CN1810241A - 当归油成分的制药用途及含有它的药物组合物与制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种稳定的当归油乳剂及其制备方法，含治疗有效量的藁本内酯或者含藁本内酯≥60％～99％的当归油，用于治疗和预防内毒素引发的疾病和抑制内毒素引起炎症因子，包括治疗和预防内毒素血症或内毒素休克，抑制肿瘤坏死因子、IL－1和IL－6。
Description
技术领域
本发明涉及中药当归提取物在制药中的用途以及含有该提取物的药用组合物，具体为当归油成份在制药中的用途，以及含有该成份的药用组合物与制备方法，如乳剂及其制备。
背景技术
内毒素血症(ETM)自Richrdpfeiffe首次报道至今已近一个世纪，其高发病率及死亡率是长期以来一直困扰医学界的一大难题。多种原因会引起的内毒素血症，例如在治疗严重创伤、烧烫伤、失血或严重感染疾病时，杀菌性抗生素能有效抑制和杀灭细菌，但杀灭细菌的同时使大量内毒素释放可引发、加重内毒素血症。故ETM是现代临床医学面临的十分普遍而又复杂的问题，也是直接影响患者预后及救治效果的难点所在。目前研究认为，内毒素在ETM过程中只起触发作用，随后生成的过量炎性介质是ETM发病的根本所在。在众多炎性介质中，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是最早释放且起关键作用的炎性介质，它可从不同环节以不同方式参与体内炎症反应和组织损伤。
当归为伞形科植物当归Angelica sinensis(Oliv.)Diels.的干燥根，分布于甘肃、四川、云南、陕西、贵州、湖北等地，各地均有栽培。当归始载于《神农本草经》，2000年版《中国药典》(一部)收载。当归性温，味甘辛；具补血和血，调经止痛，润燥滑肠之功效。用治月经不调，经闭腹痛，癥瘕结聚，崩漏；血虚头痛，眩晕，痿痹；肠燥便难，赤痢后重；痈疽疮疡，跌扑损伤。
当归的主要成分为挥发油(简称当归油)和水溶性成分两大类，当归挥发油含40种左右化学成份，主要成分是藁本内酯及其它苯酞类成份，统称为“总苯酞”。苯酞类成份有：正丁烯基苯酞(芹菜甲素)(N-Butylphthalide)、正丁基苯酞(n-Butylidenephthalide)、(Z)-藁本内酯(Z)-Ligustilide)、(E)-藁本内酯((E)-Ligustilide)、正丁基-4，5-二氢苯酞(芹菜乙素)(n-Buty1-4，5-dihydrophthalide)。其它还有亚油酸、油酸、棕榈酸等脂肪酸类成分。当归挥发油在离体子宫平滑肌、平喘、中枢抑制、镇痛以及对免疫功能的影响等方面有广泛的药理活性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是研发中药当归中的有效部位当归油或有效成分藳本内酯在制备抑制内毒素和内毒素引起炎症因子药物中的应用，包括其适合的肠道外给药的药物组合物的处方及其制备方法。
为解决上述问题提供如下技术方案：
一种抑制内毒素和内毒素引起炎症因子的药物组合物，含治疗有效量的藁本内酯或者当归油，当归油中含治疗有效量的藁本内酯是指当归油中按重量/重量计含有藁本内酯60％～99％，优选当归油中按重量/重量计含有藁本内酯70％～99％；所述药物组合物包括药学上所说肠道外给药制剂的辅料。
当肠道外给药制剂是注射剂如乳剂时，其辅料为药学上可作为载体的油、乳化剂和水；其配比为藁本内酯或按重量/重量计含有藁本内酯70％～99％当归油1克、药学上可作为载体的油3～20克、乳化剂0.5～5克，加水至40～200毫升。
较优选的药物组合物，藁本内酯或含按重量/重量计藁本内酯80％～95％当归油1克、药学上可作为载体的油3～20克、乳化剂0.5～5克，加水至40～200毫升。
当归油中还含有正丁烯基苯酞、正丁基苯酞、正丁基-4，5-二氢苯酞。
更优选的药物组合物，所述注射剂是乳剂，其组成为：：藁本内酯或者含按重量/重量计藁本内酯85％～90％的当归油、药学上可作为载体的油、乳化剂和水；其配比为藁本内酯或者当归油1克、油3～20克、乳化剂0.5～5克，加水至40～200毫升。
优选的乳剂配比是藁本内酯或者或者含按重量/重量计藁本内酯85％～90％的当归油1克、油5～10克、乳化剂0.6～1.20克，加水至40～200毫升；每100毫升乳剂含等渗调节剂1.25％～3.0％。其中：油为植物油，选自大豆油、玉米油、花生油、芝麻油、棉子油、中链油或者它们的混合物；乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化磷脂或者它们的混合物；每100毫升乳剂含等渗调节剂2.5％，每100毫升乳剂中可加膜稳定剂油酸0.04-0.25克。中链油(middle-chain triglycerides(MCT))即中链甘油三酸酯即辛癸酸甘油脂，是半合成的天然功能性油脂，碳链长度C8-10，来源于椰子油，亦适于作本发明药物组合物的辅料。
更优选的乳剂配比是：藁本内酯或者按重量计含有藁本内酯85％～90％的当归油1克，大豆油和/或芝麻油5～10克，乳化剂大豆磷脂和/或蛋黄磷脂1.2～2.4克，加水至100～200毫升；每100毫升乳剂含等渗调节剂2.5％，等渗调节剂选自甘油。
前述各项药物组合物的制备方法为：将藁本内酯或含有治疗有效量藁本内酯的当归油、乳化剂与油混合，加热至60～90℃，得油相；将等渗剂溶于水中形成水相，加热至60-80℃；在高速搅拌下把含有当归油的油相加到水相中形成初乳，所得初乳加水定容后，经高压均质机乳化。优选的制备方法为：将藁本内酯或者含有治疗有效量藁本内酯的当归油、大豆磷脂和/或蛋黄磷脂、与大豆油和/或芝麻油混合，加热至70～80℃，得油相；将甘油溶于水中形成水相，加热至70-80℃；把含有当归油的油相加到水相中用高速乳匀机形成初乳，所得初乳加水定容后，经高压均质机在压力100Mpa的条件下乳化后，分装后灭菌。
