CN1897918A - 包含两亲性分子作为混悬载体的组合物和剂型 - Google Patents

Abstract

公开了渗透性药物递送系统中的液体药物组合物和渗透性药物递送系统中的剂型，其包含两亲性分子、非水液体溶剂和药物活性剂。

Description

包含两亲性分子作为混悬载体的组合物和剂型

交叉参考相关申请

[0001]本申请要求申请日为2003年11月17日的美国临时申请No.60/520,605和申请日为2004年11月15日的美国申请系列号No的利益，在此将其引入作为参考。

发明领域

[0002]本发明涉及渗透性药物递送系统中的液体组合物和渗透性药物递送装置中的液体组合物剂型。

发明背景

[0003]设计用于从缓释递送装置和渗透性递送装置中递送药物混悬剂的研究产生了一类使用聚合物或表面活性剂的溶液、用于聚合物的非水液体溶剂或溶剂的混合物的组合物。所述聚合物起粘度调节剂的作用，在有效期和性能间隔期内，其给混悬液提供可接受的稳定性。这些聚合物溶液为治疗活性剂提供了稳定的环境，所述治疗活性剂为例如小分子药物或治疗蛋白类或肽类。

[0004]药物递送装置尝试通过掺入随时间以控释速率释放的液体药物制剂来递送低溶解度的药物。这些渗透性递送装置描述于U.S.专利No.4,111,201；5,324,280；5,413,672；和6,174,547。然而，这样的液体渗透性递送系统受到液体制剂中的药物浓度和有效药物装载量的限制，导致递送系统在用于治疗目的时有不可接受的大尺寸、体积或数量。

[0005]聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)在大量非水液体溶剂中是可溶的，但是PVP在水中也易溶。因此，在制剂/水界面可产生高粘度的PVP/水凝胶。这些粘性凝胶可堵塞药物递送装置的递送导管，妨碍了递送装置的性能。本领域存在需要去研发在药物递送装置例如渗透性药物递送装置中具有改善的性能特征的粘性液体组合物。也存在需要消除可植入装置的排出口的堵塞。另外，需要基本上抵抗相分离的混悬载体，同时其具有足够的粘度以悬浮药剂相当长的时间。而且，希望配制不含聚合物的剂型，其在所需的给药时间内保持基本上均质性。

发明概述

[0006]本发明一般涉及药物递送组合物，包含两亲性分子和具有所需性质的溶剂形式液体组合物，所述性质表现为所需的粘度，并表现为所需的水溶性。所述的粘性液体组合物可用于治疗药物的递送应用，其中所述制剂可缓慢地引入含水环境。

[0007]在一个实施方案中，渗透性药物递送系统中的液体组合物包含两亲性分子、非水液体溶剂和药物活性剂。在另一个实施方案中，两亲性分子包括，但不限于脂质、表面活性剂、两性嵌段聚合物或两性蛋白类或肽类。在另一个详细的实施方案中，脂质选自饱和的脂质、不饱和的脂质、中性脂质、阴离子脂质、阳离子脂质、天然脂质或合成的脂质。

[0008]两亲性分子例如脂质与溶剂混合形成粘性液体制剂，该制剂表现出药物递送应用所需的水溶性，在该应用中该制剂缓慢引入含水环境中。非水液体溶剂中的两亲性分子例如脂质可为系统或递送装置中的治疗药物或蛋白递送提供粘性液体组合物，其避免了在脂质/溶剂/水表面的沉淀、聚集或生成高粘稠凝胶的问题。所述液体组合物克服了从递送装置递送治疗组合物可能受到限制的问题。在非水液体溶剂中两亲性分子例如脂质将治疗药物或蛋白从递送装置递送进入含水环境中，连续被测量的流动到感兴趣的靶向组织。

[0009]当形成具有所需的特定流变学性质的治疗药物递送系统时，非水液体溶剂中的两亲性分子，例如脂质可代替包含高分子量分子例如聚合物如PVP或PLGA的递送系统。当将脂质引入到含水环境中时，脂质可以是能在水中形成小的自组合结构且具有从双层(多层囊泡；单层囊泡/脂质体)到胶束，甚至反向胶束(六角结构)的形式的两亲性分子。

[0010]在非水液体溶剂中包含脂质的药物递送组合物已被配制成适于从渗透性递送装置延长时间间隔分配的治疗药物的稳定混悬液。包含脂质和非水液体溶剂的组合物在水中表现出多种溶解性，并进一步表现出有效地将脂质分配于水表面，形成粘性液体组合物，例如粘稠的脂质凝胶。

[0011]在另一个实施方案中，在非水液体溶剂中包含脂质的药物递送组合物已经被配制成稳定的混悬液，其中药物活性成分以颗粒形式混悬在所述液体组合物中。该包含药物活性成份的颗粒可通过多种不同的方法制备，例如喷雾干燥法、冷冻干燥法或超临界流体法。

[0012]在详细的实施方案中，用于产生这类凝胶的非水液体溶剂包括，但不限于乳酸月桂酯(LL)、月桂醇(LA)、苯甲醇(BA)、苯甲酸苄酯(BB)、1∶1苯甲酸苄酯∶苯甲醇、苯甲醇、乙基己基乳酸酯、环亚甲基甘油醚、四甘醇(甘糖醛；GF)，N-1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、聚乙烯二醇(例如PEG 400)、甘油三酯类(三油酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、tricarprin、三辛酸甘油酯)、乙醇、异丙醇、叔丁醇、环己醇、丙三醇、甘油、α-生育酚(维生素E)、植物油、芝麻油、大豆油、棉籽油或花生油。

[0013]可使用多种两亲性分子，例如脂质、表面活性剂、两性嵌段聚合物或两性蛋白质或肽。脂质分子包括，但不限于饱和的和不饱和的脂质；中性、阳离子或阴离子脂质；或中性或合成的脂质。阴离子脂质可诱发蛋白质的螺旋部分的形成，可起到重要的生理学作用。在一个详细的实施方案中，脂质可以是来自包括但不限于下述类别的一种或两种或多种的混合物：磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酸(PA)鞘磷脂(SM)。

[0014]在一个详细的实施方案中，单独的脂质包括，但限于：中性脂质-二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、蛋磷脂酰胆碱(egg PC)、大豆磷脂酰胆碱(soy PC)、部分或完全氢化的磷脂酰胆碱类(PHSPC或HSPC)、棕榈酰基-油酸基磷脂酰胆碱(POPC)、硬脂酰基油酰基磷脂酰胆碱(SOPC)；和阴离子脂质-二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰基磷脂酰甘油1(DSPG)。也可包括多种PEG(聚乙二醇)-脂质用于增加益处。PEG-脂质的实例包括但不限于mPEG-DPPE、mPEG-DMPE、mPEG-DSPE、-mPEG-神经酰胺-DSPE或mPEG-DS。也可以使用嵌段共聚物表面活性剂(例如Pluronic表面活性剂类或Pluronic表面活性剂F-127)或脱水山梨醇酯结构剂(例如司盘80，Sigma Aldrich Chemical Co.)。而且，当需要时，也可加入包括但不限于维生素E、α-生育酚或抗坏血酸的增量抗氧脂质剂来预防氧化或过氧化物形成。这些抗氧脂质剂的增量也是PHSPC制剂的一部分。

[0015]在详细的实施方案中，制剂中的两亲性分子重量百分比可以为从约1至约100重量百分比。制剂中的溶剂重量百分比可以为从约0至约99重量百分比。

[0016]在另一实施方案中，药物活性剂选自蛋白、肽、小分子药物、脂质药物或核酸药物(例如DNA、RNA、反义的核酶、DNAzyme等)。

[0017]在另一进一步详细的实施方案中，脂质组合物为粘性液体组合物。组合物的粘度可以为从约1至约100,000泊。两亲性分子与非水液体溶剂的重量比率可以为约1至约4。

[0018]在另一个实施方案中，药物活性剂选自生物或药理学活性物质。在一个详细的实施方案中，药物活性剂为ω-干扰素、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、促红细胞生成素、人生长激素、粒细胞巨噬细胞菌落刺激因子(GM-CSF)、人生长激素释放激素(huGHRH)、胰岛素、去氨加压素、英夫利昔单抗、抗体或连接到靶向配体的药剂、利培酮、帕潘立酮、高血糖素类肽-1(GLP-1)或骨形态形成性蛋白质。药物活性剂可以与蔗糖、甲硫氨酸和柠檬酸以1比2至1比2.15的重量比混合。

[0019]在另一实施方案中，渗透性药物递送的剂型包括胶囊，其包括含有粘性液体药物组合物的第一室和含有渗透剂的第二室，所述第一室有一个开口，通过该开口药物组合物可从第一室递送至第一室的外部部位；置于胶囊的第一室和第二室之间的可移动的分离部件；包括流体可渗透部分的第二室的壁，流体可渗透部分允许流体穿过外围环境进入第二室；和位于第二室内和基本上包围渗透剂的不可压缩的流体添加剂。

[0020]在用于渗透性药物递送剂型的一个详细的实施方案中，粘性液体药物组合物包含两亲性分子、非水液体溶剂和药物活性剂。在进一步详细的实施方案中，两亲性分子选自脂质、表面活性剂、两性嵌段聚合物或两亲性蛋白类或肽类。

[0021]在用于渗透性药物递送剂型的一个详细的实施方案中，脂质选自饱和的脂质、不饱和的脂质、中性脂质或阴离子脂质。在另一详细的实施方案中，脂质选自磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰甘油(PG)、磷酸磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酸(PA)或鞘磷脂(SM)。在进一步详细的实施方案中，中性脂质选自二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、蛋磷脂酰胆碱(egg PC)、大豆磷脂酰胆碱(soy PC)、部分或完全氢化的磷脂酰胆碱类(PHSPC或HSPC)、棕榈酰基-油酰基磷脂酰胆碱(POPC)或硬脂酰基油酰基磷脂酰胆碱(SOPC)。在进一步详细的实施方案中，阴离子脂质选自二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)、二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)或二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)。

[0022]在用于渗透性药物递送剂型的进一步详细的实施方案中，非水液体溶剂选自乳酸月桂酯(LL)、月桂醇(LA)、苯甲醇(BA)、苯甲酸苄酯(BB)、1∶1苯甲酸苄酯∶苯甲醇、苯甲醇、乙基己基乳酸酯、环亚甲基甘油醚、四甘醇(甘糖醛(glycofurol)；GF)、N-1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、聚乙烯二醇(例如PEG400)、甘油三酯类(三油酸甘油酯、三月硅酸甘油酯、tricarprin、三辛酸甘油酯)、乙醇、异丙醇、叔丁醇、环己醇、丙三醇、甘油、α-生育酚(维生素E)、植物油、芝麻油、大豆油、棉籽油或花生油。

[0023]在另一个实施方案中，药物活性剂选自蛋白质、肽、小分子药物、脂质药物或与脂质连接的前药。

[0024]在用于渗透性药物递送剂型的一个详细的实施方案中，两亲性分子的重量百分比可以为从约1至约100重量百分比。在另一进一步详细的实施方案中，非水液体溶剂重量百分比可以为从约0至约99重量百分比。在另一进一步详细的实施方案中，组合物的粘度可以为从约1至约100,000泊。两亲性分子与水液体溶剂的重量比率可以为从约1至约4。

[0025]在用于渗透性药物递送剂型的一个详细的实施方案中，渗透剂可以是扁平形式，液体添加剂包围着扁平渗透剂。分离部件可以是滑动的活塞。流体可渗透性的部分可以是薄膜。在进一步详细的实施方案中，渗透剂为片剂。流体添加剂可以是用于预防渗透剂冰冻的润滑液。所述流体添加剂可以是凝胶。在进一步详细的实施方案中，流体添加剂包括PEG。渗透剂包括NaCl。

[0026]在一个详细的实施方案中，用于渗透性药物递送系统的剂型包括至少一个在胶囊内表面和渗透剂之间的间隙，所述流体添加剂填充至少一个间隙以改善起效时间。

[0027]在另一个方面，本发明提供包括两亲性分子、非水溶剂和性能改进剂的混悬载体。优选地，混悬载体基本上是非水的。两亲性分子可代替混悬载体中的聚合物，以增加粘度。也可使用根据本发明的性能改性剂，例如，用来改善脂质基混悬载体的稳定性和/或流动性。例如，性能改进剂的使用有助于软化构成物例如当混悬载体与水性介质例如体液接触时从出口制成的硬凝胶。如此，混悬载体优选当接触到水性介质时是可流动的。当与水性介质接触时，混悬载体也基本上不含硬凝胶。

