosis tumoral a de las moleculas de adhesion celular en monocitos y macrofagos que da como resultado l inhibicion del enrollamiento y la adhesion durante la inflamacion. Por lo tanto, los acidos grasos activados pueden ser utiles para tratar la inflamacion general resultado de cirugfa, lesion o infeccion. En una realizacion adicional, los acidos grasos activados se pueden administrar para limitar la lesion inflamatoria en el tejido e inhibir la proliferacion de celulas del musculo liso vascular aumentando los niveles celulares del factor relacionado con el factor nuclear eritroideo 2 (Nrf-2) que puede ser util en el tratamiento de numerosas enfermedades vasculares. En algunas realizaciones, los acidos grasos activados se pueden administrar para modificar la actividad de los canales de potencial receptor transitorio (TRP) tales como TRPA1 y TRPV1 y pueden ser capaces de modificar la senalizacion del dolor y la inflamacion. En otras realizaciones, los acidos grasos activados se pueden usar para inducir protemas del factor de choque termico (HSF) e inhibir las protema tirosina fosfatasas (PTP), y en otras realizaciones adicionales, los acidos grasos activados se pueden administrar para
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activar las protema quinasas activadas por mitogeno (quinasas MAP).
En otra realizacion adicional, los acidos grasos activados pueden ser utiles para el preacondicionamiento isquemico. Por ejemplo, los acidos grasos nitrados producidos por las mitocondrias en celulas en condiciones isquemicas producen numerosos cambios fisiologicos dentro de la celula que aumenta la supervivencia celular en condiciones isquemicas. Al proporcionar acidos grasos activados a una persona, se puede conseguir un preacondicionamiento isquemico similar para mejorar la supervivencia de, por ejemplo, el tejido cardiaco en condiciones isquemica o de los organos que se van a preservar para optimizar la viabilidad y el funcionamiento despues del trasplante.
Los acidos grasos activados de la invencion se pueden administrar en cualquier forma convencional por cualquier via mientras estan activos. La administracion puede ser sistemica o local. Por ejemplo, la administracion puede ser por las vfas parenteral, subcutanea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdermica, oral, bucal, u ocular, o por via intravaginal, mediante inhalacion, mediante inyecciones de deposito, o mediante implantes. En determinadas realizaciones, la administracion puede ser parenteral o intravenosa, todo en presencia o ausencia de aditivos estabilizantes que favorecen la recaptacion sistemica extendida, la semivida en el tejido, y la administracion intracelular. Por lo tanto, los modos de administracion de los compuestos de la presente invencion (tanto individualmente como junto con otras sustancias farmaceuticas) pueden ser inyectables (incluidas formas de accion a corto plazo, deposito, implante y granulos inyectados por via subcutanea o intramuscular). En algunas realizaciones, una formulacion inyectable que incluye un acido graso activado se puede depositar en un sitio de lesion o inflamacion, tales como, por ejemplo, el sitio de una incision quirurgica o un sitio de inflamacion debido a una artroscopia, angioplastia, colocacion de protesis endovascular, cirugfa de derivacion, y asf sucesivamente.
En algunas otras realizaciones, los compuestos de la invencion se pueden aplicar localmente como una pomada o locion aplicada directamente a un area de inflamacion. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una locion o pomada que incluye acidos grasos activados de la invencion se puede preparar y aplicarse a una quemadura, quemadura por radiacion, sitio de trastorno cutaneo, edema, o articulacion artrosica.
Diversas realizaciones, de la invencion tambien estan dirigidas a un procedimiento para administrar acidos grasos activados. Los modos de administracion espedficos pueden variar y pueden depender de la indicacion. La seleccion de la via de administracion espedfica, y del regimen terapeutico, se pueden ajustar o escalar por el medico de acuerdo con procedimientos conocidos en medicina para obtener la respuesta clmica optima. La cantidad de compuesto a administrar es una cantidad que sea terapeuticamente eficaz. La dosificacion a administrar dependera de las caractensticas del sujeto en tratamiento, por ejemplo, el animal concreto tratado, edad, peso, salud, tipos de tratamiento concurrente, de existir, y la frecuencia de los tratamiento, y el experto en la tecnica puede determinarlo con facilidad (por ejemplo, el medico a cargo del paciente). Los expertos en la materia apreciara que las dosis se pueden determinar con la grna, por ejemplo, de Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Novena Edicion (1996), Apendice II, pp. 1707-1711 o de Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Decima Edicion (2001), Apendice II, pp. 475-493. Con respecto a los inhibidores convencionales de la enzima de prenilacion, se puede obtener una grna a partir de las cantidades de dosificacion reconocidas en la materia que se describen, por ejemplo, en J. E. Karp, y col., Blood, 97(11):3361-3369 (2001) y A. A. Adjei, y col., Cancer Research, 60:1871-1877 (2000).
En varias realizaciones, una cantidad eficaz de un acido graso activado administrado durante cada ciclo de administracion puede estar comprendido de aproximadamente 10mg/m2/dfa a aproximadamente 1000 mg/m2Ma. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz puede ser de aproximadamente 20 mg/m2/dfa a aproximadamente 700 mg/m2/dfa, y en otras, una cantidad eficaz puede ser de aproximadamente 30 mg/m2/dfa a aproximadamente 600 mg/m2Ma. En realizaciones particulares, una cantidad eficaz puede ser de aproximadamente 50 mg/m2Ma, de aproximadamente 400 mg/m2/dfa, de aproximadamente 500 mg/m2/dfa, o de aproximadamente 600 mg/m2/dfa. En algunas otras realizaciones, una cantidad eficaz de un acido graso activado puede variar a medida que el tratamiento evoluciona. Por ejemplo, un regimen de dosificacion se puede aumentar o disminuir a medida que el tratamiento evoluciona a traves de ciclos de administracion, o la dosis diaria puede aumentar o disminuir durante la administracion. En realizaciones adicionales, se pueden administrar mas de 1000 mg/m2/dfa ya que incluso dosis altas del acido graso activado son generalmente tolerables por el paciente y pueden no producir efectos fisiologicos no deseados.
En algunas realizaciones, el regimen de dosificacion que se ha descrito anteriormente se puede combinar con una forma secundaria de tratamiento o con un agente secundario.
Los acidos grasos activados de diversas realizaciones se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido en la tecnica. Por ejemplo, en una realizacion, un acido graso activado se puede preparar a partir de:
i) poner en contacto un acido graso insaturados con una sal mercurica y un compuesto de selenio;
ii) poner en contacto el intermedio resultante de la etapa a) con un reactivo o reactante que pueda introducir un
grupo supresor de electrones; y
iii) hacer reaccionar el intermedio resultante de la etapa b) con un agente oxidante.
