DE102011103948A1 - Biopassivierende Beschichtung von Gefäßprothesen mit Nitrocarbonsäuren enthaltenden Phospholipiden - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Nitrocarbonsäure enthaltende Phospholipide, mit besagten Verbindungen beschichtete medizinische Vorrichtungen, deren Verwendung sowie Methoden zur Herstellung der besagten Vorrichtungen.

Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Nitrocarbonsäure enthaltende Phospholipide, mit besagten Verbindungen beschichtete medizinische Vorrichtungen, deren Verwendung sowie Methoden zur Herstellung der besagten Vorrichtungen.
  • Gefäßprothesen werden häufig benutzt um die Ergebnisse von perkutanen Interventionen von Gefäßen zu stabilisieren oder zu optimieren, um vor Komplikationen von arteriellen Ausweitungen zu schützen oder um natürliche Gefäße zu ersetzen. Die am häufigsten verwendeten Gefäßprothesen sind Stents. Implantationen von Stents vergrößern den Gefäßdurchmesser verglichen mit Ballon-Angioplastie wegen der Ausschaltung von elastischen Rückstellkräften der arteriellen Gefäßwand, die oft in unmittelbarem Verlust des erreichten Effekts der Ballonausweitung resultieren, was zu einer klinische relevanten und persistierenden Verengung des Gefäßes führen kann. Die Dehnungsprozedur führt gewöhnlich zum Reißen und Aufspaltung von Gefäßwandschichten, was zu einer ausgedehnten Traumatisierung führen kann. Es kann auch zu einer Ablösung der Intima infolge der Dehnung der Gefäßwandschichten kommen, wodurch es letztendlich zu einem mechanischen Verschluß des Gefäßlumens kommen kann, was durch die Verwendung eines Stents verhindert werden kann. Darum werden Stents in der Großzahl der Gefäßeingriffe verwendet.
  • Jedoch führen im Gefäß verbleibende Stents zu einer Reaktion der Gefäßwand: Zellen in direktem Kontakt mit dem Fremdkörper und durch die fortlaufende Dehnung der Gefäßwand mechanisch gereizte Gefäßgewebe zeigen eine beschleunigte proliferative Antwort verglichen mit Gefäßen, die nur durch Ballonweitung behandelt wurden. Das kann zum klinischen Befund der Restenose führen. Weiterhin wird eine Blut-exponierte künstliche Oberfläche schnell mit Plasmaproteinen und nachfolgend von Blutplättchen bedeckt, die Aggregate bilden und dadurch aktiviert werden, und dadurch Zytokine sezernieren, die eine weitere Proliferation des Gefäßzellen anregen sowie auch die Thrombusbildung verstärken. Der letztgenannte Zustand kann mit lebensbedrohlichen Konsequenzen zu einer Verschlussthrombose in dem behandelten Gefäßabschnitt führen.
  • Weder anti-inflammatorische noch antithrombotische Substanzen, die zusammen mit dem Stent appliziert werden, haben gezeigt dass sie Stent-induzierte Zellproliferation oder Thrombusbildung in klinisch relevantem Maße reduzieren. Darum wurden Stents und Katheterballons mit antiproliferativen Wirkstoffen beschichtet, wie z. B. Paclitaxel und Rapamycin, um die Stent-assoziierte Zellproliferation zu unterbinden. Diese Wirkstoffe werden spontan über eine längere Periode aus der Beschichtung der Stentstreben freigesetzt. Durch den dichten Kontakt der Stent- und/oder Ballonoberfläche mit der Gefäßwand werden diese Substanzen durch die vaskulären glatten Muskelzellen aufgenommen und inhibieren effektiv deren weitere Proliferation. Dies führt partiell zu einem abnormalen Heilprozess, der möglicherweise in einer verringerten Stabilität der Gefäßwand (Aneurysma-Bildung), oder dazu, dass die Bildung der Intima (essentiell für die Oberflächenfunktion) stark inhibiert oder sogar komplett aufgehoben ist. Dasselbe gilt für die Ionisation der Gefäßwand. Darum, zeigt der Heilungsprozess, der durch Zytostatika und Ionisation in undifferenzierter Weise gehemmt ist, oft eine unzureichende Heilung des Schadens. Ferner wird ein solcher Stent oft erst nach vielen Jahren durch eine sogenannte Neointima vollständig abgedeckt so dass bis dahin die Gefahr einer akuten Thrombose und hierdurch der Entwicklung eines Organinfarkts besteht. Weiterhin ist die Nutzung einer polymeren Beschichtung für eine kontrollierte Freisetzung der anti-proliferativen Wirkstoffe notwendig, die nur begrenzt biokompatibel ist und darum dem Effekt der anti-proliferativen Therapie entgegenwirkt.
  • Ein weiterer Aspekt der zellulären „Antwort auf die Verletzung” der traumatisierten Zellen ist die Freisetzung von Mikropartikeln, die Phospholipide und Proteine umfassen (Chironi et al., Cell Tissue Res 2009, 335, 143–151). Endothelzellen und Thrombozyten haben gezeigt, dass sie Segmente ihrer Phospholipidmembranen ablösen können wodurch Mikropartikel generiert werden, jedoch können auch andere Zelltypen diese Fähigkeit haben. Mikropartikel haben einen lokalen und systemischen Effekt, der zu einer Verstärkung oder Verringerung von Gewebeantworten führen kann (Meziani et al., Pharmacol Rep 2008, 60, 75–84). Dadurch wird diese Information an die direkt umliegenden Zellen weitergegeben, kann aber auch in der Rekrutierung entfernt liegender Zellen, d. h. des Knochenmarks, führen. Die Bedingungen unter welchen diese Mikropartikel eine physiologische oder pathologische Gewebereaktion hervorrufen sind noch weitgehend ungeklärt.
  • Die wissenschaftliche Literatur dokumentiert, dass die Biokompatibilität einer künstlichen Oberfläche, die in direktem Kontakt mit Zellen ist steht, eine entscheidende Determinante für darauffolgende Zellreaktionen ist. Während weniger biokompatible Oberflächen Zell-Dedifferenzierung, -Migration, -Proliferation oder Apoptose induzieren können, würde die ideale biokompatible Oberfläche nicht zu einer solchen Zellantwort führen und eher den physiologischen Status und Metabolismus der adhärierenden Zellen beibehalten. Weiterhin ist die Biokompatibilität umgekehrt proportional zur Geschwindigkeit und Menge von Biomolekülen, wie Albumin, Fibronektin oder Komplementfaktoren, die sich an der künstlichen Oberfläche anheften. Das trifft auch für die Menge an extrazellulären Matrixproteinen zu, die durch an den künstlichen Oberflächen adhärierende Zellen produziert werden. Weiterhin determinieren die Quantität und die Qualität der an eine künstliche Oberfläche adhärierenden Serumproteine welche Zellen sich an eine solche Oberfläche anheften sowie deren Proliferationsraten.
  • Biokompatibilität ist nicht für die verschiedenen Säugetier-Zelltypen gleich. Zellen reagieren auf Inkompatibilitäten in ihrer chemischen Umgebung (z. B. pH-Wert), die Oberflächengeometrie (z. B. Rauheit der Oberfläche), die Fluidität der Grenzfläche (wie z. B. determiniert durch den Wassergehalt) und Qualität und Quantität von Zellkontakten mit der künstlichen Oberfläche. Die verschiedenen Säugetier-Zelltypen regieren unterschiedlich auf dieselben Oberflächenbedingungen. Das stimmt auch für die simultane Präsenz der verschiedenen Determinanten von Biokompatibilität, die oft eine Potenzierung der Zellantworten hervorrufen.
  • Es gibt eine zunehmende Übereinstimmung wissenschaftlicher Forschungsergebnisse und klinischer Untersuchungen, bei denen gezeigt werden konnte, dass eine glatte Oberfläche mit einer hohen Hydrophilie und neutralen pH-Wert und Oberflächenladung die höchste Biokompatibilität bedingen. Darum wurden synthetische Beschichtungen mit hydrophilen Polymeren wie Polyethylenoxid, Polyethylenglycol oder Dextran untersucht, die eine deutliche Reduktion der Zelladhärenz derartig beschichteter Oberflächen gegenüber der nativen Oberfläche zeigen; jedoch wurde eine Reduktion der proliferativen Antwort in präklinischen oder klinischen Untersuchen so weit nicht gezeigt.
  • Die Außenseite von Zellmembranen besteht aus Phosphotidylcholin, welches mit einer variierenden Menge von Fettsäuren verestert ist. Der Phosphocholinteil ist zum großen Teil für die Oberflächeneigenschaften von Zellen verantwortlich, nämlich für die Hydrophilie und die anti-adhärenten Eigenschaften. Oberflächeneigenschaften der Außenseite einer Phosphotidylcholin – Mono- oder Doppelschicht sind extensiv untersucht worden und haben dabei eine hohe Hydrophilie und Abweisung von Protein- und Zelladhäsionen gezeigt. Experimentelle Untersuchungen mit Phosphotidylcholin als Oberflächenbeschichtung über selbst-assemblierende Monoschichten (SAM) oder zusammengesetzter Doppelschichten haben eine weitgehende Biointertheit gezeigt, solange eine laterale Beweglichkeit der Phospholipide möglich ist. Diese Mono- oder Doppelschichten der Phospholipide sind jedoch fragil und an der Luft nicht stabil. Um solche Beschichtungen an der Luft stabil zu machen und den Widerstand gegen mechanische Scherkräfte zu verstärken, wurden Phosphorylcholine mit einem Co-Polymer (z. B. Laurylmethacrylat) polymerisiert; solche Phospholipidverbindungen kommen in der Natur nicht vor und haben grundsätzlich andere physiko-chemische Eigenschaften als natürliche Phospholipide weshalb eine Beschichtung mit polymerisierten Phosphorylcholinen als synthetische Phospholipidschicht benannt werden muss. Da eine kovalente Verankerung zum Trägermaterial nicht beabsichtigt war, wurde der Widerstand gegen Scherkräfte durch einen Polymerisierungsprozess erreicht, der eine Beschichtung mit einer Dicke von 50 μm ergab. Polymerisierte Phosphorylcholine waren immer noch Thrombus-resistenter als andere hydrophile Polymere (van der Giessen, et al. Marked inflammatory sequelae to implantation of biodegradable polymers in porcine coronary arteries, Circulation 1996; 94:1690-7). Während eine Polymerisation die mechanische Stabilität einer solchen Beschichtung erhöht, wurde die laterale Beweglichkeit aufgehoben, was zu einer niedrigeren Biokompatibilität führte als bei fluiden Phospholipidbeschichtungen und mit einer verstärkten Zellreaktion als Antwort auf einen Zellkontakt mit einer solchen Oberfläche verbunden ist. Koronare Stents mit polymerisierter Phosphorylcholin-Beschichtung wurden in Tierversuchen untersucht. Sowohl Thrombusbildung also auch Gewebsreaktion unterschieden sich in Kurz- und Langzeit-Gewebsuntersuchungen nicht von unbeschichteten Stents. Das wurde auch in humanen klinischen Studien gefunden, wodurch eine Machbarkeit von polymerisierten Phosphotidylcholin-Beschichtungen gezeigt wurde; jedoch wurde soweit eine verbesserte Biokompatibilität verglichen mit dem schon optimierten Metallträgermaterial nicht berichtet. Weiterhin wurde gezeigt, dass Beschichtungen aus polymerisierten Phospholipiden während der Expansion der Stents reißen können und delaminiert werden.
  • Eine weitere medizinische Herausforderung sind Gefäßtransplantate. Bis jetzt ist keine über längere Zeit stabil bleibende Oberflächenbeschichtung bekannt, die eine künstliche Oberfläche vor der Adhärenz von Serumproteinen, vor der Aktivierung des Immunsystems und vor Thrombusbildung schützen würde. Darum ist die Gerinnungshemmung zwingend nach der Implantation eines synthetischen Gefäßimplantats. Die Verwendung einer die Adhärenz von Epithelzellen oder von Knochenmark-abgeleiteten pluripotenten Zellen erlaubenden Oberflächenbeschichtung resultierte in einer Epithelisierung, wobei es bei den synthetischen Transplantaten mit einem Durchmesser von < 5 mm durch unkontrolliertes Wachstum von endothelialen Zellen (Intima-Hyperplasie) sehr häufig zu einer klinisch relevanten Verkleinerung des Restlumens kommt, sodass keine ausreichende Durchgängigkeit mehr besteht. Andererseits ist die einzig mögliche Modalität um eine Verklumpung innerhalb eines Gefäßtransplantats zu vermeiden die Einführung einer geschlossenen endothelialen Auskleidung. Jedoch endotheliarisieren die herkömmlich verwendeten Materialien überhaupt nicht. Darum ist eine antithrombotische Beschichtung, die gleichzeitig die Adhäsion von Endothelzellen erlaubt, wünschenswert.
  • Stand der Technik
  • Beschreibung
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Beschichtung von Medizinprodukten bereitzustellen, durch die die Oberfläche der Medizinprodukte gegen Überwuchs und Blutgerinnung passiviert wird, sowie Verfahren zur Herstellung derartig beschichteter Medizinprodukte.
  • Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die technische Lehre der unabhängigen Ansprüche gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung, den Figuren sowie den Beispielen.
  • Überraschenderweise wurde gefunden, dass Nitrocarbonsäuren-enthaltende Phospholipide der allgemeinen Struktur (I)
    Figure 00050001
    zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen mit einer entzündlichen Komponente und Zuständen im kardiovaskulären Bereich und zur Beschichtung von Implantaten und Medizinprodukten verwendet werden können.