[0028]使用性能改性剂例如共溶剂的另一优点是由于相对于另一溶剂而言其增加了两亲性分子例如脂质在共溶剂中的溶解性，可加快混悬载体和混悬液的制备。

[0029]与不包含性能改进剂的混悬载体而言，包含性能改性剂的混悬载体可表现出改善的流变学性质。例如，性能改性剂可用于减少少量组合物变化引起的粘性变化。在优选的实施方案中，混悬载体粘度变化小于或等于十分之一，并且在混悬载体中两亲性分子的量改变10％重量。

[0030]在某些实施方案中，混悬载体中的两亲性分子优选包括磷脂。脂质包括，但不限于二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、蛋磷脂酰胆碱(egg PC)、大豆磷脂酰胆碱(soy PC)、部分氢化的磷脂酰胆碱类(PHSPC)、完全氢化的磷脂酰胆碱类(HSPC)、棕榈酰基-油酰基磷脂酰胆碱(POPC)、或硬脂酰基油酰基磷脂酰胆碱(SOPC)。

[0031]混悬载体具有的非水溶剂与性能改进剂的重量比率为，例如优选从约1∶3至约1∶0.001，更优选从约1∶1至约1∶0.001，更优选为从约1∶0.33至约1∶0.001。两亲性分子与性能改性剂的重量比率优选为从约0.18∶1至约5.7∶1，更优选从约0.43∶1至约2.33∶1，更优选从约0.67∶1至约1.5∶1。双亲性分子与性能改性剂和非水溶剂组合的重量百分比优选为从0.05∶1至约19∶1，更优选为从约0.5∶1至约1.5∶1，甚者更优选为从约0.75∶1至约1.22∶1。

[0032]在混悬载体的优选实施方案中，脂质包括二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)，非水溶剂包括α-生育酚，性能改性剂包括乙醇、芝麻油、乙酸乙酯或其组合。

[0033]根据本发明的试剂盒包含混悬载体和混悬或分散药物活性剂以产生药物混悬液的说明书。另外的试剂盒还包含剂型和用所述药物混悬液填充所述剂型的说明书。

[0034]药物混悬剂可以通过将药物活性剂加入到本发明的混悬载体中制备。也可将药物混悬液加入到理想的剂型中，例如通过泵驱动的剂型，例如渗透型递送装置。

[0035]根据本发明的药物混悬液包括悬浮或分散在混悬载体中的药物活性成分，其中混悬载体包括两亲性分子、非水溶剂和性能改性剂。混悬载体具有的粘度为从约1至约1,000,000泊，优选粘度为从约5至约100,000泊。

[0036]尽管任何可取的药物活性成分在本发明的混悬载体中都可以是稳定的，但是在优选的实施方案中，药物活性剂包括ω-干扰素。

[0037]优选地，本发明使用的剂型具有渗透泵。在另一个实施方案中，所述剂型包含一个壁，在剂型的有效期内保持其物理和化学性质的完整性，并对药物混悬液是基本上不渗透的；另一个壁，其对外部流体是半渗透的；所述壁限定的隔室；和在壁内与隔室相连的出口；其中药物混悬液位于隔室内。

[0038]在某些实施例中，药物混悬剂当与水性介质接触时可通过出口流动，优选地在渗透泵的正常操作条件下。当与水性介质接触时，药物混悬液也可以是基本上无硬凝胶的。在另一实施方案中，药物混悬液基本上保持均匀至少3个月。

[0039]根据本发明的试剂盒包含含有药物混悬液的剂型和施用该剂型的说明书。

[0040]根据本发明的方法包括鉴定两亲性分子；鉴定非水性溶剂；鉴定性能改进剂；混合两亲性分子、非水性溶剂和性能改性剂以制备混悬载体。在某些实施方案中，与不包含性能改进剂的混悬载体相比，性能改性剂改善了混悬载体的流变性。其它的方法包括将两亲性分子基本上溶解或分散在性能改进剂中，得到混合物；混合非水性溶剂与混合物，得到混悬载体。

另外，在其它方法中，与仅在非水性溶剂中的溶解相比，两亲性分子在非水性溶剂和性能改进剂的组合中溶解的更快。

[0041]在某些方法中，涡旋搅拌混合物。在其它实施方案中，优选加热混悬载体至从约100℃至约120℃的温度。

[0042]根据本发明的方法还包括给哺乳动物施用包含根据本发明的药物混悬剂的剂型。

附图简述

[0043]图1显示了DOPC制剂可被剪切稀化，显示了一种可易化载体的生产过程的现象。

[0044]图2显示了DOPC制剂的粘度是温度控制的。

[0045]图3显示了PHSPC制剂可被剪切稀化，显示了一种可易化载体的生产过程的现象。

[0046]图4显示了PHSPC制剂的粘度是温度控制的。

[0047]图5显示了在偏振显微镜下DOPC制剂的显影。

[0048]图6显示了在偏振显微镜下PHSPC制剂的显影。

[0049]图7显示了在37℃下剪切速率对DOPC∶LL载体制剂的影响。

[0050]图8显示了在37℃下剪切速率对DOPC∶NMP载体制剂的影响。

[0051]图9显示了在40℃下ω-干扰素在DOPC∶LL混悬液中的稳定性。

[0052]图10显示了正丙醇对ω-干扰素从DOPC∶NMP或DOPC∶LL混悬液中回收的影响。

[0053]图11显示了水进入用于粘性液体制剂、DOPC∶LL或DOPC∶NMP的模型扩散调节剂。

[0054]图12显示了从基于装置内活塞运动的递送装置中释放的普通蛋白的测量。

[0055]图13显示了递送装置中的活塞运动与从装置中释放普通蛋白相关。

[0056]图14显示了以多种重量比存在的多种DOPC∶VitE制剂的粘度。

详细说明

[0057]在本发明的渗透药物递送系统中的液体组合物包含两亲性分子和溶剂的组合，形成具有所需性质的液体组合物，其表现出所需的粘度和所需的水溶性。该粘性液体组合物用于治疗用药物递送应用，其中制剂缓慢地引入到含水环境中。两亲性分子包括，但不限于脂质、表面活性剂、两性嵌段聚合物或两性蛋白类或肽类。

[0058]当它们穿过药物递送装置的导管进入含水环境中时，在非水液体粘性药物混悬液间的界面存在动态转移机理。水进入导管可能存在一种或多种可能的机理：逆扩散、分配或经分散相的填充颗粒滤过。脂质在广泛非水液体溶剂中表现出可溶性或分散作用。宽范围的溶解度或分散性导致脂质在粘性液体药物组合物制剂中的应用。当粘性液体组合物与含水环境接触时，脂质在水中可形成一种或多种可能形式的小囊泡：双层(多层囊泡、单层囊泡/脂质体)、胶束或反胶束(六角结构)。这种自动组装的特征可形成粘性递送装置，同时限制高粘性物质在制剂/水界面的沉淀或形成。

[0059]聚合物，例如PVP，在广泛的非水液体溶剂中表现出溶解度，但是它们也易溶于水。因此，高粘度PVP/水凝胶可在非水液体溶剂/水界面形成。这些粘性凝胶阻隔了递送导管，妨碍了递送装置的性能。而且，当聚合物凝胶在DUROS渗透性药物递送系统的扩散调节器(diffusion moderator)中形成时，它们可沉淀并阻塞系统的导管，因而妨碍药物或治疗蛋白的释放。

[0060]在非水液体溶剂中的两亲性分子，例如脂质，可提供在渗透性递送装置中的液体粘性药物和蛋白递送系统。该组合物可限制高粘性凝胶在溶剂/脂质/水界面的沉淀、聚集或形成。由于给药后对水的较慢摄取，两亲性分子，例如脂质也可对包含的治疗蛋白提供较少的有害环境。脂质也可用作蛋白的稳定剂来扩展蛋白药物的治疗功效。

[0061]″非水液体溶剂″指在不存在水的情况下，将与两亲性分子结合形成液体粘性溶液的有机分子。所述溶剂可以是，例如非极性溶剂、质子溶剂例如醇或酸、或非质子溶剂，一种中等高度介电常数的极性溶剂，其不包含酸性氢。

[0062]脂质可以以不同的比率溶解在各种非水液体溶剂中，以调节载体的粘度为1-1,000,000泊。这些制剂可被剪切稀化，一种可简化载体的制备步骤的现象。此外，可优化所使用的溶剂以使最大地稳定蛋白。在某些情况下，在粘性液体组合物中使用的脂质和溶剂已被食品与药品监督管理局(FDA)批准用于非肠道。在制剂中的两亲性分子重量百分比为约1至约100重量％，制剂中的溶剂重量百分比为约0至约99重量％。

[0063]包括药物活性成分的粘性液体组合物可被渗透性药物装置递送，例如，U.S.专利6,132,420；6,174,547；6,419,952；6,551,613，在此将每篇以其全部引入作为参考。

[0064]粘性液体组合物在水中表现出所需的溶解力，可具有可能的递送应用，其中制剂被缓慢地引入到含水环境中。包含非水液体溶剂中脂质的粘性液体组合物可代替使用聚合物如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)来增加混悬载体的粘度。在粘性液体组合物的示范性实施方案中，在其中ω-干扰素表现出具有小于0.1mg/mL的溶解度的溶剂与脂质1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DOPC)组合形成ω-干扰素以固体颗粒存在于药物制剂中的混悬液。示范性的非水液体溶剂包括，但不限于乳酸月桂酯(LL)、月桂醇(LA)、苯甲醇(BA)、苯甲酸苄酯(BB)、1∶1苯甲酸苄酯∶苯甲醇、苯甲醇、乙基己基乳酸酯、环亚甲基甘油醚、四甘醇(甘糖醛；GF)、N-1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、聚乙烯二醇(例如PEG 400)、甘油三酯类(三油酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、tricarprin、三辛酸甘油酯)、乙醇、异丙醇、叔丁醇、环己醇、丙三醇、甘油、α-生育酚(维生素E)、植物油、芝麻油、大豆油、棉籽油或花生油。脂质例如DOPC可溶解于宽范围比率的溶剂-脂质中。为了进一步的研究，选用月桂基乳酸酯(LL)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)作为溶剂与脂质组合。

[0065]脂质可以以不同的比率溶解在多种非水液体溶剂中，以调节载体的粘度为0泊至1,000,000泊。该制剂可以随着增加的剪切稀化，一种更易于载体处理的现象。研究表明，分别在37℃和剪切速率为0.04-10秒^-1下，DOPC在乳酸月桂酯(LL)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)中以重量比率为1.5∶1和3∶1脂质-溶剂存在时，分别具有约42,000和15,000泊的粘度。已表明这些组合物是剪切稀化的。

1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DOPC)

[0066]1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DOPC)具有的分子量为786.13K道尔顿，相转变温度为-18℃。

[0067]脂质/溶剂溶液的高粘度和剪切稀化的性质表明它们能适宜用于DUROS植入物或OROS渗透递送系统的载体。参见，例如U.S.专利6,132,420；6,174,547；6,419,952；6,551,613，在此将每篇以其全部引入作为参考。研究证实，ω-干扰素在DOPC/溶剂组合物中，例如在DOPC/乳酸月桂酯或DOPC/α-生育酚中，在40℃下稳定至少4周。所述DOPC/溶剂组合物可稳定长达3月。溶出和释放速率研究已经证实脂质凝胶允许递送可溶性ω-干扰素进入含水环境中。

[0068]″两亲性分子″指在分子中具有显著的极性(亲水性)和非极性(疏水性)区域的分子。″脂质″指不同组的生物学化合物，其可包含具有长的无支链烃链的大的有机阳离子或阴离子，例如H₃C(CH₂)_nCO₂ ^-M⁺、H₃C(CH₂)_nSO₃M⁺、H₃C(CH₂)_nN(CH₃)₃ ⁺X^-(n＞7)。分子中显著的极性(亲水性)和非极性(疏水性)区域的存在可促进在稀的水性溶液中胶束的形成。“阳离子脂质″具有净正电荷。″阴离子脂质″具有净负电荷。″中性脂质″具有净中性电荷。