Sin desear quedar ligado a teona alguna, un compuesto de selenio, tales como, por ejemplo, PhSeBr, PhSeCl,
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PhSeO2CCF3, PhSeO2H, PhSeCN puede reaccionar con uno o mas dobles enlaces carbono-carbono del acido graso insaturado para formar un anillo intermedio de tres miembros sobre el acido graso en una reaccion que puede facilitarse mediante la sal mercurica tal como, por ejemplo, HgCl2, Hg(NO3)2, Hg(OAc)2 como se representa graficamente en la etapa I de la reaccion siguiente:
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La fuente del grupo supresor de electrones puede ser cualquier compuesto conocido en la tecnica que sea capaz de generar un grupo supresor de electrones que se pueda incorporar al acido graso activado, tales como, por ejemplo, NaNO2, AgNO2, HSO2OH. Sin desear quedar ligado a teona alguna, el grupo supresor de electrones (X en el esquema de reaccion anterior) puede quedar unido a la cadena de hidrocarburo mediante desplazamiento, por ejemplo, del bromo que quedo asociado al compuesto de selenio como se representan graficamente en la etapa II del esquema de reaccion anteriormente proporcionado. Se indica que los grupos supresores de electrones tambien pueden reaccionar directamente con el anillo de tres miembros de ion episelenonio mostrado etapa I en la posicion donde el bromo se muestra como atacante. Finalmente, como se representa graficamente en la etapa III del esquema de reaccion anteriormente proporcionado, el agente oxidante forma un grupo funcional de selenio-oxo reactivo, que experimente reordenamiento molecular y eliminacion del ZSeOH que conduce a la formacion del vinilo supresor de electrones (como se representa graficamente como un nitrovinilo) en la cadena de hidrocarburo. Z en el esquema de reaccion anterior puede tener cualquier numero de grupos. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, Z puede ser un grupo fenilo.
En otras realizaciones, un acido graso activado se puede preparar usando una condensacion de aldol modificada tal como la reaccion de Henry. Una revision de la reaccion de Henry y de los procedimientos relacionados con el procedimiento de Henry puede encontrarse, por ejemplo, en Frederick A. Luzzio, F. A. "The Henry reaction: recent examples" Tetrahedron 2001, 57, 915-945. Tambien se pueden utilizar variaciones conocidas de la reaccion de Henri que pueden ser utiles para preparar acidos grasos activados y todos dichos procedimientos se realizan en el presente documento. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las variaciones de la reaccion de Henry incluida la variacion de tipo Wittig de la reaccion de Henry, la variacion Horner-Wadsworth-Emmons de la reaccion de Henry, y la olefinacion de Peterson como variacion de la reaccion de Henry. En dichos procedimientos, se forman dobles enlaces usando la ayuda de grupos temporalmente incluidos en los reactivos, pero que no quedan incluidos en el producto. Por ejemplo, la reaccion de Wittig utiliza iluros de fosforo como auxiliar en las reacciones de condensacion carbonilos y en la reaccion de deshidratacion para formar alquenos. La reaccion Horner-Wadsworth-Emmons utiliza esteres de fosfonato, y la olefinacion de Peterson utiliza reactivos de silicio en las etapas de condensacion y deshidratacion. Una revision de las principales reacciones de formacion de alquenos por nombre mediante la reaccion de un reactivo funcionalizado con un compuesto de carbonilo incluida la reaccion de Wittig, Horner-Wittig, Horner-Wadsworth-Emmons se pueden encontrar, por ejemplo, en las reacciones de Peterson, Johnson, y Julia. Blakemore, P. R. "The modified Julia olefination: alquene synthesis via the condensation of metallated heteroarilalquilosulfonas con carbonil compounds J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 2563-2585.
La reaccion del "nitro-aldol" de Henry es la condensacion de un nitroalcano con un compuesto que contiene un carbonilo de aldehndo o cetona para formar un producto nitro-aldol con el grupo beta-hidroxinitroalquilo de nueva formacion. La deshidratacion (perdida de agua) de los productos de nitro-aldol conduce a la formacion de nitroalquenos. Existen muchos procedimientos para realizar la reaccion de condensacion nitroalcano-carbonilo para fabricar nitro-aldoles y hay muchos procedimientos para que la reaccion de deshidratacion forme nitroalquenos. Se
pueden encontrar ejemplos de dichos procedimientos en, por ejemplo, Woodcock, S. R.; Marwitz, A. J. V. Bruno, P.; Branchaud, B. P. "Synthesis of Nitrolipids. All Four Possible Diastereomers of Nitrooleic Acids: (E)- and (Z)-, 9- and 10-Nitro-octadec-9-enoic Acids" Organic Letters, 2006, 8, 3931-3934 que proporciona un regioisomero y habitualmente uno de dos posibles alquenos cis/trans o diastereomeros Z/E, con alta pureza y habitualmente con 5 elevado rendimiento qmmico.
Son tambien posibles reacciones de Henry enantioselectivas, y pueden requerir el uso de uno o mas catalizadores para la reaccion, y las realizaciones de la invencion, incluyen el uso de dichos procedimientos para preparar isomeros estereoespedficos de nitroalquenos. Por ejemplo, Boruwa, J.; Gogoi, N.; Saikia,P.P.; y Barua, N. C. "Catalytic Asymmetric Henry Reaction" Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 3315-3326 que se ha incorporado al 10 presente documento por referencia en su totalidad, describe procedimientos para preparar isomeros estereoespedficos de nitoralquenos.
En otras realizaciones mas, los alquenos (olefinas) se pueden preparar mediante reaccion de acoplamiento cruzado mediadas por metales (que reunen dos moleculas para fabricar una molecula nueva) por condensacion sobre un compuesto de carbonilo. Dichos procedimientos no se han aplicado a la formacion de nitroalquenos ni a la formacion 15 de otros alquenos con sustituyentes supresores de electrones, pero dichos procedimientos se podnan adaptar a la smtesis de alquenos con sustituyentes supresores de electrones. Por ejemplo, las reacciones de acoplamiento cruzado con nombre tales como los acoplamientos de Heck, Suzuki y Stille, junto con otros, se pueden usar para preparar acidos grasos activados. Dichos procedimientos son bien conocidos en la tecnica. Se puede encontrar una revision de dichas reacciones en, por ejemplo, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions de Meijere, Armin / 20 Diederich, Francois (eds.) Wiley-VCH, Weinheim 2004. XXII, ISBN-10: 3-527-30518-1 e ISBN-13: 978-3-527-305186.
Los ejemplos de varias realizaciones de procedimientos para preparar acidos grasos activados pueden incluir al menos la siguiente etapas:
i) combinar un primer componente que incluye al menos un hidrocarburo alifatico que tiene un grupo supresor de
25 electrones en un extremo con un segundo componente que incluye una cadena de hidrocarburo alifatico que
tiene un aldehfdo en un extremo en presencia de una base para formar un primer intermedio; y
ii) generar un alqueno a partir del primer intermedio.
Las reacciones ilustrativas se presentan en los Esquemas I y II siguientes:
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30 En los Esquemas de reaccion I y II, la variable X representa un grupo supresor de electrones y puede ser cualquier grupo supresor de electrones analizado anteriormente en el presente documento o conocido en la materia. Las variables n y m representan un numero de atomos de carbono en la cadena de hidrocarburo alifatico, y n y m pueden ser cualquier numero. Por ejemplo, las cadenas de hidrocarburos alifaticos de cualquiera de los compuestos de partida pueden tener de 2-20 atomos de carbono de longitud. Ademas, la posicion del doble enlace y la reordenacion 35 del grupo supresor de electrones con respecto al doble enlace se puede determinar espedficamente, y los acidos grasos activados concretos se pueden crear con alto rendimiento. Por ejemplo, un acido oleico se puede producir segun la reaccion del esquema I combinando un primer sustrato donde m es 10 y un segundo sustrato donde n es 2.