  • Somit betrifft ein Aspekt der vorliegenden Erfindung Nitrocarbonsäuren-enthaltende Phospholipide der allgemeinen Struktur (I)
    Figure 00060001
    worin
    X ist O oder S;
    R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus:
    lineare Nitroalkylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, verzweigte Nitroalkylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, lineare Nitroalkenylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, verzweigte Nitroalkenylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, lineare Nitroalkinylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, verzweigte Nitroalkinylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, Nitroalkylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, wobei der Nitroalkylrest einen Cycloalkylrest oder einen Heterocycloalkylrest enthält, lineare Alkylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, verzweigte Alkylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, lineare Alkenylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, verzweigte Alkenylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, lineare Alkinylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, verzweigte Alkinylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, Alkylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylrest einen Cycloalkylrest oder einen Heterocycloalkylrest oder eine Carbonylgruppe enthält,
    wobei der Alkylrest, Alkenylrest und Alkinylrest mit einem, zwei oder drei Hydroxygruppen, Thiolgruppen, Halogenresten, Carboxylatgruppen, C1-C5-Alkoxycarbonylgruppen, C1-C5-Alkylcarbonyloxygruppen, C1-C5-Alkoxygruppen, C1-C5-Alkylaminogruppen, C1-C5-Dialkylaminogruppen und/oder Aminogruppen substituiert sein kann und wobei der Nitroalkylrest, Nitroalkenylrest und Nitroalkinylrest mit einem, zwei oder drei Hydroxygruppen, Thiolgruppen, Halogenresten, Carboxylatgruppen, C1-C5-Alkoxycarbonylgruppen, C1-C5-Alkylcarbonyloxygruppen, C1-C5-Alkoxygruppen, C1-C5-Alkylaminogruppen, C1-C5-Dialkylaminogruppen und/oder Aminogruppen und/oder weiteren 1 bis 9 Nitrogruppen substituiert sein kann,
    wobei zumindest einer der Reste R1 und R2 mindestens eine Nitrogruppe enthalten muss,
    R3 für einen der folgenden Reste steht: -H, -CH2-CH(COO–)-NH3 +, -CH2-CH2-NH3 +, -CH2-CH2-N(CH3)3 +,
    Figure 00070001
    -CR4R5, -CR4R5-CR6R7, -CR4R5-CR6R7-CR8R9, -CR4R5-CR6R7-CR8R9-CR10R11, -CR4R5-CR6R7-CR8R9-CR10R11-CR12R13, Cholesteryl, Phosphatidylinositol, Nukleotide, Etheranaloga, Lipoamine, Dihydrolipoamine, Lysobiphospatsäure, Anandamid, langkettige N-acyl-Ethanolamide, sn-1 Substituenten mit Glycerol oder Diglycerol, sn-2 Substituenten mit Glycerol oder Diglycerol, sn-3 Substituenten, Ceramid, Sphingosin, Gangliosid, Galactosylceramid, Aminoethylphosphonsäure;
    R4–R13 bedeuten unabhängig voneinander
    -OH, -OP(O)(OH)2, -P(O)(OH)2, -P(O)(CCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-cyclo-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OC4H9, -OC5H11, -OCH2CH(CH3)2, -OCH(CH3)C2H5, -Oc6H13, -O-cyclo-C4H7, -O-cyclo-C5H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -SCH3, -SC2H5, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-cyclo-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-cyclo-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-cyclo-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -NH2, -NO2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-cyclo-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(cyclo-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -NH-cyclo-C4H7 -NH-cyclo-C5H11, -NH-cyclo-C6H13, -N(cyclo-C4H7)2, -N(cyclo-C5H11)2, -N(cyclo-C6H13)2, -NH(Ph), -NPh2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-cyclo-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NHC3H7, -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-cyclo-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH3, -C2H5, -C3H7, -cyclo-C3H5, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C4H9, -cyclo-C4H7, -cyclo-C5H9, -cyclo-C6H11, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C5H11, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH,
    Figure 00080001
    sowie Salze, Solvate, Hydrate, Enantiomere, Diastereomere, Racemate, Enantiomerengemische, Diastereomerengemische der vorgenannten Verbindungen.
  • Die Reste R1COO- und R2COO- in den Nitrokarbonsäure-enthaltenden Phospholipide entsprechend Formel (I), dargestellt als freie Säure R1COOH und R2COOH, können dabei eine nitrierte Carbonsäure repräsentieren, wobei die jeweilige(n) Carbonsäure(n) aus der folgenden Gruppe ausgewählt werden:
    Hexansäure, Octansäure, Decansäure, Dodecansäure, Tetradecansäure, Hexadecansäure, Heptadecansäure, Octadecansäure, Eicosansäure, Docosansäure, Tetracosansäure, cis-9-Tetradecensäure, cis-9-Hexadecensäure, cis-6-Octadecensäure, cis-9-Octadecensäure, cis-11-Octadecensäure, cis-9-Eicosensäure, cis-11-Eicosensäure, cis-13-Docosensäure, cis-15-Tetracosensäure, t9-Octadecensäure, t11-Octadecensäure, t3-Hexadecensäure, 9,12-Octadecadiensäure, 6,9,12-Octadecatriensäure, 8,11,14-Eicosatriensäure, 5,8,11,14-Eicosatetraensäure, 7,10,13,16-Docosatetraensäure, 4,7,10,13,16-Docosapentaensäure, 9,12,15-Octadecatriensäure, 6,9,12,15-Octadecatetraensäure, 8,11,14,17-Eicosatetraensäure, 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure, 7,10,13,16,19-Docosapentaensäure, 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure, 5,8,11-Eicosatriensäure, 9c11t13t-Eleostearinsäure, 8t10t12c-Calendulasäure, 9c11t13c-Catalpinsäure, 4,7,9,11,13,16,19-Docosaheptadecansäure, Taxoleinsäure, Pinolensäure, Sciadonsäure, 6-Octadecinsäure, t11-Octadecen-9-insäure, 9-Octadecinsäure, 6-Octadecen-9-insäure, t10-Heptadecen-8-insäure, 9-Octadecen-12-insäure, t7,t11-Octadecadien-9-insäure, t8,t10-Octadecadien-12-insäure, 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure, Retinsäure, Isopalmitinsäure, Pristansäure, Phytansäure, 11,12-Methylen-Octadecansäure, 9,14-Methylen-Hexadecansäure, Coronarinsäure, (R,S)-Liponsäure, (S)-Liponsäure, (R)-Liponsäure, 6,8(methylsulfanyl)-Oktansäure, 4,6-bis(methylsulfanyl)-Hexansäure, 2,4-bis(methylsulfanyl)-Butansäure, 1,2-Dithiolan-Karboxylsäure, (R,S)-6,8-Dithian-Oktansäure, (S)-6,8-Dithian-Oktansäure, Taririnsäure, Santalbinsäure, Stearolsäure, 6,9-Octadeceninsäure, Pyrulinsäure, Crepeninsäure, Heisterinsäure, t8,t10-Octadecadien-12-insäure, ETYA, Cerebronsäure, Hydroxynervonsäure, Ricinoleinsäure, Lesquerolinsäure, Brassylinsäure, Thapsinsäure.
  • Optional können die vorgenannten Carbonsäuren auch weitere funktionale Gruppen wie Phenyl-, Carboxyl-, Carbonyl-, Amino-, Imino-, Hydroxyl-, Thiol- oder Sulfonylgruppen tragen.
  • Die Nitrogruppe in R1 und/oder R2 hat keine spezifische Position. Sie kann sich an jedem der Kohlenstoffatome (α bis ω) befinden, d. h. an jeder Stelle der Alkylkette. Bevorzugt befindet sich die mindestens eine Nitrogruppe an einer Vinylgruppe einer ungesättigten Alkylkette. Dementsprechend befindet sich die mindestens eine Nitrogruppe vorzugsweise an einer Doppelbindung der ungesättigten Kohlenstoffkette. Es ist möglich, dass die Kohlenstoffkette mehr als eine Nitrogruppe enthalten kann. Zudem kann die Kohlenstoffkette auch Doppel- und/oder Dreifachbindungen enthalten, sie kann einen Carbocyclus oder einen Heterocyclus oder einen aromatischen Ring oder einen heteroaromatischen Ring enthalten, sie kann linear oder verzweigt sein und kann weitere Substituenten enthalten. Somit bezieht sich der Begriff ”Alkylkette” nicht nur auf lineare und gesättigte Alkylgruppen, sondern auch auf einfach ungesättigte, vielfach ungesättigte, einen Cyclus enthaltende, verzweigte und höher substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen. Die einfach, doppelt oder vielfach ungesättigten Kohlenstoffketten der ungesättigten Carbonsäuren sind bevorzugt. Am meisten bevorzugt sind Doppelbindungen in der Kohlenstoffkette der Carbonsäure, wohingegen Dreifachbindungen und gesättigte Kohlenstoffketten weniger bevorzugt sind.
  • Somit steht der Begriff Kohlenstoffkette für eine Alkylkette, an der sich mindestens eine Nitrogruppe befindet und die aus 1 bis 30 Kohlenstoffatomen besteht, wobei diese Alkylkette eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder eine oder mehrere Dreifachbindungen enthalten kann, zyklisch sein kann, einen Carbocyclus, Heterocyclus, aromatischen Ring oder heteroaromatischen Ring umfassen kann und/oder durch eine weitere oder mehrere Nitrogruppen substituiert sein kann und/oder einen oder mehrere Substituenten tragen kann. Für den Fall, dass die Bezeichnung ”Alkyl” als unklar angesehen wird, da eine Alkylgruppe gesättigt ist und keine Doppel- oder Dreifachbindungen enthält, soll die folgende Definition zur Verwendung in den entsprechenden Ansprüchen gelten: der Begriff Kohlenstoffkette bezieht sich auf eine Alkyl- oder Alkenyl- oder Alkinylkette, die mindestens eine Nitrogruppe trägt und aus 1 bis 30 Kohlenstoffatomen besteht, wobei diese Alkylkette zyklisch sein kann und eine oder mehrere weitere Nitrogruppen und/oder eine oder mehrere Substituenten hat und/oder einen Carbocyclus, Heterocyclus, aromatischen Ring oder heteroaromatischen Ring umfasst, die Alkenylkette eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, zyklisch sein kann und eine oder mehrere weitere Nitrogruppen und/oder einen oder mehrere Substituenten trägt und/oder einen Carbocyclus, Heterocyclus, aromatischen Ring oder heteroaromatischen Ring umfasst, und die Alkinylkette eine oder mehrere Dreifachbindungen enthält, zyklisch sein kann und eine oder mehrere weitere Nitrogruppen und/oder einen oder mehrere Substituenten aufweist und/oder einen Carbocyclus, Heterocyclus, aromatischen Ring oder heteroaromatischen Ring umfasst. Der Begriff ”eine oder mehrere Nitrogruppen” hat oder haben kann soll in dem Sinne verstanden werden, dass eine oder mehrere Nitrogruppen an der Kohlenstoffkette vorhanden sein können zusätzlich zu der einen Nitrogruppe, die eindeutig und zwingend in der allgemeinen Formel (I) gefordert wird.
  • Der Begriff ”Kohlenstoffkette” bezieht sich auf eine Alkylkette, die gesättigt ist oder eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen enthalten kann, oder auf eine Alkylkette (nur gesättigte Kohlenstoffketten sind gemeint), Alkenylkette oder Alkinylkette, die mindestens eine Nitrogruppe tragen, welche die explizit in der allgemeinen Formel (I) erwähnte Nitrogruppe ist. Die Kohlenstoffkette enthält bevorzugt 1 bis 10, bevorzugter 1 bis 5 Doppelbindungen oder Vinylgruppen. Die Kohlenstoffkette besteht aus 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 25 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt aus 4 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei, diese Alkylkette eine oder mehrere Doppel- und/oder eine oder mehrere Dreifachbindungen und/oder einen Carbocyclus, Heterocyclus, aromatischen Ring oder heteroaromatischen Ring enthalten kann und eine oder mehrere Nitrogruppen und/oder eine oder mehrere Substituenten trägt.
  • Diese Substituenten können unabhängig voneinander ausgewählt werden aus:
    -OH, -OP(O)(OH)2, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-cyclo-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OC4H9, -OC5H11, -OCH2CH(CH3)2, -OCH(CH3)C2H5, -OC6H13, -O-cyclo-C4H7, -O-cyclo-C5H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -SCH3, -SC2H5, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-cyclo-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-cyclo-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-cyclo-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -NH2, -NO2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-cyclo-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(cyclo-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -NH-cyclo-C4H7, -NH-cyclo-C5H11, -NH-cyclo-C6H13, -N(cyclo-C4H7)2, -N(cyclo-C5H11)2, -N(cyclo-C6H13)2, -NH(Ph), -NPh2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-cyclo-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NHC3H7, -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-cyclo-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH3, -C2H5, -C3H7, -cyclo-C3H5, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C4H9, -cyclo-C4H7, -cyclo-C5H9, -cyclo-C6H11, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C5H11, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH,
    Figure 00110001
    Cholesteryl (C27H45O-), Phosphatidylinositol, Nukleotide, Etheranaloga, Lipoamine, Dihydrolipoamine, Lysobiphospatsäure, Anandamid, langkettige N-acyl-Ethanolamide, sn-1 Substituenten mit Glycerol oder Diglycerol, sn-2 Substituenten mit Glycerol oder Diglycerol, sn-3 Substituenten, Ceramid, Sphingosin, Gangliosid, Galactosylceramid, Aminoethylphosphonsäure sein, ohne darauf beschränkt zu sein.
  • Es werden jedoch Phospholipide, die ungesättigte Nitrocarbonsäuren enthalten, bevorzugt. Ebenfalls ist es bevorzugt, dass die Nitrocarbonsäuren eine oder mehr Nitrogruppen tragen.
  • Phosphoglyceride mit Glycerin als Grundgerüst werden auch Glycerophospholipide oder Phosphatide genannt.
  • R3 kann beispielsweise Wasserstoff, Serin, Cholin, ein Zucker wie z. B. Inosit oder Colamin (Ethanolamin) sein. Handelt es sich um eine Veresterung mit Cholinen, so entstehen Lecithine (auch Phosphatidylcholine), bei der Veresterung mit Serin werden Kephaline gebildet.
  • Bekannte Beispiele für Phospholipide sind: Phosphatidsäure
    Figure 00120001
    Phosphatidylethanolamin (auch Kephalin, kurz PE)
    Figure 00120002
    Phosphatidylcholin (auch Lecithin, kurz PC)
    Figure 00130001
    Phosphatidylserin (auch PS)
    Figure 00130002
    Phosphatidylinositol
    Figure 00130003
  • Ein Aspekt der Effekte von Nitrocarbonsäurenenthaltenden Phospholipide ist ihre biopassivierende Wirkung auf die Reaktion des Organismus auf ein Trauma bzw. die Fremdoberfläche. Durch eine Biopassivierung wird bei den Zellen oder Geweben, die mit der beschichteten Oberfläche in Kontakt kommen, keine pathologisch veränderte Reaktion hervorgerufen. Dadurch kommt es zu einer rascheren Einheilung der Fremdoberfläche und im Vergleich zur nativen Oberfläche kommt es zu einer geringeren Gewebeproliferation. Dies führt zu einer Endotheliarisierung des derart beschichteten Materials, was einer pathologisch erhöhten Proliferation entgegensteht. Somit wird indirekt ein anti-restenotischer Effekt erzielt, sodass durch die biopassivierenden Eigenschaften derartig beschichteter Gefäßimplantate diese die Fähigkeit erhalten, Symptomen einer Restenose, also dem Überwachsen des implantierten Stents und Zuwachsen der durch den Stent stabilisierten Stelle, passiv vorzubeugen, zu hemmen oder zu stoppen.
  • Ein weiterer Aspekt der Effekte von Phospholipiden mit Nitrokarbonsäuren ist ihre Wirkung auf die Freisetzung und Zusammensetzung von Mikropartikeln, die von traumatisierten Zellen abgeschieden werden. Hierbei kommt es möglicherweise zu einer Aufnahme/einem Einbau von Nitrocarbonsäurenenthaltenden Phospholipiden in Zellmembranen, was einen passiven Effekt auf die lokalen als auch systemischen Gewebeantworten haben könnte. Dabei kann ein Einfluss der in die Mikropartikel eingeschlossenen Proteine ebenfalls angenommen werden. Das betrifft besonders Glycoprotein Gewebefaktoren, deren biologische Aktivität durch Nitrokarbonsäurenenthaltenden Phospholipide passiv gehemmt wird.
  • Ein weiterer Effekt ist die Stabilisierung von Zellmembraneigenschaften (Widerstand gegen mechanische, chemische oder elektrische Irritationen) und Funktionalität (Membranpotential, Regulierung von Ionenkanälen, Signalmembrantransduktion).
