CN1298325C - 静脉用苦参碱型生物碱的稳定水包油乳剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及供静脉用的、在稳定水包油乳剂中的苦参碱型生物碱组合物。本发明还涉及将苦参碱型生物碱掺入到油中并形成稳定的水包油乳剂的方法。该组合物包括苦参碱型生物碱，油，水和表面活性剂。在一优选实施方案中，苦参碱型生物碱为苦参碱，油为大豆油，表面活性剂为卵磷脂。通过将苦参碱型生物碱溶解在油中形成生物碱的油溶液，用表面活性剂将该油溶液分散在水中，形成静脉用的稳定的水包油乳剂。
Description
发明领域
本发明涉及苦参碱型生物碱，其具体涉及供静脉用苦参碱型生物碱组合物及其制备方法。
发明背景
苦参碱型生物碱(Matrine type alkaloid)是一类具有苦参次碱-15-酮(Matridin-15-ketone)基本化学结构相似的化合物，目前已知有近百余种化学成分，并明确了其主要有效成分是生物碱。它们广泛存在于豆科植物苦参(Sophora flavescens Ait.)、苦豆子(sophora alopecuroides L.)及广豆根(S.Subprostrata Chun et T.Chen)中，是这几种常用中草药的主要有效成分。近年来随着分离提取技术的不断发展和进步，已先后相继分离了不同的苦参碱型生物碱单体。其中常用的有苦参碱(matrine)、氧化苦参碱(oxymatrine)、槐定碱(sophoridine)、苦豆碱(aloperine)、槐果碱(sophocarpine)、槐胺碱(sophoramine)、槐醇碱(sophoranol)、氧化槐果碱(oxysophocarpine)等。苦参碱型生物碱均具有以苦参碱为代表的骨架结构，即属于四环的喹嗪啶类(quinolizidine)，分子骨架可看作二个喹嗪啶环的稠合体。
苦参碱作为中药苦参(sophora flavesceus AIT)或苦豆子(sophoraalopecuroides L)及其它植物中提取分离出的主要生物碱之一，经药理学研究证明，有多种生物活性，如抗肿瘤、抗炎、抗心率失常、防止肝纤维化、改善肝功能等作用。临床用于对慢性肝炎患者的丙氨酸氨基转移酶及胆红素恢复正常、利尿退黄、解毒和改善肝炎的症状与体征、退黄降酶等作用，还可抑制乙型肝炎病毒的复制，以及可以用于防治肿瘤化疗时所致白细胞减少等。所以对苦参碱优良制剂的开发则成为发挥其疾病治疗的关键。
目前苦参碱的上市剂型包括注射用苦参碱、苦参碱氯化钠注射液、苦参碱葡萄糖注射液、苦参碱栓。非静脉给药制剂如苦参碱栓剂、非静脉用苦参碱注射剂的低生物利用度，针剂肌肉注射时明显的局部疼痛，普通静脉用水针剂的血管刺激性和毒性反应等，以及药物水溶性并不理想，稳定性差，尤其水针灭菌后易发生降解而变黄，长期贮存其质量及安全难以控制等都影响其疗效和临床使用。
因此确切需要一种稳定、高效、低毒副作用、良好的生物相容性且易于制备的苦参碱制剂。
发明内容
本发明涉及供静脉用的含苦参碱型生物碱的稳定的水包油乳剂组合物，还涉及把苦参碱型生物碱溶到油中并制成稳定的水包油乳剂的方法。
该组合物包括苦参碱型生物碱，油，水和表面活性剂。苦参碱型生物碱如苦参碱以足够供静脉用的药量溶至油中。苦参碱型生物碱和油的混合物在水中构成分散相。
可用的苦参碱型生物碱例子包含苦参碱(Matrine，C15H24N2O)；氧化苦参碱(oxymatrine，C15H24N2O2)；异苦参碱(Iosmatrine，C15H24N2O)；表苦参碱；羟基苦参碱(sophor-anol)；槐果碱(脱氢苦参碱，ophocarpine，C15H22N2O)；氧化槐果碱(N-oxysophocarpine，C15H22N2O2)；槐胺碱(sophoramine)；槐啶碱(Sophoridine，C15H24N2O)；苦豆碱(Aloperine)；金雀花碱(sparteine)；N-甲基金雀花碱(N-methylcytisine)；安那吉碱(anagyrine)；膺靛叶碱(bap-tifoline)；d-苦参碱(d-Matrine)；d-异苦参碱(d-isomatrine)；d-氧化苦参碱(d-Oxymatrine)；l-臭豆碱(l-Anagyrine)；l-甲基金花碱(l-Methyleytisine)；l-穿叶赝靛碱(Baptifoline)；苦参啶(kurarid-in)；槐醇(槐醇碱，Sophoranol，C15H24N2O2)；氧化槐醇碱(SophoranholN-oxide，C15H24N2O3)；N-甲基野靛碱(N-methylcytisine，C12H16N2O)；白金雀花碱(supanine)；脱氢苦豆碱；氧化槐定碱(Oxysophoridine)；l-乙基槐明碱(l-ethylsophoramine)；13，14-脱氢槐定碱；N-羟基槐定碱；粉防己碱(Tetrandrine)；N-甲基苦豆碱；烯丙基苦豆碱。
油为一大类宽范围的、具有不同化学性质的生理可接受物质，选自或来自如矿物油、植物油、动物油、精油、或合成油。动物油类别中通常来自牛羊脂、猪油和硬脂酸的脂肪，鱼油、油酸、鲸蜡油；植物油如大豆油、玉米油、花生油、芝麻油、橄榄油、亚麻籽油、棉子油、藏红花油、桐油、蓖麻油、椰子油和棕榈油。油还可为上述油中一种以上的混合油。液状脂肪油如单、双、三甘油酯、或其混合物为优选的油。中等链长的三甘油酯也为有用的油。
油进一步优选为富含甘油三酯的油如大豆油。由于苦参碱在大豆油中溶解性很好，故油最终优选大豆油。
所用表面活性剂可为任何表面活性剂，任何适用的表面活性剂(无论天然的或合成的、传统的或新型的表面活性剂，包括阴离子、阳离子、非离子和两性离子表面活性剂)均可单独使用或一种以上表面活性剂复合使用，也包括可添加一种或一种以上任何适用的助表面活性剂。