Cualquier acido graso se puede producir usando el procedimiento presentado anteriormente, y se pueden sintetizar
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analogos tanto naturales como no naturales. Por ejemplo, la smtesis de acidos grados nitrados ilustrativos se puede producir como se ilustra en el procedimiento sintetico general mostrado en III, a continuacion.
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Ac,0 u otro reaclivo para convertir OH en un buen grupo saliente
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AcO
H^
R-
NO,
R2
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1) i. PhSeSePh, NaBH^ ii-HOAc u otro acido
2) H202 u otro oxidante
^ NajCOj u otro reactivo para facilitar la reaccidn de eliminaclon 2) eliminacidn del grupo protector
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(Z)-esterolsdmero (no es el diastereomero tfpico de origen natural, pero puede estar presente como componente minoritario)
(E)-esteroisomero (el diastereomero tfpico de origen natural)
En dichas realizaciones, Ri y R2 pueden incluir cualquier numero de atomos de carbono. Por ejemplo en una realizacion, Un acido graso que tiene un numero impar de atomos de carbono (19 carbonos en total, en este caso) se puede preparar a partir de componentes donde R2 es CH2CH3 y Ri es (CH2)i4CO2R3, donde R3 es un grupo protector del grupo funcional acido carboxflico que se encuentra en los acidos grasos. El procedimiento ilustrado en el esquema III se puede aplicar a la smtesis de practicamente cualquier lfpido nitrado que tenga cualquier numero impar de atomos de carbono mediante la incorporacion de diferentes grupos Ri y R2. Por ejemplo, cada uno de Ri y R2 puede ser una cadena de carbono alifatico o una cadena de carbono alifatico sustituido que tenga de 1 a 20 atomos de carbono, aunque tambien es posible cualquier numero de atomos de carbono superior. Ademas, los grupos R1 y/o R2 individuales pueden incluir cualquier numero de dobles enlaces carbono-carbono, que pueden incluir grupos supresores de electrones asociados unidos a un atomo de carbono alfa, beta, o gamma del doble enlace carbono-carbono. De forma similar, los grupos R1 y R2 individuales pueden incluir cadenas ramificadas. En dichas realizaciones, los dobles enlaces carbono-carbono adicionales asociados con R1 y/o R2 pueden estar conjugados, no conjugados, o parcialmente conjugados con otro o quedaran conjugados con un doble enlace carbono-carbono creado como resultado de la reaccion. Como se ha indicado anteriormente, la reaccion representada graficamente en el esquema III puede realizarse secuencialmente para crear un acido graso activado que tenga mas de un doble enlace carbono-carbono con grupos supresores de electrones asociados. En dichas realizaciones, los grupos R1 y R2 individuales de cada reaccion de la secuencia pueden tener de 1 a aproximadamente 12 atomos de carbono, aunque tambien es posible cualquier numero de atomos de carbono superior.
En algunas realizaciones, los grupos R1 y R2 individuales pueden contener grupos funcionales adicionales diferentes a los dobles enlaces, que pueden estar asociados o no con un doble enlace carbono-carbono que bien exista antes de realizar la reaccion o despues de la reaccion ilustrada en el Esquema III. Por ejemplo, los grupos R1 y R2 individuales pueden incluir grupos funcionales tales como alquinos, como parte de la cadena, con el alquino en la cadena, alcoholes, aldetudo carbonilos, cetona carbonilos, derivados de carbonil aldetudos y cetonas, tales como, oximas, hidrazonas y cualquier otro derivado de carbonilo conocido en la tecnica, aminas, aminas con otros grupos conocidos en la materia unidos a la amina, tioles, tioles con otros grupos conocidos en la materia unidos a los tioles, cualquier otro grupo funcional conocido en la tecnica, tanto como el grupo funcional simple o bien el grupo funcional con otra cadena o grupo unido al mismo. Dichos grupos funcionales pueden estar unidos a un atomo de carbono de la cadena lineal o ramificada. Sin desear quedar ligado a teona alguna, la adicion de grupos funcionales adicionales puede alterar el direccionamiento y la biodisponibilidad de los acidos grasos activados de las realizaciones, de forma que se pueden alcanzar celulas espedficas o dianas dentro de las celulas.
En algunas otras realizaciones, las moleculas pueden contener mas de una cadena de carbono, con dos o mas cadenas de carbono unidas entre sf por un grupo no de carbono y, en algunas realizaciones, cada una de las cadenas de carbono puede ser ramificada o lineal. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, los grupos funcionales no de carbono que pueden unir dos o mas cadenas de carbono entre sf incluyen las que se encuentran en los grupos funcionales muy habituales relacionados a continuacion:
Eteres R1-O-R2,
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Aminas R1-NR3-R2,
Esteres Ri-C(=O)-O-R2,
Amidas Ri-C(=o)-NR3-R2
Tioesteres Ri-C(=S)-O-R2 o Ri-C(=O)-S-R2
Tioamidas R1-C(=S)-NR3-R2
Ademas de los elementos multivalentes no de carbono comunes encontrados en los compuestos organicos y anteriormente mostrados (ox^geno, nitrogeno y azufre), otros grupos funcionales conocidos en la materia, y basados en cualquier otro elemento multivalente no de carbono se pueden usar en las realizaciones de la invencion. En varias realizaciones, cualquiera de las cadenas no de carbono anteriormente descritas podnan incorporarse a los acidos grasos activados usando el enfoque sintetico general mostrado en III, anteriormente, en el que las cadenas no de carbono son Ri, R2 o ambas.
Las formulaciones farmaceuticas que contienen los compuestos de la invencion y un transportador adecuado pueden estar en varias formas incluidas las de solidos, soluciones, polvos, emulsiones fluidas, suspensiones fluidas, semisolidos, y polvo secos, que incluyen una cantidad eficaz de un acido graso activado de la invencion. Es tambien conocido en la tecnica que los principios activos pueden estar contenidos en dichas formulaciones con diluyentes, cargas, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, tensioactivos, vetnculos hidrofobos, vetnculos solubles en agua, emulsionantes, tampones, humectantes, hidratantes, solubilizantes, antioxidantes y conservantes farmaceuticamente aceptables. Los medios y procedimientos de administracion son conocidos en la tecnica y un tecnico puede consultar varias referencias farmacologicas para encontrar una gma. Por ejemplo, Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); y Goodman & Gilman's, The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6a Edicion, MacMillan Publishing Co., Nueva York (1980).