  • Überraschend wurde gefunden, dass Phospholipide, die Nitrocarbonsäuren enthalten, durch ihre Eigenschaften für Beschichtungen von Medizinprodukten geeignet sind, weil sie über passive Mechanismen einer Restenose bzw. Überwuchs des Medizinprodukts und Blutgerinnung sowie Zellschäden am Ort der Implantation des Medizinprodukts entgegenwirken.
  • Aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaften eignen sich die Nitrocarbonsäureenthaltenden Phospholipide besonders für bioneutrale Monoschichten oder Doppelschicht-Beschichtungen von medizinischen Implantaten.
  • Medizinische Produkte
  • Als Medizinprodukte werden Gegenstände oder Stoffe bezeichnet, die zu medizinischen Zwecken für Menschen verwendet werden. Erfindungsgemäß werden die Begriffe ”Medizinprodukt” oder ”Medizinprodukte” als Oberbegriffe verwendet, die jedwede Implantate und künstliche Transplantate einbeziehen. Unter Implantaten versteht man in den Körper eingebrachtes biologisches oder künstliches Material, das permanent oder über einen längeren Zeitraum im Körper verbleibt. Besonders bevorzugte Implantate sind erfindungsgemäß Stents. Bevorzugt sind jedoch auch andere Gefäßprothesen wie z. B. künstliche Blutgefäße. Weiterhin bevorzugt sind künstliche Transplantate wie z. B. Gefäßprothesen, Herzklappen und Kunstherzen.
  • Die bevorzugten Stents sind medizinische Implantate, die in Hohlorgane eingebracht werden, um sie offen zu halten. Stent werden praktischerweise in Röhrchenform hergestellt und bestehen klassischerweise aus einem Gittergerüst aus Streben. Stents dienen zu Gefäßstabilisierung, besonders um sie offen zu halten, was spezielle für Blutgefäße, besonders für Herzkranzgefäße, wichtig ist, um sie offen zu halten oder nach einer Aufdehnung durch Ballonkatheter den erneuten Verschluss (Restenose) zu verhindern. Stents können weiterhin zur Stabilisierung von Atemwegen, der Speiseröhre oder den Gallenwegen dienen. Die Beschichtung von Stents ist gemäß der Erfindung bevorzugt.
  • Erfindungsgemäß sind Stents, die in Blutgefäße eingebracht werden, besonders bevorzugt. Als künstliche Gegenstände, die auf der Innenseite von Blutgefäßen implantiert werden, kommen sie mit dem Blutgerinnungs- und Immunsystem des Körpers in Kontakt. Das Blutgerinnungssystem wird immer dann aktiviert, wenn Blut mit Gewebeschichten, die nicht mit einem funktionstüchtigen Endothel bedeckt sind, in Kontakt kommt, dies gilt auch für synthetische Oberflächen. Es besteht also beim Einsatz von Stents in blutführenden Gefäßen ein erhebliches Thromboserisiko.
  • Neben einer Aktivierung der Blutgerinnung ist die Gefahr der Restenose eine sehr häufige Komplikation. Obwohl Stents das Risiko eines erneuten Gefäßverschlusses gegenüber der alleinigen Ballonerweiterung verkleinern, sind sie bisher nicht in der Lage, Restenosen vollständig zu verhindern bzw. sind selber Ursache für Neointimahyperplasien. Die Wiederverengungsrate (Restenose) nach einer Stentimplantation ist bei besonders schweren Erkrankungen mit bis zu 30% eine der Hauptursachen für den erneuten Aufenthalt von Patienten in der Klinik.
  • Ballonkatheter sind gemäß der Erfindung ebenfalls bevorzugte medizinische Produkte. Bei einer perkutanen transluminalen coronaren Angioplastie (PTCA), bei der durch Aufdehnung eines Ballonkatheters (Ballondilation) verengte Gefäße aufgeweitet werden, die Blutgerinnung aktiviert. Da es sich bei Ballonkathetern um Kurzzeitimplantate handelt, sind die Probleme der Blutgerinnung und Restenose nicht so gravierend wie beim Einsatz von Stents.
  • Die durch implantation des Stents bzw. bei der Überdehnung des Gefäßes verursachten Gefäßverletzungen rufen Gewebereaktionen hervor, die für den Heilungsprozess in den ersten sieben Tagen, gegebenenfalls auch in einem längeren Zeitraum, eine entscheidende Rolle spielen. Die hierbei ablaufenden Prozesse sind unter anderem mit der Ausschüttung von Wachstumsfaktoren verbunden, womit eine verstärkte Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen eingeleitet wird und damit schon kurzfristig zu einer Restenose, einem erneuten Verschluss des Gefäßes aufgrund unkontrollierten Wachstums, führen.
  • Auch noch nach einigen Wochen, wenn der Stent in das Gewebe des Blutgefäßes vollständig von glatten Gefäßmuskelzellen umhüllt wird, kann die Vernarbung weiter fortschreiten durch eine Fremdkörperreaktion auf das eingebrachte synthetische Material. Durch die hiermit verbundene weitere Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen kann der ganze Innenraum des Stents verschlossen werden.
  • Durch Beschichtung der Stents mit Verbindungen, die eine Aktivierung der erwähnten Prozesse reduzieren oder sogar ausschalten bzw. die Oberfläche des Implantats vor den Effektormechanismen des Körpers „tarnen”, lässt sich das Restenoserisiko eindämmen.
  • Die „Tarnung” der Oberfläche des Implantats lässt sich auch als Biopassivierung bezeichnen. Diese Biopassivierung geschieht durch die Auftragung von biokompatiblen Passivierungsschichten. Die Biopassivierung geschieht durch spontane oder gezielte Erzeugung einer Schutzschicht auf dem Medizinprodukt, welche die Kontaktreaktion von Blut- und/oder Blutgefäßzellen mit der Oberfläche des Medizinprodukts verhindert.
  • Darum bezieht sich ein wesentlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung auf Medizinprodukte und Implantate, die mit mindestens einem Nitrocarbonsäurenenthaltenden Phospholipid der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00160001
    beschichtet werden, wobei die Reste R1, R2 und R3 wie oben beschrieben zu definieren sind.
  • Materialien der medizinischen Vorrichtungen
  • Die medizinischen Vorrichtungen, welche gemäß der erfindungsgemäßen Verfahren beschichtet werden können, können aus gängigen Materialien wie beispielsweise medizinischem Edelstahl, Titan, Chrom, Vanadium, Wolfram, Molybdän, Gold, Nitinol, Magnesium, Zink, Legierungen der vorgenannten Metalle oder Keramiken oder biostabilen oder/und bioabbaubaren Polymeren oder Geweben (Homo-, Allo- und Xenotransplantate) bestehen, ohne darauf begrenzt zu sein. Diese Materialien sind biostabil und/oder biologisch abbaubar. Die Beschichtung umfasst auch Instrumente wie Pinzetten oder chirurgische Haken und Materialien (Wundnahtmaterial, Schläuche und Katheter), die bei medizinischen und/oder kosmetischen Eingriffen Verwendung finden.
  • Beschichtung von Medizinprodukten
  • Ein wichtiger Aspekt ist die Reaktion des Gewebes auf einen dauerhaften Kontakt mit körperfremden Materialien. Selbst geringe Abweichungen in der Biokompatibilität, vor allem durch chemische Substanzen hervorgerufen, führen zu einer zellulären Reaktion. Hierbei hängt die Einleitung des Heilungsmusters von der Intensität und dem Umfang der Störung durch den Fremdkörper ab. Dies führt oftmals zur Ausbildung einer dichten fibrotischen Schicht oder Kapsel um den Fremdkörper herum. Dies kann zu funktionellen und/oder kosmetischen Beeinträchtigungen führen. Mit den erfindungsgemäßen Substanzen kann die Gewebeantwort auf den irritierenden Reiz positiv beeinflusst werden. So ist es möglich, diese Gewebeantwort auf einen Kontakt mit einem Fremdkörper zu vermindern oder abzumildern. Überraschenderweise hat es sich gezeigt, dass die Applikation der Nitrocarbonsäuren-enthaltenden Phospholipide oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze oder die Beschichtung von Medizinprodukten, die für den engen Kontakt mit Geweben oder Organen über einen Zeitraum oder auf Dauer bestimmt sind, mit einer dieser Komponenten das obengenannte Problem lösen können. Die zuvor beschriebenen Effekte, die vorzugsweise einen aktiven Heilungsprozess der Zellen als Antwort auf die interventionelle Behandlung hervorrufen, sind ursächlich für diesen positiven Effekt. Zudem wird die Wundheilung durch eine unmittelbare Einleitung der Heilungsphase beschleunigt.
  • Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Medizinprodukte sind beschichtete Stents zum Einsatz in Blutgefäßen, die mit Nitrocarbonsäure-enthaltenden Phospholipiden ein- oder doppellagig beschichtet sind. Diese Ausführungsform ist besonders vorteilhaft, weil sie sich leicht herstellen lässt, durch ihre geringen Ausmaße die Dicke des Stents nur unwesentlich erhöht und zu einer Biopassivierung des Stents und gleichzeitig zu der zuvor beschriebenen passiven anti-restenotischen Wirkung führt. Bevorzugt ist eine Phospholipidbeschichtung als Monoschicht (mono-layer), wobei wie der Name sagt die Schichthöhe genau ein Molekül beträgt. Eine Monoschicht entspricht gemäß der Erfindung bevorzugt der vollständigen Bedeckung des Medizinprodukts mit einer Lage Nitrocarbonsäure enthaltender Phospholipide. Es ist jedoch auch möglich, dass nur Teile des Medizinprodukts mit einer Monoschicht bedeckt sind.
  • Weiterhin bevorzugt sind Stents mit einer Doppelschicht aus Nitrocarbonsäure-enthaltenden Phospholipiden. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind Stents mit einer Monoschicht oder Doppelschicht aus Nitrocarbonsäure-enthaltenden Phospholipiden, die eine aufliegende Schicht aus mindestens einem bioresorbierbaren Polymer haben.
  • Weiterhin bevorzugte Medizinprodukte sind beschichtete Ballonkatheter, die eine reine Schicht von Nitrocarbonsäuren-enthaltenden Phospholipiden haben. Weiterhin bevorzugt sind Ballonkatheter mit einer Doppelschicht aus Nitrocarbonsäure-enthaltenden Phospholipiden. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind Ballonskatheter mit einer Monoschicht oder Doppelschicht aus Nitrocarbonsäure-enthaltenden Phospholipiden, die eine aufliegende Schicht aus mindestens einem bioresorbierbaren Polymer haben. Diese Doppelschicht-Systeme sind für Ballonkatheter bevorzugt.
  • Bevorzugt sind weiterhin Ballonkatheter und Stents, die eine reine Beschichtung mit Nitrocarbonsäuren-enthaltenden Phospholipiden und eine aufliegende Schicht aus Kontrastmittel haben.
  • Weiterhin bevorzugt können die Stents, Ballonkatheter und andere künstlichen Implantate alternierende Beschichtungen aus Nitrokarbonsäure-enthaltenden Phospholipidschichten und Schichten aus Kontrastmittel und/oder vergleichbaren Stoffen haben. Bevorzugt sind dabei Ausführungsformen mit 2–10 Nitrokarbonsäure-enthaltenden Phospholipidschichten, mehr bevorzugt 2–6 Schichten und noch mehr bevorzugt 2–4 Schichten.
  • Die Phospholipidschichten sind naturgemäß sehr dünn. Die Dicke einer einzelnen Phospholipidschicht kann mit 2–4 nm angegeben werden. Entsprechend beträgt die Dicke einer Phospholipiddoppelschicht 4–8 nm und bei noch mehr Schichten summieren sich die entsprechenden Werte.
  • Optional können die Stents eine hämokompatible Schicht aus den unten erwähnten hämokompatiblen Substanzen haben, die vorzugsweise kovalent an die Oberfläche gebunden ist.
  • Alle Schichten können dabei auch aus Mischungen von nitrierten Phospholipiden mit Phospholipiden bestehen, die keine Nitrogruppe enthalten. Der Vorteil eines hohen Anteils von nitrierten Phospholipiden zeigt sich in verbesserten physiko-chemischen Eigenschaften von Phospholipid-Mischungen auf Oberflächen verglichen mit nichtnitrierten Phospholipiden, und in einem hohen Deckungsgrad und einer niedrigen Rate von multipler Schichtbildung. Weiterhin schließen sich Restlücken von Phospholipiden spontan wenn Phospholipidmischungen mit einem hohen Gehalt an nitrierten Phospholipiden verwendet werden und mäßige Wärme (bis zu 50°C) und hohe Feuchtigkeit verwendet wurden (Beispiel 1). Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass SAM mit einem signifikanten Anteil an Nitro-Phospholipiden gegen mechanische und chemische Veränderungen stabiler waren als SAM, die aus vergleichbaren nichtnitrierten Phospholipiden bestehen. Die laterale Beweglichkeit von SAM mit nitrierten Phospholipiden ist niedriger als bei SAM aus nicht nitrierten Phospholipiden, jedoch ist die laterale Beweglichkeit in Monoschichten aus reinen nitrierten Phospholipiden noch messbar. Hydrophile Polymere wie PEG wurden in der Anwesenheit von Elektrolyten wie Kalzium auf Phospholipidbeschichtungen physisorbiert. Eine Oberbeschichtung mit hydrophilen Polymeren verlängerte die Haltbarkeit einer geschlossenen Formation der Phospholipidschicht. Die physisorbierten Polymere konnten schnell durch Abspülen entfernt werden. Wenn solch eine kombinierte Beschichtung auf Katheterballons verwendet wurde, konnte kein Defekt der Phospholipid-Monoschicht nach Ballonexpansion beobachtet werden.
  • Überraschenderweise zeigte sich, dass nitrierte Phospholipide eine niedrige Dissoziationsrate aus einem Monoschicht-Assembly ausweisen als vergleichbare nicht-nitrierte Phospholipide. Dieser Effekt kann der dichteren Packung von nitrieren Phospholipiden und den stärkeren hydrophoben Adhäsionskräften zugeschrieben werden (Beispiel 3). Über einen relevanten Effekt eines Stickstoffoxids ist in diesem Zusammenhang nichts bekannt. Die Zahl der Nitrogruppen vor und nach den Zellexperimenten war fast gleich. Es ist weiterhin unwahrscheinlich, dass eine pharmakologisch relevante Konzentration an nitrierten Phospholipiden in die Zellmembranen der adhärierenden Zellen eingefügt wurde, wie durch Experimente mit radioaktiv markierten nitrierten Phospholipiden gezeigt wurde (Beispiel 4).
  • SAM aus Phospholipiden mit variierenden Mengen von nitrierten Phospholipiden zeigten einen vernachlässigbaren Größe an Plasmaproteinadsorption, was noch der Fall war wenn nur Nitrocarbonsäuren-enthaftende Phospholipide benutzt wurden (Beipiel 5).