本发明还包括：藁本内酯或含治疗有效量藁本内酯的当归油在制备治疗和预防内毒素引发的疾病和抑制内毒素引起炎症因子疾病药物中的用途。所述治疗和预防内毒素引发的疾病包括内毒素血症或内毒素休克；抑制内毒素引起的炎症因子包括肿瘤坏死因子、IL-1和IL-6，当归油中按重量/重量计含有藁本内酯60％～99％；优选当归油中按重量/重量计含有藁本内酯70％～99％；更优选当归油中按重量/重量计含有藁本内酯80％～95％。
制备治疗和预防内毒素引发的疾病和抑制内毒素引起炎症因子疾病药物中的用途中，当归油中按重量/重量计总苯酞含量不低于80％，优选当归油中按重量/重量计总苯酞含量80％-99％。
本发明所述的当归挥发油是指由当归水蒸汽蒸馏法或CO2超临界流体萃取法提取获得，并经过硅胶柱层析纯化，其主要成分藁本内酯，及其它苯酞类化合物，如：正丁烯基苯酞(芹菜甲素)、正丁基苯酞、正丁基-4，5-二氢苯酞(芹菜乙素)。
藁本内酯及其它苯酞类化合物统称为“总苯酞”，是当归的有效部位，是本发明药物组合物中的药效成分。有效部位总苯酞中的最主要的有效成分是藁本内酯。藁本内酯中主要是(Z)-藁本内酯，(E)-藁本内酯含量少。
按照新药注册管理办法，注射剂中所用原料药中有效部位含量不低于80％。对于本发明药物组合物，原料药当归油中总苯酞按重量/重量比计含量不得低于80％。
本发明所述的油是指生物可接受的物质，可以是大豆油、玉米油、花生油、橄榄油、蓖麻油、棕榈油、椰子油、菜籽油、中链油、芝麻油或棉子油中的一种或几中；优选为大豆油、芝麻油等富含甘油三酯的油。还可选自五味子油、沙棘油、桃仁油、杏仁油、红花油、茶油、月见草油、小麦胚芽油、紫苏油、山苍子油、鸦胆子油或莪术油中的一种或几种；或者选自亚油酸、共轭亚油酸、油酸乙酯、氢化蓖麻油、氢化花生油、氢化棉子油、亚油酸乙酯、共轭亚油酸乙酯、自乳化单硬脂酸酯、辛/癸酸甘油酯或甘油三乙酯中的一种或几种。
本发明所述的乳化剂可以是阴离子表面活性剂、阳离子表面剂、两性表面活性剂或非离子表面活性剂中的一种或几种。其中阴离子表面活性剂选自高级脂肪酸的盐类、硫酸化油和高级脂肪醇硫酸酯类中的一种或几种，如油酸钠、油酸钾、十二(十四、十六、十八)烷基硫酸钠等。阳离子表面活性剂选自磺酸化物，如辛烷基硫酸(磺酸)钠、二辛基琥珀酸磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠中一种或几种；两性表面活性剂选自豆磷脂、蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、丝氨酸磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸、脑磷脂或氢化磷脂中的一种或几种；非离子表面活性剂选自蔗糖脂肪酸酯类(如蔗糖酯)、司盘类、吐温类、聚氧乙烯脂肪酸酯类(如卖泽Myrij)、聚氧乙烯脂肪醇醚类(如卞泽Brij)、Cetomacrogol类、CremophoreEL类或泊洛沙姆类(如poloxamer)中的一种或几种。本发明所述的乳化剂优选大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化磷脂等中的一种或几中，更为优选大豆磷脂和/或蛋黄磷脂。
本发明当归油乳剂调等渗剂为常规辅料、常规用量，只要达到等渗目的即可，如可选用甘油作为等渗调节剂。
由于当归挥发油难以溶解于水中，至今尚无注射剂方面的使用。本发明提供的当归油乳剂制备方法为将当归油加入至油中，混合，在乳化剂的作用下，于水中形成分散相。其优选制备方法为将当归油和乳化剂直接溶解到油中，在60～70℃混合至澄明，形成油相。将甘油溶于水中形成水相，加热至60-80℃保温备用。在高速搅拌下把含有当归油的油相加到水相中形成初乳。所得的初乳通过高压均质机进一步乳化，得到放置稳定、无毒的乳剂。质量检测：经室温放置12个月，30℃放置6个月稳定性考察结果显示，激光粒度分析仪测定其平均粒径变化在规定范围，且粒度均匀，气相色谱(GC)法测定藁本内酯含量保持稳定。其他各项指标均符合注射剂要求，表明所得制剂质量稳定
大量药理试验证明本发明药物组合物不但可以体外抑制内毒素诱导的人单核细胞TNF-α与IL-6，还可以对内毒素所致动物休克具有保护作用。
本发明当归油乳剂提高当归油有效成份及有效部位的化学稳定性，可用于静脉注射。本发明当归油乳剂改变药物在人体内的分布，静脉乳易被网状内皮系统摄取，在体内具有显著靶相性，可集中于炎症病变部位和淋巴系统，提高当归油在临床上的抗内毒素作用的疗效；该注射剂稳定、可耐受高压灭菌，使用的辅料具有生物相容性，并显示较少的副作用。
具体实施方式
本发明可以采用市购当归油(具有生产型超临界设备的厂家均可以生产，购买的当归油中藁本内酯含量一般为30-40％(w/w))如：南阳张仲景现代中药发展有限公司，其产品规格有1Kg、2Kg、5Kg。实施例中精制大豆油(注射用)、精制麻油均为由国家标准的药用辅料(本发明中简称为大豆油、芝麻油)，需要有生产批准文号，购买于铁岭北亚药用油有限公司。
制备例1、制备当归挥发油
当归挥发油制备方法：取当归饮片100g，粉碎过筛，按《中国药典》2000版一部附录XD挥发油测定法进行，连续蒸馏2h，收集挥发油，即得当归挥发油，其主要成分为藁本内酯及丁烯基苯酞，其中藁本内酯含量30％(w/w)。常规水蒸汽蒸馏所得当归挥发油中藁本内酯含量20-40％(w/w)。
制备例2、制备当归挥发油