Los compuestos se pueden formular para administracion parenteral o intravenosa mediante inyeccion, por ejemplo, mediante inyeccion en bolo o infusion continua. Las formulaciones para inyeccion se pueden presentar como forma de dosificacion unitaria, por ejemplo, en ampollas o envases multidosis, con adicion de un conservante. Las composiciones pueden tomar la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vetnculos acuosos u oleosos, y pueden contener agentes de formulacion tales como agentes de suspension, estabilizantes y/o dispersantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables esteriles puede formularse de acuerdo con la tecnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension adecuados. La preparacion inyectable esteril puede ser tambien una disolucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o solvente no toxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, por ejemplo, una solucion en 1,3-butanodiol. Entre los vetnculos y disolventes adecuados que se pueden emplear estan el agua, la solucion de Ringer, y solucion de cloruro de sodio isotonica. Ademas, los aceites fijos esteriles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspension. Para este fin, puede usarse cualquier aceite suave no volatil incluyendo monogliceridos o digliceridos sinteticos. Ademas, los aceites grasos diluyentes tales como acido oleico son de utilidad en la preparacion de sustancias inyectables. Los diluyentes de acido graso que pueden ser utiles en realizaciones de la invencion incluyen, por ejemplo, uno o mas de acido estearico, estearato metalico, estearil fumarato de sodio, acido graso, alcohol graso, ester de acido graso, behenato de glicerilo, aceite mineral, aceite vegetal, parafina, leucina, sflice, acido silfcico, talco, ester de acido graso de propilenglicol, aceite de ricino hidrogenado, polietilenglicol, polipropilenglicol, polialquilenglicol, ester de acido graso de glicerol polioxietilenado, eter de alcohol graso polioxietilenado, esterol polietoxilado, aceite de ricino polietoxilado, y aceite vegetal polietoxilado. En algunas realizaciones, el diluyente de acido graso puede ser una mezcla de acidos grasos. En algunas realizaciones, el acido graso puede ser un ester de acido graso, un ester de azucar de un acido graso, un glicerido de acido graso, o un ester de acido graso etoxilado, y en otras realizaciones, el diluyente de acido graso puede ser un alcohol graso tal como, por ejemplo, alcohol esteanlico, alcohol launlico, alcohol palmitflico, acido de palmitolilo, alcohol cetflico, alcohol capnlico, alcohol de caprililo, alcohol oleflico, alcohol linolemlico, alcohol araquidonico, alcohol behemlico, alcohol isobehemlico, alcohol selaqrnlico, alcohol quiirnlico, y alcohol de linoleMo, y mezclas de los mismos.
Otras realizaciones de la invencion incluyen acido graso activado preparado como se ha descrito anteriormente que se formula como una forma de dosificacion solida para la administracion oral que incluye capsulas, comprimidos, pfldoras, polvos, y granulos. En dichas realizaciones, el principio activo se puede premezclar con uno o mas diluyentes inertes tales como sacarosa, lactosa, o almidon. Dichas formas de dosificacion pueden comprender tambien, como en la practica normal, sustancias adicionales diferentes a los diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de capsulas, comprimidos y pfldoras, las formas de dosificacion tambien comprenden agentes tamponantes y se pueden preparar con revestimientos entericos, adicionalmente.
La preparacion de un acido graso activado en una forma de dosificacion solida puede variar. Por ejemplo, en una realizacion, una formulacion del acido graso activado en forma lfquida o de gelatina se puede preparar combinando el acido graso activado con uno o mas diluyentes de acido graso, tales como los que se han descrito anteriormente, y anadir un agente espesante a la mezcla lfquida para formar una gelatina. La gelatina se puede encapsular despues en la forma de dosificacion unitaria para formar una capsula. En otra realizacion ilustrativa, una preparacion oleosa de un acido graso activado preparado como se ha descrito anteriormente se puede liofilizar para formar un solido
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que se puede mezclar con uno o mas excipientes, transportadores o diluyentes farmaceuticamente aceptables para formar un comprimido, y en otra realizacion adicional, el acido graso activado de una preparacion oleosa se puede cristalizar para formar un solido que se puede combinar con un excipiente, transportador o diluyente farmaceuticamente aceptable para formar un comprimido.
Realizaciones adicionales que pueden ser utiles para la administracion oral de acidos grasos activados incluyen formas de dosificacion lfquidas. En dichas realizaciones, una dosis lfquida puede incluir una emulsion, solucion, suspension, jarabe, y elixir farmaceuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comunmente usados en la tecnica, tal como agua. Dichas composiciones tambien comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspension, y edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
En otras realizaciones adicionales, los acidos grasos activados de la invencion se pueden formular como preparacion de deposito. Dichas formulaciones de accion prolongada se pueden administrar mediante un implante (por ejemplo, por via subcutanea o intramuscular) o mediante inyeccion intramuscular. Las inyecciones de deposito se pueden administrar de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 meses o intervalos mas prolongados. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales polimericos o hidrofobos (por ejemplo, en forma de emulsion en un aceite aceptable) o resinas de intercambio ionico, o como derivados muy poco solubles, por ejemplo, en forma de una sal muy poco soluble.
Otros diluyentes adecuados para formulaciones inyectables incluyen los descritos a continuacion:
Aceite vegetal: Como se usa en el presente documento, el termino "aceite vegetal" se refiere a un compuesto, o mezcla de compuestos, formado a partir de la etoxilacion de aceite vegetal, en el que al menos una cadena de polietilenglicol esta unida covalentemente al aceite vegetal. En algunas realizaciones, los acidos grasos tienen de aproximadamente doce atomos de carbono a aproximadamente dieciocho atomos de carbono. En algunas realizaciones, la cantidad de etoxilacion puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 200, de aproximadamente 5 a 100, de aproximadamente 10 a aproximadamente 80, de aproximadamente 20 a aproximadamente 60, o de aproximadamente 12 a aproximadamente 18 de unidades de repeticion de etilenglicol. El aceite vegetal puede estar hidrogenado o no hidrogenado. Los aceites vegetales adecuados incluyen aceite de ricino, aceite de ricino hidrogenado, aceite de sesamo, aceite de mafz, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de cartamo, aceite de soja, benzoato de bencilo, aceite de sesamo, aceite de semillas de algodon, y aceite de palma. Otros aceites vegetales adecuados incluyen aceites sinteticos comercialmente disponibles tales como Miglyol™ 810 y 812 (disponibles de Dynamit Nobel Chemicals, Sweden) Neobee™ M5 (disponible de Drew Chemical Corp.), Alofine™ (disponible de Jarchem Industries), la serie Lubritab™ (disponible de JRS Pharma), la Sterotex™ (disponible de Abitec Corp.), Softisan™ 154 (disponible de Sasol), Croduret™ (disponible de Croda), Fancol™ (disponible de the Fanning Corp.), Cutina™ HR (disponible de Cognis), Simulsol™ (disponible de CJ Petrow), EmCon™ CO (disponible de Amisol Co.), Lipvol™ Co, SES, y HS-K (disponible de Lipo), y Sterotex™ HM (disponible de Abitec Corp.). Otros aceites vegetales adecuados, incluidos los aceites de sesamo, ricino, mafz, y semillas de algodon, incluidos los relacionados en R. C. Rowe y P. J. Shesky, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (2006), 5a ed. Los aceites vegetales polioxietilados adecuados, incluyen las series Cremaphor™ EL o RH (disponibles de BASF), Emulphor™ EL-719 (disponible de Stepan products), y Emulphor™ EL-620P (disponible de gAf).
Aceites minerales: Como se usa en el presente documento, el termino "aceite mineral" se refiere a aceite mineral tanto no refinado como refinado (ligero). Los aceites minerales adecuados incluyen las calidades Avatech™ (disponible de Avatar Corp.), calidades Drakeol™ (disponible de Penreco), calidades Sirius™ (disponible de Shell), y las calidades Citation™ (disponible de Avater Corp.).