乳化剂或助乳化剂，如可用蛋黄磷脂或大豆磷脂(如卵磷脂)、Pluronics(如Pluronics F68)、胆固醇、乙氧基化的胆固醇、二乙酰甘油和二烷基醚甘油等，本发明的乳剂还可含有Kaufman和Richard于1991年11月13日申请的美国专利No.791.420中描述的烷基磷酰胆碱或烷基甘油磷酰胆碱表面活性剂，具体例子有：1，2-二辛基甘油-3-磷酰胆碱、1，2-双十四烷基甘油-3-磷酰胆碱、1，2-双十六烷基甘油-3-磷酰胆碱、双十八烷基甘油-3-磷酰胆碱、1-十六烷基-2-十四烷基甘油-3-磷酰胆碱、1-十八烷基-2-十四烷基甘油-3-磷酰胆碱、1-十四烷基-2-十八烷基甘油-3-磷酰胆碱、1-十六烷基-2-十八烷基甘油-3-磷酰胆碱、1，2-双十八烷基甘油-3-磷酰胆碱、1-十八烷基-2-十六烷基甘油-3-磷酰胆碱、1-十四烷基-2-十六烷基甘油-3-磷酰胆碱、2，2-双十四烷基-1-磷酰胆碱乙烷和1-十六烷基-十四烷基甘油-3-磷酰胆碱。也可用在Kaufman和Richard于1994年4月15日申请的美国专利No.08/228.224中描述的二烷基甘油磷酰胆碱。阴离子表面活性剂包含烷基或芳基硫酸脂、磺酸脂、羧酸脂或磷酸脂。阳离子表面活性剂包含如单、双、三和四烷基或芳基铵盐。非离子表面活性剂包括烷基或芳基化合物，其亲水部分由聚氧乙烯链，糖分子，多元醇衍生物或别的亲水基团组成。两性离子表面活性剂可以是上述阴离子或阳离子表面活性剂的结合产物，其亲水部分包含任何别种聚合物，如聚氧异丁烯或聚环氧丙烷。
助乳化剂还可以为碳数6～22、优选10～20的脂肪酸和生理上可接受的盐。此碳数6～22的脂肪酸只要是医药上允许的，任何一种脂肪酸都可以。脂肪酸可以是直链的或支链的，优选的是直链的硬脂酸、油酸、亚油酸、棕榈酸、亚油精酸、十四烷酸等，作为这些酸盐可举出其生理上可以接受的盐，例如钠、钾等碱金属盐，钙盐等碱土金属盐等。
乳化剂优选为磷脂如卵磷脂。
以乳剂重量计，苦参碱型生物碱的用量为0.001％至5％，优选的苦参碱的用量为0.001％至5％，油的用量为1％至40％，表面活性剂的用量为0.01％至10％。
如果需要，组合物中也可以添加多种添加剂。如添加甘油来调节组合物的渗透性。通常加入足够量甘油(一般为0～5％)调渗透性到280～320毫渗透压摩尔每升。也可根据所需最终用途加入更多或更少的甘油三酯以制得高渗透或低渗透的溶液。此外根据所需最终用途，还可加入组合物中的常用添加剂有葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇或乳酸钠林格氏(Ringer’s)液。添加剂还可以为上述调节剂一种以上的混合物。
甾醇如胆固醇或长链(C14-C22)醇、磷脂酸也可选来加入作共加溶剂。如果使用，以乳剂重量为计，这类物质一般用量为0～1％。
苦参碱型生物碱可以多种浓度混入，典型的浓度为5mg/ml乳剂，优选的苦参碱的典型浓度为5mg/ml乳剂。
本发明另一方面还涉及苦参碱的稳定水包油乳剂的制备方法，即用表面活性剂把苦参碱的油溶液分散到水中构成稳定的水包油乳剂的方法：将苦参碱溶于一定量比例的油中至清亮；将磷脂如蛋黄卵磷脂分散到油中或均匀分散到水中，水相可选择性包含甘油以调节所需渗透性(事实上，甘油可在制备过程中的任何时刻加到水相中)。在高速搅拌水相的情况下，将含苦参碱(和如果需要的胆固醇)的油溶液加到分散体中以形成初乳剂，初乳剂转移入均质机精制，制得适于静脉用的、稳定、粒度小、无毒的乳剂。
静脉给药的乳剂是定向药物载体，属于靶向给药系统的新剂型。这种剂型的特点是：粒子分散，呈脂微球结构，进入人体后可以改变被载药物的体内分布，主要在人的肝，脾，肺和骨髓等组织器官中分布浓度较高，有淋巴系统指向性，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性，并可以调节机体的免疫功能。主要是在抗肿瘤和抗感染的治疗中显示出明显的优越性。因此，结合前述苦参碱现有制剂的诸多不足之处，以及它良好的油溶性，我们将苦参碱溶入油中并最终制成稳定的水包油乳剂即静脉用苦参碱脂肪乳剂，其优势主要在于：
1.靶向性：是其最突出的优点，乳剂中含苦参碱的脂微球，在肝器管分布浓度相对较高，以其特有的特性易于聚集于病变部位。
2.缓释性：乳剂中被包裹的苦参碱进入血液中循环且以较高浓度分布于靶部位，并从脂微球中缓慢持续释放，延长了作用时间。
3.高效性：减少了给药次数，发挥了更高的疗效。
4.降低了毒副作用和对血管的刺激性：苦参碱包裹于脂微球中，因屏障作用而显著降低了血管刺激性和炎性反应，该组合物均为生物相容性良好、易降解之物；
5.提高了药物的稳定性：普通苦参碱水针剂在制备、灭菌及长期贮存过程中易发生降解而变黄，难以保证用药安全。而将其包裹于脂微球中则明显提高了在上述过程中的稳定性。
供静脉用苦参碱水包油乳剂已试制成功，与同品种其它制剂相比，其易于制备、稳定、高效、低毒副作用、良好的生物相容性显示它确是一个很符合肝炎患者需要的优良制剂。
附图说明
图1是本发明的苦参碱注射液和苦参碱乳剂不同时间点血浆中药物浓度曲线。
图2是本发明的苦参碱注射液和苦参碱乳剂不同时间点肝脏中药物浓度曲线。
具体实施方式
以下将通过非限定的实施例对本发明的一些相关目的做进一步了解。
实施例1
苦参碱脂质乳剂的制备
将苦参碱以0.05倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至80℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.5g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(110℃×30min)即得。
