CN101450039A - 一种含两性霉素b的长效制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种包含微油滴于水性介质中的水包油乳液,其中所述微油滴中包含大量两性霉素B药理活性物质,所述微油滴通过“胆甾醇通过小分子物以醚键接枝的聚乙二醇醚”(PEG-(CH2)n-胆甾醇)将两性霉素B稳定在油滴中,可以制成稳定的乳液和冻干乳剂,制成的乳剂与上市产品相比具有明显的缓释效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种含胆甾醇通过小分子物以醚键接枝的聚乙二醇醚(简称PGC)的两性霉素B的稳定的长效制剂。
背景技术
两性霉素B(Amphotericin B)又叫两性霉素乙;异性霉素,二性霉素,是由链霉菌产生一种多烯类光谱抗真菌抗生素,与真菌细胞膜上的固醇类特别是麦角固醇有高亲和力,在细胞膜上形成小分子通道,造成细胞内钾例子,核苷酸,氨基酸等小分子外漏,破坏细胞的正常代谢而起到抑菌作用。
两性霉素B可与敏感真菌细胞膜上的甾醇结合,损伤膜的通透性,导致细胞内重要物质如钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏,从而破坏了细胞的正常代谢而抑制其生长。通常临床治疗所达到的药物浓度对真菌为抑菌作用,如药物浓度达到人体可耐受范围的高限时则对真菌起杀菌作用。适用于下列真菌感染的治疗:隐球菌病、北美芽生菌病、播散性念珠菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病,由毛霉菌、酒曲菌属、犁头霉菌属、内胞霉属和蛙粪霉属等所致的毛霉菌病,由申克孢子丝菌引起的孢子丝菌病,由烟曲菌所致的曲菌病等。由于两性霉素B的明显毒性,故本品主要用于诊断已确立的深部真菌感染(如获培养或组织学检查阳性则更佳),且病情危重呈进行性发展者。对临床真菌感染征象不明显,仅皮肤或血清试验阳性的患者不宜选用.
市售的可溶性两性霉素B含45%两性霉素B,35%脱氧胆酸钠和20%磷酸氢钠,已经上市的产品中为可溶性两性霉素B与去氧胆酸加适量磷酸盐缓冲剂制成的无菌冻干粉针。检索到与本发明相关的专利申请号为:02155190.1发明名称:两性霉素B脂质体及制备方法,介绍了一种两性霉素B脂质体的制备方法,市售注射剂LD50约为2.5mg/kg,该专利中LD50约为5.0mg/kg,我们研究对比发现,用本发明制备的两性霉素B长效制剂,LD50约为15.0mg/kg,分别是上市普通制剂的6倍,两性霉素B脂质体的3倍,具有更好的安全性,非常具有开发价值。
两性霉素B已经成为临床深度真菌感染危重病人不可缺少的治疗药物,增效减毒是制剂研究的要点。
发明内容
本发明一种包含微油滴于水性介质中的水包油乳液,其中所述微油滴中包含大量药理活性物质,所述微油滴通过胆甾醇通过小分子物以醚键接枝的聚乙二醇醚(PEG-(CH2)n-胆甾醇,其中n为整数,大小为2-10,以下简称PGC)将药理活性物质稳定在油滴中,碳链长度为2-10,小分二醇选自乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、庚二醇、辛二醇、任二醇、癸二醇中的一种,通过化学反应以醚键与胆甾醇和聚乙二醇相连,聚乙二醇选自分子量为200、300、400、600和1000中的一种,比如:PEG300-(CH2)2-胆甾醇、PEG300-(CH2)4-胆甾醇、PEG400-(CH2)4-胆甾醇、PEG600-(CH2)8-胆甾醇、PEG1000-(CH2)6-胆甾醇等,PEG-(CH2)n-胆甾醇用量以重量计为0.01%-5%。;所述微滴的平均粒径不大于1微米,所述乳液可以通过过滤除菌;所述乳液中可以加入冻干支持剂制成冻干乳,冻干支持剂选自单糖、二糖、多糖或糖醇中的一种或两钟以上,具体包括麦芽糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和右旋糖苷中的一种或几种的混合物,更优选二糖类,所述的用量以重量计为1%-40%。