Aceites de ricino: Como se usa en el presente documento, el termino "aceite de ricino", se refiere a un compuesto formado a partir de la etoxilacion de aceite de ricino, en el que al menos una cadena de polietilenglicol esta unida covalentemente al aceite de ricino. El aceite de ricino puede estar hidrogenado o no hidrogenado. Los sinonimos de aceite de ricino polietoxilado incluyen aceite de ricino polioxilado, aceite de ricino hidrogenado polioxilado, mcrogolgliceroli ricinoleas, macrogolgliceroli hidroxistearas, aceite de ricino polioxilado 35, y aceite de ricino hidrogenado polioxilado 40. Los aceites de ricino polietoxilados adecuados incluyen la serie Nikkol™ HCO (disponible de Nikko Chemicals Co. Ltd.), tal como Nikkol HCO-30, HC-40, HC-50, y HC-60 (aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol-30, aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol-40, aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol-50, y aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol-60, Emulphor™ EL-719 (aceite de ricino etoxilado con 40 moles, disponible de Stepan Products), la serie Cremophore™ (disponible de BASF), que incluye Cremophore RH40, RH60, y EL35 (aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol-40, aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol-60 y aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol-35, respectivamente), y las series Emulgin® RO y HRE (disponibles de Cognis PharmaLine). Otros derivados de aceite de ricino polioxietilenado adecuados incluyen los relacionados en R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (2006), 5a ed.
Esterol: Como se usa en el presente documento, el termino "esterol" se refiere a un compuesto, o mezcla de compuestos, derivados de la etoxilacion de una molecula de esterol. Los esteroles polietoxilados adecuados incluyen el ester de colesterol PEG-24, Solulan™ C-24 (disponible de Amerchol); PEG-30 colestanol, Nikkol™ DHC (disponible de Nikko); Fitosterol, serie GENEROL™ (disponible de Henkel); fitosterol PEG-25, Nikkol™ BPSH-25 (disponible de Nikko); esterol de soja PEG-5, Nikkol™ BPS-5 (disponible de Nikko); esterol de soja PEG-10, Nikkol™ BPS-10 (disponible de Nikko); esterol de soja PEG-20, Nikkol™ BPS-20 (disponible de Nikko);
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y esterol de soja PEG-30, Nikkol™ BPS-30 (disponible de Nikko). Como se usa en el presente documento, el termino "PEG" se refiere a polietilenglicol.
Polietilenglicol: Como se usa en el presente documento, el termino "polietilenglicol" o "PEG" se refiere un polfmero que contiene unidades monomericas de etilenglicol de formula -O-CH2-CH2-. Los polietilenglicoles adecuados pueden tener un grupo hidroxilo libre a cada extremo de la molecula de poKmero, o pueden tener uno o mas grupos hidroxilo eterificados con un alquilo inferior, por ejemplo, un grupo metilo. Son tambien adecuados los derivados de polietilenglicoles que tienen grupos carboxilo esterificables. Los polietilenglicoles utiles en la presente invencion pueden ser polfmeros de cualquier longitud de cadena o peso molecular, y pueden incluir ramificaciones. En algunas realizaciones, el peso molecular promedio del polietilenglicol es de aproximadamente 200 a aproximadamente 9000. En algunas realizaciones, el peso molecular promedio del polietilenglicol es de aproximadamente 200 a aproximadamente 5000. En algunas realizaciones, el peso molecular promedio del polietilenglicol es de aproximadamente 200 a aproximadamente 900. En algunas realizaciones, el peso molecular promedio del polietilenglicol es de aproximadamente 400. Los polietilenglicoles adecuados incluyen polietilenglicol-200, polietilenglicol-300, polietilenglicol-400, polietilenglicol-600, y polietilenglicol-900. El numero que sigue al guion en el nombre se refiere al peso molecular promedio en peso del polfmero. En algunas realizaciones, el polietilenglicol es polietilenglicol-400. Los polietilenglicoles adecuados incluyen las series Carbowax™ y Carbowax™ Sentry (disponibles de Dow), la serie Lipoxol™ (disponible de Brenntag), la serie Lutrol™ (disponible de BASF), y la serie Pluriol™ (disponible de BASF).
Ester de acido graso de propilenglicol: Como se usa en el presente documento, el termino "ester de acido graso de propilenglicol" se refiere a un monoeter o diester, o mezclas de los mismos, formado entre propilenglicol o polipropilenglicol y un acido graso. Los acidos grasos que son utiles para derivar eteres de alcohol graso de propilenglicol incluyen los definidos en el presente documento. En algunas realizaciones, el monoester o diester se deriva de propilenglicol. En algunas realizaciones, el monoester o diester tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 unidades de oxipropileno. En algunas realizaciones, la parte de polipropilenglicol de la molecula tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 100 unidades de oxipropileno. En algunas realizaciones, el monoester o diester tiene de aproximadamente 4 a aproximadamente 50 unidades de oxipropileno. En algunas realizaciones, el monoester o diester tiene de aproximadamente 4 a aproximadamente 30 unidades de oxipropileno. Los esteres de acido graso de propilenglicol incluyen lauratos de propilenglicol: Lauroglicol™ FCC y 90 (disponibles de Gattefosse); caprilatos de propilenglicol: Capryol™ PGMC y 90 (disponibles de Gatefosse); y dicaprilocapratos de propilenglicol: Labrafac™ PG (disponible de Gatefosse). Glicerido de estearoilmacrogogol: El glicerido de estearoilmacrogogol se refiere a un glicerido poliglicolizado sintetizado predominantemente a partir de acido estearico o a partir de compuestos derivados predominantemente de acido estearico, aunque otros acidos grasos o compuestos derivados de otros acidos grasos se pueden usar tambien en la smtesis. Los gliceridos de estearoilmacrogogol adecuados incluyen Gelucire® 50/13 (disponible de Gattefosse).
En algunas realizaciones, el componente diluyente comprende uno o mas de manitol, lactosa, sacarosa, maltodextrina, sorbitol, xilitol, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, almidon, glicolato de almidon de sodio, almidon pregelatinizado, un fosfato de calcio, un carbonato metalico, un oxido metalico, o un aluminosilicato metalico.
Los excipientes o transportadores ilustrativos para su uso en formas de dosificacion solidas y/o lfquidas incluyen:
Sorbitol: Los sorbitoles adecuados incluyen PharmSorbidex E420 (disponible de Cargill), Liponic 70-NC y 76-NC (disponibles de Lipo Chemical), Neosorb (disponible de Roquette), Partech SI (disponible de Merck), y Sorbogem (disponible de SPI Polyols).
Almidon, almidon glicolato sodico, y almidon pregelatinizado incluyen los descritos en R. C. Rowe y P. J. Shesky, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (2006), 5a ed.
Disgregante: El disgregante puede incluir uno o mas de croscarmelosa de sodio, carmelosa de calcio, crospovidona, acido algmico, alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de calcio, una resina de intercambio ionico, un sistema efervescente basado en acidos alimentarios y un componente de carbonato alcalino, arcilla, talco, almidon, almidon pregelatinizado, glicolato de almidon de sodio, floculos de celulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, silicato calcico, un carbonato metalico, bicarbonato de sodio, citrato de calcio, o fosfato de calcio.
Otras realizaciones adicionales de la invencion incluyen acidos grasos activados administrados junto con otro principio activo tal como, por ejemplo, adyuvantes, inhibidores de proteasas, u otros farmacos o compuestos compatibles donde se considere que dicha combinacion es deseable o ventajosa para conseguir los efectos deseados de los procedimientos descritos en el presente documento.
