KR20070058608A

KR20070058608A - 항미생물 방부 효능을 갖는 정맥 내 투여를 위한 안정한에멀젼 조성물

Info

Publication number: KR20070058608A
Application number: KR1020077008336A
Authority: KR
Inventors: 가우탐 비노드 다프타리; 스리칸 안나파 파이; 기리쉬 나라심하 샨바그
Original assignee: 바라트 쎄럼스 앤드 백신스 리미티드
Priority date: 2004-09-13
Filing date: 2005-04-07
Publication date: 2007-06-08
Also published as: EP1799266A2; JP2008512447A; IL181872A0; MX2007002941A; CN101090736A; AU2005283726A1; WO2006030450A2; WO2006030450A3; EA200700440A1; US20080262084A1; CA2580202A1; BRPI0515181A

Abstract

모노글리세라이드, 특히 모노라우린이 E. coli , P. aeruginosa S. aureus 및 C.albicans의 성장에 대항하여 정맥 내 투여 가능한 수중유 에멀젼 조성물을 보호하기 위하여 사용된다. 이 조성물은 친유성 약물, 특히 프로포폴 함유 약제, 및/또는 총 정맥 내 영양 조성물일 수 있다.

Description

항미생물 방부 효능을 갖는 정맥 내 투여를 위한 안정한 에멀젼 조성물 {STABLE EMULSION COMPOSITIONS FOR INTRAVENOUS ADMINISTRATION HAVING ANTIMICROBIAL PRESERVATIVE EFFICACY}

본원 발명은 정맥 내 투여를 위한 방부 효능을 갖는 안정한 수중유(oil-in-water) 에멀젼 조성물에 대한 것이다. 특히 이것은 방부 효능을 갖는 정맥 내 투여를 위한 프로포폴의 안정한 수중유 에멀젼 조성물에 대한 것이다. 본원 발명의 다른 실시예는 정맥 내 급식을 위한 오일 및 지방의 방부 효능을 갖는 수중유 에멀젼 조성물에 관련된다. 본원 발명의 또 다른 실시예는 친유성 약물 (lipophilic drugs) 및 친수성 약물(Hydrophilic drugs)의 조합을 합유하는 방부 효능을 갖는 수중유 에멀젼에 관한 것이다. 본원 발명의 또 다른 실시예는 정맥용 지방 에멀젼 조성물 및 친수성/친유성 약물을 포함하는 방부 효능을 갖는 수중유 에멀젼 조성물에 관한 것이다.

정맥 내 투여를 위한 조성물은 구강용, 외부 용도를 위한 제형 등과 같은 다른 투여 방식을 위하여 제조된 것보다 엄격한 기준을 충족시킬 필요가 있다.

A: 정맥 내 프로포폴 에멀젼 조성물:

프로포폴 (즉 2,6-디이소프로필페놀)은 잘 알려져 있으며 널리 사용되는 정 맥 마취제이다. 프로포폴은 친유성, 수-불용성 오일이다. 용해도 문제를 극복하기 위하여, 가용화제(solubilising agents), 계면활성제, 및/또는 용매와 함께 편입되어야 한다.

미국 특허 US -A-5637625호 (1997년 6월 10일 공고; 1997년 9월 24일에 공개된 유럽 특허 EP -A- 07996616에 대응)는 지방 과부하(fat overload) 없이 지속적인 기간 동안 장기간의 진정 작용을 공급하는 지방 및 트리글리세라이드 없는 프로포폴의 인지질-코팅된 미적(microdroplets)의 제제화를 개시하고 있다. 박테리아의 성장을 뒷받침하는 영양소 없이, 이 미적 제제는 정균 및 살균성 (bacteriostatic and bactericidal)이며, 따라서 지속적인 유통 기한을 갖는다. 다음의 문장은 보다 명확한 이해를 위해 미국 특허 US-A-5637625호의 명세서로부터 가져온 것이다.