实施例2
异苦参碱脂质乳剂的制备
将异苦参碱以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至75℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.1g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(120℃×30min)即得。
实施例3
氧化苦参碱脂质乳剂的制备
将氧化苦参碱以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至80℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.2g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(120℃×20min)即得。
实施例4
羟基苦参碱脂质乳剂的制备
将羟基苦参碱以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)、胆固醇以0.04倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至80℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.5g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌60min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(110℃×30min)即得。
实施例5
表苦参碱脂质乳剂的制备
将表苦参碱以0.03倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)、胆固醇以0.04倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至75℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.0g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(110℃×30min)即得。
实施例6
槐果碱脂质乳剂的制备
将槐果碱以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至80℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.0g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌60min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(120℃×20min)即得。
实施例7
氧化槐果碱脂质乳剂的制备
将氧化槐果碱以0.05倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至80℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.5g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌60min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(110℃×30min)即得。
实施例8
槐胺碱脂质乳剂的制备
将槐胺碱以0.05倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至80℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.4g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌60min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(110℃×30min)即得。
实施例9
槐啶碱脂质乳剂的制备
将槐啶碱以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)、胆固醇以0.04倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至80℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.5g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(110℃×30min)即得。
实施例10
金雀花碱脂质乳剂的制备
将金雀花碱以0.05倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至80℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.0g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌55min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(120℃×20min)即得。
实施例11
N-甲基金雀花碱脂质乳剂的制备