La presente invencion y las realizaciones que ilustran el procedimiento y los materiales utilizados se puede comprender mejor por referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1
Preparacion de acido (E)-9-nitro-octadec-9-enoico
El 9-bromononanol comercialmente disponible se oxido usando el reactivo de Jones, trioxido de cromo (CrO3) en acido sulfurico concentrado (H2SO4), 67 %, para formar un acido carbox^lico protegido en forma de ester de alilo (rendimiento del 92 %) y se nitro usando el procedimiento de Kornblum, nitrato de plata (AgNO2) en eter dietflico (Et2O), para formar acido 9-nitro-nonanoico, ester de alilo, con un rendimiento global del 42 %. A continuacion se 5 llevo a cabo la condensacion del nitroaldol combinando este intermedio con nonil aldehndo comercialmente disponible en presencia de una cantidad catalttica de (10% en moles) de DBU para producir p-hidroxinitro (rendimiento del 81 %) como mezcla 1:1 de diastereomeros. El intermedio de ester de p-hidroxinitro se acetilo en anhndrido acetico con una cantidad catalftica de acido p-toluenosulfonico para producir un intermedio de ester p- acetoxinitro con elevado rendimiento, y el nitroalqueno se genero a partir del intermedio de ester de p-acetoxinitro 10 mediante eliminacion inducida por base con eliminacion azeotropica del agua en 0,5 equivalentes de carbonato sodico. El (E)-isomero de nitroalqueno estereoselectivamente limpio se produjo con un rendimiento del 84 % y no requirio isomerizacion ni desconjugacion de dobles enlaces para formar nitroalcanos alflicos. Un acido libre del nitroalqueno producido se llevo a cabo mediante isomerizacion catalizada por paladio en presencia de acido formico para producir el acido libre acido (E)-9-nitro-octadec-9-enoico con un rendimiento del 95 %. El rendimiento global a 15 partir de productos de partida comercialmente disponibles fue del 56 %. Debido a la sensibilidad a bases de los nitroalquenos, las condiciones acidas fueron consistentemente posible durante la totalidad de la reaccion y la elaboracion.
Ejemplo 2
Produccion de (Z)-isomeros
20 (Z)-9-nitro-octadec-9-enoico se formo a partir del acido (E)-9-nitro-octadec-9-enoico usando el procedimiento Ono como se describe en Ono, N, y col. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987, 1551-1551 y Sharpless y col., Am. Chem. Soc. 1973, 95, 2697-2699, on un rendimiento de aproximadamente 80 % a aproximadamente un 90 %.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que comprende un acido graso insaturado o poliinsaturado que tiene una cadena alifatica que comprende un numero impar de atomos de carbono y uno o mas grupos supresores de electrones seleccionados entre el grupo que consiste en aldehndo (-COH), acilo (-COR), carbonilo (-CO), acido carboxflico (-COOH), ester (- COOR), 1°, 2° y 3° amonio (-NR3+), y nitro (-NO2), en la que R es un atomo de hidrogeno, metilo o alquilo C2-C6, y en la que al menos un grupo supresor de electrones se coloca en un atomo de carbono alfa, beta o gamma de al menos un doble enlace carbono-carbono del acido graso insaturado o poliinsaturado, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que la cadena alifatica tiene 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21 o 23 atomos de carbono.
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que al menos uno del uno o mas grupos supresores de electrones es un grupo vinilo supresor de electrones o un grupo alflico supresor de electrones.
  4. 4. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el doble enlace carbono-carbono que tiene uno o mas grupos supresores de electrones situados en un carbono alfa, beta o gamma del doble enlace carbono-carbono esta en configuracion cis y se encuentra en cualquier atomo de carbono de la cadena alifatica del acido graso insaturado o poliinsaturado.
  5. 5. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el doble enlace carbono-carbono que tiene uno o mas grupos supresores de electrones situados en un carbono alfa, beta o gamma del doble enlace carbono-carbono esta en configuracion trans y se encuentra en cualquier atomo de carbono de la cadena alifatica del acido graso insaturado o poliinsaturado.
  6. 6. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el uno o mas grupos supresores de electrones puede estar en la estereoqmmica absoluta de R o S en un centro quiral/estereogenico sp3.
  7. 7. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el acido graso insaturado o poliinsaturado es un acido graso con dos o mas dobles enlaces carbono-carbono conjugados, en el que al menos uno del uno o mas grupos supresores de electrones esta en cualquier atomo de carbono del dos o mas dobles enlaces carbono-carbono conjugados.
  8. 8. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que al menos uno del uno o mas grupos supresores de electrones esta situado en C-9, C-10, C-12, C-13 o una combinacion de los mismos.
  9. 9. El compuesto de la reivindicacion 1, que comprende ademas uno o mas grupos funcionales distintos al grupo supresor de electrones situado en cualquier atomo de carbono del acido graso insaturado o poliinsaturado.
  10. 10. Una composicion que comprende el compuesto de la reivindicacion 1, y que comprende ademas un transportador o excipiente farmaceuticamente aceptable que comprende uno o mas de diluyentes, cargas, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, tensioactivos, vehmulos hidrofobos, vehmulos solubles en agua, emulsionantes, tampones, humectantes, hidratantes, solubilizantes, antioxidantes, conservantes, o combinaciones de los mismos.
  11. 11. La composicion de la reivindicacion 10, en la que la composicion se formula como un solido, solucion, polvo, emulsion fluido, suspension fluida, semisolido o polvo seco.
  12. 12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en terapia.
  13. 13. El compuesto de la reivindicacion 12, para uso en terapia con la condicion de que el grupo supresor de electrones no sea nitro (-NO2).
  14. 14. El compuesto de la reivindicacion 12 o 13, para su uso en el tratamiento de una dolencia seleccionada entre el grupo que consiste de estenosis arterial, quemaduras, hipertension, obesidad, trastornos neurodegenerativos, trastornos cutaneos, artritis, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades autoinflamatorias, lupus, enfermedad de Lyme, gota, septicemia, hipertermia, ulceras, enterocolitis, osteoporosis, infecciones vmcas o bacterianas, citomegalovirus, enfermedad periodontal, glomerulonefritis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar, lesion pulmonar cronica, dificultad respiratoria, inflamacion pulmonar, fibrosis del pulmon, asma, smdrome de dificultad respiratoria adquirida, enfermedad pulmonar inducida por el tabaquismo, formacion de granulomas, fibrosis del hngado, enfermedad de injerto contra hospedador, inflamacion postquirurgica, restenosis coronaria y de los vasos perifericos despues de angioplastia, colocacion de endoprotesis vascular o injerto de derivacion, leucemia aguda y cronica, leucemia de linfocitos B, enfermedades neoplasicas, arteriosclerosis, aterosclerosis, inflamacion del miocardio, psoriasis, inmunodeficiencia, coagulacion intravascular diseminada, esclerosis sistemica, esclerosis lateral amiotrofica, esclerosis multiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad del Alzheimer, encefalomielitis, edema, enfermedad intestinal inflamatoria, smdrome hiper IgE, metastasis o crecimiento del cancer, terapia inmunitaria adoptiva, smdrome por reperfusion, quemaduras por radiacion, alopecia, enfermedad inflamatoria, diabetes, y smdrome metabolico.