  • Zelladhäsionsexperimente auf künstlichen Oberflächen mit SAM-Beschichtung, die Nitrocarbonsäuren-enthaltende Phospholipide enthalten zeigen signifikante Unterschiede zu SAM ohne Nitrocarbonsäuren-enthaltende Phospholipide. Während nicht-Nitrocarbonsäuren-enthaltende Phospholipide mit einer Cholinkopfgruppe die Adhäsion von glatten Gefäßmuskelzellen und Endothelzellen hemmen, befähigte die Zufuhr von nitrierten Phospholipiden mit einer Cholinkopfgruppe zu einer SAM-Beschichtung zur Bildung von Adhäsionsstellen dieser Zellen, die eine Zellmigration erlauben. Dieser Effekt wurde durch Zusatz von hydrophoben Molekülen wie Cholesterol zu Monoschichten aus nitrocarbosäureenthaltenden Phospholipiden noch verstärkt. Zusätzlich konnten Endothelzellen immobilisiert werden, die sich zu einer geschlossenen Schicht von Zellen zusammenfanden. Dazu kommt, dass Endothelzellen, die an ein SAM mit nitrierten Phospholipiden adhärierten, signifikant weniger Zelladhäsionsmoleküle exprimierten als Zellen, die sich an Phospholipidbeschichtete Oberflächen ohne nitrierte Carboxylketten adhärierten. Weiterhin zeigte sich, dass VSMC (vascular smooth muscle cells, glatte Gefäßmuskelzellen) die auf einer synthetischen Oberfläche mit Phospholipid SAM wachsen durften und während der Zellmigration und Proliferation mit Wachstumsfaktoren stimuliert wurden, eine signifikant niedrigere Proliferationsrate und eine niedrigere Produktion von extrazellulären Matrixproteinen aufweisen, wenn SAM Nitrocarbonsäuren-enthaltende Phospholipide enthielten (Beispiel 6).
  • Die biopassivierenden Eigenschaften der nitrierten Phospholipide bewirken eine erhöhte Überlebensrate von Zellen (Makrophagen) durch eine geringere Apoptoseinduktion im Vergleich einer Beschichtung aus nichtnitrierten Phospholipiden. Die höhere Überlebensrate bedingt eine geringere Zytokinproduktion, wodurch die mögliche Immunreaktionen am Ort des Implantats geringer sind und hierdurch ein gewebsproliferirender Reiz durch das Implantat ausbleibt (Beispiel 7).
  • Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse überraschend und unerwartet, dass Beschichtungen aus SAM mit nitrierten Phospholipiden das Zell-Homing der VSMC und Endothelzellen verbesserten, während Zellantworten auf eine künstliche Oberfläche verringert wurden durch die Bereitstellung einer hoch-biokompatiblen Oberfläche ohne pharmazeutische Effekte. Weiterhin wurde überraschend festgestellt, dass Zellen, die an SAM mit nitrierten Phospholipiden adhärieren weniger stark durch Zytokine und immunologische Stimuli stimulierbar sind als Zellen auf vergleichbaren SAM aus Phospholipiden ohne nitrierten Carboxylketten. Darum kann eine solche Beschichtung für eine Biopassivierung benutzt werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist auf die Beschichtung aus mindestens einer Nitrokarbonsäure-enthaltenden Phospholipidschicht mindestens ein anti-restenotischer Wirkstoff als reine Wirkstoffschicht oder zusammen mit einem Hilfsstoff aufgebracht. Rapamycin, Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Dunaimycin, Ascomycin, Bafilomycin, Erythromycin, Midecamycin, Josamycin, Concanamycin, Clarithromycin, Troleandomycin, Folimycin, Cerivastatin, Simvastatin, Lovastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Pitavastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Etobosid, Teniposid, Nimustin, Carmustin, Lomustin, Cyclophosphamid, 4-Hydroxyoxycyclophosphamid, Estramustin, Melphalan, Ifosfamid, Tropfosfamid, Chlorambucil, Bendamustin, Dacarbazin, Busulfan, Procarbazin, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Daunorubicin, Doxorubicin, Aclarubicin, Epirubicin, Mitoxantron, Idarubicin, Bleomycin, Mitomycin, Dactinomycin, Methotrexat, Fludarabin, Fludarabin-5'-dihydrogenphosphat, Cladribin, Mercaptopurin, Thioguanin, Cytarabin, Fluorouracil, Gemcitabin, Capecitabin, Docetaxel, Carboplatin, Cisplatin, Oxaliplatin, Amsacrin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Aldesleukin, Tretinoin, Asparaginase, Pegasparase, Anastrozol, Exemestan, Letrozol, Formestan, Aminoglutethemid, Adriamycin, Azithromycin, Spiramycin, Cepharantin, 8-α-Ergoline, Dimethylergoline, Agroclavin, 1-Allylisurid, 1-Allyltergurid, Bromergurid, Bromocriptin (Ergotaman-3',6',18-trione, 2-bromo-12'-hydroxy-2'-(1-methylethyl)-5'-(2-methylpropyl)-, (5'alpha)-), Elymoclavin, Ergocristin (Ergotaman-3',6',18-trione, 12'-hydroxy-2'-(1-methylethyl)-5'-(phenylmethyl)-, (5'-alpha)-), Ergocristinin, Ergocornin (Ergotaman-3',6',18-trione, 12'-hydroxy-2',5'-bis(1-methylethyl)-, (5'-alpha)-), Ergocorninin, Ergocryptin (Ergotaman-3',6',18-trione, 12'-hydroxy-2'-(1-methylethyl)-5'-(2-methylpropyl)-, (5'alpha)-(9Cl)), Ergocryptinin, Ergometrin, Ergonovin (Ergobasin, INN: Ergometrin, (8beta(S))-9,10-Bidehydro-N-(2-hydroxy-1-methylethyl)-6-methyl-ergoline-8-carboxamid), Ergosin, Ergosinin, Ergotmetrinin, Ergotamin (Ergotaman-3',6',18-trione, 12'-hydroxy-2'-methyl-5'-(phenylmethyl)-, (5'-alpha)-(9Cl)), Ergotaminin, Ergovalin (Ergotaman-3',6',18-trione, 12'-hydroxy-2'-methyl-5'-(1-methylethyl)-, (5'alpha)-), Lergotril, Lisurid (CAS-Nr.: 18016-80-3, 3-(9,10-Didehydro-6-methylergolin-8alpha-yl)-1,1-diethylharnstoff), Lysergol, Lysergsäure (D-Lysergsäure), Lysergsäureamid (LSA, D-Lysergsäureamid), Lysergsäurediethylamid (LSD, D-Lysergsäurediethylamid, INN: Lysergamid, (8beta)-9,10-Didehydro-N,N-diethyl-6-methyl-ergoline-8-carboxamid), Isolysergsäure (D-Isolysergsäure), Isolysergsäureamid (D-Isolysergsäureamid), Isolysergsäurediethylamid (D-Isolysergsäurediethylamid), Mesulergin, Metergolin, Methergin (INN: Methylergometrin, (8beta(S))-9,10-Didehydro-N-(1-(hydroxymethyl)propyl)-6-methyl-ergoline-8-carboxamid), Methylergometrin, Methysergid (INN: Methysergid, (8beta)-9,10-Didehydro-N-(1-(hydroxymethyl)propyl)-1,6-dimethyl-ergoline-8-carboxamid), Pergolid ((8beta)-8-((Methylthio)methyl)-6-propyl-ergolin), Protergurid und Tergurid, Celecoxip, Thalidomid, Fasudil® Ciclosporin, SMC-Proliferation-Inhibitor-2w, Epothilone A und B, Mitoxanthrone, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, c-myc-Antisense, b-myc-Antisense, Betulinsäure, Camptothecin, PI-88 (sulfatiertes Oligosaccharid), Melanocyte-stimulating hormon (α-MSH), aktiviertes Protein C, IL1-β-Inhibitor, Thymosin α-1, Fumarsäure und deren Ester, Calcipotriol, Tacalcitol, Lapachol, β-Lapachon,Podophyllotoxin, Betulin, Podophyllsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon α-2b, Lanograstim (r-HuG-CSF), Filgrastim, Macrogol, Dacarbazin, Basiliximab, Daclizumab, Selectin (Cytokinantagonist), CETP-Inhibitor, Cadherine, Cytokininhibitoren, COX-2-Inhibitor, NFkB, Angiopeptin, Ciprofloxacin, Camptothecin, Fluroblastin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, 1,11-Dimethoxycanthin-6-on, 1-Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, Colchicin, NO-Donoren wie Pentaerythrityltetranitrat und Syndnoeimine, S-Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, β-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Fosfestrol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Cyclosporin A, Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel, Baccatin, Taxotere, synthetisch hergestellte als auch aus nativen Quellen gewonnene macrocyclische Oligomere des Kohlensuboxids (MCS) und seine Derivate, Mofebutazon, Acemetacin, Diclofenac, Lonazolac, Dapson, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Chloroquinphosphat, Penicillamin, Tumstatin, Avastin, D-24851, SC-58125, Hydroxychloroquin, Auranofin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, Celecoxib, β-Sitosterin, Ademetionin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Benzocain, Aescin, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine, Nocadazole, S 100 Protein, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator Inhibitor-1, Plasminogen-Aktivator Inhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren, IGF-1, Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika wie Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin, Tobramycin, Gentamycin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Antithrombotika wie Argatroban, Aspirin, Abciximab, synthetisches Antithrombin, Bivalirudin, Coumadin, Enoxoparin, desulfatiertens und N-reacetyliertes Heparin, Gewebe-Plasminogen-Aktivator, GpIIb/IIIa-Plättchenmembranrezeptor, Faktor Xa-Inhibitor Antikörper, Interleukininhibitoren, Heparin, Hirudin, r-Hirudin, PPACK, Protamin, Natriumsalz der 2-Methylthiazolidin-2,4-dicarbonsäure Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten wie Triazolopyrimidin und Seramin, ACE-Inhibitoren wie Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon α, β und γ, Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren wie p65, NF-kB oder Bcl-xL-Antisense-Oligonukleotiden, Halofuginon, Nifedipin, Tocopherol, Vitamin B1, B2, B6 und B12, Folsäure, Tranilast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Leflunomid, Anakinra, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, D24851, SC-58125, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, Amidoron, natürliche und synthetisch hergestellte Steroide wie Bryophyllin A, Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon und andere antivirale Agentien wie Acyclovir, Ganciclovir und Zidovudin, Antimykotika wie Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Agentien wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin, des weiteren natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide B1, B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceanole A, B und C, Bruceantinoside C, Yadanzioside N und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A, B, C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Zeorin, Iso-Iridogermanal, Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, des weiteren Cymarin, Apocymarin, Aristolochsäure, Anopterin, Hydroxyanopterin, Anemonin, Protoanemonin, Berberin, Cheliburinchlorid, Cictoxin, Sinococulin, Bombrestatin A und B, Cudraisoflavon A, Curcumin, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Bilobol, Ginkgol, Ginkgolsäure, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Glykosid 1a, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Aristolactam-All, Bisparthenolidin, Periplocosid A, Ghalakinosid, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Akagerin, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Berberin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Umbelliferon, Afromoson, Acetylvismion B, Desacetylvismion A, Vismion A und B und schwefelhaltige Aminosäuren wie Cystin sowie Salze, Hydrate, Solvate, Enantiomere, Racemate, Enantiomerengemische, Diastereomerengemische; Metaboliten und Mischungen der vorgenannten Wirkstoffe.
  • Die Wirkstoffe werden einzeln oder kombiniert in gleicher oder unterschiedlicher Konzentration eingesetzt. Besonders bevorzugt sind Wirkstoffe, welche neben ihrer anti-restenotischen Wirkung weitere unterstützende Eigenschaften aufweisen, also antiproliferative, antimigrative, antiangiogene, antiinflammatorische, antiphlogistische, zytostatische, zytotoxische und/oder antithrombotische.
  • Der Wirkstoff oder die Wirkstoffe ist bzw. sind bevorzugt in einer pharmazeutisch aktiven Konzentration von 0,001–10 mg pro cm2 Stentoberfläche enthalten.
  • Zusätzlich können Hilfsstoffe zusammen mit der Wirkstofflösung auf die Nitrokarbonsäure-enthaltenden Phospholipidschicht oder -schichten aufgetragen sein, die entweder als Kontrastmittel die Sichtbarmachung des Medizinprodukts gewährleisten oder als sogenannte Transportvermittler fungieren und die Aufnahme des Wirkstoffes in die Zelle beschleunigen. Dazu gehören Vasodilatatoren, zu denen körpereigene Substanzen wie die Kinine, z. B. Bradykinin, Kallidin, Histamin oder die NOS-Synthase, die aus L-Arginin das vasodilatatorisch wirkende NO freisetzt. Substanzen pflanzlichen Ursprungs wie der Extrakt des Gingko biloba, DMSO, Xanthone, Flavonoide, Terpenoide, pflanzliche und tierische Farbstoffe, Lebensmittelfarben, NO-freisetzende Substanzen wie z. B. das Pentaerythrytiltetranitrat (PETN), Kontrastmittel und Kontrastmittelanaloga gehören ebenfalls zu diesen Hilfsmitteln bzw. sind selbst als Wirkstoff synergistisch einsetzbar.
  • Weitere zu nennende Substanzen sind 2-Pyrrolidon, Tributyl- und Triethylcitrat wie deren acteylierten Derivate, Dibutylphtalat, Benzoesäurebenzylester, Diethanolamin, Diethylphtalat, Isopropylmyristate und -palmitate, Triacetin usw.
  • Insbesondere bevorzugt werden DMSO, jodhaltige Kontrastmittel, PETN, Tributyl- und Triethylcitrat wie deren acteylierten Derivate, Isopropylmyristate und -palmitate, Triacetin und Benzoesäurebenzylester.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann die Nitrocarbonsäure-enthaltenden Phospholipidschicht mit oder ohne Wirkstoffschicht von einer Schicht aus Polymeren bzw. Polysacchariden umgeben sein. Dabei ist das Vorhandensein einer Wirkstoffschicht auf der Phospholipidschicht aber bevorzugt. Die Polymerschicht kann aus biostabilen und/oder bioabbaubaren Polymeren bestehen. Die bioabbaubare Polymerschicht ist dabei jedoch bevorzugt. Diese bevorzugte Ausführungsform ist vorteilhaft, weil durch und während des Abbaus des Polymers der Wirkstoff langsam über einen ersten Zeitraum in die Umgebung abgegeben werden kann. Danach hätte der biopassivierte Stent immer noch eine anti-biopassivierende Langzeitwirkung. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann dabei mindestens ein Wirkstoff in der Polymerschicht selbst enthalten sein.
