CN1810240A - 一种穿心莲总内酯乳剂的制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域,具体指涉及一种穿心莲总内酯乳剂的制备方法及用途。穿心莲总内酯是指包括穿心莲内酯(穿心莲乙素Andrographolide),去氧穿心莲内酯(穿心莲deoxyandrographolide),新穿心莲内酯(穿心莲丙素Neoandrographolide)及脱水穿心莲内酯(穿心莲丁素deoxydidehydroandrographolide)中的一种或几种的组合物。穿心莲总内酯乳剂含有穿心莲总内酯、油、水、乳化剂和表面活性剂,其中穿心莲总内酯∶油∶乳化剂∶表面活性剂的重量比为1∶1-200∶1-100∶0-30。穿心莲总内酯乳剂可用于制备抗炎、抗感染的药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体是指涉及一种穿心莲总内酯乳剂的制备方法及用途。
背景技术
穿心莲为爵床科植物穿心莲Andropraphispaniculata(Burm.f.)Nees的干燥地上部分。味苦,性寒,归心、肺、大肠、膀胱经,具有清热解毒、凉血消肿的功效。常用于治疗感冒发热,咽喉肿痛,口舌生疮,顿咳劳嗽,泄泻痢疾,热淋涩痛,痈肿疮疡,毒蛇咬伤等症[1]。穿心莲地上部分主要含有穿心莲内酯(A)(穿心莲乙素Andrographolide,1.5%以上),去氧穿心莲内酯(穿心莲deoxyandrographolide,0.1%以上),新穿心莲内酯(穿心莲丙素Neoandrographolide,以上)及脱水穿心莲内酯(穿心莲丁素deoxydidehydroandrographolide)等四种内酯成分。药理实验研究结果表明,穿心莲四种内酯均有不同程度的抗炎解热效果。穿心莲内酯广泛用于临床治疗急性菌痢、胃肠炎、咽喉炎和感冒等。四种内酯分子结构如下:
穿心莲内酯 新穿心莲内酯 去氧穿心莲内酯 脱水穿心莲内酯
由于穿心莲总内酯不溶于水,现有注射剂一般采用调pH使穿心莲内酯成盐或内酯环打开增加其水溶性,如莲必治注射液是以穿心莲中含量最高的穿心莲内酯与亚硫酸氢钠作用制得的单体化合物灭菌水溶液,喜炎平注射液的主要成分为穿心莲总内酯磺酸盐,穿琥宁为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾盐酯成灭菌水溶液。近年来穿心莲内酯制剂广泛用于临床治疗急性菌痢、胃肠炎、咽喉炎和感冒等。文献研究表明穿心莲内酯在碱性条件下不稳定,且随着碱性的增加其不稳定性增强;其最稳定的pH值为3~5,在酸性条件下,而在此条件下溶解性较差。
鉴于此,本发明通过大量的试验,发明了穿心莲总内酯静脉乳剂,本发明提供的穿心莲总内酯静脉乳将药物包裹在油相中,可以提高穿心莲总内酯的化学稳定性;穿心莲总内酯静脉乳可以改变药物在人体内的分布,静脉乳易被网状内皮系统摄取,在体内具有显著靶相性,可集中于炎症病变部位和淋巴系统,提高穿心莲总内酯在临床上的抗菌、抗病毒、抗炎作用,提高药物的生物利用度,并且可保持穿心莲总内酯原有的活性。该注射剂稳定、可耐受高压灭菌,使用的辅料具有生物相容性,并显示较少的副作用。
发明内容
本发明提供了穿心莲总内酯乳剂。
本发明提供了穿心莲总内酯乳剂的制备方法。
本发明提供的乳剂含有穿心莲总内酯、油、水、乳化剂和表面活性剂,其中穿心莲总内酯:油:乳化剂:表面活性剂的重量比为1∶1-200∶1-100∶0-30。
本发明提供的穿心莲总内酯是指包括穿心莲内酯、去氧穿心莲内酯、新穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯中的一种或几种
本发明涉及含穿心莲总内酯的稳定水包油乳剂组合物。该组合物含有穿心莲总内酯、油、水和表面活性剂。具体说,穿心莲总内酯以足够给药的药量加入至油中,和油等混合,在表面活性剂作用下,在水中形成分散相。
本发明提供的穿心莲总内酯乳剂剂还可以加入添加剂,添加剂选自甘油、胆固醇、长链醇(C14-22)、油酸、亚油酸或其衍生物,其中甘油的用量是穿心莲内酯的1-50倍,胆固醇、长链醇(C14-22)、油酸、亚油酸或其衍生物的用量是穿心莲内酯的0.1-200倍。