本发明一种包含微油滴于水性介质中的水包油乳液,其中药理活性剂为两性霉素B,两性霉素B在乳液中的用量以重量计为0.01%-0.5%;乳液中包括至少一种可注射的油、表面活性剂和稳定剂,其中:
a)可注射的油,可以是任何种类的植物油、动物油、化学改性制造油的一种或其混合物,其中植物油选自豆油、亚麻子油、茶油、红花油、棉子油、玉米油、月见草油、花生油、蓖麻油,动物油选自鱼油、鲱油、鲑鱼油或金枪鱼油,化学改性制造的油选自中链甘油三酯、甘油单酯、甘油二酯、油酸乙酯、棕榈酸异丙酯、聚氧基氢化蓖麻油、长链或中链脂肪酸或脂肪酸醇中的一种或两种以上的混合物,可注射的油在乳液中的用量以重量计为1%-20%。
b)表面活性剂,选自磷脂及其聚乙二醇衍生物、吐温、司盘、泊洛沙姆(poloxamer)、solutolHS15中的一种或几种,其中磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝胺酸、鞘磷脂,磷脂聚乙二醇衍生物包括聚乙二醇2000—磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)、聚乙二醇1000—磷脂酰胆碱,来源不同分为大豆磷脂和蛋黄卵磷脂,优选蛋黄磷脂,吐温优选吐温80,泊洛沙姆优选泊洛沙姆188;所述表面活性剂的用量以重量计为0.5%-10%。
c)稳定剂,选自甘油、油酸、亚油酸、胆酸钠、去氧胆酸钠、硬脂酸单甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯中的一种或几种,以重量计为0.1%-20%。
本发明一种包含微油滴于水性介质中的水包油乳液,进一步包含抗氧化剂α-生育酚及其衍生物(如:α—生育酚琥珀酸酯)、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)中的一种或几种;还可以含有EDTA、三胺五乙酸和亚硫酸盐中的一种,还可以含有PH值调节剂如:盐酸、磷酸、氢氧化钠、乳酸和柠檬酸中的一种。
本发明一种包含微油滴于水性介质中的水包油乳液,其中两性霉素B和PGC通过研磨溶解在油性组分中,两性霉素B和油性组分在水中形成稳定的分散相;其中分散相的平均粒径≤1um,其制备方法如下:
a)将两性霉素B和PGC加入油性组分,充分研磨制成油相,表面活性剂、稳定剂溶于适量水中,于50~90℃高速搅拌制成水相,油水两相混合于50~90℃高速搅拌制成初乳剂,调节PH值5.0~7.0。
b)取上述(a)中初乳剂,注射用水定容至处方量,转移至高压乳匀机中,反复乳化至乳滴平均粒径≤1微米。
C)取上述(b)的乳剂除菌过滤后分装,热压灭菌既得。
本发明冻干乳其制备方法如下:
a)将两性霉素B和PGC加入油性组分,充分研磨制成油相,表面活性剂、稳定剂、冻干支持剂溶于适量水中,于50~90℃高速搅拌制成水相,油水两相混合于50~90℃高速搅拌制成初乳剂,调节PH值5.0~7.0。
b)取上述(a)中初乳剂,注射用水定容至处方量,转移至高压乳匀机中,反复乳化至乳滴平均粒径≤1微米。
C)取上述(b)的乳剂除菌过滤后分装,冷冻干燥后充氮气压盖既得。
冻干条件如下:于零下40—50℃预冻3—6h,升温至零下30—零下10℃,真空减压除去大部分水分,再升温至0℃,继续真空减压除去水分,继续升温除去水分,得干燥的冻干乳剂。
本发明制备的乳剂可以用于静脉给药、肌肉给药或局部给药。
具体实施例
实施例一