  • Als in der Regel biologisch abbaubare oder resorbierbare Polymere können beispielsweise verwendet werden: Polyvalerolactone, Poly-ε-Decalactone, Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-ε-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrate-co-valerate, Poly(1,4-dioxan-2,3-dione), Poly(1,3-dioxan-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride wie Polymaleinsäureanhydride, Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-b-Maleinsäure Polycaprolactonbutyl-acrylate, Multiblockpolymere wie z. B. aus Oligocaprolactondiole und Oligodioxanondiole, Polyetherester-multiblockpolymere wie z. B. PEG und Poly(butylenterephtalat, Polypivotolactone, Polyglycolsäuretrimethyl-carbonate Polycaprolacton-glycolide, Poly(γ-ethylglutamat), Poly(DTH-Iminocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(Bisphenol α-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycol-säuretrimethylcarbonate, Polytrimethylcarbonate, Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-Pyrolidon, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propan], Polyhydroxypentansäure, Polyethylenoxid-propylenoxid, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäurereste im Backbone, Polyetherester wie das Polyethylenoxid, Polyalkenoxalate, Polyorthoester sowie deren Copolymere, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, protein-basierte Polymere, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, modifiziertes Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pectinsäure, Actinsäure, modifiziertes und unmodifiziertes Fibrin und Kasein, Carboxymethylsulfat, Albumin, Hyaluronsäure, Heparansulfat, Heparin, Chondroitinsulfat, Dextran, β-Cyclodextrine, Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Collagen, Collagen-N-Hydroxysuccinimid, Lipide und Lipoide, polymerisierbare Öle mit geringem Vernetzungsgrad, Modifikationen und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Substanzen.
  • Verwendungen
  • Die erfindungsgemäßen Medizinprodukte sind zur Verhinderung, Verminderung oder Behandlung von Stenosen, Restenosen, Arteriosklerose, Atherosklerose, Gefäßverschlüsse, Gefäßverengungen, Gefäßverletzungen, Gefäßschäden, Herzklappenerkrankungen als auch zur Behandlung mit artifiziellen Blutleitern oder Pumpen sowie zur Offenhaltung künstlicher oder natürlicher Ausgänge und Körperöffnungen geeignet. Besonders bevorzugt sind die Medizinprodukte gemäß der Erfindung zur Behandlung und Prophylaxe von Restenose geeignet.
  • Unter der Verwendung der erfindungsgemäßen Medizinprodukte zur Behandlung mit artifiziellen Blutleitern oder Pumpen versteht man Endoprthesen z. B. aus PTFE, PET, Polyester u. a. m. zum Einsatz in oder anstatt eines natürlichen Blutgefäßes oder Pumpernsysteme zur intr- oder extrakorporalen Zirkulation sowie deren Anschlüsse, die z. B. aus PU, PTFE, Polyesther, u. a. m. sein können. Hierzu zält auch die Anwendung an Pachmaterialien die z. B. aus Polyester oder allogenem oder xenogenem Gewebe bestehen können.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Medizinprodukte mit einer viskoelastischen Schicht bestehend aus den erfindungsgemäßen Phospholipiden überzogen. Es hat sich herausgestellt, dass zum einen die Gleitfähigkeit von derart beschichteten Medizinprodukten im Gefäßsystem verbessert wird und zum anderen adhärierende Endothelzllen sich deutlich besser auf einer solchen Oberfläche ausbreiten können als dies auf unbeschichteten Materialien der Fall ist. Hierdurch werden zum einen Verletzungen der Endothelschicht beim Vorbringen des Medizinproduktes gemindert und zum anderen der Einheilungsprozess gefördert, bei gleichzeitiger Reduktion ungewünschter Reaktionen auf den Fremdkörperkontakt.
  • Die hierin offenbarten Nitrocarbonsäuren-enthaltenden Phospholipide werden zur Beschichtung von Medizinprodukten verwendet, um insbesondere zur Verbesserung der Gleitfähigkeit der Medizinprodukte zu sorgen. Dies bedeutet, dass die Nitrocarbonsäuren-enthaltenden Phospholipide zur Beschichtung von Oberflächen von Medizinprodukten verwendet werden, um die Gleitfähigkeit der so beschichteten Oberflächen der Medizinprodukte zu verbessern. Vorzugsweise wird die Gleitfähigkeit von mit Blut in Berührung kommenden Medizinprodukten verbessert und insbesondere von Kathetern, Angioplastiekathetern, Ballonkatheter, Dilatationskatheter, Embolektomiekatheter, Valvuloplastiekatheter, PTCA- und PTA-Katheter, Katheterballons, Führungsdrähten, Führungskathetern, Stents und anderen Medizinprodukten zum Einsatz in Blutgefäße.
  • Der Begriff „Verbesserung der Gleitfähigkeit” wie hierin verwendet bezeichnet eine Gleitfähgigkeit des beschichteten Medizinproduktes beim Einführen und Vorbringen in ein Blutgefäß, welche besser ist als die Gleitfähigkeit des unbeschichteten Medizinproduktes beim Einführen in bzw. durch das Blutgefäß.
  • Beschichtungsverfahren
  • Die Monoschichten, Doppelschichtsysteme oder Multischichtsysteme auf einem Stent, einem Ballonkatheter oder anderen Implantaten werden bevorzugt durch Sprühverfahren, Spin-coating-Verfahren, Tauchverfahren, Pipettierverfahren, Gasphasenabscheidung (CVD) und die Atomlagenabscheidung (ALD), besonders bevorzugt jedoch durch Tauchverfahren und Gasphasenabscheidung aufgetragen. Dabei wird die vorzugsweise unbeschichtete oder mit einer hämokompatiblen Schicht bedeckte Oberfläche des Stents oder die vorzugsweise unbeschichtete Oberfläche des Ballonkatheters mit einer Nitrokarbonsäure-enthaltenden Phospholipid-Beschichtungslösung beschichtet.
  • Tauchbeschichtung
  • Phospholipide können durch Tauchbeschichtung auf geeigneten Oberflächen selbst-assemblierende Monoschichten (SAM) bilden. Die SAM bildet sich spontan beim Eintauchen von oberflächenaktiven Stoffen oder organischen Substanzen in eine Lösung bzw. Suspension. Alkanthiole, die kovalent mit dem Gerüst verbunden sind, haben durch die physisorbierten Kohlenstoffketten der Phospholipide eine hohe physikalische Kohärenz. Die Kettenlänge und der Grad der Sättigung bestimmen die Kohärenz der adsorbierten Phospholipidschicht. Phospholipide mit ungesättigten Kohlenwasserstoffketten als Substituenten haben eine höhere laterale Mobilität des SAM. Wenn Cholin der Kopf von Phospholipiden ist, welche einen hohen Gehalt an ungesättigten Kohlenwasserstoffketten haben, können keine Zellen an die Oberfläche anheften. Hydrophobe Moleküle wie Cholesterin, die in die Phospholipidmembranen eingelagert sind, wurden als ausreichende Stellen für fokale Adhäsionspunkte beschrieben, die für die Zelladhäsion und Zellmigration auf einer Oberfläche notwendig sind. Eine andere Methode, die die Entwicklung fokaler Adhäsionen von Ankerzellen erlaubt ist die Implementierung von Zelladhäsionsproteinen wie z. B. RDG-Tripeptide. Jedoch müssen diese kovalent an die Oberfläche gebunden sein um die physische Stabilität zu gewährleisten, während komplexe hydrophobe Moleküle, die in einer Phospholipidschicht integriert sind, nicht leicht entfernt werden können.
  • Verschiedene Phospholipide mit nitrierten Phospholipiden können für die Beschichtung von metallischen und polymeren Oberflächen via Physisorptionsmethoden verwendet werden, wie das durch die Beispiele gezeigt wird. Physisorption ist die allgemeine Form der Adsorption, bei der ein adsorbiertes Molekül durch physikalische Kräfte auf einem Substrate gebunden wird. Physikalische Kräfte sind hierbei besonders Van-der-Waals-Kräfte. Da sich die chemischen Strukturen des physisorbierten Stoffes nicht wesentlich verändert, ist dieser Prozess prinzipiell reversibel. Da in der Regel keine Aktivierungsenergie zu überwinden ist, verläuft die Bedeckung des Adsorbens sehr rasch.
  • Beim bevorzugten Beschichtungsverfahren durch Tauchen wird das Implantat in einen die Beschichtungslösung enthaltenden Tank oder Behälter getaucht. Die Prozedur wird wiederholt bis eine vollständige und gleichmäßig verteile Beschichtung der Implantatoberfläche erreicht ist. Für eine bessere Verteilung der Beschichtung kann das Implantat optional unter dauernder Veränderung seiner Position in den Tank getaucht werden, z. B. durch eine Rotation.
  • Das Tauchverfahren ist wie für Phospholipide auch für Polymere geeignet. Wird noch eine Polymerschicht aufgetragen, kann das beschichtete Implantat nach dem Tauchverfahren durch Rotationstrocknung getrocknet werden.
  • Gasphasenabscheidungsverfahren
  • Eine weitere bevorzugte Beschichtungsmethode ist die Gasphasenabscheidung. Diese Methode ist besonders vorteilhaft für die Herstellung sehr dünner Schichten, bei denen die Schichtdicke und Gleichmäßigkeit der Beschichtung gut kontrolliert werden muss, wie z. B. die einzelner Phospholipid- oder Wirkstoffschichten.
  • In der hier verwendeten Ausführungsform wird das Verfahren durch ein Gerät für die Erzeugung von Ultraschall und eine Vakuumkammer mit einem Haltemittel für ein oder mehrere Medizinprodukte realisiert. Vorzugsweise umfasst die Vorrichtung des Weiteren ein Mittel zur Aufnahme einer Lösung, welche die zum Aufbringen auf das oder die Medizinprodukte vorgesehenen Substanzen enthält. Dieses Mittel befindet sich bevorzugt in der Vakuumkammer muss jedoch nicht zwingend dort angeordnet sein. Als Vakuumkammern können beliebige herkömmliche Ausführungsformen eingesetzt werden, welche zur Verwendung bei Unterdrücken von bis zu 10–6 hPa (mbar) und mehr geeignet sind.
  • Als Gerät zur Erzeugung von Ultraschall wird bevorzugt ein Ultraschallvernebler oder Ultraschallzerstäuber eingesetzt, welcher sich innerhalb aber auch außerhalb der Vakuumkammer befinden kann und zur Vernebelung oder Zerstäubung einer Lösung der aufzutragenden Substanzen dient.
  • Um die Zerstäubung bzw. Vernebelung der Beschichtungslösung zu erleichtern kann zusätzlich die Lösung durch eine Heizvorrichtung erwärmt werden. Diese Heizvorrichtung ist vorzugsweise innerhalb der Vakuumkammer angeordnet kann sich aber auch außerhalb befinden. Ferner kann die Heizvorrichtung in dem Gerät zur Erzeugung von Ultraschall integriert sein.
  • Das Mittel zur Aufnahme der Lösung, welche die zum Aufbringen auf das oder die Medizinprodukte vorgesehenen Substanzen enthält, befindet sich vorzugsweise in der Vakuumkammer, so dass die Beschichtungslösung im Vakuum durch die Einwirkung des Ultraschalls zerstäubt bzw. vernebelt wird. Somit sollte dieses Mittel vorzugsweise für Ultraschall durchlässig sein bzw. den Ultraschall nicht merklich abschirmen oder dessen Intensität schwächen, wenn sich das Gerät zur Erzeugung von Ultraschall außerhalb dieses Mittels befindet bzw. diese Mittel umschließt.
  • Durch das beschriebene Verfahren werden die erfindungsgemäßen Nitrocarbonsäure-enthaltenden Phosphotidylcholine, die Wirkstoffe und die Polymere gleichermaßen auf das zu beschichtende Medizinprodukt aufgetragen.
  • Erfindungsgemäß können die vorgenannten Medizinprodukte mit mindestens einem Wirkstoff oder mindestens einer Polymerschicht oder mindestens einen Wirkstoff enthaltenden Polymerschicht beschichtet werden, indem die zur Beschichtung bestimmten und vorzugsweise in einem Lösungsmittel gelösten Substanzen mittels Ultraschall vernebelt oder zerstäubt werden und sich im Vakuum auf die Medizinprodukte absetzen. Dabei findet die Vernebelung bzw. Zerstäubung der mindestens einen Substanz vorzugsweise in der Vakuumkammer statt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst daher die Schritte:
    • a) Bereitstellen einer Vakuumkammer,
    • b) Platzierung des oder der Medizinprodukte mittels des Haltemittels in der Vakuumkammer,
    • c) Anlegen von Vakuum an die Vakuumkammer,
    • d) Erzeugung von Ultraschall in der Lösung, welche die zum Aufbringen auf das oder die Medizinprodukte vorgesehenen Substanzen enthält,
    • e) Aufbringen der mittels Ultraschall zerstäubten Lösung auf das oder die Medizinprodukte,
    • f) Belüftung der Vakuumkammer und Entnahme des oder der beschichteten Medizinprodukte.
  • Dabei werden die Medizinprodukte in der Vakuumkammer mittels der Haltemittel derart platziert, dass eine gleichmäßige Beschichtung der Oberflächen der Medizinprodukte möglich ist und die Medizinprodukte möglichst wenig Berührungsstellen zu dem Haltemittel an Stellen aufweisen, die beschichtet werden sollen. Die Befestigung der Medizinprodukte findet somit vorzugsweise an Stellen statt, welche nicht beschichtet werden sollen. Nicht zu beschichtende Stellen der Medizinprodukte können beispielsweise mittels einer Folie oder eines wieder entfernbaren Überzugs abgedeckt werden, so dass beliebige beschichtungsfreie Stellen auf der Oberfläche der Medizinprodukte erzeugt werden können.
  • Bei diesem Verfahren werden ein oder mehrere Implantate und/oder medizinische Vorrichtungen in eine Vakuumkammer mit mindestens einem Hohlraum positioniert, der die Beschichtungslösung enthält. Dieser mindestens eine Hohlraum ist so entworfen, dass in ihm Ultraschall generiert werden kann. Bei dieser Beschichtungsmethode wird ein Vakuum von maximal 100 Pa, vorzugsweise maximal 10 Pa und besonders bevorzugt maximal 3 Pa generiert. Bei Generierung des Ultraschalls innerhalb des mindestens einen Hohlraums werden die darin befindlichen Substanzen dispergiert und auf die zu beschichtenden Objekte gegeben. Die Teile der Objekte, die nicht beschichtet werden sollen, können für die Dauer der Prozedur mit leicht zu entfernender Folie bedeckt werden.
  • Es ist bevorzugt, einen leichten Edelgasstrom durch die Vakuumkammer zu leiten. Die Gasphasenbeschichtung kann mehrfach wiederholt werden bis die gewünschte Beschichtungsdicke erreicht worden ist.
  • Atomlagenabscheidung
  • Die Atomlagenabscheidung (ALD, Atomlagenepitaxie) wird von den Gasabscheidungsverfahren hergeleitet. Die Besonderheit besteht darin, daß dabei bevorzugt einkristalline Schichten (epitaktische Schichten) abgeschieden werden. Im Unterschied zu anderen Gasabscheidungsverfahren werden die Vorläuferstoffe (Precursor) zyklisch nacheinander in die Reaktionskammer eingelassen. Dazwischen wird die Reaktionskammer mit einem Inertgas wie Argon geflutet. Dies führt zu einer Entzerrung der Teilreaktionen, die dadurch auf die Oberfläche begrenzt werden. Dadurch kommt es zu einer Selbstbegrenzung der Reaktion, da ein Precursor nicht mit sich selbst reagieren kann. Dadurch wird die Abscheidung pro Zyklus auf eine Monolage begrenzt (0,1–3 Å Dicke). Meist reicht ein Zyklus nicht aus, eine geschlossene Filmdecke zu erzeugen. Bei bekannter Zuwachsdicke pro Zyklus läßt sich über die Anzahl der Zyklen die endgültige Schichtdicke recht gut steuern. Da für jeden Reaktionsschritt genügend Zeit zur Verfügung steht, können die Reaktionen auch bei vergleichsweise niedrigen Temperaturen durchgeführt werden.