当归挥发油制备方法：取当归饮片500g，粉碎过筛，置于5L超临界萃取设备，进行CO2超临界流体萃取，萃取压力为25MPa、萃取温度为40℃、萃取时间为4小时、CO2流量为2L/Kg·h，当归萃取液过滤，滤液静置，取油层，即得当归挥发油，其藁本内酯含量为40％(w/w)。用超临界萃取当归挥发油，藁本内酯含量一般为30-50％(w/w)。
制备例3、精制当归油的制备方法
1、取柱层析硅胶2kg，石油醚为溶剂，湿法装柱；取制备例1当归油300g加适量硅胶拌样，上样，以石油醚-乙酸乙酯(洗脱液极性从小到大，从20∶1至10∶1比例，)洗脱，TLC检测(展开剂正己烷∶乙酸乙酯(9∶1)，紫外灯254nm对照品确定藁本内酯的位置，Rf值0.8)，收集洗脱液石油醚-乙酸乙酯比例17∶1-10∶1的洗脱液，回收溶剂，得到的当归油中按重量/重量计藁本内酯含量为70％，其中按重量/重量计总苯酞含量80％。
2、取柱层析硅胶2kg，石油醚为溶剂，湿法装柱；取制备例2当归油300g加适量硅胶拌样，上样，以石油醚-乙酸乙酯(洗脱液极性从小到大，从20∶1至10∶1比例，)洗脱，TLC检测(展开剂正己烷∶乙酸乙酯(9∶1)，紫外灯254nm对照品确定藁本内酯的位置，Rf值0.8)，收集洗脱液石油醚-乙酸乙酯比例15∶1-10∶1的洗脱液，回收溶剂，即得精制当归油。精制当归油中按重量/重量计藁本内酯含量为80％。精制当归油中按重量/重量计总苯酞含量85％。
精制当归油中藁本内酯含量测定为常规GC法：精密量取本品50mg至10ml量瓶中，加入内标物邻苯二甲酸二乙酯16μl，加乙酸乙酯稀释至刻度，作为供试品溶液；取供试品溶液1μl，注入气相色谱仪，计算，即得。参见文献：李桂生等，水蒸汽蒸馏法对当归挥发油提取过程中成分异构化的影响，中成药，2001，23(11)；784-786。
精制当归油中总苯酞含量测定为：精密量取本品50mg，加乙酸乙酯定容至10ml量瓶中，作为供试品溶液；另取藁本内酯对照品适量，精密称定，乙酸乙酯制成每1ml含mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000版二部附录VIB)试验，吸取供试品溶液10μl与对照品溶液5μl，分别交叉点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-乙酸乙酯(10∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，照薄层色谱法(中国药典2000版二部附录VIB)薄层色谱扫描法)进行扫描，波长λS＝290，λR＝370，测定供试品吸光度积分值与对照品吸光度积分值，计算，即得。
制备例4、精制当归油的制备方法
取柱层析硅胶2kg，石油醚为溶剂，湿法装柱；取制备例2当归油200g加适量硅胶拌样，上样，以石油醚洗脱，石油醚洗脱液(按保留体积计)总共需要3-4个体积的洗脱液，洗脱2个体积后，开始收集洗脱液，TLC检测方法同上，回收溶剂，即得藁本内酯含量85％的精制当归油，测定方法同制备例3。该精制当归油中总苯酞含量90％，测定方法同制备例3。
制备例5、精制当归油的制备方法
取柱层析硅胶2kg，石油醚为溶剂，湿法装柱；取制备例2当归油300g加适量硅胶拌样，上样，以石油醚-乙醚洗脱(20∶1-10∶1))，TLC检测，收集14∶1-10∶1比例的洗脱液，TLC检测方法同上，回收溶剂，即得精制当归油，藁本内酯含量为87％，测定方法同制备例3。该精制当归油中总苯酞含量92％，测定方法同制备例3。
制备例6、藁本内酯的制备方法
取柱层析硅胶2kg，石油醚为溶剂，湿法装柱；取精制当归油200g加适量硅胶拌样，上样，以石油醚-乙醚洗脱(比例20∶1-10∶1)，收集10∶1比例的洗脱液，TLC检测方法同上，得藁本内酯部分，回收溶剂，即得，藁本内酯含量为95％，测定方法同制备例3。藁本内酯含量达95％左右时，一般即认为是纯的藁本内酯。
藁本内酯还可采取合成方法制备，参照发明专利“藁本内酯的合成方法”专利号CN92111278.5，该专利合成所得的黄色油状物，经柱层析纯化(方法同上述当归油纯化方法)藁本内酯含量为95％，测定方法同制备例3。
制备例7：制备乳剂(25mg/ml)
取制备例3当归挥发油1g、大豆磷脂0.5g、油酸0.1g加入到3g精制大豆油中，氮气保护下加热(60-65℃)，混合至澄明，得到含当归挥发油的油相溶液；将1.0g甘油分散至注射用水中得水相30ml，水浴保温(60-65℃)。将含有当归挥发油的油溶液加到水相中，高速乳匀机10000转/分钟乳化3分钟，制成初乳，加水至40ml。将所得到的初乳在压力100Mpa的条件下，通过高压均质机进一步乳化，乳化结束，0.8um微孔滤膜滤过，分装后于121℃，15min灭菌，即得25mg/ml的乳剂。静脉滴注成人20-50ml/日。
质量检测：激光粒度分析仪测定其平均粒径为160um，气相色谱(GC)法测定藁本内酯含量为20mg/ml。经室温放置12个月，30℃放置6个月稳定性考察结果显示，激光粒度分析仪测定其平均粒径为180um，藁本内酯含量为20mg/ml，其他各项指标均符合注射剂要求，表明所得制剂质量稳定。
制备例8：制备乳剂(5mg/ml)
将制备例4所得当归挥发油1g、蛋黄磷脂5g加入到20g精制麻油中，加热(75-80℃)，混合至澄明，得到含当归挥发油的油相溶液；将5.0g甘油分散至160ml注射用水中得水相，水浴保温(65-70℃)。将含有当归挥发油的油溶液加到水相中，高速乳匀机20000转/分钟乳化1分钟制成初乳，加水至200ml。将所得到的初乳在压力100Mpa的条件下，通过高压均质机(条件同前)进一步乳化，乳化结束，0.8um微孔滤膜滤过分装后于121℃，15min灭菌，即得5mg/ml的乳剂。静脉滴注成人100-200ml/日。