[0069]″脂质″指在水中微溶但在非极性溶剂中易溶解的不同组生物学化合物。作为一种分类，脂质可按照它们的溶解性定义。它们包括化学上不同的化合物。″天然脂质″包括，但不限于三酰基甘油类、蜡类和萜类(例如单萜类、双萜类、类胡萝卜素类或类固醇类)。更复杂的脂质包括糖脂类和磷脂类。三酰甘油酯类和蜡类也称为可皂化脂质，而萜类也称为不可皂化脂质。″饱和的脂质″具有全部的单键C-C烃链。″不饱和的脂质″具有一个或多个双键(C＝C)或三键(C≡C)烃链。

[0070]″两性嵌段聚合物″指嵌段共聚物例如Pluronic嵌段共聚物表面活性剂(BASF Corporation，Mount Olive，NJ.；例如Pluronic表面活性剂或Pluronic表面活性剂F-127)，或者也可使用疏水山梨醇酯结构化物(例如Span，Sigma Aldrich Chemical Co.)，其可起消泡剂、润湿剂、分散剂、增稠剂和乳化剂的作用。Pluronic^嵌段共聚物表面活性剂可基于乙烯氧化物和丙烯氧化物。

[0071]″两亲性蛋白或肽″指蛋白中具有显著的极性(亲水)或非极性(疏水)区域的多肽链。在蛋白的一个区域中，蛋白的第三级结构为亲水的或带强电荷的(正电荷或负电荷)，在蛋白的另一个区域中，其是疏水的(非极性)。

[0072]在本发明中应用的两亲性分子包括，但不限于脂质、表面活性剂、两亲性嵌段聚合物或两性蛋白类或肽类。可用于形成粘性液体组合物的适宜物质的两亲性分子的实例为脂肪酸酯，例如脂肪酸甘油单酯。具有形成粘性液体组合物能力的其它物质可发现于两亲性物质中，例如极性脂质、表面活性剂或乳化剂。脂肪酸甘油单酯的实例包括单油酸甘油脂(甘油单油酸酯)和单亚油酸甘油酯。

[0073]流体的“粘度”指流体对剪切或流动的抵抗力，其是流体粘合/粘性或摩擦性的量度。这是由于流体内分子摩擦产生摩擦阻力效应。由于大分子添加到溶剂中增加了其粘度，因而粘度在生物聚合物的研究中是有用的；该增加取决于聚合物的浓度、粒径和结构。在流体中一层内的运动引起相邻层的运动。使具有不同相对速率的各层移动需要一定的力：粘度越大，力越大。动力学粘度也称为″绝对粘度″，其是以单位速率移动相对于另一面而言的一个水平面当流体保持分离单位距离时所需要的每单位面积的切向力。粘度的理论单位为泊。

[0074]能形成粘性液体组合物的脂肪酸酯包括脂肪酸组分和含羟基组分，其中脂肪酸酯的脂肪酸组分是具有总碳原子数为C₆至C₂₆的饱和或不饱和脂肪酸。在根据本发明的脂肪酸酯中，饱和脂肪酸部分的具体实例包括，但不限于己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸和山萮酸的部分。在根据本发明的脂肪酸酯中的不饱和脂肪酸部分的具体实例包括，但不限于棕榈油酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和花生四烯酸的部分。用于根据本发明的组合物中的脂肪酸酯的进一步实施方案包括，但不限于多羟基醇的脂肪酸酯、羟基羧酸类的脂肪酸酯、单糖类的脂肪酸酯、甘油磷酸酯衍生物的脂肪酸酯、甘油硫酸酯衍生物的脂肪酸酯及其混合物。在脂肪酸酯的含羟基组分为多价的情况下，含羟基组分可以被脂肪酸组分或脂肪酸组分的混合物部分或完全酯化。

[0075]用于根据本发明的组合物中的脂肪酸酯的多羟基醇优选地选自甘油、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、二酰基半乳糖基甘油、二酰基二半乳糖基甘油、赤藓醇、木糖醇、核糖醇、阿拉伯糖醇、甘露醇和山梨醇。由这样的多羟基醇形成的脂肪酸酯可以是一价的或多价的，例如二价的或三价的等。特别地，脂肪酸单酯已被证实具有生物黏附性，可以是用于根据本发明的组合物中的脂肪酸酯。在其上建立酯键的多价醇的位置可以是任意可能的位置。在脂肪酸酯为二酯、三酯等的情况下，脂肪酸酯的脂肪酸组分可以是相同的或不同的。在本发明的详细方面，多羟基醇组分可以是甘油。

[0076]用于根据本发明的组合物且含羟基组分为多羟基醇的脂肪酸酯的进一步的实例包括，但不限于单油酸甘油酯、单亚油酸甘油脂、甘油单亚油酸酯及其混合物。这些脂肪酸酯具有在本文中描述的粘性液体组合物中有用的生物粘附性。在用于根据本发明组合物的脂肪酸酯是在羟基羧酸(或其衍生物)和脂肪酸(或其衍生物)之间形成时，脂肪酸酯的羟基羧酸部分优选选自苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸和山梨酸。用于用于本发明的组合物中脂肪酸酯的实例为柠檬酸的脂肪酸单酯。

[0077]用于本发明组合物中的脂肪酸酯的含羟基组分也可以是糖类，例如单糖，例如葡萄糖、甘露糖、果糖、苏糖、古洛糖、阿拉伯糖、核糖、赤藓糖、来苏糖、半乳糖、山梨糖、阿卓糖、tallose、艾杜糖、鼠李糖或者阿洛糖。在含羟基组分为单糖的情况下，脂肪酸酯优选为选自山梨糖、半乳糖、核糖和鼠李糖的单糖的脂肪酸单酯。在粘性液体组合物中使用的脂肪酸酯的含羟基部分也可以是甘油磷酸酯衍生物例如选自磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酸(PA)或鞘磷脂(SM)或双磷脂酰甘油的磷脂。磷脂类也可以进一步包括DEPE(1，2-二反油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺)和DMPE(PEG 550)(1，2-二肉豆蔻基-sn-甘油-3-phosphoetiianolainine-N-(聚乙二醇)550)。

[0078]具有磷脂部分的化合物进一步包括其中脂肪酸酯为甘油磷酸酯衍生物的脂肪酸酯，并且脂肪酸组分选自月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和山萮酸的化合物。这些有用的脂肪酸酯实例可以是二月桂基磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、蛋磷脂酰胆碱(egg PC)、大豆磷脂酰胆碱(soy PC)、部分或完全氢化的磷脂酰胆碱类(PHSPC或HSPC)、棕榈酰基-油酸基磷脂酰胆碱(POPC)、硬脂酰油酰基磷脂酰胆碱(SOPC)、二山萮酰基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)或二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)、二月桂基磷脂酰基甘油、二棕榈酰基磷酸和其混合物。

[0079]可作为两亲性分子使用的化合物包括，但不限于选自mPEG-DPPE、mPEG-DMPE、mPEG-DSPE或mPEG-神经酰胺-DSPE的聚乙烯二醇(PEG)-脂质化合物，PLURONIC嵌段共聚物表面活性剂，选自PLURONIC17R2表面活性剂、PLURONIC17R4表面活性剂、PLURONIC25R2表面活性剂、PLURONIC25R4表面活性剂、PLURONIC31R1表面活性剂、PLURONICF108铸塑固体(cast solid)表面活性剂、PLURONICF108 NF铸塑固体表面活性剂、PLURONICF108 NF金属小球(prill)表面活性剂、PLURONICF108锭剂(pastille)表面活性剂、PLURONICF108表面活性剂金属小球、PLURONICF127铸塑固体表面活性剂、PLURONICF127NF 500BHT表面活性剂金属小球、PLURONICF127 NF铸塑固体表面活性剂、PLURONICF127 NF金属小球表面活性剂、PLURONICF127表面活性剂金属小球、PLURONICF127NF 500BHT铸塑固体表面活性剂、PLURONIC F38铸塑固体表面活性剂、PLURONIC F38表面活性剂锭剂、PLURONIC F68 LF锭剂表面活性剂、PLURONIC F68 LF铸塑固体表面活性剂、PLURONICF68 NF铸塑固体表面活性剂、PLURONICF68 NF金属小球表面活性剂、PLURONICF68金属小球表面活性剂、PLURONICF68表面活性剂、PLURONICF68表面活性剂锭剂，PLURONICF77铸塑固体表面活性剂、PLURONICF77 MICRO-锭剂表面活性剂、PLURONICF87铸塑固体表面活性剂、PLURONICF87 NF铸塑固体表面活性剂、PLURONICF87 NF金属小球表面活性剂、PLURONICF87金属小球表面活性剂、PLURONICF88铸塑固体表面活性剂、PLURONICF88金属小球表面活性剂、PLURONICF88表面活性剂锭剂、PLURONICF98铸塑固体表面活性剂锭剂、PLURONICF98金属小球表面活性剂、PLURONICL10表面活性剂、PLURONICL101表面活性剂、PLURONICL121表面活性剂、PLURONICL31表面活性剂、PLURONICL35表面活性剂、PLURONICL43表面活性剂、PLURONICL44NF表面活性剂、PLURONICL44表面活性剂、PLURONICL61表面活性剂、PLURONICL62LF表面活性剂、PLURONICL62表面活性剂、PLURONICL62D表面活性剂、PLURONICL64表面活性剂、PLURONICL81表面活性剂、PLURONICL92表面活性剂、PLURONICN-3表面活性剂、PLURONICP103表面活性剂、PLURONICP104表面活性剂、PLURONICP105表面活性剂、PLURONICP123表面活性剂、PLURONICP65表面活性剂、PLURONICP84表面活性剂、PLURONICP85表面活性剂、PLURONICF127微锭剂。

[0080]可用于作为非水液体溶剂的化合物包括，但不限于乳酸月桂酯(LL)、月桂醇(LA)、苯甲醇(BA)、苯甲酸苄酯(BB)、1∶1苯甲酸苄酯∶苯甲醇、苯甲醇、乙基己基乳酸酯、环亚甲基甘油醚、四甘醇(甘糖醛；GF)、N-1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、聚乙二醇(例如PEG400)、甘油三酯(三油酸甘油酯、甘油三月桂酸酯、tricarprin、三辛酸甘油酯)、乙醇、异丙醇、叔丁醇、环己醇、甘油(glycerin)、丙三醇(glycerol)、α-生育酚(维生素E)、植物油、芝麻油、大豆油、棉籽油或花生油。

[0081]嵌段共聚物表面活性剂(BASF Corporation，MountOlive，NJ；例如Pluronic表面活性剂类；或Pluronic表面活性剂F-127)，或脱水山梨醇酯结构化物(例如Span80，Sigma AldrichChemical Co.)也可以起到抗泡剂、润湿剂、分散剂、增稠剂和乳化剂的作用。Pluronic类可以是氧化乙烯和氧化丙烯基的嵌段共聚物。

[0082]用于本发明组合物中的大多数脂肪酸酯可以是市售的化学化合物或者可以通过酯化的方法制备，该方法包括例如脂肪酸衍生物例如相应的酸的氯化物与含羟基化合物(如果必要用适宜的保护基保护)反应，然后如果需要在除去任意保护基后分离脂肪酸酯。许多市售脂肪酸酯可用于食品工业，并且通常，不需要采取任何步骤就可获得约100％纯的脂肪酸酯。例如，甘油单油酸酯(Danisco IngredientsA/S，Denmark)是包含大约98％％w/w单酯的非常纯的产品，超过约80％w/w(例如约92％w/w)的所述单酯为甘油单油酸酯。剩余的单酯可以是甘油单亚油酸酯、甘油单棕榈酸酯和甘油单硬脂酸酯。因此，用于根据本发明的组合物的脂肪酸酯产品可以是脂肪酸酯的混合物。具有生物粘附性和能形成粘性液体组合物的良好能力的的脂肪酸酯的实例可以是脂肪酸甘油单酯。特定的实例包括甘油单油酸酯(monoolein)和甘油单亚油酸酯。

[0083]包含两亲性分子和溶剂的粘性液体组合物的稳定性有了很大的提高，例如产生了在25℃下有至少2年的储存稳定性，在40℃下有至少1月的储存稳定性。脂肪酸酯产品满足一定的纯度标准。因此，用于制备组合物的脂肪酸酯产品应当包含最多4％的饱和脂肪酸酯，并应当优选包含至少88％的脂肪酸酯，最优选至少89％，例如至少90％或至少91％，特别地至少92％的脂肪酸酯。

[0084]以总组合物的重量计，两亲性分子，例如脂质通常以至少约1％至约100％的量存在，例如至少25％或至少50％，或至少75％，或至少100％重量，优选的量通常为，以总组合物的量计25％-90％，例如40-90％重量，特别地40-85％、45-80％或50-75％重量。