  • Pipettierverfahren – Kapillarverfahren
  • Bei diesem bevorzugten Verfahren wird eine feine Düse oder Kanüle an das Medizinprodukt angesetzt und die Beschichtungslösung auf das Medizinprodukt gespritzt. Dieses Verfahren ermöglicht eine genaue und präzise Beschichtung der Oberfläche des Medizinprodukts. Dieses Verfahren ist für die erfindungsgemäßen Nitrocarbonsäure-enthaltenden Phospholipide, die Wirkstoffe und die Polymere gleichermaßen geeignet. Besonders bevorzugt ist das Verfahren für die Beschichtung des Medizinprodukts mit Wirkstofflösungen und Polymeren.
  • Dieses Verfahren umfasst die folgenden Schritte:
    • I) Bereitstellung eines Medizinprodukts,
    • II) Bereitstellung einer Beschichtungsvorrichtung mit einem zur punktförmigen Abgabe der Beschichtungslösung befähigten Auslaß,
    • III) Ansetzen des zur punktförmigen Abgabe der Beschichtungslösung befähigten Auslass am proximalen oder am distalen Ende des Medizinprodukts,
    • IV) Abgabe. einer definierten Menge der Beschichtungslösung über den Auslaß an das proximale oder distale Ende des Medizinprodukts.
  • Optional kann noch der Schritt V) für die Trocknung folgen:
    • V) Trocknung der Beschichtungslösung, wobei während der Trocknung das Medizinprodukt um seine Längsachse rotiert.
  • Dieses Verfahren ist mit jeder Beschichtungslösung durchzuführen, welche noch derart viskos ist, dass sie innerhalb von 5 Minuten, vorzugsweise 2 Minuten aufgrund von Adhäsionskräften oder zusätzlich unter Ausnutzung der Schwerkraft über das Medizinprodukt gezogen wird und das Medizinprodukt weitgehend vollständig bedeckt.
  • Sprühverfahren oder Faltensprühverfahren:
  • Beim Sprühverfahren wird das Medizinprodukt rotierend aufgehängt. Derart fixiert wird das Medizinprodukt mehrfach kurzzeitig besprüht, wobei es zwischenzeitlich trocknet. Dieses Verfahren ist für die erfindungsgemäßen Nitrocarbonsäure-enthaltenden Phospholipide, die Wirkstoffe und die Polymere gleichermaßen geeignet. Besonders bevorzugt ist das Verfahren für die Beschichtung des Medizinprodukts mit Wirkstofflösungen und Polymeren.
  • Dieses Verfahren umfasst die folgenden Schritte:
    • I) Bereitstellung eines Medizinprodukts,
    • II) Bereitstellung einer Beschichtungsvorrichtung mit mindestens einer Abgabeöffnungen,
    • III) Positionieren der mindestens einen Abgabeöffnung zur Medizinproduktoberfläche,
    • IV) Abgabe einer definierten Menge einer Beschichtungslösung aus der mindestens einen Abgabeöffnungen auf das Medizinprodukt, und
    • V) Trocknung der Beschichtungslösung.
  • Optional kann noch der Schritt VI) für die Trocknung folgen:
    • VI) Trocknung der Beschichtungslösung, wobei das Medizinprodukt um seine Längsachse rotiert.
  • Verfahren nach Langmuir-Blodgett
  • Hierbei wird das Medizinprodukt in eine Flüssigkeit vertikal eingetaucht und langsam wieder herausgezogen. Hierbei überträgt sich die sog. Langmuir-Blodgett-Schicht als eine Monolage organischer Moleküle von der Oberfläche der Flüssigkeit auf das Medizinprodukt. Auf der Flüssigkeit bilden die verwendeten organischen Moleküle einen Film. Idealerweise kann durch die Anzahl der Eintauchvorgänge die Anzahl der Monolagen und damit die Dicke der Beschichtung gesteuert werden. Wenn es sich um eine wässrige Lösung handelt, richtet sich das hydrophobe Ende des organischen Moleküls zu der hydrophoben Oberfläche des Medizinproduktes aus, während sich das hydrophile Ende des organischen Moleküls zum Wasser hin orientiert. Durch mehrmaliges Eintauchen und Herausziehen kann sich dies jeweils umdrehen, da einmal ein hydrophobes und einmal ein hydrophiles Ende auf der Oberfläche des Medizinproduktes vorhanden ist. Daher werden bei diesem Beschichtungsverfahren organische Moleküle bevorzugt, die sowohl ein hydrophiles wie auch ein hydrophobes Ende haben. Diese Technik ist besonders zur Beschichtung mit Phospholipiden und langkettigen Fettsäuren geeignet.
  • Um optimales Ergebnis zu erzielen, wird die Molekülschicht auf der wässrigen Lösung durch eine sog. Filmwaage zusammengeschoben. Diese hält den sog. Transferdruck und somit die Flächendichte der organischen Moleküle konstant.
  • Verfahren nach Langmuir-Schaefer
  • Dieses Verfahren ist eine Variante des zuvor beschriebenen Langmuir-Blodgett-Verfahrens. Bei hochviskosen Filmen oder bei der Bildung von Aggregaten oder Kristalliten kann das vertikale Eintauchen problematisch sein. Bessere Ergebnisse werden in diesem Fall durch das Langmuir-Schaefer-Verfahren erzielt, bei dem das Medizinprodukt horizontal eingetaucht wird. Die übrige Vorgehensweise entspricht dem Langmuir-Blodgett-Verfahren.
  • Detergenzverdünnung
  • Bei diesem Verfahren werden unpolare langkettige Moleküle wie beispielsweise die besagten Phospholipide mit Hilfe einer Detergenzlösung zur Mizellenbildung gebracht. Geeignete Detergentien hierfür sind beispielsweise Cholat, Desoxycholat, Octyl-Glukosid, Heptyl-Glukosid und Triton X-100. Diese Lösung wird dann dialysiert, um das Detergenz zu entfernen. Die Phospholipide können auf diese Weise Liposomen an der Oberfläche des zu beschichtenden Medizinproduktes bilden.
  • Rotationsbeschichtung (spin coating)
  • Hierbei wird das Medizinprodukt mittels Vakuumansaugung an der Unterseite auf einem Drehteller befestigt. Über eine Dosiereinrichtung über dem Zentrum des Medizinproduktes wird die gewünschte Menge der Lösung aufgetragen. Durch eine geeignete Wahl der Beschleunigung, der maximalen Drehzahl und der Drehdauer wird eine gleichmäßige Beschichtung mit einem Film erzielt. Überschüssige Beschichtungslösung wird hingegen durch die wirkenden Zentrifugalkräfte weggeschleudert.
  • Painting
  • Desweiteren können erfindungsgemäß verschiedene Verfahren, die aus der Aufragung von Farben und Lacken auf Substraten bekannt sind, zur Beschichtung der Medizinprodukte mit den erfindungsgemäßen Phospholipiden verwendet werden. Besonders geeignet ist hierbei die Verwendung von Dekan oder Hexan als Lösungsmittel.
  • Beispiele
  • Beispiel 1:
  • Untersuchung der Ausführbarkeit von nitrierten Phospholipiden zur Verbesserung von Oberflächeneigenschaften durch Tauchbeschichtung
  • Ein kommerziell erhältlicher Stent aus medizinischem Edelstahl LVM 316 wurde in einem Ultraschallbad mit Aceton und Ethanol entfettet (15 min) und bei 100°C in einem Trockenschrank getrocknet. Danach wurde der Stent vorsichtig für 7 Minuten in eine 1%ige Lösung von Phosphatidylcholin verestert mit 9-nitro-cis-Ölsäure (50%) und Ölsäure (50%) in einem Gemisch Ethanol/Diethylether (50/50 (v/v)) getaucht und danach für 10 min bei 100°C getrocknet. Der Tauchvorgang und die anschließende Trocknung wurden zwei weitere Male wiederholt. Abschließend wurde der Stent über Nacht in Ethanol (70%) gewaschen und für 15 min bei 100°C getrocknet.
  • Man erhält eine amorphe gleichmäßige Beschichtung der gesamten Oberfläche des Stents.
  • Schlussfolgerung: Nitrocarbonsäuren-enthaltende Phospholipide gestatten eine schnelle und vollständige Abdeckung von hydrophoben Oberflächen. Die Mischung von nitrierten Phospholipiden mit nativen Phospholipiden verbessert die Beschichtungsqualität durch höhere Vollständigkeit der Bedeckung und durch Reduktion der Multischichtformierung genauso wie die Erhöhung der Adhäsion der Beschichtung.
  • Beispiel 2:
  • Untersuchung der Ausführbarkeit von nitrierten Phospholipiden zur Verbesserung von Oberflächeneigenschaften durch Physiosorption an eine hydrophobisierte Oberfläche
    • 1) Ein Stent wurde gewaschen und entfettet, indem der Stent zuerst mit wasserfreiem Methanol, danach mit Methanol/Chloroform (1:1, vol.:vol.) und dann mit wasserfreiem Chloroform in einem Teflonbecher für jeweils 5 Minuten in einem Ultraschallbad eingetaucht wurde. Der Stent wurde danach in getrocknetem Chloroform aufbewahrt.
    • 2) Eine Mischung aus Dekalin/Tetrachlorkohlenstoff/und Chloroform (7:2:1, vol.:vol.:vol.) wurde zubereitet in einem Teflonbecher und der Stent wurde aus dem wasserfreien Chloroform entnommen und in diese Mischung eingetaucht. Danach wurde zu dieser Mischung 1% (vol.) OTS (Trichloroctadecylsilan) gegeben und der Stent wurde für 12 h in dieser Mischung aufbewahrt.
  • Anstelle von Trichloroctadecylsilan kann auch eines der folgenden anderen Silane verwendet werden: n-Octyltriethoxysilan, n-Butyltrimethoxysilan, n-Decyltriethoxysilan, Hexadecyltrimethoxysilan, Isooctyltrimethoxysilan, 13-(Trichlorosilylmethyl)-heptacosan, N-Phenylaminomethyltrimethoxysilan, N-Cyclohexylaminomethyltriethoxysilan, Isooctyltriethoxysilan, Hexadecyltrimethoxysilan, Phenyltriethoxysilan oder Dicyclopentyldimethoxysilan.
  • Dann wurde der Stent entnommen, in einen Teflonbecher in Chloroform, danach in Methanol/Chloroform (1:1, vol.:vol.) und abschließend in Methanol eingetaucht und jeweils für 5 Minuten mit Ultraschall behandelt.
  • Der so mit einem Silan beschichtete Stent ist stark wasserabweisend. Taucht man dieses Stent in Wasser und zieht ihn zügig und geradlinig wieder heraus, so bleiben keinen Wassertröpfchen auf seiner Oberfläche haften.
  • Der so mit einem Silan beschichtete Stent wurde dann in eine Lösung von Phosphatidylcholin (0,007 mmol pro ml), worin die beiden Fettsäurereste Nitroölsäurereste sind, in 5 ml Chloroform für 15 Minuten eingetaucht, entnommen und im Stickstoffstrom unter Drehung des Stents getrocknet. Der Beschichtungsvorgang wurde noch weitere 2 Male wiederholt.
  • Beispiel 3:
  • Untersuchung von radioaktiv markierten Nitro-Phosphatidylcholinen zur Verteilung aus einer SAM-Beschichtung und Freisetzung Stickstoffmonoxiden.
  • Um den Anteil an Phospholipiden zu bestimmen, die aus der Beschichtung in ein umgebendes wässriges Medium (Rinderserum) abgegeben werden, sowie den Anteil an Phospholipiden zu bestimmen, die durch die Zellen aus dem wässrigen Medium oder den direkten Kontakt mit der Oberfläche aufgenommen werden, wurden Objektträger mit Phospholipiden beschichtet, die radioaktiv markierte Fettsäuren enthielten. Für diesen Zweck wurden Phosphatidylcholine synthetisiert, die H3-markierte Palmitinsäure bei SN-1 und nitrierte oder native Ölsäuren bei SN-2 enthielten. 10% der radioaktiv markierten Phospholipide wurden zu ansonsten identischen synthetischen Phospholipiden hinzugefügt. Aus dieser Mischung wurden Beschichtungen von Objektträgern entsprechend Beispiel 1 angefertigt. Die Träger wurden mehrfach mit alkoholischen Lösungen gespült und schließlich für eine Stunde in ein 10%iges Ethanolbad überführt, das dann gegen eine 0,9%ige NaCl-Lösung ausgetauscht wurde, in der die Objektträgern für weitere 15 min blieben. Nach einem letzten Spülen wurden die Träger in einer Schale mit 20% FCS platziert. Die Schalen wurden kontinuierlich bei 37°C für 1, 3, bzw. 7 Tage bewegt. In einem weiteren experimentiellen Ansatz wurden die vorbereiteten Objektträgern in Kulturschalen gefegt, und 2.500 × 105/ml Fibroblasten wurden in der Kulturschale suspendiert, worin sie für 3 bzw. 7 Tage wachsen konnten. Nach Abschluss der Zellkulturuntersuchungen wurden die Zellen trypsiniert und zweimal sorgfältig gewaschen. Danach wurden die Zellen homogenisiert und für eine Scintillationsmessung vorbereitet. Es erfolgten Messungen der Zelllysate und repräsentativer Serumproben an einem liquid scintillation counter (LSC-5000, Aloka, Japan) nach Hinzugabe der Scintillationsflüssigkeit (ACSII, Amersham, UK) zu den Scintillationsgefäßen.
  • Ergebnisse: Radioakiv markierte Phospholipide wurden im Serum von Proben mit nitrierten sowie mit nicht-nitrierten Phospholipidbeschichtungen detektiert. Jedoch war der Gehalt bei Proben von nitrierten Phospholipidbeschichtungen im Vergleich zu Proben von Phospholipidbeschichtungen mit nativen Fettsäuren tendenziell niedriger. Der Gehalt an Phospholipiden, die aus der Beschichtung nach 24 Stunden freigesetzt wurden, konnte mit weniger als 0,5% bestimmt werden, und stieg auf 0,7% an Tag 3 und auf 0,8% an Tag 7 an. Bei nicht-nitrierten Phospholipidbeschichtungen wurden der Gehalte an freigesetzten Phospholipiden entsprechend mit 0,8%, 1,0% und 1,2% gemessen. Messungen von Zelllysaten zeigten einen Gehalt von in die Zelle aufgenommenen nitrierten Phospholipiden von 0,1% des berechneten Gesamtgehalts von Phospholipiden, die für die Beschichtung verwendet wurden. An Tag 3 wurde ein Gehalt von 0,2% und an Tag 7 von 0,26% bestimmt. In Lysaten von Zellen, die auf nichtnitrierten Phospholipiden gewachsen waren, zeigten einen Gehalt von 0,4%, 0,6% und 0,7% an aufgenommenen Phospholipiden.