质量检验：激光粒度分析仪测定其平均粒径为200um，气象色谱(GC)法测定藁本内酯含量为4.2mg/ml。经室温放置12个月，30℃放置6个月稳定性考察结果显示，激光粒度分析仪测定其平均粒径为240um，藁本内酯含量为4.2mg/ml，其他各项指标均符合注射剂要求，表明所得制剂质量稳定。
制备例9：制备乳剂(10mg/ml)
将制备例5所得当归挥发油1g、蛋黄磷脂1.2g加入到5g精制大豆油中，加热(80-85℃)，混合至澄明，得到含当归挥发油的油相溶液。将2.5g甘油分散至80ml注射用水中得水相，水浴保温(75-80℃)。将含有当归挥发油的油溶液加到水相中，高速乳匀机15000转/分钟乳化2分钟制成初乳，加水至100ml。将所得到的初乳在压力100Mpa的条件下，通过高压均质机进一步乳化，乳化结束，0.8um微孔滤膜滤过分装后于121℃，15min灭菌，即得10mg/ml放置稳定、粒度均匀、无毒的乳剂。静脉滴注成人50-100ml/日。
质量检验：激光粒度分析仪测定其平均粒径为160um，气象色谱(GC)法测定藁本内酯含量为9.2mg/ml。经室温放置12个月，30℃放置6个月稳定性考察结果显示，激光粒度分析仪测定其平均粒径为180um，藁本内酯含量为8.2mg/ml，其他各项指标均符合注射剂要求，表明所得制剂质量稳定。
制备例10：制备乳剂(10mg/ml)
将制备例6所得藁本内酯1g、蛋黄磷脂1.2g加入到10g精制大豆油中，加热(85-90℃)，混合至澄明，得到含当归挥发油的油溶液。将2.5g甘油分散至80ml注射用水中得水相，在搅拌条件下，将含有当归挥发油的油溶液滴加到水相中，制成初乳，加水至100ml。将所得到的初乳在压力100Mpa的条件下，通过高压均质机机进一步乳化，乳化结束后，0.8um微孔滤膜滤过，分装，于121℃，30min灭菌，即得10mg/ml的乳剂。静脉滴注成人50-100ml/日。激光粒度分析仪测定其平均粒径为200um，气象色谱(GC)法测定藁本内酯含量为4.2mg/ml。经室温放置12个月，30℃放置6个月稳定性考察结果显示，激光粒度分析仪测定其平均粒径为220um，藁本内酯含量为4.2mg/ml，其他各项指标均符合注射剂要求，表明所得制剂质量稳定。
试验例1、当归油乳剂、藁本内酯乳剂体外抑制内毒素诱导的人单核细胞肿瘤坏死因子(TNF-α)和白介素-6(IL-6)产生的能力
1.1药品与试剂
受试药物：当归油乳剂，按制备例9方法制备。规格：100ml/瓶，10mg/ml，批号：20050530。临用前稀释至所需浓度；藁本内酯乳剂，按制备例10方法制备。规格：100ml/瓶，10mg/ml，批号：20050602。临用前稀释至所需浓度。
内毒素：Lipopolysaccharide，LPS，E·Coli·0111：B4，L2630，批号，104K4108，100mg，SIGMA公司。
TNF-α试剂盒，Diaclone(法国)；
IL-6试剂盒，Biosource(美国)；
RPMI1640培养液，Gibco(美国)。
稀释用试剂：0.9％生理盐水：NS，250ml：2.25g，批号，B05042610，山东华鲁制药有限公司
葡萄糖注射液：规格，1000ml：50g，批号，C0501122A，天津百特医疗用品有限公司
1.2方法与结果
采用RPMI1640培养人单核细胞株(THP-1)，实验前一天调整细胞浓度为2×105/ml，接种于96孔培养板，分别加入倍比稀释的当归油乳剂、藁本内酯乳剂，最高浓度为2μg/ml，共设7个浓度，然后再分别加入大肠杆菌内毒素(LPS)0111：B4，使其终浓度为1ng/ml；37℃，5％CO2条件下培养24小时，取上清测定TNF-α和IL-6的浓度。
结果显示：当归油乳剂、藁本内酯乳剂对内毒素诱导的人单核细胞TNF-α和IL-6的分泌具有不同程度的抑制作用，当归油乳剂IC50为0.56μg/ml、0.64μg/ml；藁本内酯乳剂乳剂IC50为0.62μg/ml、0.69μg/ml。
试验例2、当归油乳剂、藁本内酯乳剂对内毒素所致小鼠死亡的保护作用
2.1试验材料
2.1.1动物：
昆明种小鼠，体重(20±1.5)g，雌雄各半。购自中国科学院遗传与发育生物学研究所试验动物中心，自由饮水进食，实验前在实验环境中适应2-3d，实验室温度控制在(24±1)℃，相对湿度为40％-80％。
2.1.2药品与试剂
阳性对照药：地塞米松磷酸钠注射液，规格，1ml：5mg，批号，05010301-1，天津药业焦作有限公司
其它受试药物与试剂同上(试验例1)。
2.2分组与给药
动物称重后随机分为空白对照组、模型对照组(iv LPS 40mg/kg)，当归油乳剂低剂量组(iv LPS 40mg/kg+当归油乳剂25mg/kg)，当归油乳剂中剂量组(iv LPS 40mg/kg+当归油乳剂50mg/kg)，当归油乳剂大剂量组(iv LPS 40mg/kg+当归油乳剂100mg/kg)，地塞米松对照组(iv LPS 40mg/kg+地塞米松5mg/kg)；藁本内酯乳剂低剂量组(iv LPS 40mg/kg+藁本内酯乳剂25mg/kg)，藁本内酯乳剂中剂量组(iv LPS 40mg/kg+藁本内酯乳剂50mg/kg)，藁本内酯乳剂大剂量组(iv LPS 40mg/kg+藁本内酯乳剂100mg/kg)，地塞米松对照组(iv LPS 40mg/kg+地塞米松5mg/kg)，每组各20只。
2.3试验方法
各组小鼠均尾静脉注射相等剂量的内毒素(空白对照组iv等体积生理盐水)，并在10min后iv不同药物(空白对照组给予空白乳剂)进行治疗给药。给LPS后连续72小时观察不同时间点小鼠死亡情况，以iv LPS后至小鼠死亡的时间为小鼠的生存时间，在72小时内未死亡者，按72h计算，计算各不同给药组小鼠生存率。