[0085]通常，根据本发明，以组合物的总量计，组合物中的非水液体溶剂的浓度为约0％至约99％重量，至少约10％重量，例如至少20％、30％、40％、50％、60％、或70％重量，或者高达99％重量。

[0086]换句话说，以总的组合物的重量计，组合物中的非水液体溶剂的浓度为约0％至约99％中相应的范围，例如约15％-85％、约20％-80％、约25％-75％，约25％-70％，约25％-65％，约25％-60％，约25％-55％，或约25％-50％。

[0087]粘性液体组合物制剂，除了包含两亲性分子、非水溶剂和药物活性成分外，还可进一步包含具有分子量至多为2000道尔顿的两性物质或乳化剂或表面活性剂。Tenside表面活性剂(阴离子、阳离子、非离子类，例如疏水山梨醇酯、sorbitan macrogol esters(聚山梨醇酯类))、极性脂质类、糖脂类、卵磷脂类、棕榈酰胞壁酸类，具有表面活性样的物质，例如某些纤维素衍生物、脱水山梨醇油酸酯、脱水山梨醇月桂酸酯、羊毛脂及其衍生物和羊毛脂的乙氧基化衍生物(Aqualose W20，Aqualose L30 andAqualose L75)也是适用于根据本发明的组合物的适宜结构化物的实例。脱水山梨醇酯类也可以是一系列的山梨醇的偏酯和它与脂肪酸的单或二酸酐的混合物。

[0088]用于根据本发明的组合物中作为结构化物的适宜脱水山梨醇酯类的实例可以是：脱水山梨醇二异硬脂酸酯、脱水山梨醇二油酸酯、脱水山梨醇单异硬脂酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯(例如Span80，Sigma Aldrich Chemical Co.)、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇一倍半异硬脂酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯(例如Span(83)、脱水山梨醇三油酸酯、脱水山梨醇倍半硬脂酸酯、脱水山梨醇三异硬脂酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯。

[0089]聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(聚山梨醇酯类)可以是对每摩尔山梨醇和其酐用约20摩尔的氧化乙烯共聚的一系列脂肪酸酯或山梨醇和其酐。用于本发明的适宜的聚山梨酯的实例可以是聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯21、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯81、聚山梨醇酯85、聚山梨醇酯120。

[0090]在进一步的实施方案中，用于粘性液体组合物的适宜的两亲性分子包括生育酚类。″生育酚类″指所有的维生素E或维生素E-样物质、其衍生物及类似物。该术语包括所有的母育酚和生育三烯酚衍生物类例如甲基母育酚。更特别地，在本上下文中，生育酚选自对生育酚类、生育酚类的脱水山梨醇酯、d-α-生育酚、d，1-α-生育酚、d-α-生育酚乙酸酯、d，1-α-生育酚乙酸酯、d-α-生育酚琥珀酸酯、d，1-α-生育酚琥珀酸酯、d-α-生育酚烟酸酯、d，1-α-生育酚烟酸酯、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯例如d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯或d，1-a-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和其衍生物例如脂肪酸酯衍生物和类似物。用于根据本发明的组合物的生育酚类可以是d-a-30。在另一个详细的实施方案中，生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(在下述中称为维生素E TPGS或简称为TPGS)或d，1-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯也可以是适宜的两亲性分子.

[0091]当与亲水性介质例如水或甘油接触时，脂肪酸酯能形成多种结晶相。所述脂肪酸酯也表现出生物粘附性。粘性液体组合物可以是立体的(三维立体液体结晶相是已知描绘为：i)体心格子；ii)原始钻石格子和iii)螺旋)、反向立体的、六边的、反向六边的、层状、胶束或反胶束相。本文的术语″立体液体结晶相″是指由适宜的物质例如脂肪酸酯和液体介质例如粘性液体介质或水性介质制备的热力学稳定的、粘的和任选地各向同性相。立体液体结晶相预计构建封闭的反向胶束。术语″粘性液体介质″包括含有两亲性分子和非水性非水液体溶剂的介质。术语″水性介质″包括含有水或其它亲水性和水混溶性物质例如甘油的介质。本文使用的术语″六边相″和″反向六边相″，分别描述以在二维中的长程顺序(long-range order)为特征的热力学稳定的、粘性的和任选地各向异性相，其由适宜的物质例如脂肪酸酯和液体介质例如粘性液体介质或水性液体介质制成。术语″层状相(lamellar phase)″是以一维空间中的长程顺序为特征的。层状结构是具有脂质双层球壳的脂质体的起源。通过使用偏振光或通过X射线衍生图样分析可检测和鉴别多种液体结晶相。在本发明的组合物中，立体液体结晶相通常是优选相，但是例如反向六边和反向立体液体结晶相也可以是根据本发明组合物的液体结晶相。

药物活性成分

[0092]″药物活性成分″指代任意生物学或药理学活性物质或包含抗原的物质；该术语包括在治疗或预防影响动物或人类的疾病或紊乱中有用的药物，或者在调节任意动物或人类生理学条件中有用的药物，它也包括当以有效量给药时，对活细胞或有机体有效应的任意生物学活性化合物或组合物。药物活性剂包括，但不限于蛋白、肽、小分子药物、脂质药物或核酸药物(例如DNA、RNA、反义核酶、DNA酶)。

[0093]对本发明的所有方面特别重要的活性物质的实例可以是所谓的抗疱疹病毒剂，其已经或正在开发用于治疗疱疹病毒感染[单纯性疱疹病毒1型和2型(HSV-1和HSV-2)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)]。抗疱疹病毒剂包括抗病毒药物及其前药，例如核苷、核苷类似物、磷酸化核苷(核苷酸)、核苷酸类似物和其盐、络合物和其前药；例如鸟苷类似物、脱氧鸟苷类似物、鸟嘌呤、鸟嘌呤类似物、胸[腺嘧啶脱氧核]苷类似物、尿嘧啶类似物和腺嘌呤类似物。单独应用或与根据本发明的组合物组合的抗疱疹病毒剂选自阿昔洛韦、泛昔洛韦、deciclovir、喷昔洛韦、齐多夫定、更昔洛韦、双脱氧腺苷、扎西他滨、伐昔洛韦、索立夫定、洛布卡韦、溴夫定、西多福韦、正二十二烷醇、ISIS-2922和其前药和类似物。有关适宜用于本发明的活性物质的详细描述和其它活性物质的说明在下文中给出。

[0094]如上所提及的，活性物质的重要的实例为抗病毒药物，例如核苷或核苷类似物，例如选自阿昔洛韦、泛昔洛韦、deciclovir、喷昔洛韦、齐多夫定、更昔洛韦、双脱氧腺苷、扎西他滨、伐昔洛韦、索立夫定、洛布卡韦、溴夫定、西多福韦、正二十二烷醇、ISIS-2922和其盐及其前药。然而，本文中未指出的本身具有低溶解度的大量的其它药物或具有低溶解度的其盐、酯、前药或前体也是本发明组合物中重要的活性物质。而且，也存在大量可有利地掺入到本发明组合物中的药物，作为单独地活性物质(条件是可满足溶解度标准)或与其它活性物质联合。下述列出了大量单独或组合应用可掺入到本发明组合物中活性物质。特别地，抗疱疹病毒剂和糖皮质类固醇的组合是非常重要的。

[0095]应用到皮肤或粘膜表面的可能特别重要的药物的实例为：阿昔洛韦、泛昔洛韦、利巴韦林、齐多夫定、更昔洛韦、双脱氧腺苷、扎西他滨、泛昔洛韦、金刚烷胺、rimantadin foskarnet idoxuridinfluoruracil干扰素类和其变型，包括α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、ω-干扰素、醋胺金刚胺、香菇多糖、左氧氟沙星、司他夫定、他克林、维司力农、聚肌胞、阿替韦啶、地拉韦啶、羟基脲、茚地那韦硫酸盐、白细胞介素-2融合毒素、血清促性腺激素、拉米夫定、二十二烷醇(lidakol)、奈韦拉平、onconase、沙奎那韦、托泊替康、维替泊芬、viraplex、CMV免疫球蛋白、依法锂、依培夫定、鬼臼毒素、普洛脉宁、利福布汀、溴乙烯去氧尿苷、ukrain、西多福韦、咪喹莫特、拉米夫定、索立夫定、viraplex afovirsenamonafidehypericin、provir、替莫泊芬、apbidicolin glycinate、ibobucavir、virend、AL-721、聚肌胞、阿立酮、溴夫定、CD4，2-脱氧-D-葡萄糖、地昔洛韦、dichloroflavan、双脱氧腺苷、ditiocarb Sodium依度尿苷、恩韦肟、非西他滨、异丙肌苷、多肽引、司他夫定、利巴韦林、曲氟尿苷、阿糖腺苷、扎西他滨、咪康唑、立思丁、红霉素大环内酯类、NSAID′s、肽类胰岛素、多霉素、myperizin、抗生素、烟碱、硫糖铝、蔗糖octasulfate、水杨酸、尿素、过氧化苯甲酰米诺地尔、类肝素、甲氨蝶呤、环孢素。

[0096]一列可能有益的物质包括下述物质：氟化钠，抗炎药物例如布洛芬、吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸、托芬那酸、吡罗昔康等；麻醉品拮抗剂例如盐酸纳洛酮、烯丙吗啡等；抗帕金森(氏)综合征药剂，例如溴隐亭、biperidin、苯海索、苯扎托品等；抗抑郁药，例如丙米嗪、去甲替林、pritiptylene等；抗生素剂，例如克林霉素、红霉素、夫西地酸、庆大霉素、莫匹罗星、安福霉素、新霉素、甲硝唑、磺胺嘧啶银、磺胺甲噻二唑、杆菌肽、曲普利啶、多霉素B、acitromycin等；抗真菌剂，例如咪康唑、酮康唑、克霉唑、两性霉素B、制霉菌素、美吡拉敏、益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、联苯苄唑、阿莫罗芬、制霉菌素、伊曲康唑、terbenafine、特康唑、托萘酯等；抗微生物剂，例如甲硝唑、四环素类、土霉素等；止吐药，例如甲氧氯普胺、氟哌利多、氟哌啶醇、异丙嗪等；抗组胺类，例如氯苯那敏、特非那定、曲普利啶等；antimigraine剂，例如氢化麦角胺、麦角胺、苯噻啶等；冠状、大脑或周围血管扩张剂，例如硝苯地平、地尔硫卓等；抗心绞痛药，例如硝酸甘油、去硝酸异山梨醇(isosorbidedenitrate)、吗多明、维拉帕米等；钙通道阻断剂，例如维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓、尼卡地平等；激素药剂，例如雌二醇、雌酮、雌三醇、聚雌二醇、聚雌三醇、己二烯雌酚、己烯雌酚、黄体酮、氢化麦角胺、环丙孕酮、达那唑、睾酮等；避孕药例如乙炔雌二醇、利奈孕酮、炔诺醇、炔诺酮、美雌醇、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、甲羟孕酮等；抗凝血剂，例如肝素、华法林等；利尿剂，例如氢氯噻嗪、氟桂利嗪、米诺地尔等；抗高血压药，例如心得安、美托洛尔、可乐定、吲哚洛尔等；皮质类固醇类，例如倍氯米松、倍他米松、倍他米松-17-戊酸盐、二丙酸倍他米松、氯倍他索、氯倍他索-17-丁酸盐、丙酸氯倍米松、地奈德、去氧米松、地塞米松、二氟可龙、氟米松、新戊酸二氟美松、氟轻松、醋酸氟轻松、氢化可的松、氢化可的松-17-丁酸盐、氢化可的松丁丙酸酯、甲泼尼龙、曲安奈德、布地奈德、哈西奈德、氟泼尼定醋酸酯、alklometasone-二丙酸盐、氟可龙、fluticason-propionate、mometasone-furate、去羟米松、diflurason-diacetate、哈喹诺、cliochinol、chlorchinaldol、氟轻松-acetonid等；皮肤病学药剂，例如呋喃妥因、地蒽酚、氯碘羟喹、羟基喹啉、isotretionin、甲氧沙林、甲氨蝶呤、tretionin、三甲沙林、水杨酸、青霉胺等；类固醇类例如雌二醇、黄体酮、炔诺酮、levonorgestrol、炔诺醇、levenorgestrel、诺孕酯、烯丙雌烯醇、去氧孕烯、3-keton-desogestrel、地美孕酮、丙甲雄酚、睾酮、螺内酯和其酯；硝基化合物，例如硝酸戊酯、硝化甘油和硝酸异山梨醇；阿片类化合物例如吗啡和吗啡样药物，例如丁丙诺啡、羟吗啡酮、氢吗啡酮、左啡诺、芬太尼和芬太尼衍生物和类似物，前列腺素类，例如PGA、PGB、PGE或PGF系列中的一种例如、例如米索前列醇、地诺前列酮、卡前列素或enaprostil，苯甲酰胺，例如甲氧氯普胺、东莨菪碱，肽，例如生长激素释放因子、生长因子(表皮生长因子(EGF)、神经生长因子(NGF)、TGF、PDGF、胰岛素生长因子(IGF)、成纤维细胞生长因子(FGFα、FGFβ等)等)、生长抑素、降钙素、胰岛素、加压素、干扰素类、白(细胞)介素类，例如IL-2、IL-12、IL-21、尿激酶、沙雷(氏)菌肽酶、超氧化物歧化酶(SOD)、促甲状腺激素释放激素(TRH)、促黄体激素释放激素(LH-RH)、促肾上腺皮质素释放激素(CRF)、生长激素释放激素(GHRH)、缩宫素、红细胞生成素(EPO)、集落刺激因子(CSF)等，黄嘌呤，例如咖啡因、茶碱、acatecholamine例如麻黄碱、沙丁胺醇、特布他林、二氢吡啶例如硝苯地平，噻嗪类例如氢氯噻嗪、氟桂利嗪，其它的例如丙胺太林、硝酸银，酶类，例如链激酶、Streptodases、维生素类，维生素A、tretionin、isotretionin、阿维A、维生素D、卡泊三醇、干扰素-α-2b、selendisulfide、pyrethione。应当理解本发明的组合物也包含活性物质的组合，例如活性物质与相应的增效剂的组合。也应当理解在其中没有特定要求活性物质例如有关溶解度的本发明的方面，任意具有治疗或预防活性的活性物质也可加入组合物。