"…프로포폴 미적의 코팅 물질은 나의 U.S. Pat. No. 4,725,442 (여기 참조문헌으로서 편입됨) 칼럼 5-7에 기재된 지질, 특히 클래스 A, B 및 C에 기재된 인지질로부터 선택될 수 있다. 추가로, 미적은 데칸의 존재 하에서 단일 층 위주 그리고 이중 층을 형성할 수 있는 특정 모노-글리세라이드로 코팅될 수 있다. (Benz et al. Biochim. Biophys. Acta 394:323-334, 1975). 유용한 모노-글리세라이드의 예시는, 제한적인 것은 아니나, 다음이 포함된다: 1-모노팔미토일- (rac)-글리세롤 (모노팔미틴); l-모노카프릴롤-(rac)-글리세롤 (모노카프릴린); 1- 모노올레오일-(rac)-글리세롤 (C18:1, cis-9) (모노올레인);l-모노스테아릴-(rac)- 글리세롤 (모노스테아린)"…

…"인지질의 안정화 단일층으로 코팅된, 오일 상 약물의 약 0.1 μm 직경 액 적의 인지질-코팅된 미적이 나의 선 특허 U.S. Pat. Nos. 4,622,219 및 4,725,442에 기재되어 있으며, 그 개시사항은 여기에 참조문헌으로서 편입된다. 미적 제제화는 메톡시플루란, 이소플루란 및 비타민 E를 포함하는 많은 화합물을 위하여 제조되었다. 본원 발명은 지방(fat) 없이 프로포폴의 투여를 허용하는 미적 프로포폴의 제제화를 제공한다." …

이 미국 특허에 개시된 미적 조성물은 어떠한 지방도 함유하지 않으며, 그러므로 어떠한 미생물의 성장도 돕지 않는다. 또한, 주사는 참을 수 없게 고통스러워진다.

프로포폴 주사는 대개 오일에 프로포폴을 희석함으로써 제조되며 그 후 수중유 타입의 에멀젼으로 제제화된다. 프로포폴이 오일 상 내로 편입되고 정맥 내 투여를 위한 수중유 에멀젼으로 제조된 조성물은 이하에서 "정맥 내 프로포폴 에멀젼 조성물"로 지시된다.

전비경구적영양법(total parenteral nutrition)을 위한 정맥 내 지방 에멀젼은 이하에서 "정맥 내 지방 에멀젼 조성물"로 지시된다.

프로포폴 / 소이빈 오일 에멀젼은 마취(anaesthesia)의 유도 및/또는 유지, 모니터 되는 마취 조절의 유지 및 중환자실(Intensive Care Unit ICU)에서의 안정을 위하여 널리 사용된다. 이것은 신속한 마취 및 짧은 회복 시간의 두 장점을 가진다.

그러나 식물성 오일 및 인지질의 존재는 이 에멀젼을, 특히 ICU 안정 중인 환자에 있어서의 장기간 사용 동안에, 우발적인 외부의 오염으로 인한 미생물의 성 장의 위험에 매우 취약하게 하는 경향이 있다.

정맥 내 프로포폴 에멀젼 조성물은, 특히 중환자실에서 연속적으로 주입되는, 중증 환자의 안정을 위하여 사용이 증가되고 있다. 병원 (즉 병원에서 얻게 되는) 감염이 종종 ICU 환자에게서 관찰된다. 주입 세트(infusion sets)를 통하여 투여되는 총 정맥 내 영양 에멀젼 제제 보충제의 미생물 오염이 ICU 환자의 병원 감염의 주요 원인의 하나로 인식된다. 그러므로 정맥 내 투여 세트가 자주, 적어도 매 6시간 또는 12시간 마다 교체되는 것이 권장된다. 연속 주입(Continuous infusion)은 제품에 미생물 성장이 쉽도록 만든다.

제어되지 않은 미생물의 성장 위험을 감소시키기 위하여, 정맥 내 프로포폴 에멀젼 조성물에 다양한 강력 방부제의 추가가 시도되었다. 일부 후보 제제는 에멀젼의 불안정성을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 다른 후보 제제는 추구하는 항 미생물 활성 수준을 제공하지 못하였다. 물리적 불안정성에 대한 위험을 감소시키고 독성 염려를 감소시키기 위하여 가능한 한 저농도에서 필요한 항 미생물 활성의 수준을 제공할 수 있는 방부제로 조성물의 보존하는 것이 필요하다.