将N-甲基金雀花碱以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至80℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.5g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(120℃×20min)即得。
实施例12
苦豆碱脂质乳剂的制备
将苦豆碱以0.05倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至70℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.5g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌55min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(120℃×20min)即得。
实施例13
安那吉碱脂质乳剂的制备
将安那吉碱以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至70℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.5g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(110℃×30min)即得。
实施例14
膺靛叶碱脂质乳剂的制备
将膺靛叶碱以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)、胆固醇以0.04倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至85℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.5g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌60min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(110℃×30min)即得。
实施例15
d-苦参碱脂质乳剂的制备
将d-苦参碱以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至80℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.5g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌55min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(110℃×30min)即得。
实施例16
d-异苦参碱脂质乳剂的制备
将d-异苦参碱以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)、胆固醇以0.04倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至70℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.5g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌60min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(110℃×30min)即得。
实施例17
d-氧化苦参碱脂质乳剂的制备
将d-氧化苦参碱以0.05倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)、胆固醇以0.03倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至80℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.5g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌55min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(120℃×20min)即得。
实施例18
l-甲基金花碱脂质乳剂的制备
将l-甲基金花碱以0.05倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)、胆固醇以0.05倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至80℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.0g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(120℃×20min)即得。
实施例19
l-臭豆碱脂质乳剂的制备
将l-臭豆碱以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)溶入100g经加热至80℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.5g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(120℃×20min)即得。
实施例20
l-穿叶赝靛碱脂质乳剂的制备
将l-穿叶赝靛碱以0.06倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至70℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.2g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(110℃×30min)即得。