用于粘性液体组合物的可药用赋形剂

[0097]本发明的一个方面涉及在室温下其中至少部分粘性液体组合物可被某些可药用赋形剂代替的组合物。可药用赋形剂加入到粘性液体组合物中或前体组合物中将通常导致粘性液体组合物的分裂。因此，这样的物质通常仅以非常小的浓度加入，例如基于总组合物计，约1-5％重量。某些可药用赋形剂可以非常大的浓度加入，而对组合物的生物药物性质基本上不会具有负影响。因此，这样的赋形剂的浓度可以是至少约5％重量，例如至少约8％、9％、10％、15％或20％重量。

[0098]适宜的可药用赋形剂的实例可参见，例如选自下述的惰性稀释剂或填充剂：蔗糖、山梨醇、糖、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、包括马铃薯淀粉的淀粉类、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙、和多糖类例如carmelose、壳聚糖、粘胶质、黄原胶、角叉菜胶、槐豆胶、阿拉伯胶、明胶、藻酸盐和右旋糖酐及其盐。

[0099]在第二种物质中或在液体结晶相中可溶的适宜可药用赋形剂的实例为，例如脱水山梨醇酯类，例如聚山梨醇酯类；和macrogols。在本发明内容中，溶剂例如水，甘油，醇类例如乙醇和异丙醇是液体介质的实例，但并不意味着是可溶性可药用赋形剂的实例。

药物组合物和给药途径

[0100]在渗透性递送系统中的粘性液体组合物打算用于非肠道给药和用于局部给药到皮肤或粘膜。当然，其它的应用也有关，例如用于假牙、修复体和应用于体腔例如口腔。所述粘膜优选选自口、鼻、耳、肺、直肠、阴道和胃肠道粘膜。

[0101]根据本发明给药的生物粘附组合物也可以是多单元组合物形式，剂型为例如粉剂。多单元组合物可以给药予皮肤或粘膜，优选粘膜选自口、鼻、直肠、耳、阴道、肺和胃肠道粘膜。更优选地是打算给予胃肠道的生物黏附组合物。

[0102]根据本发明的用于皮肤的生物粘附组合物可包括基于组合物总重量计浓度为至少15％w/w的多糖。多糖优选选自carmelose、壳聚糖、果胶、黄原胶、角叉菜胶、槐豆胶、阿拉伯胶、明胶、藻酸盐和右旋糖酐及其盐。该组合物也易于应用到伤口上，相信其能从伤口上吸取水，而因此使伤口变干。除了活性或保护性物质和生物粘附脂肪酸酯物质外，根据本发明应用的生物粘附组合物可包括通常应用于药物组合物的可药用或可化妆用赋形剂或添加剂。

[0103]生物黏附组合物可以是如下形式：例如喷雾剂、溶液、分散体、混悬剂、乳剂、粉末、包括水凝胶的凝胶、糊剂、软膏、乳膏、drenches、递送装置、栓剂、灌肠剂、埋植剂、气溶胶、微囊、微球、纳米粒、脂质体、敷料、绷带、硬膏剂、牙膏、牙齿护理组合物和其它适宜的形式。生物黏附组合物可以根据常规药学方法配制，参见例如，″Remington′s Pharmaceutical Sciences″和″Encyclopedia ofPharmaceutical Technology″，edited by Swarbrick，J.& J.C.Boylan，Marcel Dekker，Inc.，New York，1988。在根据本发明使用的生物粘附组合物中使用的可药物赋形剂可以是，例如惰性稀释剂或填充剂，例如蔗糖、山梨醇、糖、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、包括马铃薯淀粉的淀粉类、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠；和润滑剂，包括助流剂和抗黏合剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油或滑石。其它的可药用赋形剂可以是着色剂、调味剂、增塑剂、润湿剂、缓冲剂、增溶剂、释放调节剂等。为了应用到直肠或阴道黏膜，根据本发明应用的适宜组合物包括栓剂(乳剂或混悬剂类型)、混悬液、溶液、灌肠剂和直肠明胶胶囊(溶液或混悬液)。适宜的可药用栓剂的基质包括可可油、酯化的脂肪酸、甘油胶，和各种水溶性或可分散的基质例如聚乙二醇和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。也可以加入多种添加剂例如增强剂或表面活性剂。

[0104]为了应用到鼻腔粘膜，用于吸入的鼻腔喷雾剂和气雾剂可以是用于本发明的适宜的组合物。在典型的鼻腔制剂中，活性成分可以溶解或分散在适宜的载体中。存在于本发明组合物中的可药用载体和赋形剂和任选地其它可药用物质，例如稀释剂、增强剂、调味剂、防腐剂等都是按照制备药物领域的普通技术人员理解的方式根据常规药物实践选择的。

[0105]为了应用到口腔、牙齿、皮肤或指甲，根据本发明应用的组合物可包含常规无毒可药用载体和赋形剂，包括微球和脂质体。所述制剂包括乳膏、软膏、洗剂、擦剂、凝胶、水凝胶、混悬剂、solutionssticks、喷剂、糊剂、敷料、绷带、硬膏剂、牙膏、口腔护理组合物等。可药用载体或赋形剂可包括乳化剂、稳定剂、抗氧剂、缓冲剂、防腐剂、润湿剂、渗透增强剂、螯合剂、胶凝剂、软膏基质、香料或护肤剂。

[0106]乳化剂的实例可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或西黄耆胶，天然存在的磷脂类，例如大豆卵磷脂和脱水山梨醇单硬脂酸酯衍生物。抗氧剂的实例可以是叔丁基化对甲氧酚(BHA)、抗坏血酸及其衍生物、α-生育酚及其衍生物、维生素E、二氧化硫盐、半胱氨酸、柠檬酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基羟基甲苯、络合剂、螯合剂、焦亚硫酸钠、EDTA和没食子酸酯。防腐剂的实例可以是尼泊金类，例如对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯、尼泊金丁酯、尼泊金异丁酯、尼泊金异丙酯、山梨酸钾、山梨酸、苯甲酸、苯甲酸甲酯、苯氧基乙醇、溴硝丙二醇、bronidox、MDM乙内酰脲、碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯、EDTA、丙二醇(增加防腐剂的溶解度)benzalconium chloride、苄醇、醋酸氯己定、二葡萄糖酸氯己定、chlorbntol、phenetanol、酚类(苯酚、邻-甲酚、对-甲酚、氯甲酚、三甲酚)、链烷醇类(氯丁醇、phenetanol)、山梨酸和汞基化合物类，例如硝酸苯基汞林(phenylmercurinitrate)。润湿剂的实例可以是丙三醇、丙二醇、山梨醇和尿素。根据本发明应用的适宜的释放调节剂的实例可以是甘油、芝麻油、大豆油、卵磷脂和胆固醇。渗透增强剂的实例可以是油酸、丙二醇、DMSO、三乙醇胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮及其衍生物，四氢呋喃醇和and Azone。螯合剂的实例可以是EDTA钠、柠檬酸和磷酸。用于根据本发明应用的组合物的其它赋形剂的实例可以是可食用油例如杏仁油、蓖麻油、可可豆油、椰子油、玉米油、棉子油、亚麻子油、橄榄油、棕榈油、花生油、罂粟油、菜籽油、芝麻油、豆油、葵花油和茶油；和聚合物，例如carmelose、carmelose钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、壳聚糖、果胶、黄原胶、角叉菜胶、槐豆胶、阿拉伯胶、明胶和藻酸盐，和溶剂例如甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇类例如PEG200和PEG400、普罗朗尼克、聚山梨醇酯和乙二醇。软膏剂基质的实例可以是蜂蜡、石蜡、鲸蜡醇十六烷酸酯、植物油、脂肪酸的脱水山梨醇酯(Span)、Carbopol、聚乙二醇类和脂肪酸的脱水山梨醇酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(Tween)。

[0107]给药的具体组合物和用于给药组合物的特定方法可部分地确定可药用载体。因此，存在大量以粘性液体组合物给药药用活性成分的药物组合物的适宜制剂(参见，例如Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA 18^thed.，1990，本文引入作为参考)。药物组合物通常配制成无菌的、基本上等渗的，并完全符合美国食品和药品监督管理局的药品生产质量规范(GMP)规定。

[0108]称谓″性能改进剂″是指帮助改善脂质基混悬载体的稳定性和/或性能的那些物质。在某些实施方案中，这样的改善包括通过改变载体的粘度或其它性质来改变已经在非水性溶剂中是稳定的脂质溶液的双组分载体的性质。本发明的其它方面包括改善某个组分的溶解度，因而稳定载体。

[0109]能降低有时在两亲性基混悬载体与水性介质接触时形成的硬相(stiff phases)的性能改性剂包括，但不限于乙酸乙酯、芝麻油、磺基琥珀酸二辛酯、胆固醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠、脂肪酸例如油酸、硬脂酸、亚油酸、肉豆蔻酸、醋酸维生素E和维生素E TPGS。

[0110]作为助溶剂、可作为溶出速率增强剂、相调节剂、粘性调节剂或加工助剂的性能改性剂包括，但不限于乙醇、生育酚、植物油类(芝麻、棉籽、葵花、椰子、大豆、橄榄)、辛酸/癸酸的甘油三酯类、乙酸乙酯、苯甲醇、甘糖醛、theyl oleate、N，N二甲基乙酰胺、聚草酸酯(polyoxaester)液体聚合物、N-甲基吡咯烷酮、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、蓖麻油、十四(烷)酸异丙酯、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、乳酸月桂酯、月桂醇及其组合。

[0111]也可以使用根据本发明的性能改性剂，例如，用于改善脂质基混悬载体的稳定性和/或流动性。例如，使用性能改性剂有助于软化在出口混悬载体与水性介质例如体液接触时形成的形成物。性能改性剂，例如助溶剂也可加速制备混悬载体和混悬液，这是由于相对于非水性溶剂而言，其增加了脂质在助溶剂中的溶解度。性能改性剂也可用于减少对于少量组合物改变粘度变化。

[0112]称谓″混悬载体″指在其中药物活性成分基本上是不溶的载体。在包含混悬液的剂型的有效期内，基本上不溶的物质通常保留他们最初的物理形式。例如，固体颗粒通常保留颗粒形式。如果需要，在混悬载体内可以有其它物质溶解其中。