2.4数据处理 应用SPSS统计软件进行x2检验。
实验结果表明，注射用当归油乳剂、藁本内酯乳剂对内毒素致小鼠休克性死亡有明显的保护作用，能提高内毒素性小鼠的生存率，延长平均生存时间并呈剂量依赖性(表1-1、1-2)
表1-1 当归油乳剂对内毒素所致小鼠死亡的保护作用
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 7日死亡数(只) | 生存率(％) |
| 空白对照组LPS地塞米松组当归油乳剂组 | 4051005025 | 102020202020 | 01115712 | 1004595*75*65*40 |
注：与LPS组比，*P＜0.05。
表1-2藁本内酯乳剂对内毒素所致小鼠死亡的保护作用
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 7日死亡数(只) | 生存率(％) |
| 空白对照组LPS地塞米松组藁本内酯乳剂组 | 4051005025 | 102020202020 | 01114612 | 1004595*80*70*40 |
注：与LPS组比，*P＜0.05。
试验例3、当归油乳剂、藁本内酯乳剂对家兔内毒素休克的保护作用
3.1试验材料、分组与给药
试验动物：普通级大白兔，雌雄不限，体重2.5-3kg，购自中国科学院遗传与发育生物学研究所试验动物中心，自由饮水进食，实验前在实验环境中适应2-3d，实验室温度控制在(24±1)℃，相对湿度为40％-80％。
RM6240C型多道生理信号采集处理系统，成都仪器厂制造。
动物随机分为空白对照组、模型对照组(iv LPS 300μg/kg)，当归油乳剂低剂量组(iv LPS300μg/kg+当归油乳剂20mg/kg)，当归油乳剂中剂量组(iv LPS 300μg/kg+当归油乳剂40mg/kg)，当归油乳剂大剂量组(iv LPS 300μg/kg+当归油乳剂80mg/kg)，地塞米松对照组(iv LPS 300μg/kg+地塞米松2mg/kg)；藁本内酯乳剂低剂量组(iv LPS 300μg/kg+藁本内酯乳剂20mg/kg)，藁本内酯乳剂中剂量组(iv LPS 300μg/kg+藁本内酯乳剂40mg/kg)，藁本内酯乳剂大剂量组(iv LPS 300μg/kg+藁本内酯乳剂80mg/kg)，地塞米松对照组(iv LPS300μg/kg+地塞米松2mg/kg)，每组各10只
其余同上(试验例1)。
3.2试验方法
禁食12小时后，戊巴比妥钠麻醉(2％，2ml/kg，ip)，右颈总动脉插管测动脉血压。各组动物分别静脉注射LPS(300μg)，给内毒素10min后，给与相应溶媒或药物(静脉缓慢推注，于10min内给完药物)。分别于LPS攻击前(0min)和攻击后30min、60min、90min、120min、180min、240min静脉取血制备血清用于细胞因子IL-1、IL-6和TNF-α的测定，并于LPS攻击前(0min)和攻击后30min、60min、90min、120min、180min、240min观察眼球结膜微循环，6小时处死动物并取肺、心、肝、肾组织作常规病理检查。所有数据应用SPSS统计软件进行方差分析。
3.3实验结果
3.3.1当归油乳剂、藁本内酯乳剂对家兔内毒素休克时血压的影响
结果显示：当归油乳剂、藁本内酯乳剂对内毒素休克时家兔血压和脉压差的降低有改善作用，呈现剂量依赖性，80mg/kg剂量下，4h后家兔血压基本恢复至正常水平，与相应时间点LPS组比有显著差异。LPS组脉压差4h后显著降低，而当归油乳剂、藁本内酯乳剂在40和80mg/kg剂量下，脉压差保持稳定，实验过程中没有明显改变。另外在实验过程中，LPS组和溶媒对照组分别3只、2只动物死亡，而当归油乳剂、藁本内酯乳剂3个剂量组均未发生死亡，说明其对内毒素休克致死具有一定的保护作用(表2-1、2-2、3-1、3-2)。
表2-1当归油乳剂对内毒素休克家兔平均动脉血压(mABP)的影响(
x±s，n＝10)
| 分组 | 剂量(mg/kg) | mABP(LPS攻击前，kPa) | mABP(LPS攻击后，kPa) | ||||
| 30min | 60min | 90min | 120min | 240min | |||
| LPS当归油乳剂地塞米松 | 0.32040802 | 16.4±0.315.1±0.817.0±1.715.9±0.716.0±0.9 | 9.5±1.79.2±1.310.5±1.510.2±2.59.6±1.2 | 10.4±0.99.8±1.510.5±0.711.8±2.110.6±1.2 | 12.4±1.510.8±1.811.5±1.113.8±1.512.5±0.4 | d10.9±1.310.9±0.713.6±1.4*14.8±0.6**14.0±1.6* | d10.2±1.310.2±1.112.9±0.8*15.7±1.1**15.0±0.5** |
与相应时间点LPS组比，*P＜0.05，**P＜0.01。
表2-2藁本内酯乳剂对内毒素休克家兔平均动脉血压(mABP)的影响(
x±s，n＝10)
| 分组 | 剂量(mg/kg) | mABP(LPS攻击前，kPa) | mABP(LPS攻击后，kPa) | ||||
| 30min | 60min | 90min | 120min | 240min | |||