两性霉素B0.01%~1.0%、PEG300-(CH2)4-胆甾醇0.01%~2.0%、生育酚0.1%~1.0%、磷脂1.0%~6.0%、泊洛沙姆1881.0%~6.0%、植物油1%~10%、油酸1.0%~6.0%,甘油2%—6%,注射用水添至100ml。
称取两性霉素B25mg、加入生育酚0.6g、PEG300-(CH2)4-胆甾醇0.2g、10g注射用大豆油、0.3g油酸,充分研磨制成油相;称取蛋黄卵磷脂1.0g、泊洛沙姆1882.0g、甘油3g,加入处方量的水于50℃~80℃高速搅拌使充分分散,制成水相。油水两相混合,于50℃~80℃高速搅拌制成初乳剂;取初乳剂,注射用水定容至处方量,调节PH值为5.0~7.0,转移至高压乳匀机中,反复乳化至乳滴平均粒径≤1微米,除菌过滤,充氮气灌装,灭菌既得。
注:整个生产过程需要充氮气保护。
实施例二
两性霉素B0.01%~1.0%、PEG400-(CH2)4-胆甾醇0.01%~2.0%、α-生育酚琥珀酸酯0.1%~1.0%、磷脂1.0%~6.0%、去胆酸钠0.1%~1.0%、植物油1%~10%、油酸1.0%~6.0%,麦芽糖10g、蔗糖10g,注射用水添至100ml。
称取两性霉素B200mg、PEGG600-(CH2)6-胆甾醇0.4g、α-生育酚琥珀酸酯0.6g、加入3g中链油、加入3g大豆油和0.3g油酸充分研磨制成油相;称取大豆卵磷脂2.0g、去胆酸钠0.2g、麦芽糖10g、蔗糖10g,加入处方量的水于50℃~80℃高速搅拌使充分分散,制成水相;油水两相混合,于50℃~80℃高速搅拌制成初乳剂,取初乳剂,注射用水定容至处方量,调节PH值为5.0~7.0,转移至高压乳匀机中,反复乳化至乳滴平均粒径≤1微米,除菌过滤,充氮气灌装,低温冷冻干燥既得。
注:整个生产过程需要充氮气保护。
实施例三
两性霉素B0.01%~1.0%、PEG300-(CH2)4-胆甾醇0.01%~2.0%、PEG2000-DSPE0.01%~1.0%、生育酚0.1%~1.0%、磷脂1.0%~6.0%、泊洛沙姆1881.0%~6.0%、植物油1%~10%、中油酸1.0%~6.0%,甘油2%—6%,注射用水添至100ml。
称取两性霉素B100mg、加入生育酚0.6g、PEG300-(CH2)4-胆甾醇0.2g、注射用大豆油3g、中链油3g、0.3g油酸,充分研磨制成油相;称取蛋黄卵磷脂1.2g、泊洛沙姆1882.4g、PEG2000-DSPE0.1g、甘油3.6g,加入处方量的水于50℃~80℃高速搅拌使充分分散,制成水相;油水两相混合,于50℃~80℃高速搅拌制成初乳剂;取初乳剂,注射用水定容至处方量,调节PH值为5.0~7.0,转移至高压乳匀机中,反复乳化至乳滴平均粒径≤1微米,除菌过滤,充氮气灌装,灭菌既得。
注:整个生产过程需要充氮气保护。
实施例四(血管刺激性试验)
试验药物:本发明两性霉素B乳剂,北京金方华医药科技有限公司提供,两性霉素B注射液组,自制,试验时用0.9%氯化钠注射液配制成5%溶液。
试验动物:健康家兔,体重2.1~2.3kg。
试验方法:取健康家兔10只,雌雄各半,按体重及性别分为0.9%氯化钠注射液对照组和两性霉素B剂组以及两性霉素B注射液对照药组,每组2只,两性霉素B乳剂组和两性霉素B注射液组于家兔左耳耳缘按临床给药浓度静脉滴注10ml/kg,滴注速度1ml/分,每日1次,连续7日。对照组同法静脉滴注0.9%氯化钠注射液。除每次给药时及给药后观察给药局部表现外,于末次静脉滴注后剪下药侧耳廓,常规固定后,在距静脉滴注入针近心端1cm处,每隔1cm切取0.5cm宽标本,共取3块标本。切片染色,进行镜下病理观察,结果见下表:
表1:血管刺激性试验
项目 | 兔耳廓血管扩张 | 红肿 | 有无炎细胞浸润 |
0.9%氯化钠注射液对照组 | - | - | - |
两性霉素B注射液 | ++ | ++ | + |
两性霉素B乳剂(实施例1) | - | - | - |