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2180787T3 (da) 2007-08-01 2014-02-03 Univ Pittsburgh Nitrooliesyremodulering af type ii-diabetes
JP2011519373A (ja) 2008-05-01 2011-07-07 コンプレクザ インコーポレイテッド ビニル置換脂肪酸
US20140024713A1 (en) 2008-06-19 2014-01-23 University Of Utah Research Foundation Use of nitrated lipids for treatment of side effects of toxic medical therapies
EP2299997A4 (en) 2008-06-19 2012-01-11 Univ Utah Res Found USE OF NITRATED LIPIDS FOR THE TREATMENT OF SIDE EFFECTS OF TOXIC MEDICAL THERAPIES
US8933255B2 (en) * 2008-12-31 2015-01-13 Nitromega Corp. Nutraceuticals containing nitro fatty acids
US20100286257A1 (en) * 2009-05-08 2010-11-11 Perricone Nicholas V Methods Of Use Of Nitroalkane Compositions In Dermatologic Applications To Prevent or Treat Skin Aging
US20100286272A1 (en) * 2009-05-08 2010-11-11 Perricone Nicholas V Methods Of Use Of Nitroalkene Compositions In Dermatologic Applications
US20100286271A1 (en) * 2009-05-08 2010-11-11 Perricone Nicholas V Nitro-alkyl Compound Compositions
WO2011014261A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Fatty acids as anti-inflammatory agents
WO2011041639A2 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Miller Raymond A Heteroatom containing substituted fatty acids
AU2010313249B2 (en) 2009-10-30 2016-05-19 Biojiva Llc Alleviating oxidative stress disorders with PUFA derivatives
WO2012099557A2 (en) * 2009-11-02 2012-07-26 Complexa, Inc . Fatty acid inhibitors
US20130039956A1 (en) * 2010-03-15 2013-02-14 Ulrich Dietz Use of nitrocarboxylic acids for the treatment, diagnosis and prophylaxis of aggressive healing patterns
BR112012027915A2 (pt) * 2010-05-13 2018-10-23 Nitromega Corp nitro-ácidos graxos - neuroproteção e/ou inibição do declínio cognitivo
AU2012223171B2 (en) * 2011-03-03 2015-07-16 Tersus Pharmaceuticals, LLC Compositions and methods comprising C16:1n7-palmitoleate
EP3730135A1 (en) 2011-04-26 2020-10-28 Retrotope, Inc. Impaired energy processing disorders and mitochondrial deficiency
EP2701698B1 (en) * 2011-04-26 2020-12-23 Retrotope, Inc. Disorders implicating pufa oxidation
AU2012249921B2 (en) 2011-04-26 2017-06-08 Biojiva Llc Oxidative retinal diseases
AU2012249917B2 (en) 2011-04-26 2017-06-15 Biojiva Llc Neurodegenerative disorders and muscle diseases implicating PUFAs
DE102011103948A1 (de) * 2011-06-06 2012-12-06 B. Braun Melsungen Ag Biopassivierende Beschichtung von Gefäßprothesen mit Nitrocarbonsäuren enthaltenden Phospholipiden
EP2744491B1 (en) 2011-08-19 2020-07-29 The University of Utah Research Foundation Combination therapy with nitrated lipids and inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone system
US20150018417A1 (en) * 2012-02-03 2015-01-15 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Fatty acids as anti-inflammatory agents
PL2900270T3 (pl) * 2012-09-26 2019-09-30 Tangent Reprofiling Limited Połączenie benzo(izo)oksazolopiperydyn ze sprzężonym kwasem linolowym
HUE053968T2 (hu) 2015-07-07 2021-08-30 H Lundbeck As Triazinon vázzal és imidazo-pirazinon vázzal rendelkezõ PDE9 inhibitorok perifériás betegségek kezelésére
CR20180246A (es) 2015-10-02 2018-11-22 Complexa Inc Prevención, tratamiento y reversión de enfermedad usando cantidades terapéuticamente efectivas de ácidos grasos activados
KR102643910B1 (ko) 2015-11-23 2024-03-06 레트로토프 인코포레이티드 1,4-다이엔 시스템에 대한 부위 특이적인 동위원소 표지법
JP2023514711A (ja) 2020-02-21 2023-04-07 レトロトップ、 インコーポレイテッド 多価不飽和脂肪酸及びその誘導体の同位体修飾方法
CN114314559B (zh) * 2021-12-28 2023-12-01 复旦大学 一种智能温度响应性复合粒子的超组装制备方法

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB587992A (en) 1944-12-11 1947-05-12 Charles William Scaife Improvements in and relating to the production of organic nitrogen compounds
US3578687A (en) * 1968-01-30 1971-05-11 Texaco Inc Process for producing 4-nitroalkanoic acids
US3819561A (en) * 1970-10-23 1974-06-25 Aerojet General Co Wetting agents for non-aqueous dispersions
JPS5313608B2 (es) * 1972-06-16 1978-05-11
JPS5318013B2 (es) 1973-03-19 1978-06-13
US4599430A (en) 1981-12-21 1986-07-08 The Standard Oil Company Nitrogenation of hydrocarbons, including the production of maleimide
JPS62132804A (ja) 1985-12-05 1987-06-16 Aguro Kanesho Kk 植物生長調節剤
US5412137A (en) 1993-06-07 1995-05-02 Sandoz Ltd. Process for preparing phosphinyloxy propanaminium inner salt derivatives
US6074642A (en) * 1994-05-02 2000-06-13 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Use of antibodies specific to human complement component C5 for the treatment of glomerulonephritis
JPH10507179A (ja) 1994-10-13 1998-07-14 ペプチド テクノロジー リミテッド 修飾ポリ不飽和脂肪酸
US5741211A (en) 1995-10-26 1998-04-21 Medtronic, Inc. System and method for continuous monitoring of diabetes-related blood constituents
GB9618420D0 (en) 1996-09-04 1996-10-16 Scotia Holdings Plc Fatty acid treatment
US6187747B1 (en) 1997-09-08 2001-02-13 Panacea Biotech Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
KR100569319B1 (ko) 1997-10-30 2006-04-07 모리시타 진탄 가부시키가이샤 불포화 지방산 또는 이들의 유도체를 내용물로 하는 캡슐제제 및 그의 제조방법
US6262029B1 (en) 1998-08-14 2001-07-17 Galenica Pharmaceuticals, Inc. Chemically modified saponins and the use thereof as adjuvants
CN101165036A (zh) 1999-04-01 2008-04-23 埃斯佩里安医疗公司 醚化合物,及其组合物和用途
WO2001006983A2 (en) 1999-07-22 2001-02-01 Incell Corporation, Llc Fatty acids to minimize cancer therapy side effects
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
AUPQ291499A0 (en) * 1999-09-17 1999-10-07 Women's And Children's Hospital Adelaide Novel nitro and sulphur containing compounds
US6346231B1 (en) 1999-10-06 2002-02-12 Joar Opheim Flavored gelatin capsule and method of manufacture
US20010037598A1 (en) * 1999-12-14 2001-11-08 Suppes Galen J. Process for producing cetane improvers from triglycerides
CN102010324B (zh) 2000-02-16 2014-04-02 布里格姆及妇女医院股份有限公司 阿司匹林触发的脂质介体
AR032318A1 (es) * 2000-04-13 2003-11-05 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-5,6 heptenoico; composicion farmaceutica que lo comprende y su uso en la fabricacion de un medicamento util como inhibidor de la oxido nitrico sintetasa
AR034120A1 (es) * 2000-04-13 2004-02-04 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-4,5 heptenoico, composicion farmaceutica que lo comprende y el uso de dicho compuesto y dicha composicion en la fabricacion de un medicamento para inhibir o modular la sintesis de acido nitrico
AR030416A1 (es) * 2000-04-13 2003-08-20 Pharmacia Corp COMPUESTO DERIVADO HALOGENADO DEL ACIDO 2-AMINO-3,4 HEPTENOICO, COMPOSICION FARMACEUTICA QUE LO COMPRENDE Y SU USO EN LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO uTIL COMO INHIBIDOR DE LA OXIDO NITRICO SINTETASA
DE60109163T2 (de) 2000-06-28 2006-04-13 Zambon Group S.P.A. Verfahren zur herstellung von nitroalkenen
AR031129A1 (es) 2000-09-15 2003-09-10 Pharmacia Corp Derivados de los acidos 2-amino-2-alquil-4-hexenoico y -hexinoico utiles como inhibidores de oxido nitrico sintetasa
EP1385498B1 (en) 2001-04-18 2007-11-21 ProMetic BioSciences Inc. Fatty acids as neutrophil survival and activation factors.