本发明提供的穿心莲总内酯乳剂制备方法为将穿心莲总内酯或其单体化合物加入至油中,混合,在乳化剂和表面活性剂的作用下,于水中形成分散相。其优选制备方法为将穿心莲总内酯或其单体化合物直接溶解到油中,不加任何有机溶剂,在60~70℃混合至澄明。将溶于水相的表面活性剂分散到水中,添加剂甘油可在制备过程中的任何时候加到水相中。在高速搅拌下把含有穿心莲总内酯或其单体化合物的油溶液加到水相中形成粗乳剂。所得的粗乳剂通过超声粉碎机、高压乳匀机进一步乳化,得放置稳定、粒度均匀、无毒的乳剂。
本发明其给药方式可以以口服或注射途径给药,注射给药可以为静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射。口服制剂可以为口服乳剂、软胶囊、悬浮液、滴丸;注射用制剂可以为注射液、输液、冻干粉针。口服制剂优选为口服乳剂、软胶囊剂;注射用制剂优选为注射液。
本发明所述的穿心莲总内酯是指由穿心莲药材中通过溶剂提取或CO2超临界流体萃取法提取获得。
本发明提供的乳剂的由于将穿心莲总内酯或其单体化合物包裹在油相中,可以提高穿心莲总内酯的化学稳定性。
本发明提供的乳剂不含有毒副作用的增溶剂,并且在药物溶解于油相当中时不加入任何有机溶剂,且所有的添加剂均为可降解和生物相容,因此该乳剂副作用降低。
本发明提供的乳剂在体内具有显著靶相性,可集中于炎症病变部位和淋巴系统,提高穿心莲总内酯在临床上的抗菌、抗病毒和抗炎作用。
本发明提供了穿心莲总内酯乳剂在抗感染药物中的应用。
本发明提供了穿心莲总内酯乳剂在抗炎药物中的应用。
发明详述
A.穿心莲总内酯
本发明所述的穿心莲总内酯是指穿心莲内酯(A)(穿心莲乙素Andrographolide,1.5%以上),去氧穿心莲内酯(穿心莲deoxyandrographolide,0.1%以上),新穿心莲内酯(穿心莲丙素Neoandrographolide,以上)及脱水穿心莲内酯(穿心莲丁素deoxydidehydroandrographolide)等四种内酯成分中的一种或几种化合物的组合物。
B.油
此处使用术语“油”指生物可接受的物质,一般指植物油、动物油、精油、矿物油、合成油或其混合物。植物油选自:大豆油、玉米油、花生油、橄榄油、蓖麻油、棕榈油、椰子油、菜籽油、芝麻油、棉子油等。动物油选自:通常来源于动物脂肪,包括鱼油、油酸、鯨蜡油等。单、双、三甘油酯或他们的混合物。精油选自五味子油、沙棘油、桃仁油、杏仁油、红花油、茶油、月见草油、小麦胚芽油、紫苏油、山苍子油、鸦胆子油、莪术油等。矿物油来源于石油,包括脂肪烃或蜡基烃、芳香烃或其混合物,也包括石油衍生油如石蜡油等。合成油选自亚油酸、共轭亚油酸、油酸乙酯、氢化蓖麻油、氢化花生油、氢化棉子油、亚油酸乙酯、共轭亚油酸乙酯、自乳化单硬脂酸酯、辛/癸酸甘油酯、甘油三乙酯。优选为富含甘油三酯的油,使用的油可以是一种或几种油的组合物。
C.表面活性剂
需用表面活性剂制成稳定的乳剂,可单独使用或与其他表面活性剂复合使用。表面活性剂可为阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂及非离子表面活性剂中的一种,两种或两种以上的组合阴离子表面活性剂包括高级脂肪酸的盐类,如油酸钠、油酸钾等。硫酸化油和高级脂肪醇硫酸酯类,如十二(十四、十六、十八)烷基硫酸钠等。磺酸化物,如辛烷基硫酸(磺酸)钠、二辛基琥珀酸磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠等阳离子表面活性剂、两性表面活性剂包括天然磷脂及合成磷脂如豆磷脂、蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、丝氨酸磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸、脑磷脂、氢化磷脂等及非离子表面活性剂蔗糖脂肪酸酯类,如蔗糖酯;司盘类和吐温类;聚氧乙烯脂肪酸酯类,如卖泽(Myrij)类;聚氧乙烯脂肪醇醚类,如卞泽类(Brij),Cetomacrogol类,Cremophore EL类;泊洛沙姆类(poloxamer)。表面活性剂优选为大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化磷脂、泊洛沙姆类(poloxamer188)。