  • Schlussfolgerung: Die physisorbierten Phospholipide werden zu einem kleinen Teil in eine Serum-enthaltende Umgebung freigesetzt mit einer abklingenden Freisetzungskinetik. Die Freisetzung von nitrierten Phospholipidbeschichtungen ist tendenziell geringer als die von nicht-nitrierten Phospholipidbeschichtungen, wahrscheinlich wegen der höheren intermolekularen Adhärenz. Zellen, die auf Phospholipidbeschichtung wuchsen, nahmen freigesetzte Phospholipide auf, jedoch war der Gehalt an aufgenommenen Phospholipiden vernachlässigbar gering.
  • Beispiel 4
  • Untersuchungen zu Quantifizierung der Freisetzung von NO und der Einfluss auf die Biopassivierung
  • Um zu detektieren, ob Stickstoffmonoxid aus nitrierten Phospholipiden freigesetzt werden oder nicht, wurde die Konzentration an Stickstoffmonoxid im Kulturmedium und in den adhärenten Zellen gemessen. Zur Bestimmung von Stickstoffmonoxid im Kulturmedium wurde 1,2-Diaminoanthraquinone (Invitrogen) verwendet und zur Bestimmung von akkumuliertem Stickstoffmonoxid innerhalb von Zellen wurde der DAF-FM Stickstoffmonoxid Indikator (Invitrogen) verwendet. Fibroblasten wurden in eine 1%ige DMSO-Lösung überführt, um eine Zelldichte von 2.500 × 105/ml zu erreichen. Zellen wurden für 30 min mit DAF-FM inkubiert, welches bis zu einer Konzentration von 5 μmol zugefügt wurde. Danach wurden die Zellen gewaschen und in eine Kulturschale überführt, die mit Phosphatidylcholin oder nitriertem Phosphatidylcholin beschichtet war, wie ausgeführt in Beispiel 2, wobei Kulturschalen ohne Beschichtung als Kontrolle dienten. Zellkulturen wurden für einen bzw. 3 Tage in 5% FCS unter Standardbedingungen wachsen gelassen. Danach wurden die Zellen trypsiniert und in 2%iger DMSO-Lösung suspendiert um die kumulierte Stickstoffmonoxidproduktion bzw. -akkumulation zu messen. Der Gehalt an Stickstoffmonoxid intrazellulär sowie im Kulturmedium wurde mittels eines konfokalen Laser-scanning Mikroskops (Fluoview 300, Olympus Europa) und einer Photomultiplier-basierten Mikrofluorimetrie (Seefelder Messtechnik, Deutschland) bestimmt.
  • Ergebnisse: Die gemessenen Stickstoffmonoxidproduktion bzw. -akkumulation war sowohl intrazellulär also auch in Kulturmedium signifikant höher bei einem Zellwachstum auf unbeschichteten Trägern, als auf beschichteten Objektträgern. Die Stickstoffmonoxidproduktion bzw. -akkumulation war sowohl intrazellulär also auch in Kulturmedium tendentiell höher in Kulturen die Phospholipidbeschichtungen mit nativen Fettsäuren gewachsen waren verglichen mit denen die auf Nitrocarbonsäure-enthaltenden Phospholipidbeschichtungen gewachsen waren.
  • Schlussfolgerung: Der höhere Gehalt an Stickstoffmonoxid in Kulturen auf unbeschichteten künstlichen Oberflächen verglichen mit Kulturen auf biokompatiblen Oberflächen kann als endogene Stickstoffmonoxid-Produktion als Ergebnis der Reaktion und Proliferationsinduktion der Fibroblasten interpretiert werden. Da die NO-Akkumulation in Kulturen, die auf Nitrocarbonsäure-enthaltenden Phospholipiden gewachsen waren vergleichbar war mit denen, die auf Phospholipiden ohne Nitrierung gewachsen waren, kann die Freisetzung einer klinisch relevanten Menge an NO aus Nitrocarbonsäure-enthaltenden Phospholipiden ausgeschlossen werden.
  • Beispiel 5
  • Untersuchung zur Protein- und Biomoleküladhäsion auf Oberflächen mit Beschichtungen aus nitrierten und nativen Phospholipiden.
  • Um die Adsorption von Biomolekülen auf mit SAM aus nativen und Nitrocarbonsäure-enthaltenden Phospholipiden beschichteten Oberflächen zu bestimmen, wurden Träger wie in Beispiel 1 vorbereitet. Beschichtete und unbeschichtete Träger wurden in Petrischalen gegeben. Lösungen aus 2% Rinderalbumin oder Rinderserum mit oder ohne Zusatz von Fibronektin oder Laminin, sowie eine 0,9% NaCl-Lösung als Kontrolle, wurden in die Petrischalen gegeben. Die Petrischalen wurden für 24 bzw. 72 Stunden leicht bewegt. Nach Ende der Expositionszeit wurden die Träger vorsichtig zweimal mit 0.9%iger NaCl-Lösung abgewaschen. Die Oberflächen wurden mit einer Antikörperfärbemethode auf eine Proteinabsorption untersucht.
  • Ergebnisse: Die Oberflächen der nativen Träger zeigten eine homogene Schicht aus Albumin mit der Ausnahme von Trägern, die in NaCl-Lösung inkubiert wurden. Die Zugabe von Fibronektin oder Laminin ergab dichtere Proteinschichten. Komplementfaktoren waren auf der Oberfläche von Kontrollträgern vorhanden, wie durch selektive Färbungen gezeigt werden konnte. Träger, die mit nativem Phosphatidylcholin beschichtet waren, zeigten vernachlässigbare Mengen an Albumin, Laminin, Fibronektin oder Komplement. Träger, die mit einer Kombination aus 80% nativem Phosphatidylcholin und 20% Phosphatidylserin beschichtet waren, zeigten eine mit unbeschichteten Trägern vergleichbare Adhäsion von Albumin und eine erhöhte Adsorption von Fibronektin und Laminin. Der Gehalt an Komplement, der an diese Träger adhärierte, war höher als bei nativen Trägern. Träger, die mit Nitrocarbonsäure-enthaltendem Phospohatidylcholin beschichtet waren, zeigten eine signifikant niedrigere Adsorption von Albumin als native Träger. Jedoch war der Gehalt an Albumin, Fibronektin und Laminin leicht höher als auf Trägern mit nativen Phosphatidylcholin, während der Gehalt an Komplement derselbe war. Beschichtungen mit einer Kombination aus Nitrocarbonsäure-enthaltenden Phosphatidylcholin (80%) und Phosphatidylserin (20%) zeigten eine signifikant niedrigere Absorption von Albumin, Laminin, Fibronektin und Komplement als bei einer vergleichbaren Kombination von nativen Phospholipiden. Der Gehalt war auch niedriger als auf unbeschichteten Trägern. Die Ergebnisse waren über beide Beobachtungszeiträume stabil.
  • Schlussfolgerung: Eine Beschichtung von künstlichen Oberflächen mit Phosphatidylcholin hemmt fast vollständig die Adsorption von Proteinen und Biomolekülen. Eine Nitrierung von Phosphatidylcholin reduziert diesen Antiadherenz-Effekt leicht für Albumin, Fibronektin und Laminin, jedoch bleibt der Antiadherenz-Effekt für Komplement bestehen. Für Kombinationen aus Phospholipiden, die die Adsorption von Serumproteinen verstärken, steigert eine Nitrierung dieser Phospholipide den Antiadherenz-Effekt signifikant.
  • Beispiel 6
  • Untersuchungen zum Effekt von Nitrocarbonsäure-enthaltenden Phospholipiden auf Adhäsion, Ausbreitung und Wachstum von Endothelzellen
  • Um das Zellhoming von Endothelzellen auf Phospholipid-beschichteten künstlichen Oberflächen zu untersuchen, wurde ein Metallgitter aus Kobalt-Chrom-Legierung wie in Beispiel 2 beschrieben beschichtet. Ein unbeschichtetes Metallgitter diente als Kontrolle.
  • Die Gitter wurden in eine Kulturschale gegeben, die eine Gelmatrix enthielt, in der humane umbilikale venöse Endothelzellen (HUVEC) bis zur Konfluenz gewachsen waren. Das Kulturmedium bestand aus 5% FCS, welches alle zwei Tage ersetzt wurde. Die Kultivierung wurde entsprechend den Standardbedingungen durchgeführt. Die Kulturschalen wurden nach 3, 7 und 14 Tagen oberflächlich mit NaCl-Lösung mehrfach gespült. Hiernach wurde die Oberfläche mit Methylenblau angefärbt. Unter Verwendung eines Auflichtmikroskop wurden die Proben unmittelbar nach folgenden Messparametern untersucht: Ausbreitung der Zellen vom Gitterrand zum Gitterzentrum hin, Zelldichte, Multischichtbildung, und Zellform.
  • Die Zellausbreitung war am schnellsten auf unbeschichteten Gittern, was zu einer vollständigen Bedeckung an Tag 3 führte. Fast keine Zellanheftung wurde auf Phosphatidylcholin-beschichteten Gittern beobachtet, wobei die Zwischenräume zwischen den Stentstreben nach 3 Tagen vollständig bedeckt waren. Auf den mit Nitrocarbonsäure-enthaltenden Phosphatidylcholin bedeckten Oberflächen bildeten sich Inseln von adhärenten Zellen. Eine Multischichtbildung zwischen den Stentstreben in Kulturen mit unbeschichteten Metallgittern wurde an Tag 7 beobachtet welche sich an Tag 14 weiter verstärkte, wobei dann auch auf den Streben eine Multischichtbildung beobachtet wurde. Die Bedeckung durch Zellen auf Phosphatidylcholin-beschichteten Streben blieb bis zu Tag 14 unvollständig wobei wenige Multischichtbildungen zwischen den Streben an Tag 14 gefunden wurden. Im Gegensatz dazu waren mit Nitrocarbonsäure-enthaltendem Phosphatidylcholin bedeckte Streben an Tag 7 bzw. Tag 14 teilweise und schließlich vollständig mit Endothelzellen bedeckt. Weiterhin wurde keine Multischichtbildung beobachtet, weder auf den Streben noch in den Zwischenräumen.
  • Schlussfolgerung: Unbeschichtete Metallgitter aus Kobalt-Chrom-Legierung erlauben ein schnelles Zellhoming von Endothelzellen. Jedoch kommt es zu einer fortschreitenden Proliferation dieser Zellen auf und zwischen den Stentstreben. Phosphatidylcholinbeschichtung verzögert das Zellhoming, jedoch scheint die Beschichtung keinen Effekt auf die Multischichtbildung von Endothelzellen zwischen den Streben zu haben. Die Kulturergebnisse mit Metallgittern, die mit Nitrocarbonsäure-enthaltenden Phosphatidsylcholin beschichtet waren, dokumentieren ein schnelleres Homing von Endothelzellen auf den so beschichteten Oberflächen im Vergleich zu einer Beschichtung mit nativen Phosphatidylcholin, während eine Multischichtbildung von Endothelzellen im Wesentlichen ausbleibt.
  • Beispiel 7
  • Untersuchungen zum Effekt von Nitrocarbonsäure-enthaltenden Phospholipiden auf zellimmunologische Effekte
  • Um die biopassivierenden Eigenschaften von verschiedenen Nitrocarbonsäure-enthaltenden Phopholipiden zu evaluieren wurden die Überlebensrate und Zytokinproduktion von adherirenden Makrophagen untersucht.
  • Träger aus Glas wurden mit Nitrocarbonsäure-enthaltendem und nativem Phosphatidylcholin beschichtet, und eine Mischung aus jeweils 50% Phosphatidylcholin und Phosphatidyletholamin wie in Beispiel 2 beschrieben aufgetragen. Die Glasträger bedeckten den Boden einer Teflonschale, in welche die beschichteten und die als Kontrolle dienenden unbeschichteten Träger gegeben wurden. Murine Makrophagen (RAW 264.7) wurden bis zu einer Zelldichte von 6 × 105 kultiviert. Zellsuspensionen wurden zu den Testschalen hinzugegeben, so dass die Makrophagen sich unter Standardkulturbedingungen für 24 und 48 Stunden an die Träger anheften konnten. Kultur-Überstände wurden zu Beginn und zum Ende der Experimente mit Assays auf 116, 118 und Makrophagen Chemoattractant Protein 1 (MCP-1) untersucht. Die Überlebensrate wurde mit einem MTT-Assay untersucht.
  • Ergebnisse: Bei unbeschichteten Glasträgern wurde während der Beobachtungsperiode eine signifikante Erhöhung aller Zytokine beobachtet. Im Gegensatz dazu wurde in Kulturen mit Trägern, die mit Phosphatidylcholin beschichtet waren nach 24 Stunden fast keine Veränderung festgestellt, nach 48 Stunden zeigte sich dann eine mäßige Erhöhung. In Kulturen von Trägern, die mit einer Phospholipid-Mischung beschichtet waren kam es zu einer progressiven Erhöhung der Zytokinkonzentrationen, deren Konzentration etwa dieselbe war wir in Experimenten mit nativen Glasoberflächen. In Überständen aus Kulturen von Trägern die mit Nitrocarbonsäure-enthaltendem Phosphatidylcholin beschichtet waren war IL-8 nach 24 h minimal erhöht während sich die anderen Zytokine nicht veränderten. Nach 48 h zeigte sich für alle Zytokine eine geringe Erhöhung; jedoch war die Konzentration signifikant geringer als in Experimenten mit nativer Phosphatidycholin-Beschichtung. In Experimenten bei denen die Glasträger mit einer Mischung aus Nitrocarbonsäure-enthaltenden Phospholipiden bedeckt waren zeigte sich eine insignifikante Erhöhung aller Zytokine, die allerdings geringer war als die Erhöhung, die bei einer gleichartigen Beschichtung einer Phospholipid-Mischung mit native Carbonsäuren bestand.
  • Zellen die auf unbeschichteten Trägern adherierten blieben zu einem hohen Anteil vital (95% nach 24 h bzw. 90% nach 48 h). Auf Phosphatidylcholin-beschichteten Trägern war die Vitalität der Zellen nach 24 h in etwa Dieselbe wie auf unbeschichteten Glasträgern, aber nach 48 h im Vergleich hierzu deutlich geringer (75%). In Experimenten mit einer Phospholipid-Mischbeschichtung kam es zu einem rapiden Verlust der Vitalität (70% nach 24 h und 50% nach 48 h). In Experimenten, die mit nitrierten Phospholipiden durchgeführt wurden, war die Vitalität war signifikant höher als bei Beschichtungen mit nativen Phospholipiden, nämlich für Nitrocarbonsäuren-enthaltende Phosphatidylcholine 95% nach 48 h, und für Nitrocarbonsäuren-enthaltende Phospholipidmischungen 90% nach 48 h.