US7105556B2 (en) 2001-05-30 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
JPWO2002102364A1 (ja) 2001-06-18 2004-09-30 山田　幸子 ＰＰＡＲγ作動性医薬組成物
EP1418876A4 (en) 2001-08-17 2007-07-11 Univ Pittsburgh OESTRADIOL METABOLITE ADMINISTRATION FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF OBESITY, METABOLIC SYNDROME, DIABETES AND VASCULAR AND RENAL DISORDERS
GB0123961D0 (en) 2001-10-05 2001-11-28 Astrazeneca Ab Process and intermediates
US20030166716A1 (en) 2001-11-06 2003-09-04 Serhan Charles N. Lipoxins and aspirin-triggered lipoxins and their stable analogs in the treatment of asthma and inflammatory airway diseases
US7759395B2 (en) 2002-08-12 2010-07-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of docosatrienes, resolvins and their stable analogs in the treatment of airway diseases and asthma
CA3011023A1 (en) 2002-08-20 2004-03-04 Philera New Zealand Limited Composition comprising triethylenetramine salts for treating tissue damage
CA2499983A1 (en) 2002-09-27 2004-04-08 Martek Biosciences Corporation Docohexaenoic acid for improved glycemic control
US7166575B2 (en) 2002-12-17 2007-01-23 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of peptide YY and methods for treating and preventing obesity
WO2005016864A1 (en) 2003-07-29 2005-02-24 The Arizona Disease Control Research Commission Conjugated nitro alkene anticancer agents based on isoprenoid metabolism
US20050136103A1 (en) 2003-09-17 2005-06-23 Ben-Sasson Shmuel A. Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
CA2554735A1 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Peplin Biolipids Pty Ltd Therapeutic and carrier molecules
CA2563533C (en) 2004-04-15 2013-10-01 Shmuel A. Ben-Sasson Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
US7776916B2 (en) 2004-04-28 2010-08-17 The Uab Research Foundation Nitrated lipids and methods of making and using thereof
JP5220410B2 (ja) 2004-07-19 2013-06-26 バイオコン・リミテッド インスリン−オリゴマー複合体、その処方物及び使用
EP1772149A1 (en) 2004-07-27 2007-04-11 Kowa Company. Ltd. Drug for prevention or treatment of diabetes
KR20070090928A (ko) 2004-11-19 2007-09-06 마텍 바이오싸이언스스 코포레이션 장쇄 다가불포화 지방산으로부터의 옥시리핀, 및 이의 제조방법 및 사용 방법
US20070032420A1 (en) 2005-02-09 2007-02-08 Entelos, Inc. Treating diabetes with glucagon-like peptide-1 secretagogues
US9274129B2 (en) 2006-05-31 2016-03-01 Lpath, Inc. Methods and reagents for detecting bioactive lipids
US20090264483A1 (en) 2006-07-14 2009-10-22 Cedars-Sinai Medical Center METHODS OF USING PPAR-gamma AGONISTS AND CASPASE-DEPENDENT CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS FOR THE TREATMENT OF CANCER
KR20090040323A (ko) 2006-07-19 2009-04-23 레솔빅스 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드 점막염의 치료를 위한 조성물과 방법
JP2010519311A (ja) 2007-02-20 2010-06-03 マーテック バイオサイエンシーズ コーポレーション 長鎖多価不飽和脂肪酸由来のオキシリピンならびにその作製およびその使用方法
DK2180787T3 (da) 2007-08-01 2014-02-03 Univ Pittsburgh Nitrooliesyremodulering af type ii-diabetes
AU2008301895A1 (en) 2007-09-14 2009-03-26 Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. Oxylipin compounds for treating autoimmune diseases
CN103285394B (zh) 2008-04-18 2016-01-20 犹他大学研究基金会 使用硝化脂质治疗脂质病症和肥胖以及与脂质和肥胖相关的病状
JP2011519373A (ja) * 2008-05-01 2011-07-07 コンプレクザ インコーポレイテッド ビニル置換脂肪酸
WO2009149496A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Central Northern Adelaide Health Service Treatment of diabetes and complications thereof and related disorders
EP2299997A4 (en) 2008-06-19 2012-01-11 Univ Utah Res Found USE OF NITRATED LIPIDS FOR THE TREATMENT OF SIDE EFFECTS OF TOXIC MEDICAL THERAPIES
ES2475065T3 (es) 2008-10-09 2014-07-10 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Aminol�pidos mejorados y métodos para la administración de ácidos nucleicos
US8933255B2 (en) 2008-12-31 2015-01-13 Nitromega Corp. Nutraceuticals containing nitro fatty acids
US8937194B2 (en) 2008-12-31 2015-01-20 Nitromega Corp. Topical compositions containing nitro fatty acids
US20100286272A1 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Perricone Nicholas V Methods Of Use Of Nitroalkene Compositions In Dermatologic Applications
US20100286271A1 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Perricone Nicholas V Nitro-alkyl Compound Compositions
US20100286257A1 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Perricone Nicholas V Methods Of Use Of Nitroalkane Compositions In Dermatologic Applications To Prevent or Treat Skin Aging
US20120136057A1 (en) 2009-07-29 2012-05-31 Phenomenome Discoveries Inc. Hydroxy fatty acid compounds and uses thereof for disease treatment and diagnosis
WO2011014261A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Fatty acids as anti-inflammatory agents
WO2011041639A2 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Miller Raymond A Heteroatom containing substituted fatty acids
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
BR112012027915A2 (pt) 2010-05-13 2018-10-23 Nitromega Corp nitro-ácidos graxos - neuroproteção e/ou inibição do declínio cognitivo
US20110319325A1 (en) 2010-06-28 2011-12-29 Complexa, Inc. Multi-component pharmaceuticals for treating diabetes
EP2744491B1 (en) 2011-08-19 2020-07-29 The University of Utah Research Foundation Combination therapy with nitrated lipids and inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone system
US9271952B2 (en) 2011-10-11 2016-03-01 Complexa, Inc. Compositions and methods for treating nephropathy
CR20180246A (es) * 2015-10-02 2018-11-22 Complexa Inc Prevención, tratamiento y reversión de enfermedad usando cantidades terapéuticamente efectivas de ácidos grasos activados

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