实施例21
苦参啶脂质乳剂的制备
将苦参啶以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)、胆固醇以0.02大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至70℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.4g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(120℃×20min)即得。
实施例22
槐醇碱脂质乳剂的制备
将槐醇碱以0.05倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)、胆固醇以0.04倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至80℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.1g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(110℃×30min)即得。
实施例23
氧化槐醇碱脂质乳剂的制备
将氧化槐醇碱以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至80℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.2g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌55min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(120℃×20min)即得。
实施例24
N-甲基野靛碱脂质乳剂的制备
将N-甲基野靛碱以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至75℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.5g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(120℃×20min)即得。
实施例25
脱氢苦豆碱脂质乳剂的制备
将脱氢苦豆碱以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)、胆固醇以0.03倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至70℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.0g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌45min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(110℃×30min)即得。
实施例26
氧化槐定碱脂质乳剂的制备
将氧化槐定碱以0.05倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至80℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.0g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌20min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(120℃×20min)即得。
实施例27
l-乙基槐明碱脂质乳剂的制备
将l-乙基槐明碱以0.06倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至70℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.4g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌30min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(120℃×20min)即得。
实施例28
13，14-脱氢槐定碱脂质乳剂的制备
将13，14-脱氢槐定碱以0.07倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至70℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.4g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(120℃×20min)即得。
实施例29
N-羟基槐定碱脂质乳剂的制备
将N-羟基槐定碱以0.06倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)、胆固醇以0.03倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至70℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.6g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(110℃×30min)即得。