| LPS藁本内酯乳剂地塞米松 | 0.32040802 | 16.6±0.514.9±0.616.8±1.416.1±0.916.2±0.7 | 9.8±1.59.4±1.210.3±1.210.6±2.39.5±1.5 | 10.8±0.910.2±1.510.5±0.911.5±2.110.6±1.5 | 12.5±1.710.5±1.611.7±1.113.3±1.512.2±0.8 | d10.7±1.310.8±0.913.3±1.5*14.6±0.8**14.3±1.5* | d10.3±1.110.3±1.113.1±0.8*15.8±1.1**15.2±0.5** |
与相应时间点LPS组比，*P＜0.05，**P＜0.01。
表3-1当归油乳剂对内毒素休克家兔脉压差(PP)的影响(
x±s，n＝6)
| 分组 | 剂量(mg/kg) | PP(LPS攻击前，kPa) | PP(LPS攻击后，kPa) | ||||
| 30min | 60min | 90min | 120min | 240min | |||
| LPS当归油乳剂 | 0.3204080 | 5.6±0.45.6±1.24.8±0.65.0±0.3 | 5.5±1.65.2±0.35.4±0.64.6±0.9 | 6.6±1.66.1±0.35.4±0.64.7±1.6 | 5.7±1.26.6±0.75.1±0.36.1±0.6 | 2.8±1.23.0±0.74.5±1.4*5.3±0.9** | 3.3±0.93.5±0.54.6±0.6*5.7±1.4** |
| 地塞米松 | 2 | 5.0±0.7 | 4.7±0.6 | 4.8±0.4 | 5.8±1.3 | 5.2±0.4** | 4.9±1.1* |
与LPS组比，*P＜0.05，**P＜0.01
表3-2藁本内酯乳剂对内毒素休克家兔脉压差(PP)的影响(
x±s，n＝6)
| 分组 | 剂量(mg/kg) | PP(LPS攻击前，kPa) | PPLPS攻击后，kPa) | ||||
| 30min | 60min | 90min | 120min | 240min | |||
| LPS藁本内酯乳剂地塞米松 | 0.32040802 | 5.6±0.65.5±1.24.8±0.55.2±0.65.1±0.5 | 5.4±1.35.0±0.35.5±0.84.7±0.94.7±0.8 | 6.5±1.56.3±0.65.2±0.64.8±1.34.9±0.4 | 5.2±1.26.5±0.75.0±0.35.9±0.75.8±1.1 | 2.9±0.93.1±0.74.5±1.2*5.4±0.9**5.3±0.5** | 3.3±0.73.5±0.54.5±0.6*5.8±1.2**4.9±0.9* |
与LPS组比，*P＜0.05，**P＜0.01
3.3.2当归油乳剂、藁本内酯乳剂对家兔内毒素休克时微循环的影响
结果显示，LPS组在攻击后0.5h左右眼球结膜微血管迅速收缩，毛细血管数减少，血流停止。之后微血管略微扩张，管壁不光滑、粗细不匀，毛细血管略有增加，血流瘀滞，呈泥沙状。溶媒对照组与LPS组变化一致。本发明的当归油乳剂、藁本内酯乳剂20mg/kg剂量下对微循环有一定的改善作用，使血流增快，微血管管径和网交点亦有恢复，40、80mg/kg剂量下对微循环有明显的改善作用，80mg/kg剂量能完全对抗300μg/kgLPS引起的微循环障碍。见表(4-1、4-2、5-1、5-2、6-1、6-2)。
表4-1当归油乳剂对内毒素休克兔微血流的作用(μm/s)
| 剂量(mg/kg) | 0min | 30min | 60min | 90min | 120min | 240min | |
| LPS当归油乳剂地塞米松 | 0.32040802 | 410462403444429 | 049167391367 | 050151362390 | 3365177390402 | 2649157423438 | 1552218438423 |
表4-2藁本内酯乳剂对内毒素休克兔微血流的作用(μm/s)
| 剂量(mg/kg) | 0min | 30min | 60min | 90min | 120min | 240min | |
| LPS藁本内酯乳剂 | 0.3204080 | 410456412438 | 051162393 | 050153359 | 3559168395 | 2648162427 | 1655223436 |
| 地塞米松 | 2 | 431 | 368 | 379 | 412 | 435 | 428 |
表5-1当归油乳剂对内毒素休克兔微血管管径的作用(μm)
| 剂量(mg/kg) | 0min | 30min | 60min | 90min | 120min | 240min | |
| LPS当归油乳剂地塞米松 | 0.32040802 | 4449464143 | 1415323838 | 1624303842 | 1227344442 | 1325385048 | 1428404751 |
表5-2藁本内酯乳剂对内毒素休克兔微血管管径的作用(μm)
| 剂量(mg/kg) | 0min | 30min | 60min | 90min | 120min | 240min | |
| LPS藁本内酯乳剂地塞米松 | 0.32040802 | 4448474243 | 1415313839 | 1625303942 | 1227354343 | 1325385248 | 1427414750 |
表6-1当归油乳剂对内毒素休克兔微循环网交点的作用(支)
| 剂量(mg/kg) | 0min | 30min | 60min | 90min | 120min | 240min | |