D.优选静脉乳剂的方法
穿心莲总内酯乳剂制备方法为:将穿心莲总内酯或其单体化合物加入至油中,混合,在乳化剂和表面活性剂的作用下,于水中形成分散相。其优选制备方法为将穿心莲总内酯或其单体化合物直接溶解到油中,不加任何有机溶剂,在60~70℃混合至澄明。将溶于水相的表面活性剂分散到水中,添加剂甘油可在制备过程中的任何时候加到水相中。在高速搅拌下把含有穿心莲总内酯或其单体化合物的油溶液加到水相中形成粗乳剂。所得的粗乳剂通过超声粉碎机、高压乳匀机进一步乳化,得放置稳定、粒度均匀、无毒的乳剂。
本发明通过下列实施方式证明了穿心莲总内酯或其单体化合物乳剂制备方法及用途,但不限于此。
具体实施方式
制备例1:制备穿心莲总内酯
取一定量经过粉碎的穿心莲全草,70%乙醇于60℃浸提两次,每次2hr,过滤,合并提取液。蒸出乙醇,余液用60~90℃石油醚萃取以除去叶绿素等脂溶性杂质。最后加入20%乙醇,取已处理好的树脂装柱,将穿心莲上柱液流过树脂,流速为1BV/h(每小时1倍树脂床体积),用薄层层析法检测泄漏点,用1.5BV的去离子水淋洗树脂,再用3BV的95%乙醇洗脱穿心莲总内酯,收集洗脱液,蒸干后,真空干燥,得穿心莲总内酯产品,穿心莲内酯含量20-80%。
制备例2:制备穿心莲总内酯
将穿心莲药材粗粉置于5L超临界萃取设备,进行CO2超临界流体萃取,萃取压力为25MPa、萃取温度为40℃、萃取时间为4小时、CO2流量为2L/Kg·h,加入适当比例的乙醇/水作为夹带剂进行萃取,所得萃取物经脱色,过滤,干燥后即得,穿心莲内酯含量40%-95%。
制备例3:制备穿心莲内酯
穿心莲粗粉用95%乙醇回流提取2次每次1.5小时,回收乙醇得浸膏,加活性炭脱色,加适量水充分搅拌,除去水溶性杂质,过滤,不溶物加氯仿溶解过滤,滤液加入适量水,充分振摇,分液,将水和氯仿层回收,所得固体物用丙酮洗涤后用丙酮重结晶,棒晶为新穿心莲内酯,将母液浓缩放置结晶,所得棱晶为穿心莲内酯;氯仿层经硅胶柱层析,得去氧穿心莲内酯片晶。所得穿心莲内酯纯度为90-100%,新穿心莲内酯纯度为85-95%,去氧穿心莲内酯纯度为90-100%。
制备例4:制备乳剂(10ml/瓶,1mg/ml)
取穿心莲总内酯100mg、大豆磷脂10g、油酸0.3g加入到20g精制大豆油中,加热(60-90℃),混合至澄明,得到含穿心莲总内酯的油溶液。将泊洛沙姆3g、甘油2.5g分散至注射用水中得水相,在搅拌条件下,将含有穿心莲总内酯的油溶液加到水相中,制成粗乳剂,加水至100ml。将所得到的粗乳剂在压力100Mpa的条件下,通过乳匀机进一步乳化,乳化结束后可于120℃,15min灭菌,分装即得1mg/ml的乳剂。
制备例5:制备乳剂(10ml/瓶,5mg/ml)
将穿心莲内酯500mg、卵黄磷脂1.2g,油酸0.04g加入到10g精制大豆油中,加热(60-90℃),混合至澄明,得到含穿心莲内酯的油溶液。将0.6g泊洛沙姆、2.5g甘油分散至注射用水中得水相,在搅拌条件下,将含有穿心莲内酯的油溶液加到水相中,制成粗乳剂,加水至100ml。将所得到的粗乳剂在压力100Mpa的条件下,通过乳匀机进一步乳化,乳化结束后可于120℃,15min灭菌,分装即得5mg/ml的乳剂。
制备例6:制备乳剂(100ml/瓶,4mg/ml)
将穿心莲内酯和去氧穿心莲内酯400mg、卵黄磷脂1.6g、油酸0.04g加入到10g精制大豆油中,加热(60-90℃),混合至澄明,得到含穿心莲内酯和去氧穿心莲内酯的油溶液。将甘油2.5g分散至注射用水中得水相,在搅拌条件下,将含有穿心莲内酯和去氧穿心莲内酯的油溶液加到水相中,制成粗乳剂,加水至100ml。将所得到的粗乳剂在压力100Mpa的条件下,通过乳匀机进一步乳化,乳化结束后可于120℃,15min灭菌,分装即得5mg/ml的乳剂。
制备例7:制备乳剂(5ml/瓶,100mg/ml)