实施例30
粉防己碱脂质乳剂的制备
将粉防己碱以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)、胆固醇以0.04倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至70℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.4g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(110℃×30min)即得。
实施例31
N-甲基苦豆碱脂质乳剂的制备
将N-甲基苦豆碱以0.06倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至80℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.4g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(110℃×30min)即得。
实施例32
烯丙基苦豆碱脂质乳剂的制备
将烯丙基苦豆碱以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至70℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.1g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌60min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(120℃×20min)即得。
实施例33
白金雀花碱脂质乳剂的制备
将白金雀花碱以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分别溶入100g经加热至80℃的大豆油制得油相，在高速搅拌加有22.4g甘油的注射用水(约800ml)条件下将上述油相缓缓注入，搅拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压精制，然后经过滤、灌封和经灭菌(110℃×30min)即得。
实施例34
苦参碱脂质乳剂的稳定性
对实施例1中的苦参碱乳剂做40℃加速实验，考察其稳定性，主要考察指标有：苦参碱浓度，pH，渗透性，平均粒径，显微观察和粘度。结果见表1：
| pH | 9.5 | 9.3 | 9.0 | 9.1 | 8.6 |
| 渗透性(mOsm/L) | 349 | 352 | 351 | 350 | 352 |
| 平均粒径(μm) | 0.167 | 0.161 | 0.159 | 0.175 | 0.156 |
| 显微观察 | 无结晶或沉淀 | 无结晶或沉淀 | 无结晶或沉淀 | 无结晶或沉淀 | 无结晶或沉淀 |
| 粘度(cP) | 3.32 | 3.20 | 3.28 | 3.19 | 3.44 |
从稳定性考察结果可以看出，在40℃加速考察6个月期间，各项指标均基本保持相对稳定：经过高效液相色谱分析，苦参碱无明显降解，有关物质很低；游离脂肪酸水平很低，且pH相对稳定，说明甘油三酯及乳化剂未发生明显水解；经显微检察(1200×放大倍数)证明样品中的苦参碱无沉淀或结晶；粒度检查结果是，平均粒径保持相对稳定，且无大于1μm的微粒；粘度测定结果则一直保持远低于人体血浆粘度。
需要说明的是：苦参碱的加样量(1.0g/100ml乳剂)和加速考察稳定性研究中所测得的差别是由于在制备小量乳剂时难以保持精确的水平衡造成的，上面的考察结果可以看出是支持该论点的。
总之，上述研究结果充分证明了该苦参碱水包油乳剂的稳定性。
实施例35
与临床用流体的混合
为了确证该产品是否与常用添加剂如5％葡萄糖共同给药或者混合，我们用5％葡萄糖液将实施例1中的苦参碱乳剂稀释成三种不同浓度，并将样品于25℃放置24小时，然后检测其平均粒度，结果见表2：
| 表2 | ||||
| 混合前 | 1∶1 | 1∶4 | 1∶10 | |
| 乳剂1 | 0.166 | 0.152 | 0.161 | 0.157 |
结果显示，在临床条件下，该苦参碱静脉用乳剂与常用流体混合非常稳定。
实施例36
苦参碱在油脂中的包封率
将实施例1中的苦参碱乳剂经过超高速离心(15000r/min，30min)使之分层，得到脂质层(上)和水层(下)，经高效液相色谱法分别测得脂质层(上)中苦参碱含量比例，结果见表3：
| 表3 | ||||
| 苦参碱乳剂 | ||||
| 平行样品号 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 分离后脂、水层体积比 | 1∶8.7 | 1∶8.5 | 1∶8.9 | 1∶8.6 |
| 苦参碱油包封率(％) | 83.9 | 85.2 | 88.7 | 86.6 |
需要说明的是，苦参碱乳剂经过高速离心分层后，下层水相呈轻微雾浊状，其内仍含有少量脂微粒，所以苦参碱的实际油脂包封率应该大于表3中的测得值，即结果显示苦参碱的油脂包封效果良好。
实施例37
苦参碱注射液和苦参碱乳剂(实施例1所制备)急性毒性的比较
根据预试验找到的Dm和Dn间按等比级数将动物分成5个剂量组。每组10只，随机分配。按0.1ml/10g尾静脉注射，给药后观察1小时内动物死亡数。并计算各组的死亡率。按Bliss法计算半数致死量。结果(见表4)表明苦参碱乳剂可以明显增加苦参碱的LD50，降低了毒性。
| 表4 | ||||
| 被试药物 | 苦参碱注射液(规格：100mg/10ml) | 苦参碱乳剂(规格：50mg/10ml) | ||