| LPS当归油乳剂地塞米松 | 0.32040802 | 4.755.184.895.014.97 | 1.011.672.365.715.21 | 0.841.553.026.124.89 | 1.311.852.766.235.5 | 1.722.723.216.685.83 | 1.832.293.986.865.62 |
表6-2藁本内酯乳剂对内毒素休克兔微循环网交点的作用(支)
| 剂量(mg/kg) | 0min | 30min | 60min | 90min | 120min | 240min | |
| LPS藁本内酯乳剂地塞米松 | 0.32040802 | 4.725.204.835.034.99 | 1.081.662.385.755.26 | 0.881.582.966.214.93 | 1.291.832.736.215.57 | 1.702.703.256.715.88 | 1.812.314.026.905.63 |
3.3.3当归油乳剂、藁本内酯乳剂对家兔内毒素休克时血清细胞因子的影响
内毒素休克时体内产生过多的炎症细胞因子是造成组织损伤的主要原因之一，其中最主要的是TNF-α、IL-6和IL-1。LPS攻击家兔后，TNF-α-过性升高，2h达峰值，随后迅速降低，6h降低至正常水平，而IL-6和IL-1从2h起持续升高。本发明的当归油乳剂、藁本内酯乳剂能显著抑制LPS攻击所致TNF-α、IL-6和IL-1的升高，抑制作用呈现剂量依赖性。见表(7-1、7-2、8-1、8-2、9-1、9-2)。
表7-1当归油乳剂对内毒素休克兔血清IL-1的作用(ng/ml)
| 剂量(mg/kg) | 0min | 30min | 60min | 90min | 120min | 240min | |
| LPS当归油乳剂地塞米松 | 0.32040802 | 2731273328 | 1926212224 | 2333312927 | 8655453134 | 11998774344 | 263211964855 |
表7-2藁本内酯乳剂对内毒素休克兔血清IL-1的作用(ng/ml)
| 剂量(mg/kg) | 0min | 30min | 60min | 90min | 120min | 240min | |
| LPS藁本内酯乳剂乳剂地塞米松 | 0.32040802 | 2632273429 | 2028222224 | 2333312826 | 8757473334 | 11798754345 | 265213954956 |
表8-1当归油乳剂对内毒素休克兔血清IL-6的作用(ng/ml)
| 剂量(mg/kg) | 0min | 30min | 60min | 90min | 120min | 240min | |
| LPS当归油乳剂地塞米松 | 0.32040802 | 199171222 | 2633191823 | 1527221819 | 7777382226 | 139131863038 | 2862681303934 |
表8-2藁本内酯乳剂对内毒素休克兔血清IL-6的作用(ng/ml)
| 剂量(mg/kg) | 0min | 30min | 60min | 90min | 120min | 240min | |
| LPS藁本内酯乳剂地塞米松 | 0.32040802 | 1910171221 | 2733181823 | 1527221920 | 7879372226 | 141133863239 | 2862661293833 |
表9-1当归油乳剂对内毒素休克兔血清TNF-α的作用(ng/ml)
| 剂量(mg/kg) | 0 | 0min | 30min | 60min | 90min | 120min |
| LPS当归油乳剂地塞米松 | 0.32040802 | 6.45.67.06.06.7 | 3628.021.29.18.7 | 6758.828.610.48.8 | 16013768.914.711.6 | 1810.47.05.26.8 | 4.55.46.34.45.0 |
表9-2藁本内酯乳剂对内毒素休克兔血清TNF-α的作用(ng/ml)
| 剂量(mg/kg) | 0 | 0min | 30min | 60min | 90min | 120min | |
| LPS藁本内酯乳剂地塞米松 | 0.32040802 | 6.65.67.16.16.5 | 3628.321.59.38.5 | 6958.828.310.48.7 | 163137.368.714.511.5 | 1910.47.35.36.6 | 4.55.56.54.45.2 |
3.3.4肺、肾、心、肝等器官病理改变的影响
病理组织切片显示，内毒素性休克时肺泡及肾小管中可见明显的出血性改变，小部分心肌细胞变性，部分肝细胞坏死，溶媒对照组的病理改变与LPS组相似。用本发明的当归油乳剂、藁本内酯乳剂治疗后，可使肺、肾、心、肝等组织无明显出血、坏死等病理改变，基本维持正常组织结构。
结论：本发明的当归油乳剂、藁本内酯乳剂对内毒素休克有较好的治疗作用，能够对抗内毒素休克时血压和脉压差的下降，改善微循环，改善肺、肾、心、肝等组织病理损伤，其保护作用可能是通过中和内毒素和抑制内毒素引起的炎症因子(IL-1、IL-6和TNF-α)分泌而发挥的。
实验例4 当归油乳剂、藁本内酯乳剂体内杀菌活性及与抗生素联用协同杀菌并提高感染小鼠生存率
1.材料
受试样品：当归油乳剂乳针剂(当归油乳剂)，按制备例9制备。规格：100ml/瓶，10mg/ml，20050528；藁本内酯乳剂，按制备例10方法制备，规格：100ml/瓶，10mg/ml，20050602。临用前用空白乳稀释至所需浓度
大肠杆菌J5株，由青岛医学院提供。
亚胺培南(imipenem，IMP)，美国默克公司默沙东药厂。