将脱水穿心莲内酯10g、卵黄磷脂10g、油酸0.3g加入到10g精制大豆油中,加热(60-90℃),混合至澄明,得到含当脱水穿心莲内酯的油溶液。将泊洛沙姆1.0g、甘油2.5g分散至注射用水中得水相,在搅拌条件下,将含有脱水穿心莲内酯的油溶液加到水相中,制成粗乳剂,加水至100ml。将所得到的粗乳剂在压力100Mpa的条件下,通过乳匀机进一步乳化,乳化结束后可于120℃,15min灭菌,分装即得100mg/ml的乳剂。
试验例1穿心莲总内酯乳剂对流感病毒感染所致小鼠死亡的保护作用
试验动物为由青岛大学提供的体重为12-14.5g未分群的健康昆明种小鼠320只;流感病毒FM1由青岛市人民医院检验科提供。试验药物为制备例4-7所得制剂,对照药为病毒唑和喜炎平注射液。随机分成16组,其中一组作模型对照组,一组作空白乳剂对照组,其余14组在进行感染前尾静脉给药一次,然后以戊巴比妥(腹腔注射)30mg/kg麻醉,按每只小鼠0.05ml滴鼻感染流感病毒,感染后四小时再给药一次,从感染后第2天起每天1次,连续给药4天,观察14内各组存活动物数,计算生存率。数据应用SPSS统计软件进行χ2检验。
表1 穿心莲总内酯乳剂对流感病毒感染所致小鼠死亡的保护作用
分组 | 剂量(mg/kg) | 每组动物数 | 存活动物数 | 生存率(%) |
模型对照组空白乳剂对照病毒唑喜炎平注射液穿心莲总内酯乳剂穿心莲内酯乳剂脱水穿心莲内酯乳剂穿心莲内酯和去氧穿心莲内酯乳剂 | 2.0mg/kg40mg/kg10mg/kg20mg/kg40mg/kg10mg/kg20mg/kg40mg/kg10mg/kg20mg/kg40mg/kg10mg/kg20mg/kg40mg/kg | 20202020202020202020202020202020 | 2313106911581258105710 | 101565*60*30*45*55*2540*60*2540*50*2535*50* |
注:模型组比较,*P<0.05。
3.结果
结果显示:穿心莲总内酯乳剂能够提高各组动物的生存率,对流感病毒所致小鼠死亡有明显的保护作用。
试验2抗炎作用试验
对二甲苯引起小鼠耳廓肿胀的影响:选用清洁级(II级)昆明种健康雄性小鼠160只,雌雄各半,体重18~22g,随机分为16组,每组10只,设模型对照组和空白乳剂对照组,和对照药为地塞米松和喜炎平注射液组,尾静脉给药30min后,将每鼠右耳涂二甲苯0.05ml。15min后将小鼠处死,用9mm打孔器对准耳壳外缘分别打下一圆形耳片,分别称重,以右耳重量减去左耳重量的差作为耳肿胀指标(耳廓肿胀度)。
表2 穿心莲总内酯乳剂对小鼠耳廓肿胀的影响(x±s)
分组 | 剂量(mg/kg) | 每组动物数 | 耳廓肿胀度mg |
模型对照组空白乳剂对照地塞米松喜炎平注射液穿心莲总内酯乳剂穿心莲内酯乳剂脱水穿心莲内酯乳剂穿心莲内酯去氧穿心莲内酯乳剂 | 202.0mg/kg40mg/kg10mg/kg20mg/kg40mg/kg10mg/kg20mg/kg40mg/kg10mg/kg20mg/kg40mg/kg10mg/kg20mg/kg40mg/kg | 10101010101010101010101010101010 | 13.4±5.113.2±3.12.6±1.4*3.5±1.6*6.6±1.7*4.9±1.8*3.4±1.5*6.8±1.3*4.6±1.5*3.5±1.7*7.8±1.5*4.3±1.2*2.8±1.6*6.6±1.7*4.0±1.6*3.1±1.8* |
注:与模型对照组比较,P<0.01
穿心莲总内酯乳剂三个剂量组的耳廓肿胀度均低于模型对照组(P<0.01),提示穿心莲总内酯乳剂具有显著的抗炎作用。
Claims (10)
1.一种含有穿心莲总内酯乳剂。其特征在于含有穿心莲总内酯、油、水、乳化剂和表面活性剂,其中穿心莲总内酯∶油∶乳化剂∶表面活性剂的重量比为1∶1-200∶1-100∶0-30。
2.根据权利要求1所述的穿心莲总内酯,是指包括穿心莲内酯(穿心莲乙素Andrographolide),去氧穿心莲内酯(穿心莲deoxyandrographolide),新穿心莲内酯(穿心莲丙素Neoandrographolide)及脱水穿心莲内酯(穿心莲丁素deoxydidehydroandrographolide)中的一种或几种的组合物。