两性霉素B冻干乳剂(实施例2) | - | - | - |
两性霉素B乳剂(实施例3) | - | - | - |
备注:“++”严重、“+”少许、“-”无
前后粒径无显著变化。
实施例五(小鼠急性毒性试验)
取清洁级小鼠40只,分成四组,尾静脉注射,观察动物发应情况,连续观察七天,记录动物毒性发应情况和死亡动物分布,计算出LD50值,统计结果如下:
表3:小鼠尾静脉注射LD50值
实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 市售产品 | |
LD50值 | 15.20mg/kg | 15.20mg/kg | 17.00mg/kg | 2.45mg/kg |
结果表明:本发明两性霉素B冻干乳剂毒性较上市产品分别提高了5—7倍,具有市场开发价值。
实施例六(家兔药动力学比较)
试验药物:本发明两性霉素B乳剂(按实施例三制备),两性霉素B注射液组,市售制剂,试验时用0.9%氯化钠注射液配制成5%溶液。
试验动物:健康家兔,体重2.1~2.3kg。
试验方法:将6只家兔禁食过夜后,随机分为两组,分别交叉从耳缘静脉注射两性霉素B或市售制剂,给药剂量为1mg/kg。于给药后即刻0.25、0.5、1、2、3、5、8、12、16、24h、36h从耳缘静脉采取血样2~3ml,置肝素抗凝管中,3000r/min离心10min后分离血浆,按“血浆样品的处理与测定”处理分析。
试验结果:由血药浓度的数据可知:在0~36h范围内,两性霉素B乳剂的血药浓度均高于相应时间市售制剂的血药浓度。两性霉素B乳剂给药后体内血药浓度峰值Cmax为8.517mg/l,在给药后3h降至4.262mg/l,然后缓慢地下降,在给药后24h内,两性霉素B乳剂的平均血药浓度在8.517~1.221mg/l范围内,在给药后24-36h内,两性霉素B乳剂的平均血药浓度在1.221~0.251mg/l范围内,而市售制剂给药后,24h内的浓度在2.558~0.009mg/l范围内,只有在0~12h内,血药浓度为2.408~0.290mg/l才能高于有效抑菌浓度(0.250mg/l),可见两性霉素B乳剂体在体内的抗菌作用要比市售制剂持久,其抗菌疗效也会更优于市售注射剂。
Claims (9)
1、一种包含微油滴于水性介质中的水包油乳液,其中所述微油滴中包含大量药理活性物质,所述微油滴通过胆甾醇通过小分子物以醚键接枝的聚乙二醇醚(PEG-(CH2)n-胆甾醇,其中n为整数,大小为2-10)将药理活性物质稳定在油滴中,碳链长度为2-10,小分二醇选自乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、庚二醇、辛二醇、任二醇、癸二醇中的一种,通过化学反应以醚键与胆甾醇和聚乙二醇相连,聚乙二醇选自分子量为200、300、400、600和1000中的一种,PEG-(CH2)n-胆甾醇用量以重量计为0.01%-5%。
2、根据权利要求1中的乳液,所述乳液中可以加入冻干支持剂制成冻干乳,冻干支持剂选自单糖、二糖、多糖或糖醇中的一种或两钟以上,具体包括麦芽糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和右旋糖苷中的一种或几种的混合物,更优选二糖类,所述的用量以重量计为1%-40%。
3、根据权利要求1-3中的乳液,其中药理活性剂为两性霉素B,两性霉素B在乳液中的用量以重量计为0.01%-0.5%。
4、根据权利要求1-4中的乳液,其中包括至少一种可注射的油、表面活性剂和稳定剂,其中:
a)可注射的油,可以是任何种类的植物油、动物油、化学改性制造油的一种或其混合物,其中植物油选自豆油、亚麻子油、茶油、红花油、棉子油、玉米油、月见草油、花生油、蓖麻油,动物油选自鱼油、鲱油、鲑鱼油或金枪鱼油,化学改性制造的油选自中链甘油三酯、甘油单酯、甘油二酯、油酸乙酯、棕榈酸异丙酯、聚氧基氢化蓖麻油、长链或中链脂肪酸或脂肪酸醇中的一种或两种以上的混合物,可注射的油在乳液中的用量以重量计为1%-20%。