试验动物：清洁级昆明种小鼠，雌雄各半，体重18-21g。
2.实验方法与结果
动物随机分为生理盐水对照组，当归油乳剂治疗组(30mg/kg)，藁本内酯乳剂治疗组(30mg/kg)，IMP治疗组(0.5mg/10g)，当归油乳剂与IMP协同治疗组(当归油乳剂30mg/kg+IMP 0.5mg/10g)，藁本内酯乳剂与IMP协同治疗组(藁本内酯乳剂30mg/kg+IMP0.5mg/10g)，每组20只。选用E Coli J5株，实验前，将细菌置普通培养基内37℃培养过夜，3000g离心15min收集细菌，用无菌生理盐水洗涤一次，悬浮于无菌生理盐水备用。小鼠禁食12小时后，各组动物分别尾静脉注入E Coli J52×107CFU/只(0.1ml)，之后立即注入相应药物。观察72h生存率。
结果显示，当归油乳剂、藁本内酯乳剂具有一定的抗菌作用，能提高E Coli J5感染小鼠的生存率，其与IMP联合应用时有协同作用，进一步提高感染小鼠的生存率。许多研究表明：抗生素是把“双刃剑”，在杀灭细菌的同时又诱导G-杆菌释放大量的LPS，本发明的当归油乳剂，藁本内酯乳剂可以中和LPS并抑制LPS诱导的炎症因子的产生，从而提高感染动物的生存率(表10-1、10-2)。
表10-1 当归油乳剂体内杀菌、与抗生素联用协同杀菌并提高感染小鼠生存率
| 分组 | 每组动物数 | 存活动物数 | 生存率(％) |
| 生理盐水当归油乳剂IMP当归油乳剂+IMP | 20202020 | 1101320 | 55065100 |
表10-2藁本内酯乳剂体内杀菌、与抗生素联用协同杀菌并提高感染小鼠生存率
| 分组 | 每组动物数 | 存活动物数 | 生存率(％) |
| 生理盐水藁本内酯乳剂IMP藁本内酯乳剂+IMP | 20202020 | 1111320 | 55565100 |
Claims (12)
1、一种抑制内毒素和内毒素引起炎症因子的药物组合物，其特征在于：含治疗有效量的藁本内酯或者当归油；当归油中按重量/重量计含有藁本内酯60％～99％；所述药物组合物包括药学上所说肠道外给药制剂的辅料。
2、权利要求1的药物组合物，所述肠道外给药制剂是乳剂，其组成为：：藁本内酯或者含按重量/重量计藁本内酯70％～99％的当归油1克、药学上可作为载体的油3～20克、乳化剂0.5～5克，加水至40～200毫升；当归油中还含有正丁烯基苯酞、正丁基苯酞和/或正丁基-4，5-二氢苯酞。
3、权利要求1的药物组合物，所述肠道外给药制剂是乳剂，其组成为：：藁本内酯或者含按重量/重量计藁本内酯80％～95％的当归油1克、药学上可作为载体的油3～20克、乳化剂0.5～5克，加水至40～200毫升。
4、权利要求3的药物组合物，所述乳剂组成是：藁本内酯或者含按重量/重量计藁本内酯85％～90％的当归油1克、药学上可作为载体的油5～10克、乳化剂0.6～1.20克，加水至40～200毫升；每100毫升乳剂含等渗调节剂1.25％～3.0％。
5、权利要求2的药物组合物，其特征在于：药学上可作为载体的油为植物油，选自大豆油、玉米油、花生油、芝麻油、棉子油、中链油，或者它们的混合物；乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化磷脂，或者它们的混合物；每100毫升乳剂中可加膜稳定剂油酸0.04-0.25克。
6、权利要求4的药物组合物，其组成为：藁本内酯或者含按重量计含有藁本内酯85％～90％的当归油1克，大豆油和/或芝麻油5～10克，乳化剂大豆磷脂和/或蛋黄磷脂1.2～2.4克，加水至100～200毫升；每100毫升乳剂含等渗调节剂2.5％，等渗调节剂选自甘油。
7、权利要求1至6之一的药物组合物的制备方法，其特征在于：将藁本内酯或含有治疗有效量藁本内酯的当归油、乳化剂与油混合，加热至60～90℃，得油相；将等渗剂溶于水中形成水相，加热至60-80℃；在高速搅拌下把含有当归油的油相加到水相中形成初乳，所得初乳加水定容后，经高压均质机乳化。
8、权利要求7的药物组合物的制备方法，其特征在于：将藁本内酯或者含有治疗有效量藁本内酯的当归油、大豆磷脂和/或蛋黄磷脂、与大豆油和/或芝麻油混合，加热至70～80℃，得油相；将甘油溶于水中形成水相，加热至70-80℃；把含有当归油的油相加到水相中用高速乳匀机形成初乳，所得初乳加水定容后，经高压均质机在压力100Mpa的条件下乳化后，分装后灭菌。
9、藁本内酯或含治疗有效量藁本内酯的当归油在制备治疗和预防内毒素引发的疾病和抑制内毒素引起炎症因子疾病药物中的用途。
10、权利要求9制备治疗和预防内毒素引发的疾病和抑制内毒素引起炎症因子疾病药物中的用途中，所述治疗和预防内毒素引发的疾病包括内毒素血症或内毒素休克；抑制内毒素引起的炎症因子包括肿瘤坏死因子、IL-1和IL-6，当归油中按重量/重量计含有藁本内酯≥60％～99％
11、权利要求9制备治疗和预防内毒素引发的疾病和抑制内毒素引起炎症因子疾病药物中的用途中，当归油中按重量/重量计含有藁本内酯80％～95％。
12、权利要求9制备治疗和预防内毒素引发的疾病和抑制内毒素引起炎症因子疾病药物中的用途中，当归油中按重量/重量计总苯酞含量不低于80％。
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|---|---|---|---|
| CNB2005101195830A CN100506225C (zh) | 2005-01-28 | 2005-11-17 | 当归油成分的制药用途及含有它的药物组合物与制备方法 |
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