3.根据权利要求1所述穿心莲总内酯的乳剂,其含量为1-100mg/ml。
4.根据权利要求1所述的穿心莲总内酯的乳剂,其特征在于油可以是植物油、动物油、精油、矿物油、合成油中的一种或几种。植物油选自大豆油、玉米油、花生油、橄榄油、蓖麻油、棕榈油、椰子油、菜籽油、芝麻油或棉子油中的一种或几中;动物油选自鱼油、油酸、鯨蜡油、单、双、三甘油酯中的一种或几种;精油选自五味子油、沙棘油、桃仁油、杏仁油、红花油、茶油、月见草油、小麦胚芽油、紫苏油、山苍子油、鸦胆子油或莪术油中的一种或几种;矿物油选自脂肪烃、蜡基烃、芳香烃或石蜡油中的一种或几种;合成油选自亚油酸、共轭亚油酸、油酸乙酯、氢化蓖麻油、氢化花生油、氢化棉子油、亚油酸乙酯、共轭亚油酸乙酯、自乳化单硬脂酸酯、辛/癸酸甘油酯或甘油三乙酯中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的乳剂,其特征在于表面活性剂可以是阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂或非离子表面活性剂中的一种或几种。阴离子表面活性剂选自高级脂肪酸的盐类、硫酸化油和高级脂肪醇硫酸酯类中的一种或几种;阳离子表面活性剂选自磺酸化物中的一种或几种;两性表面活性剂选自豆磷脂、蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、丝氨酸磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸、脑磷脂或氢化磷脂中的一种或几种;非离子表面活性剂选自蔗糖脂肪酸酯类、司盘类、吐温类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯氢化蓖麻油类、Cetomacrogol类、Cremophore EL类或泊洛沙姆类中的一种或几种。表面活性剂优选为大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化磷脂、氢化蓖麻油或聚氧乙烯脂肪酸酯中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的乳剂,其特征在于该乳剂还可以加入甘油、胆固醇、长链醇(C14-22)、油酸、亚油酸或其衍生物,其中甘油的用量是穿心莲总内酯或其单体化合物的0-50倍,胆固醇、长链醇(C14-22)、油酸、亚油酸或其衍生物的用量是穿心莲总内酯或其单体化合物的0-20倍。
7.权利要求1-10任一所述的乳剂的制备方法为:将穿心莲总内酯加入油相中不加入任何有机溶剂,混合,在表面活性剂的作用下,在水中形成分散相。优选的制备方法为:将穿心莲总内酯加入至油中,混合,在乳化剂和表面活性剂的作用下,于水中形成分散相。其优选制备方法为将穿心莲总内酯直接溶解到油中,不加任何有机溶剂,在60~70℃混合至澄明。将溶于水相的表面活性剂分散到水中,添加剂甘油可在制备过程中的任何时候加到水相中。在高速搅拌下把含有穿心莲总内酯或其单体化合物的油溶液加到水相中形成粗乳剂。所得的粗乳剂通过超声粉碎机、高压乳匀机进一步乳化,得放置稳定、粒度均匀的乳剂。
8.根据权利要求1所述的乳剂,穿心莲总内酯乳剂在体内具有显著靶相性,可集中于炎症病变部位和淋巴系统,提高穿心莲总内酯在临床上的抗菌、抗病毒和抗炎作用。
9.含有穿心莲总内酯的乳剂的医药用途。其特征在于:含有穿心莲总内酯的乳剂在制备抗炎、抗感染药物中的应用。
10.根据权利要求9任一所述的应用,其给药方式可以以口服或注射途径给药,注射给药可以为静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射。口服制剂可以为软胶囊、悬浮液、溶液、糖浆、口服乳剂;注射用制剂可以为冻干粉针、静脉乳剂、输液。口服制剂优选为口服乳剂、溶液、糖浆;注射用制剂优选静脉乳剂。
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