[0113]称谓″硬凝胶″是指当接触到水性介质时，在混悬载体或药物混悬液内形成的凝胶，其可以是可塑造的，但是基本上足够硬，以至于不会从剂型中流出。

[0114]而且，相关的组合物和满足组合物中各个组分的条件都要求于下述的权利要求中和描述在实施例中。

实施例1

[0115]包含治疗蛋白或药物的液体粘性组合物的示范性实施方案为蛋白质ω-干扰素(ω-IFN)的1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DOPC)∶N-甲基吡咯烷酮(NMP)(3∶1w/w)液体组合物或DOPC∶乳酸月桂酯(LL)(3∶2w/w)液体组合物。结果的简要阐述：(1)蛋白质从液体粘性组合物释放到水性介质池；(2)ω-IFN从包含乳酸月桂酯∶DOPC载体的组合物中的释放速率证实释放以治疗有效速率进行，证明可行；(3)ω-IFN在无水混悬液中是稳定的；(4)α-生育酚与DOPC或DMPC的组合还可以进一步包括用于调节载体自身流变性的化合物。

[0116]研究目的为：(a)评价40℃下，在由脂质(1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DOPC))和溶剂(乳酸月桂酯(LL)或N-甲基吡咯烷酮(NMP))组成的载体中的ω-干扰素的初步稳定性，(b)研究ω-干扰素从这些载体中进入水性介质的释放，和(c)在释放速率研究中使用脂质基载体评价泵性能(pump performance)。

1.1研究方案

表1：各种材料的特性
			材料	测试	方法
NMP	过氧化物含量	EP 2000 2.5.5方法A或Oxis方法
			载体	含水量	Karl Fischer
蛋白颗粒	蛋白含量	RP-HPLC和SEC

混悬液的制备和评价

[0117]使用对照颗粒(1∶2∶1蛋白质∶蔗糖∶甲硫氨酸和25mM柠檬酸缓冲液)用于研究。该颗粒的装载量为约10％，其相当于药物装载量为约1.67％。这与单位剂量25μg/天一致。

[0118]在干燥箱中通入氮气下制备混悬液。混悬液组成列出表2和表3中。

表2：DOPC/NMP制剂组成
		DOPC/NMP制剂ID	PDP7-176-1，3
粒子源	在Palo Alto设备中喷雾干燥
		载体填充量(3∶1 DOPC∶NMP)	90％
颗粒装载量	10％
		蛋白质浓度	1.67％

表3：DOPC/LL制剂组成
		DOPC/LL制剂ID	PDP7-176-2，4
粒子源	在Palo Alto设备中喷雾干燥
		载体填充量(3∶2 DOPC∶LL)	90％
颗粒装载量	10％
		蛋白质浓度	1.67％

[0119]混悬液在40℃下，在通入氮气下的冷冻干燥的小瓶中储存后，测定其稳定性。使用三份在t＝0、2和4周(每个时间点用5mgω-干扰素)测定稳定性样品。使用RP-HPLC进行分析，确定氧化作用和脱酰胺作用后的纯度，使用SEC确定聚集和沉淀后的纯度。

[0120]在Vacutainers中在2mL磷酸缓冲盐水(PBS)中用6mg制剂进行溶出度研究。在40℃下培养这些样品，在t＝0、1、3和7天进行试验。

[0121]在t＝0稳定和t＝1周溶出样品产生后(假定合理的蛋白回收率)，制备释放速率制剂

表4：在试验PDP7-176中对动态毛细管样品进行试验和观测
		进行的测试	测试的频率和详细说明
X射线，用于确定活塞位置	膜浸入PBS缓冲液中之前，和其后约每两周
		定量从埋植物中释放的水溶性和不溶性ω-干扰素	每周收集样品约两次。用HPLC或其它分析方法定量蛋白质。使用盐酸胍再溶解不溶的蛋白质。
目测玻璃毛细管	将玻璃管浸入PBS中大约每周一次
		目测进入玻璃毛细管的水	将玻璃管浸入PBS中每周一次

混悬液制备

[0122]制备目标批次数量为2.0克的用于稳定性和溶出度测试的混悬液。通过需要的蛋白颗粒的数量确定批次数量。在氮气下的干燥箱中制备混悬液。

用于释放速率、稳定性和溶出度测试的乳酸月桂酯/DOPC载体和混悬液的制备

1.预加热热板，保持目标表面温度为80℃。

2.称量3.00g DOPC

3.称量2.00 LL

4.加热热板至80℃，手动用不锈钢调药刀混合

5.移转2.025g载体，加入0.225g蛋白颗粒

6.使用不锈钢调药刀，手动将蛋白颗粒掺入载体中。继续手动混合混悬液15分钟，同时在热板上加热。

7.将混悬液填充入注射器，真空下脱氧，密封注射器，冷却储存。

用于释放速率测试的NMP/DOPC载体和混悬液的制备

1.预加热热板，保持目标表面温度为80℃。

2.称量3.75g DOPC

3.称量1.25g NMP

4.加热热板至80℃，手动用不锈钢调药刀混合

5.移转2.025g载体，加入0.225g蛋白颗粒

6.使用不锈钢调药刀，手动将蛋白颗粒掺入载体中。继续手动混合混悬液15分钟，同时在热板上加热。

7.将混悬液填充入注射器，真空下脱氧，密封注射器，冷却储存。

1.2颗粒的制备

[0123]喷雾干燥蛋白赋形剂溶液，得到干燥喷雾颗粒。粒度可以为约1至约10μm直径。制备颗粒的其它方法包括，但不限于冻干法或超临界流体法。

1.3系统装配

[0124]通过将液体组合物混悬液装载在渗透性递送装置的制剂隔室中来装配系统。将有孔的盖子慢慢地旋在渗透性递送装置的壳上。出口孔可作为用于释放液体组合物的扩散调节器。

实施例2

[0125]表5显示了治疗蛋白ω-干扰素在非水液体溶剂中的溶解度。以ω-干扰素的溶解度为基准，确定十三种非水液体溶剂候选者来开发溶液制剂或混悬制剂。头等的溶剂，例如乳酸月桂酯是有潜能的混悬液溶剂。溶剂的特征改变成为能与ω-干扰素组合的潜在的溶剂，例如环亚甲基甘油醚、苯甲酸苄酯、DMSO或甘油。

[0126]非水液体溶剂，例如环亚甲基甘油醚、苯甲酸苄酯、DMSO或丙三醇可用于与小分子治疗药物、治疗脂质前药或治疗蛋白结合形成含药物的混悬制剂。而且，非水液体溶剂例如乳酸月桂酯、月桂醇、NMP、乙醇、PEG 400、1∶1苯甲酸苄酯∶苯甲醇、苯甲醇、乙基己基乳酸酯可用于与小分子治疗药物、治疗脂质前药或治疗蛋白结合形成含药物的混悬制剂。

表5：ω-干扰素在非水液体溶剂中的溶解度

溶剂	紫外测得的浓度(mg/ml)	rp-HPLC测的的浓度	SEC测得的浓度(mg/ml)	期望浓度(mg/ml)
					乳酸月桂酯	＜0.1	N/A	N/A	10.00
月桂醇	＜0.1	N/A	N/A	10.00
					NMP	＜0.1	0.00	0.00	25.00
乙醇	＜0.1	0.00	0.00	25.00
					PEG400	＜0.1	0.00	0.00	25.00
1∶1苯甲酸苄酯∶苯甲醇	＜0.1	0.00	0.00	10.00
					苯甲醇	0.14	0.00	0.00	10.00
乙基己基乳酸酯	0.37	0.00	0.00	10.00

实施例3

[0127]图1显示在37℃下，剪切速率对多种DOPC载体制剂的影响。测试的DOPC载体制剂包括DOPC/DMSO(3∶1)、DOPC/Gly(2.45∶1)、DOPC/NMP(2∶1)、DOPC/LL(2∶1)、DOPC/LA(2∶1)。结果证实在增加了剪切速率时DOPC制剂可以是剪切稀化的。剪切稀化是有助于粘性液体制剂的制备的重要性质。

实施例4

[0128]图2显示了温度对DOPC制剂粘度的影响：在每秒0.04的剪应力下，测定各种温度下多种DOPC制剂的粘度。结果表明DOPC制剂的粘性是温度依赖的。

实施例5

[0129]图3显示了在37℃下，剪切速率对多种PHSPC载体制剂的影响。测试的PHSPC载体制剂包括PHSPC/GF(1∶1)、PHSPC/LL(1∶1)、PHSPC/LA(2∶1)、PHSPC/GF(2.5∶1)。结果证实增加剪切速率时PHSPC制剂可以是剪切稀化的。剪切稀化是有助于多种液体制剂的制备的重要性质。

实施例6

[0130]图4显示了温度对PHSPC制剂粘度的影响。在每秒0.04的剪切应力下，检测不同温度下多种PHSPC制剂的粘性。结果表明PHSPC制剂的粘性是温度依赖的。

实施例7

[0131]图5显示当用偏振显微镜观测时，DOPC制剂，例如DOPC/NMP(3∶1)、DOPC/LL(1∶1)、DOPC∶H₂O(1∶9)的影像。所有的样品都是双折射的，表明在混悬液中形成脂质囊泡。

实施例8

[0132]图6显示当用偏振显微镜观测时，PHSPC制剂，例如PHSPC/GF(1∶1)、PHSPC  /LL(1∶1)、PHSPC∶H₂O(1∶9)、PHSPC/LA(2∶1)的影像。PHSPC/LL制剂并不是双折射的，表明了PHSPC在LL中溶出。然而，所有其他的样品都是双折射的，表明在混悬液中形成脂质囊泡。

实施例9

[0133]表6概括了脂质在多种溶剂中的溶解度和流变学。测定的参数为在37℃下的粘度(泊)、在37℃下的剪切稀化(秒^-1)、温度对粘度的效应(泊)。

表6：脂质在非水液体溶剂中的流变学和溶解性

脂质	溶剂	脂质∶溶剂的比率		37℃的粘度(泊)	37℃的剪切稀化(1/s)	温度效应(℃)	粘度(泊)	备注
									DOPC	BA	1.35	1					目测是低粘性的
DOPC	BA	1.78	1					目测是低粘性的
									DOPC	NMP	2	1	33000-170	0.04-10	5-47	114000-1380
DOPC	NMP	2.8	1	12900	0.04	5-70	12600-8200	无应力扫描数据
									DOPC	NMP	3.5	1	19500	0.04	5-70	200000-9000	无应力扫描数据
DOPC	GF	0.5	1					目测是低粘性的
									DOPC	GF	1	1					目测是低粘性的
DOPC	GF	2.45	1	10	No	No
									DOPC	DMSO	3	1	35000-700	0.04-2.5	5-70	5e4-5e3
DOPC	LL	2	1	420000-7Q0Q0	0.04-0.25	5-70	2e6-4,5e4
									DOPC	LA	2	1	8760-870	0.04-1	10-35	3.7e5-4.8e4	高于35℃凝胶破碎
PHSPC	GF	1	1	5220-440	0.04-1	5-70	5e3-9.5e-1
									PHSPC	GF	2.5	1	1300-700	0.04-1	10-70	2.25e4-2.8e2
PHSPC	LL	1	1	13000-130	0.04-0.65	5-70	2e4-3
									PHSPC	LA	2	1	125	No	20-70	7e3-5

实施例10

[0134]表7概述了在脂质载体中的湿度水平。在室温下于真空48小时后，测定脂质例如DOPC、HSPC、PHSPC或DMPC的湿度水平。具有较低湿度水平的脂质载体可包括在粘性液体组合物中。

表7：脂质湿度水平

脂质	平均湿度(％)
		DOPC	0.6±0.2
HSPC	1.85±0.64
		PHSPC	1.02±0.52
DMPC	0.6

实施例11

[0135]图7显示了在37℃下剪切速率对DOPC∶LL载体制剂的影响。测试的载体制剂是DOPC/LL(3∶2)。结果证实在增加剪切速率下，DOPC/LL制剂可以剪切稀化。在0.014秒^-1，η＝412,000泊。在0.16秒^-1，η＝60,600泊。在扩散调节器中，剪切速率约为10^-4至10^-2秒^-1。在搅拌器中，剪切速率为约10¹至10²秒^-1。可调整DOPC/LL的比率以获得适宜的粘性。

实施例12

[0136]图8显示了在37℃下剪切速率对DOPC∶NMP载体制剂的影响。测试的赋形剂制剂是DOPC/NMP(3∶1)。结果证实在增加的剪切速率下，DOPC/NMP制剂可以是剪切稀化的。在0.024秒^-1，η＝310,000泊。在9.7秒^-1，η＝1,040泊。可调整DOPC/NMP的比率以获得适宜的粘性。