b)表面活性剂,选自磷脂及其聚乙二醇衍生物、吐温、司盘、泊洛沙姆(poloxamer)、solutolHS15中的一种或几种,其中磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝胺酸、鞘磷脂,磷脂聚乙二醇衍生物包括聚乙二醇2000—磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)、聚乙二醇1000—磷脂酰胆碱,来源不同分为大豆磷脂和蛋黄卵磷脂,优选蛋黄磷脂,吐温优选吐温80,泊洛沙姆优选泊洛沙姆188;所述表面活性剂的用量以重量计为0.5%-10%。
c)稳定剂,选自甘油、油酸、亚油酸、胆酸钠、去氧胆酸钠、硬脂酸单甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯中的一种或几种,以重量计为0.1%-20%。
5、据权利要求1—2中的乳液,其特征在于进一步包含抗氧化剂α-生育酚及其衍生物(如:α—生育酚琥珀酸酯)、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)中的一种或几种。
6、根据权利要求1—2中的乳液其特征在于还可以含有EDTA、三胺五乙酸和亚硫酸盐中的一种,还可以含有PH值调节剂如:盐酸、磷酸、氢氧化钠、乳酸和柠檬酸中的一种。
7、根据权利要求1中的乳液,其中两性霉素B通过研磨溶解在油性载体中,两性霉素B和油性载体在水中形成稳定的分散相;其中分散相的平均粒径≤1um。
8、根据权利要求1-8中的乳液,其制备方法如下:
a)将两性霉素B和PEG-(CH2)n-胆甾醇加入油性组分,充分研磨制成油相,表面活性剂、稳定剂溶于适量水中,于50~90℃高速搅拌制成水相,油水两相混合于50~90℃高速搅拌制成初乳剂,调节PH值5.0~7.0。
b)取上述(a)中初乳剂,注射用水定容至处方量,转移至高压乳匀机中,反复乳化至乳滴平均粒径≤1微米。
C)取上述(b)的乳剂除菌过滤后分装,热压灭菌既得。
9、根据权利要求1-8中的冻干乳,其制备方法如下:
a)将两性霉素B和PEG-(CH2)n-胆甾醇加入油性组分,充分研磨制成油相,表面活性剂、稳定剂、冻干支持剂溶于适量水中,于50~90℃高速搅拌制成水相,油水两相混合于50~90℃高速搅拌制成初乳剂,调节PH值5.0~7.0。
b)取上述(a)中初乳剂,注射用水定容至处方量,转移至高压乳匀机中,反复乳化至乳滴平均粒径≤1微米。
C)取上述(b)的乳剂除菌过滤后分装,冷冻干燥后充氮气压盖既得。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Zhang Wenfang Document name: Notification of before Expiration of Request of Examination as to Substance |
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DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Zhang Wenfang Document name: Notification that Application Deemed to be Withdrawn |
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C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090610 |