| 动物品种 | 昆明种小鼠 | |||
| 动物体重 | 20±2 | |||
| 给药途径 | 尾静脉 | |||
| 给药体积 | 0.2ml/10g | |||
| 给药剂量与死亡率 | 剂量mg/kg | 死亡率％ | 剂量mg/kg | 死亡率％ |
| 80.00 | 100 | 130.00 | 100 | |
| 72.00 | 80 | 117.00 | 90 | |
| 64.80 | 50 | 105.30 | 40 | |
| 58.32 | 30 | 94.77 | 30 | |
| 52.49 | 0 | 85.29 | 0 | |
| LD50＝ | 64.12 | 104.0322 |
| LD50的95％平均可信限＝ | 59.69-68.88 | 97.242-111.2964 |
| 中毒症状： | 惊跳、抽搐、痉挛、强直、紫绀、小便失禁、唾液分泌挤压有血色泡沫 | |
实施例38
大鼠药代动力学及药物组织分布
1.大鼠药代动力学
大鼠10只，随机分为苦参碱注射液组和苦参碱乳剂(实施例1所制)组，每组5只，禁食18h，尾静脉给予苦参碱注射液或苦参碱乳剂30mg/kg。给药后0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0h断头取血，测定血中药物浓度(见表5)。所得血药浓度观察值用3P87药物动力学程序进行曲线拟合，所得到的药动学参数及拟合曲线见表6、图1。结果表明，苦参碱注射液和苦参碱乳剂在大鼠体内的过程都符合2室开放模型。苦参碱乳剂的消除半衰期为注射液的2.7倍，清除率为苦参碱注射液的1/2，具有一定的缓释作用。
| 表5 苦参碱注射液和苦参碱乳剂不同时间的血药浓度测定值( x±s)(ug/ml) | ||||||||||
| 制剂 | Time(hr) | |||||||||
| 0.25 | 0.5 | 1.0 | 1.5 | 2 | 3 | 4 | 6 | 8 | ||
| 苦参碱乳剂 | xS | 11.052.91 | 9.892.25 | 6.322.1 | 5.471.56 | 4.531.42 | 3.791.31 | 2.840.75 | 1.790.46 | 1.580.42 |
| 苦参碱注射液 | xS | 11.412.83 | 9.051.66 | 5.822.2 | 4.821.45 | 4.021.38 | 2.880.68 | 1.880.48 | 0.790.31 | 0.560.25 |
| 表6苦参碱注射液和苦参碱乳剂尾静脉给药后主要药代动力学参数 | |||
| 参数T1/2αT1/2βCLV(c)AUC(O-T)AUC(O-infi) | 单位minminml/min/kgL/kgug.min/mlug.min/ml | 苦参碱注射液9.3093.430.02081.721433.381464.29 | 苦参碱乳剂32.14253.120.01282.191834.192370.35 |
2.大鼠组织分布
大鼠30只，随机分为6组，禁食18h，以苦参碱注射液和苦参碱乳剂30mg/kg尾静脉给药，给药后分别于15、30，60，120，180及240min断头处死，取肝脏，测定药物含量，结果见表7和图2。所得血药浓度观察值用3P87药物动力学程序进行曲线拟合，所得到的药动学参数见表8。根据文献报道，以相对摄取率Re＝(AUCi)m/(AUCi)s为考察指标，进行靶向性评价。
结果表明给药后，苦参碱乳剂和苦参碱注射液在肝中含量都在60min时达最高。苦参碱乳剂的Cmax为苦参碱注射液的1.6倍，苦参碱乳剂相对苦参碱注射液的Re值为1.56，表明苦参碱乳剂具有一定的肝脏靶向性。
| 表7苦参碱注射液和苦参碱乳剂不同时间点肝脏中药物浓度测定值( x±s)(ug/g) | |||||||
| 制剂 | Time(hr) | ||||||
| 15 | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | ||
| 苦参碱乳剂苦参碱注射液 | xSxS | 22.38.118.97.9 | 26.18.620.58.6 | 40.612.125.410.5 | 36.510.224.412.5 | 34.411.320.311.3 | 30.812.515.27.1 |
| 表8苦参碱注射液和苦参碱乳剂尾静脉给药后肝脏中主要药动学参数和相对摄取率 | |||
| 参数TmaxCmaxAUC(O-T)Re | 单位minug/gug.min/ml | 苦参碱注射液6025.45153.09 | 苦参碱乳剂6040.68060.851.56 |
Claims (9)
1、一种供静脉用的含苦参碱型生物碱、油、水和表面活性剂的稳定水包油乳剂的组合物，特征是其中的苦参碱型生物碱浓度为5mg/ml。
2、根据权利要求1所述组合物，特征是其中的苦参碱型生物碱为苦参碱。
3、根据权利要求1所述的组合物，其中所述的油是大豆油。
4、根据权利要求1所述的组合物，其中所述的表面活性剂是卵磷脂。
5、根据权利要求1所述的组合物，特征是加入甘油作为渗透性调节剂。
6、根据权利要求1所述的组合物，特征是其中还包含选自甾醇、C14-C22的醇或磷脂酸的添加剂。
7、根据权利要求6所述的组合物，特征是所述的甾醇为胆固醇。
8、权利要求1-7所述的任一组合物在制备治疗肝炎药物中的应用。
9、权利要求1-7所述的任一组合物的制备方法，包括以下步骤：将苦参碱型生物碱混合到油中，用表面活性剂将所述苦参碱型生物碱和油溶液分散在水中形成稳定的水包油乳剂。
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