实施例13

[0137]图9显示在40℃下，ω-干扰素在DOPC∶LL混悬液中的稳定性。对于用MeCl₂∶甲醇(95∶5)或MeCl₂∶正丙醇(50∶50)从DOPC∶LL混悬液中萃取的ω-干扰素，在0，2和4周测定ω-干扰素的二聚物、氧化物和脱酰胺化物(deamide)的百分数。在0周，DOPC∶LL混悬液颗粒包含1.63％氧化物、1.45％脱酰胺化物、7.94％未知物和0.07％二聚物。在40℃下，ω-干扰素在DOPC∶LL混悬液中可稳定4周。

实施例14

[0138]表8显示了ω-干扰素从粘性液体混悬液DOPC∶NMP或DOPC∶LL中的回收率。在给2ml释放速率介质(0.8％磷酸缓冲盐水)中加入6mg粘性液体混悬液后，测定体外释放速率回收率(releaserate recovery)。从t＝0天至t＝7天，检测ω-干扰素从混悬载体中进入介质的释放。百分回收率是以粘性液体混悬液制剂中的1.67wt％浓度为基准的。结果显示在37℃培养7天后，可回收高于90％的可溶性ω-干扰素。

表8：ω-干扰素从粘性液体混悬液中的回收率

时间(天)	％回收率NMP∶DOPC	％回收率LL∶DOPC
			0	99.96(5.56)	没有获得
7	95.09(5.3)	91.16(0.45)

％回收率数据为3个样品的平均数(±SD)。

实施例15

[0139]在实施例14(表8)的研究中，从t＝0天至7天中，DOPC∶NMP粘性液体混悬液显示出可溶性ω-干扰素回收的微小增加。进行进一步的实验以确定蛋白质释放进入释放速率介质中的延迟是否是由于粘性液体混悬液没有溶解或分散在磷酸缓冲盐溶液(PBS)中。为了比较释放速率，测定水性溶液中的ω-干扰素浓度。加入正丙醇溶解脂质，再次测定ω-干扰素以确定加入非水液体溶剂是否导致高蛋白的回收率。

[0140]图10显示了正丙醇对ω-干扰素从DOPC∶NMP或DOPC∶LL混悬液中回收率的影响。该结果显示出使用正丙醇处理后，从DOPC∶NMP或DOPC∶LL混悬液中回收进入水相中的总ω-IFN增加了。正丙醇处理后回收率增加存在于两种递送系统中，glass cap和spiralDM。

实施例16

[0141]对于粘性液体制剂DOPC∶LL或DOPC∶NMP测定水进入模型扩散调节器中。参见图11。38天后测定，对于粘性液体制剂DOPC∶LL或DOPC∶NMP而言，水进入扩散调节器的毛细血管的距离小于5mm。使用DOPC∶LL制剂比使用DOPC∶NMP制剂观察到较少的水进入。如图11中所示，最少的水进入装置已经显示出有益于蛋白从DUROS渗透性递送装置中递送。

实施例17

[0142]与脂质例如DOPC组合的其它溶剂可用于非肠道药物递送的粘性组合物的混悬制剂。在粘性液体制剂中使用的溶剂具有疏水性，例如芝麻油、维生素E(α-生育酚)或硅氧烷医学流体(SMF，聚二甲基硅氧烷)。

实施例18

[0143]图12显示了从基于装置内活塞运动的递送装置中释放的平均蛋白的测量。基于活塞运动，DOPC∶LL粘性液体制剂的递送是靶向的。在第7天至第21天和从第21天至第35天，体积流速是一致的。靶向流速是每天1.5μl。粘性液体制剂的密度假定为约1gm/ml。

实施例19

[0144]图13显示递送装置中的活塞运动与从装置中释放的平均蛋白相关。基于递送装置的X射线的结果，当目标调整时，从DOPC∶LL(3∶2)制剂中释放的可溶性ω-干扰素更靠近目标。用正丙醇处理释放率样品(Release rate samples)。目标以混悬液中1.03％可溶性ω-干扰素为基准。

实施例20

[0145]在40℃下ω-干扰素在DOPC∶芝麻油(1.5∶1)粘性液体组合物可稳定长达4周。参见表9。从t＝0周至t＝4周，氧化百分比显示出增长。粘性液体组合物的稠度和粘度表明芝麻油可作为维生素E(α-生育酚)的共溶剂与脂质例如DOPC组合加入。

表9：在DOPC∶芝麻油粘性液体组合物中ω-干扰素的稳定性

	％单体	％二聚物	％氧化物	％脱酰氨物	％未知物
						喷雾干燥颗粒	99.67(0.01)	0.23(0.01)	1.9(0.39)	2.02(0.01)	7.17(0.44)
t＝0芝麻油∶DOPC	99.87(0.03)	0.14(0.03)	2.1(0.17)	1.27(0.37)	8.72(0.82)
						t＝2周芝麻油∶DOPC	99.67(0.02)	0.02(0.01)	3.78(0.03)	1.56(0.04)	7.57(0.56)
t＝4周芝麻油∶DOPC	99.85(0.00)	0.14(0.01)	4.29(0.13)	2.55(0.10)	5.59(0.24)

数据为四个样品的平均值(±SD)

实施例21

[0146]DOPC与各种溶剂(1∶1重量比)混合得到粘性液体组合物，显示在表10中。混合脂质和溶剂，连续混合下加热至约65至100℃。评价组合物中各种溶剂的适应性。

表10：各种与脂质、DOPC组合的溶剂性质分析

溶剂	结果	作用
			维生素E(α-生育酚)	生成澄清的凝胶	追踪(Pursue)
油酸乙酯	澄清、低粘性凝胶	追踪
			辛酸癸酸甘油三酯	澄清、低粘性凝胶	追踪
植物油(芝麻油、大豆油、棉籽油)	使用DOPC，一段时间后物理分离
			聚氧基35蓖麻油(PEG 35蓖麻油)	使用DOPC，一段时间后物理分离
硅氧烷医学流体(SMF)	DOPC在溶剂中不溶
		聚乙二醇400(PEG)	DOPC在溶剂中不溶
聚山梨醇酯20，80	DOPC在溶剂中不溶

实施例22

[0147]制备包含多种重量比率的DOPC和维生素E的混悬载体，检测粘度。附图14显示了随着组合物的5％改变，粘度增加两个数量级。当比率为0.75∶1 DOPC∶VitE时，目视样品看起来稀，当倾斜样品瓶向一侧时，样品的流动相当容易。当比率为0.9∶1时，样品看起来比0.75∶1稠，当倾斜样品瓶向一侧时，样品仍可流动。

实施例23

[0148]给实施例22的混悬载体中加入性能改性剂。希望当由于组合物有小改变时，降低粘度的大量改变。在组合物改变10％DOPC重量时，粘度改变小于十分之一。

实施例24

[0149]制备包含多种重量比率的DOPC和维生素E的混悬载体，暴露于水性介质中。在某些实施例中，用PBS作为水性介质。在另一些实施例中，使用牛血清(成年)Sigma product B2771、1ot 29H8401。在室温下，从水性介质加入到混悬载体开始0至24小时的多个时间点观察样品。表11显示了在混悬载体与水性介质接触时产生硬相，例如凝胶。这种硬相形成可导致剂型的扩散调节器例如DUROS装置的堵塞。

表11：不含性能改进剂的多种混悬载体与水性介质接触时的性质分析

实施例(重量百分比)	加入的水性介质(％重量)	结果：所得相的物理性质
			DOPC∶VitE 0.75∶1	10％PBS	僵硬但易弯的
DOPC∶VitE 0.75∶1	25％PBS	硬但易弯的，水过量
			DOPC∶VitE 0.75∶1	50％PBS	硬但易弯的，水过量
DOPC∶VitE 1∶1	10％PBS	硬但易弯的
			DOPC∶VitE 1∶1	25％PBS	硬但易弯的，水过量
DOPC∶VitE 1∶1	50％PBS	硬但易弯的，水过量
			DOPC∶VitE 0.75∶1	10％血清	硬，易弯，但比加入PBS时更脆，含水相过量
DOPC∶VitE 0.75∶1	25％血清	硬，易弯，但比加入PBS时更脆，含水相过量
			DOPC∶VitE 0.75∶1	50％血清	硬，易弯，但比加入PBS时更脆，含水相过量

实施例25

[0150]制备包含DOPC、维生素E和性能改性剂的混悬载体。在某些实施例，性能改性剂为芝麻油。在一个实施例中，性能改性剂为乙酸乙酯。使用PBS作为水性介质。在室温下，从水性介质加入到混悬载体中时起从0小时至24小时的多个时间点观测样品。表12显示了不像没有芝麻油或乙酸乙酯制备的混悬载体，混悬载体与水性介质接触时产生软化相。因此，芝麻油或乙酸乙酯的加入将软化凝胶等，其是由于水性介质加入到不包含性能改进剂的混悬载体中引起的。

表12：含有性能改进剂的多种混悬载体与水性介质接触时的性质分析

实施例(重量百分比)	加入的水性介质(％重量)	结果：所得相的物理性质
			DOPC∶VitE 0.75∶1	25％PBS，然后加入10％乙酸乙酯	较软
DOPC∶溶剂 1.5∶1，(溶剂＝75∶25，VitE∶芝麻油)	25％PBS	软化相，在管形瓶中非常容易移动
			DOPC∶溶剂 1.5∶1，(溶剂＝75∶25，VitE∶芝麻油)	50％PBS	软化相，在管形瓶中非常容易移动

实施例26

[0151]根据下述制备包含DOPC和维生素E而不包含性能改进剂的混悬载体。

[0152]在净重玻璃瓶中称重适宜量的DOPC。称重适宜量的维生素E，直接加入到DOPC上。允许混合物在90℃的烘箱中培养10分钟。转移到Keyence Hybrid混合机中。Hybrid混合机是通过应用大量、连续的、离心力来操作的，通过进行材料容器的旋转和以一定半径的绕转，从材料中除去气泡，然后混合其成分。在Keyence混合机中混合20分钟。在37℃培养过夜。用85℃平底锅加热10分钟。

[0153]用调药刀手工混合5分钟。在90℃的烘箱中培养样品10分钟。转移到Keyence Hybrid混合机中。在Keyence混合机中混合20分钟。用85℃平底锅加热10分钟。

[0154]用调药刀手工混合10分钟。在90℃的烘箱中培养样品10分钟。转移到Keyence Hybrid混合机中。在Keyence混合机中混合20分钟。在37℃培养过夜。用85℃平底锅加热15分钟。

[0155]用调药刀手工混合10分钟。转移到Keyence Hybrid混合机中。在Keyence混合机中混合20分钟。

[0156]为了获得具有DOPC基本上溶于维生素E的混悬载体，所有的处理时间总共为～3天。

实施例27

[0157]根据下述制备包含DOPC和维生素E与性能改性剂例如乙醇的混悬载体。

[0158]称重等份的乙醇和DOPC放入试管。在最高设置蜗旋混合1分钟。允许混合物在室温保持5分钟。

称重适宜量的维生素E放入相同的试管内。加热至100-120℃，然后在完全真空下用spring搅拌器混合1.5-3小时。spring搅拌器是基本上连到直棒上的spring。

[0159]为了获得具有DOPC基本上溶于乙醇和维生素E组合的混悬载体，所有的处理时间总共为～4小时。

实施例28

[0160]制备包含DOPC、维生素E、芝麻油和干扰素A的药物混悬液。混悬液接受稳定性测试。希望获得在延长的时期内仍存放稳定的药物混悬液。在37℃下，药物混悬液保持均质制剂至少3月。目视观察混悬液的外观和检测混悬液内药物水平用于确定混悬液是均匀的。

[0161]当在本文中使用的范围是用于物理性质例如分子量或化学性质例如化学结构式时，其中范围和特定实施方案的所有组合和亚组合也都包括在内。

[0162]本文中引用的每个专利、专利申请和公开文献都在此以其全文引入作为参考。

[0163]本领域技术人员将理解本发明的实施方案可进行大量改变和调整，并且这样的改变和调整并不背离本发明的精神。因此，本申请打算所附的权利要求覆盖落入本发明实质精神和范围内的所有这样等同的改变。

Claims (82)

1.渗透性药物递送系统中的液体组合物，包括两亲性分子、非水液体溶剂和药物活性剂。

2.权利要求1的组合物，其中两亲性分子选自脂质、表面活性剂、两亲性嵌段聚合物或两亲性蛋白质类或肽类。

3.权利要求2的组合物，其中脂质选自饱和的脂质、不饱和的脂质、中性脂质、阴离子脂质、阳离子脂质、天然脂质或合成脂质。

4.权利要求1的组合物，其中所述药物活性剂悬浮在所述液体组合物内的颗粒中。

5.权利要求3的组合物，其中所述脂质选自磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酸(PA)或鞘磷脂(SM)。