  • Schlussfolgerung: Unbeschichtete Glasoberflächen aktivieren Makrophagen. Diese Aktivierung wird durch die Oberflächenbeschichtung mit Phospholipiden auf ein Minimum reduziert. Jedoch bedingt die reduzierte Adhesion von Makrophagen auf einer Phosphatidylcholin-Oberfläche eine verstärkte Apoptose, was im Verlauf zu einer Zytokinproduktion führt. Wenn Phosphatidyletholamin zur Oberflächenbeschichtung gegeben wird kommt es zu einer differenzierten Zytokinfreisetzung, wahrscheinlich durch die bekannten Effekte der Oberflächenladung. Dieser Effekt wird durch Nitrocarbonsäure-enthaltenden Phospholipide reduziert. Die Vitalität von Makrophagen, die auf Nitrocarbonsäure-enthaltenden Phospholipidbeschichtungen kultiviert werden, ist höher als die von Makrophagen, die auf vergleichbaren Beschichtungen ohne Nitrocarbonsäure enthaltende Phospholipide kultiviert werden.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • Chironi et al., Cell Tissue Res 2009, 335, 143–151 [0005]
    • Meziani et al., Pharmacol Rep 2008, 60, 75–84 [0005]
    • van der Giessen, et al. Marked inflammatory sequelae to implantation of biodegradable polymers in porcine coronary arteries, Circulation 1996; 94:1690-7 [0009]
    • SN-1 [0105]
    • SN-2 [0105]

Claims (15)

  1. Nitrocarbonsäuren-enthaltende Phospholipide der allgemeinen Struktur (I)
    Figure 00420001
    worin X ist O oder S; R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus: lineare Nitroalkylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, verzweigte Nitroalkylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, lineare Nitroalkenylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, verzweigte Nitroalkenylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, lineare Nitroalkinylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, verzweigte Nitroalkinylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, Nitroalkylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, wobei der Nitroalkylrest einen Cycloalkylrest oder einen Heterocycloalkylrest oder eine Carbonylgruppe enthält, lineare Alkylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, verzweigte Alkylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, lineare Alkenylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, verzweigte Alkenylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, lineare Alkinylreste mit 530 Kohlenstoffatomen, verzweigte Alkinylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, Alkylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylrest einen Cycloalkylrest oder einen Heterocycloalkylrest enthält, wobei der Alkylrest, Alkenylrest und Alkinylrest mit einem, zwei oder drei Hydroxygruppen, Thiolgruppen, Halogenresten, Carboxylatgruppen, C1-C5-Alkoxycarbonylgruppen, C1-C5-Alkylcarbonyloxygruppen, C1-C5-Alkoxygruppen, C1-C5-Alkylaminogruppen, C1-C5-Dialkylaminogruppen und/oder Aminogruppen substituiert sein kann und wobei der Nitroalkylrest, Nitroalkenylrest und Nitroalkinylrest mit einem, zwei oder drei Hydroxygruppen, Thiolgruppen, Halogenresten, Carboxylatgruppen, C1-C5-Alkoxycarbonyl-gruppen, C1-C5-Alkylcarbonyloxygruppen, C1-C5-Alkoxygruppen, C1-C5-Alkylaminogruppen, C1-C5-Dialkylaminogruppen und/oder Aminogruppen und/oder weiteren 1 bis 9 Nitrogruppen substituiert sein kann, wobei zumindest einer der Reste R1 und R2 mindestens eine Nitrogruppe enthalten muss, R3 für einen der folgenden Reste steht: -H, -CH2-CH(COO–)-NH3 +, -CH2-CH2-NH3 +, -CH2-CH2-N(CH3)3 +,
    Figure 00430001
    -CR4R5, -CR4R5-CR6R7, -CR4R5-CR5R7-CR8R9, -CR4R5-CR6R7-CR8R9-CR10R11, -CR4R5-CR6R7-CR8R9-CR10R11-CR12R13, Cholesteryl, Phosphatidylinositol, Nukleotide, Etheranaloga, Lipoamine, Dihydrolipoamine, Lysobiphospatsäure, Anandamid, langkettige N-acyl-Ethanolamide, sn-1 Substituenten mit Glycerol oder Diglycerol, sn-2 Substituenten mit Glycerol oder Diglycerol, sn-3 Substituenten, Ceramid, Sphingosin, Gangliosid, Galactosylceramid, Aminoethylphosphonsäure; R4–R13 bedeuten unabhängig voneinander -OH, -OP(O)(OH)2, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-cyclo-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OC4H9, -OC5H11, -OCH2CH(CH3)2, -OCH(CH3)C2H5, -OC6H13, -O-cyclo-C4H7, -O-cyclo-C5H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -SCH3, -SC2H5, -F, -Cl, -Br, -I, -ON, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-cyclo-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-cyclo-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-cyclo-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -NH2, -NO2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-cyclo-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(cyclo-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -NH-cyclo-C4H7, -NH-cyclo-C5H11, -NH-cyclo-C6H13, -N(cyclo-C4H7)2, -N(cyclo-C5H11)2, -N(cyclo-C6H13)2, -NH(Ph), -NPh2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-cyclo-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NHC3H7, -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-COO-cyclo-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH3, -C2H5, -C3H7, -cyclo-C3H5, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C4H9, -cyclo-C4H7, -cyclo-C5H9, -cyclo-C6H11, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C5H11, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C≡H, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH;
    Figure 00440001
    sowie Salze, Solvate, Hydrate, Enantiomere, Diastereomere, Racemate, Enantiomerengemische, Diastereomerengemische der vorgenannten Verbindungen.
  2. Nitrocarbonsäuren-enthaltende Phospholipide gemäß Anspruch 1, wobei mindestens einer der Reste R1COO- und R2COO- dargestellt als freie Säure R1COOH und R2COOH eine nitrierte Carbonsäure ausgewählt aus der folgenden Gruppe repräsentiert: Hexansäure, Octansäure, Decansäure, Dodecansäure, Tetradecansäure, Hexadecansäure, Heptadecansäure, Octadecansäure, Eicosansäure, Docosansäure, Tetracosansäure, cis-9-Tetradecensäure, cis-9-Hexadecensäure, cis-6-Octadecensäure, cis-9-Octadecensäure, cis-11-Octadecensäure, cis-9-Eicosensäure, cis-11-Eicosensäure, cis-13-Docosensäure, cis-15-Tetracosensäure, t9-Octadecensäure, t11-Octadecensäure, t3-Hexadecensäure, 9,12-Octadecadiensäure, 6,9,12-Octadecatriensäure, 8,11,14-Eicosatriensäure, 5,8,11,14-Eicosatetraensäure, 7,10,13,16-Docosatetraensäure, 4,7,10,13,16-Docosapentaensäure, 9,12,15-Octadecatriensäure, 6,9,12,15-Octadecatetraensäure, 8,11‚14,17-Eicosatetraensäure, 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure, 7,10,13,16,19-Docosapentaensäure, 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure, 5,8,11-Eicosatriensäure, 9c11t13t-Eleostearinsäure, 8t10t12c-Calendulasäure, 9c11t13c-Catalpinsäure, 4,7,9,11,13,16,19-Docosaheptadecansäure, Taxoleinsäure, Pinolensäure, Sciadonsäure, 6-Octadecinsäure, t11-Octadecen-9-insäure, 9-Octadecinsäure, 6-Octadecen-9-insäure, t10-Heptadecen-8-insäure, 9-Octadecen-12-insäure, t7,t11-Octadecadien-9-insäure, t8,t10-Octadecadien-12-insäure, 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure, Retinsäure, Isopalmitinsäure, Pristansäure, Phytansäure, 11,12-Methylen-Octadecansäure, 9,10-Methylen-Hexadecansäure, Coronarinsäure, (R,S)-Liponsäure, (S)-Liponsäure, (R)-Liponsäure, 6,8(methylsulfanyl)-Oktansäure, 4,6-bis(methylsulfanyl)-Hexansäure, 2,4-bis(methylsulfanyl)-Butansäure, 1,2-Dithiolan-Karboxylsäure, (R,S)-6,8-Dithian-Oktansäure, (S)-6,8-Dithian-Oktansäure, Taririnsäure, Santalbinsäure, Stearolsäure, 6,9-Octadeceninsäure, Pyrulinsäure, Crepeninsäure, Heisterinsäure, t8,t10-Octadecadien-12-insäure, ETYA, Cerebronsäure, Hydroxynervonsäure, Ricinoleinsäure, Lesquerolinsäure, Brassylinsäure, Thapsinsäure.
  3. Medizinprodukt beschichtet mit mindestens einem Nitrocarbonsäuren-enthaltenden Phospholipid der allgemeinen Struktur (I)
    Figure 00450001
    worin X ist O oder S; R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus: lineare Nitroalkylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, verzweigte Nitroalkylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, lineare Nitroalkenylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, verzweigte Nitroalkenylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, lineare Nitroalkinylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, verzweigte Nitroalkinylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, Nitroalkylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, wobei der Nitroalkylrest einen Cycloalkylrest oder einen Heterocycloalkylrest oder eine Carbonylgruppe enthält, lineare Alkylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, verzweigte Alkylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, lineare Alkenylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, verzweigte Alkenylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, lineare Alkinylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, verzweigte Alkinylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, Alkylreste mit 5-30 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylrest einen Cycloalkylrest oder einen Heterocycloalkylrest enthält, wobei der Alkylrest, Alkenylrest und Alkinylrest mit einem, zwei oder drei Hydroxygruppen, Thiolgruppen, Halogenresten, Carboxylatgruppen, C1-C5-Alkoxycarbonylgruppen, C1-C5-Alkylcarbonyloxygruppen, C1-C5-Alkoxygruppen, C1-C5-Alkylaminogruppen, C1-C5-Dialkylaminogruppen und/oder Aminogruppen substituiert sein kann und wobei der Nitroalkylrest, Nitroalkenylrest und Nitroalkinylrest mit einem, zwei oder drei Hydroxygruppen, Thiolgruppen, Halogenresten, Carboxylatgruppen, C1-C5-Alkoxycarbonylgruppen, C1-C5-Alkylcarbonyloxygruppen, C1-C5-Alkoxygruppen, C1-C5-Alkylaminogruppen, C1-C5-Dialkylaminogruppen und/oder Aminogruppen und/oder weiteren 1 bis 9 Nitrogruppen substituiert sein kann, wobei zumindest einer der Reste R1 und R2 mindestens eine Nitrogruppe enthalten muss, R1 für einen der folgenden Reste steht: -H, -CH2-CH(COO–)-NH3 +, -CH2-CH2-NH3 +, -CH2CH2-N(CH3)3 +,
    Figure 00460001
    -CR4R5, -CR4R5-CR6R7, -CR4R5-CR6R7-CR8R9, -CR4R5-CR6R7-CR8R9-CR10R11, -CR4R5-CR6R7-CR8R9-CR10R11-CR12R13, Cholesteryl, Phosphatidylinositol, Nukleotide, Etheranaloga, Lipoamine, Dihydrolipoamine, Lysobiphospatsäure, Anandamid, langkettige N-acyl-Ethanolamide, sn-1 Substituenten mit Glycerol oder Diglycerol, sn-2 Substituenten mit Glycerol oder Diglycerol, sn-3 Substituenten, Ceramid, Sphingosin, Gangliosid, Galactosylceramid, Aminoethylphosphonsäure; R4–R13 bedeuten unabhängig voneinander -OH, -OP(O)(OH)2, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-cyclo-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OC4H9, -OC5H11, -OCH2CH(CH3)2, -OCH(CH3)C2H5, -OC6H13, -O-cyclo-C4H7, -O-cyclo-C5H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -SCH3, -SC2H5, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-cyclo-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-cyclo-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-cyclo-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -NH2, -NO2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-cyclo-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(cyclo-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -NH-cyclo-C4H7, -NH-cyclo-C5H11, -NH-cyclo-C6H13, -N(cyclo-C4H7)2, -N(cyclo-C5H11)2, -N(cyclo-C6H13)2, -NH(Ph), -NPh2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-cyclo-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NHC3H7, -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-COO-cyclo-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH3, -C2H5, -C3H7, -cyclo-C3H5, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C4H9, -cyclo-C4H7, -cyclo-C5H9, -cyclo-C6H11, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C5H11, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH;
    Figure 00470001
    sowie Salze, Solvate, Hydrate, Enantiomere, Diastereomere, Racemate, Enantiomerengemische, Diastereomerengemische der vorgenannten Verbindungen.
  4. Medizinprodukt gemäß Anspruch 3, wobei die Beschichtung als Monoschicht, Doppelschicht oder Mehrfachschicht vorliegt.
  5. Medizinprodukt gemäß Anspruch 4, wobei die Beschichtung biopassivierende Eigenschaften aufweist.
  6. Medizinprodukt gemäß Anspruch 4 oder 5, wobei die Beschichtung als physiosorbierte Schicht mit lateraler Fluidität, ohne oder mit partieller Polymerisation der Phospholipide vorliegt.
  7. Medizinprodukt gemäß einem der Ansprüche 3–6, wobei die Beschichtung durch physiosorbierte oder kovalent gebundene Moleküle oder Polymere eine verbesserte Stabilität gegen Ablösung erreicht wird.
  8. Medizinprodukt gemäß einem der Ansprüche 3–7, wobei die Beschichtung durch physiosorbierte oder kovalent gebundene Moleküle oder Polymere eine verbesserte Adhäsion von Zellen ermöglicht.
  9. Medizinprodukt gemäß einem der Ansprüche 3–8, wobei es sich bei dem Medizinprodukt um einen Stent, einen Katheterballon oder einen Katheterballon mit aufgesetztem Stent handelt.
  10. Medizinprodukt gemäß Anspruch 9, wobei es sich bei dem Medizinprodukt um ein biologisches oder künstliches Trans- oder Implantat wie künstliche oder natürliche Blutgefäße, Blutleiter, Blutpumpen oder Herzklappen handelt.
  11. Medizinprodukt gemäß einem der Ansprüche 3–10, wobei auf die Beschichtung aus mindestens einem Nitrocarbonsäuren-enthaltenden Phospholipid mindestens ein anti-restenotischer Wirkstoff als reine Wirkstoffschicht oder zusammen mit einem Hilfsstoff aufgebracht ist.
  12. Verfahren zur Herstellung eines Medizinproduktes gemäß einem der Ansprüche 3–11, wobei das mindestens eine Nitrocarbonsäuren-enthaltende Phospholipid mittels Pipettierverfahren, Sprühverfahren, Tauchverfahren, Gasphasenabscheidung oder Atomarschichtdeposition auf die Oberfläche des Medizinproduktes aufgetragen wird.
  13. Verfahren gemäß Anspruch 12, umfassend folgende Schritte: I) Bereitstellen einer Vakuumkammer, II) Platzieren des oder der Medizinprodukte mittels eines Haltemittels in der Vakuumkammer, III) Anlegen von Vakuum in der Vakuumkammer, IV) Erzeugung von Ultraschall in der Lösung, welche die zum Aufbringen aus das oder die Medizinprodukte vorgesehenen Substanzen enthält, V) Aufbringen der mittels Ultraschall zerstäubten Lösung auf das oder die Medizinprodukte, und VI) Belüften der Vakuumkammer und Entnahme des Implantats oder der Medizinprodukte.
  14. Verwendung des Medizinprodukts gemäß einem der Ansprüche 3–11 zur Behandlung von Gefäßverengungen, Gefäßverletzungen, Gefäßschäden, Herzklappenerkrankungen oder zur Behandlung mit artifiziellen Blutleitern oder Pumpen.
  15. Verwendung der Nitrocarbonsäuren-enthaltenden Phospholipide gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Beschichtung eines Medizinproduktes gemäß eines der Ansprüche 3–11 insbesondere zur Verbesserung der Gleitfähigkeit des Medizinproduktes.
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