6.权利要求3的组合物，其中中性脂质选自二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、蛋磷脂酰胆碱(egg PC)、大豆磷脂酰胆碱(soy PC)、部分或完全氢化的磷脂酰胆碱类(PHSPC或HSPC)、棕榈酰基-油酰基磷脂酰胆碱(POPC)、或硬脂酰基油酰基磷脂酰胆碱(SOPC)。

7.权利要求3的组合物，其中阴离子脂质选自二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)、二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)或二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)。

8.权利要求1的组合物，其中非水液体溶剂选自乳酸月桂酯(LL)、月桂醇(LA)、苯甲醇(BA)、苯甲酸苄酯(BB)、1∶1苯甲酸苄酯∶苯甲醇、苯甲醇、乙基己基乳酸酯、环亚甲基甘油醚、四甘醇(甘糖醛；GF)、N-1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、聚乙二醇(例如PEG 400)、甘油三酯类(三油酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、tricarprin、三辛酸甘油酯)、乙醇、异丙醇、叔丁醇、环己醇、丙三醇、甘油、α-生育酚(维生素E)、植物油、芝麻油、大豆油、棉籽油或花生油。

9.权利要求1的组合物，还包含选自mPEG-DPPE、mPEG-DMPE、mPEG-DSPE、mPEG-神经酰胺-DSPE或mPEG-DS的聚乙二醇(PEG)-脂质化合物。

10.权利要求1的组合物，还包含选自Pluronic表面活性剂或Pluronic表面活性剂F-127的嵌段共聚物表面活性剂，或者还包含选自脱水山梨醇二异硬脂酸酯、脱水山梨醇二油酸酯、脱水山梨醇单异硬脂酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇倍半硬脂酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、脱水山梨醇倍半硬脂酸酯、脱水山梨醇三异硬脂酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯或脱水山梨醇三硬脂酸酯的脱水山梨醇酯结构剂。

11.权利要求1的组合物，还包含选自维生素E、α-生育酚或抗坏血酸的抗氧化脂质化合物。

12.权利要求1的组合物，其中药物活性剂选自蛋白、肽、小分子药物、脂质药物或核酸药物、DNA药物、RNA药物、反义药物、核酶药物、DNA酶药物。

13.权利要求1的组合物，其中两亲性分子重量百分比为约1至约100重量百分比。

14.权利要求1的组合物，其中非水液体溶剂重量百分比为约0至约99重量百分比。

15.权利要求1的组合物，其中所述组合物为粘性液体组合物。

16.权利要求15的组合物，其中组合物的粘度为约1至约100,000泊。

17.权利要求1的组合物，其中两亲性分子与非水液体溶剂的重量比率为约1至约4。

18.权利要求1的组合物，其中药物活性剂与蔗糖、甲硫氨酸和柠檬酸以1比2比1比2.15的比率混合。

19.权利要求12的组合物，其中药物活性剂选自生物学或药理学活性物质。

20.权利要求19的组合物，其中药物活性剂选自ω-干扰素、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、促红细胞生成素、人生长激素、粒细胞巨噬细胞菌落刺激因子(GM-CSF)、人生长激素释放激素(huGHRH)、胰岛素、去氨加压素、英夫利昔单抗、连接到靶向配体上的抗体或药剂、利培酮、帕潘立酮、胰高血糖素类肽-1(GLP-1)或骨形态形成性蛋白质。

21.用于渗透性药物递送的剂型，包含：

包括含有粘性液体药物组合物的第一室和含有渗透剂的第二室的胶囊，所述第一室有一个开口，通过该开口药物组合物可从第一室递送至第一室的外部部位；

置于胶囊的第一室和第二室的之间的可移动的分离部件；

包括液体可渗透部分的第二室的壁，其允许流体穿过外围环境进入第二室；和

位于第二室内的和基本上包围渗透剂的不可压缩的流体添加剂。

22.权利要求21的剂型，其中粘性液体药物组合物包括两亲性分子、非水液体溶剂和药物活性剂。

23.权利要求22的剂型，其中两亲性分子选自脂质、表面活性剂、两亲性嵌段聚合物或两亲性蛋白质或肽。

24.权利要求23的剂型，其中脂质选自饱和的脂质、不饱和的脂质、中性脂质或阴离子脂质。

25.权利要求22的剂型，其中所述药物活性剂悬浮在所述液体组合物内的颗粒中。

26.权利要求24的剂型，其中脂质选自磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酸(PA)或鞘磷脂(SM)。

27.权利要求24的剂型，其中中性脂质选自二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、蛋磷脂酰胆碱(egg PC)、大豆磷脂酰胆碱(soy PC)、部分或完全氢化的磷脂酰胆碱类(PHSPC或HSPC)、棕榈酰基-油酰基磷脂酰胆碱(POPC)或硬脂酰基油酰基磷脂酰胆碱(SOPC)。

28.权利要求24的剂型，其中阴离子脂质选自二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)、二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)或二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)。

29.权利要求22的剂型，其中非水液体溶剂选自乳酸月桂酯(LL)、月桂醇(LA)、苯甲醇(BA)、苯甲酸苄酯(BB)、1∶1苯甲酸苄酯∶苯甲醇、苯甲醇、乙基己基乳酸酯、环亚甲基甘油醚、四甘醇(甘糖醛；GF)、N-1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、聚乙烯二醇(例如PEG 400)、甘油三酯类(三油酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、tricarprin、三辛酸甘油酯)、乙醇、异丙醇、叔丁醇、环己醇、丙三醇、甘油、α-生育酚(维生素E)、植物油、芝麻油、大豆油、棉籽油或花生油。

30.权利要求22的剂型，其中药物活性剂选自蛋白、肽、小分子药物、脂质药物或连接到脂质的前药。

31.权利要求21的剂型，其中两亲性分子重量百分比为从约1至约100重量百分比。

32.权利要求21的剂型，其中非水液体溶剂重量百分比为约0至约99重量百分比。

33.权利要求21的剂型，其中组合物的粘度为从约1至约100,000泊。

34.权利要求21的剂型，其中两亲性分子对非水液体溶剂的重量百分比为从约1至约4。

35.权利要求21的剂型，其中渗透剂是扁平形式，流体添加剂围绕着扁平的渗透剂。

36.权利要求21的剂型，其中分离部件是滑动的活塞。

37.权利要求21的剂型，其中流体可渗透性部件是薄膜。

38.权利要求21的剂型，其中渗透剂是片剂。

39.权利要求21的剂型，其中流体添加剂是用于防止渗透剂冷冻的润滑液体。

40.权利要求21的剂型，其中流体添加剂是凝胶。

41.权利要求21的剂型，其中流体添加剂包括PEG。

42.根据权利要求21的剂型，包括至少一个在胶囊内表面和渗透剂之间的间隙，所述流体添加剂填充至少一个间隙以改善起效时间。

43.根据权利要求21的剂型，其中渗透剂包括NaCl，流体添加剂包括PEG。

44.在泵驱动剂型中的混悬载体，包括两亲性分子、非水溶剂和性能改性剂。

45.权利要求44的混悬载体，其基本上是非水的。

46.权利要求44的混悬载体，其中两亲性分子包含脂质。

47.权利要求46的混悬载体，其中脂质为二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、蛋磷脂酰胆碱(egg PC)、大豆磷脂酰胆碱(soy PC)、部分氢化的磷脂酰胆碱类(PHSPC)、完全氢化的磷脂酰胆碱类(HSPC)、棕榈酰基-油酰基磷脂酰胆碱(POPC)或硬脂酰基油酰基磷脂酰胆碱(SOPC)。

48.权利要求44的混悬载体，其基本上不含硬凝胶。

49.权利要求48的混悬载体，其在接触水性介质时基本上不含硬凝胶。

50.权利要求44的混悬载体，与不含有性能改进剂的混悬载体相比，其具有改善的流变学性质。

51.权利要求50的混悬载体，其具有小于或等于十分之一的粘度改变，同时混悬载体中的两亲性分子的量具有10％的重量改变。

52.权利要求44的混悬载体，其中非水溶剂与性能改进剂的重量比为从1∶0.33至约1∶0.001。

53.权利要求44的混悬载体，其中两亲性分子与性能改性剂的重量比为从约0.67∶1至约1.5∶1。

54.权利要求44的混悬载体，其中两亲性分子与性能改进剂和非水溶剂的组合的重量比为从约0.75∶1至约1.22∶1。

55.权利要求46的混悬载体，其中脂质包括二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)，非水溶剂包括α-生育酚，性能改性剂包括乙醇、芝麻油、乙酸乙酯或其组合。

56.试剂盒，包含权利要求44的混悬载体和用于混悬和分散药物活性剂以制备药物混悬液的说明书。

57.权利要求56的试剂盒，还包含剂型和用药物混悬液填充该剂型的说明书。

58.方法，包含：

鉴定两亲性分子；

鉴定非水性溶剂；

鉴定性能改性剂；

混合两亲性分子、非水性溶剂和性能改性剂以制备混悬载体。

59.权利要求58的方法，与不包含性能改进剂的混悬载体相比，其中性能改进剂改善了混悬载体的流变学性质。

60.权利要求58的方法，包括将两亲性分子基本上溶解或分散在性能改进剂中产生混合物；和将非水溶剂与该混合物混合产生混悬载体。

61.权利要求60的方法，与仅在非水溶剂中的溶出相比，其中的两亲性分子在非水溶剂和性能改进剂的混合物中的溶出更快一些。

62.权利要求58的方法，还包括将药物活性剂加入到混悬载体中以制备药物混悬剂。

63.权利要求62的方法，还包括将药物混悬液加入到剂型中。

64.权利要求63的方法，其中剂型包含

第一壁，在剂型的有效期内保持其物理和化学的完整性，并且对药物混悬液是基本上不渗透的；

第二壁，其对外部流体是半渗透的；

第一壁和第二壁定义的隔室；和

在壁内与隔室相连的出口；和其中药物混悬液位于隔室内。

65.权利要求64的方法，其中剂型还包含渗透泵。

66.权利要求58的方法，还包括涡旋混合物。

67.权利要求66的方法，还包括加热混悬载体至约100℃至120℃之间的温度。

68.泵驱动剂型中的混悬液，包含悬浮或分散在混悬载体中的药物活性剂，其中混悬载体包含两亲性分子、非水溶剂和性能改进剂。

69.权利要求68的混悬液，其中混悬载体具有从约1至1,000,000泊的粘度。

70.权利要求69的混悬液，其中粘度为从约5至约100,000泊。

71.权利要求68的混悬液，其中两亲性分子包含脂质。

72.权利要求71的混悬液，其中脂质为二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、蛋磷脂酰胆碱(egg PC)、大豆磷脂酰胆碱(soy PC)、部分氢化的磷脂酰胆碱类(PHSPC)、完全氢化的磷脂酰胆碱类(HSPC)、棕榈酰基-油酰基磷脂酰胆碱(POPC)或硬脂酰基油酰基磷脂酰胆碱(SOPC)。

73.权利要求71的混悬液，其中脂质包括二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)，非水溶剂包括α-生育酚，和性能改性剂包括乙醇、芝麻油、乙酸乙酯或其混合物。

74.权利要求68或权利要求73的混悬液，其中药物活性剂包括ω干扰素。

75.剂型，包含：

第一壁，在剂型的有效期内保持其物理和化学的完整性，并对药物混悬液是基本上不渗透的；

第二壁，其对外部流体是半渗透的；

第一壁和第二壁定义的隔室；

位于隔室内的药物混悬液，其包含两亲性分子、非水溶剂、性能改进剂和药物活性成分；和

在壁内与隔室相连的出口。

76.权利要求75的剂型，还包含渗透泵。

77.权利要求75的剂型，其中在接触水性介质时，药物混悬液是可以通过出口流动的。

78.权利要求76的剂型，其中与水性介质接触时，在正常操作条件下的渗透泵施压下，药物混悬液是可通过出口流动的。

79.权利要求75的剂型，其中药物混悬液在与水性介质接触时基本上不含硬凝胶。

80.权利要求75的剂型，其中在37℃下药物混悬液至少3个月基本上是均匀的。

81.方法，包含施予哺乳动物权利要求75的剂型。

82.试剂盒，包含权利要求75的剂型和施用所述剂型的说明书。

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