EP-A-0814787 (1998년 1월 7일 공개; 대응 US-A- 5714520은 1998년 2월 3일 공개)는 항 미생물제로서 이데테이트(edetate)를 함유하는 프로포폴의 수중유 에멀젼을 개시한다. 이데테이트의 용량은 바람직하게는 중량으로 0.1% 이하이나 각각의 스타필로코쿠스 아우레우스 (ATCC 6538) 에스케리키아 콜라이 (ATCC 8739), 슈도모나스 애루지노사 (ATCC9027), 그리고 칸디다 알비칸스 (ATCC 10231)의 성장이, 20 - 25℃의 온도 범위에서 각각의 미생물의 세척된 현탁액이 상기 조성물의 개별적 분액에 ㎖당 대략 50 콜로니-형성 단위로 첨가되고, 그 온도범위에서 인큐베이션 되어 24시간 후에 상기 미생물이 생균수 측정법으로 테스트 되는 시험에 의하여 측정하였을 때, 적어도 24시간 동안 10배 증가 이하로 방지되는데 충분한 용량이다. 현재 판매되는 제제는 1%w/v 프로포폴, 10%w/v 소이빈 오일, 유화제로서 1.2%w/v 달걀 포스파타이드, 2.25%w/v 글리세롤 및 0.0055%w/v 디소듐 이데테이트, 소듐 하이드록사이드 그리고 주사용수를 포함한다.

이데테이트는 프로포폴 에멀젼에서 미생물의 성장을 지연시키나 발생을 방지하지는 못하는 것으로 나타났다. (참조 WO-A-00/24376, infra). 프로포폴 에멀젼 조성물은 장기간의 주입을 위하여 5배(1:4)까지 희석될 필요가 있다. 희석으로 이데테이트의 농도는 0.0011%로 감소된다. 이데테이트는 0.0025% 및 그 이하의 농도에서 광범위 미생물 성장을 10배 증가 이하로 방지하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다. (US-A-6028108; infra 참조)

이 제제에서 방부제로서 작용하는 이데테이트는 아연과 같은 필수 미량 원소를 제거하는 금속 이온 킬레이터(metal ion chelator)이다. 이것은 지속적인 기간 동안 프로포폴이 투여되는 환자에게 잠재적 위험이 될 수 있는데, 이는 특정 개인에게 아연의 결핍을 유발할 것이기 때문이다. 이 제품의 제조업자조차도 부적절한 효과를 극복하기 위하여 보충적 아연 처치를 권장한다.

WO- A-99/39696 (1999년 8월 12일 공개; 대응 미국 출원 US-A- 6469069 2002년 10월 22일 공개)는 항 미생물제로서 설파이트(sulphite)를 함유하는 프로포폴의 수중유 에멀젼을 개시한다. 설파이트의 용량은 바람직하게는 0.0075% 내지 0.66% 중량 범위이며 각각의 스타필로코쿠스 아우레우스 (ATCC 6538) 에스케리키아 콜라이 (ATCC 8739), 슈도모나스 애루지노사 (ATCC9027), 그리고 칸디다 알비칸스 (ATCC 10231)의 성장이, 각각의 미생물의 세척된 현탁액이 상기 조성물의 개별적 분액에 ㎖당 대략 50 콜로니-형성 단위로 첨가되고, 30 - 35℃의 온도 범위에서 인큐베이션 되어 24시간 후에 상기 미생물이 생균수 측정법으로 테스트 되는 시험에 의하여 측정하였을 때, 적어도 24시간 동안 10배 증가 이하로 방지되는데 충분한 용량이다. 설파이트의 사용은 2가지 문제가 있다; 즉 (a) 에멀젼의 안정성에 대하 영향 및 (b) 약간 높은 농도에서 잠재적 독성 물질이라는 것.

수중유 에멀젼의 물과 혼합할 수 없는 용매에 대한 참조는 모노-, 디-, 또는 트리글리세라이드이다. 바람직한 용매의 용량은 중량으로 2 내지 55%이다.

바람직한 조성물의 주입은 WO-A- 99/39696/US-A-6469069에 따르면 24시간 동안 50 ㎍/kg/분의 속도이며 이것은 설파이트의 농도를 독성 농도에 근접하게 할 것이다. 더욱이, 이 조성물은 설파이트 분자로 인하여 알레르기 반응을 일으킬 수도 있으며 이 조성물은 노출시 물리적으로 그리고 화학적으로 불안정한 것으로 보고되었다. (Han J et al International Journal of Pharmaceutics 2001, 215(1- 2}:207 - 220 & Baker MT et al Anesthesiology 2002, 97(5): 1162 - 1167 참조).

US-A-6028108 (2000년 2월 22일 공개; WO-A-00/23050에 대응, 2000년 4월 27일 공개)는 항 미생물제로서 펜테테이트(pentetate)를 함유하는 프로포폴의 수중유 에멀젼을 개시한다. 바람직하게는, 펜테테이트는 중량으로 0.0005% 내지 0.1% 용량으로 존재하며 우발적인 외부의 오염 후에 적어도 24시간 동안 스타필로코쿠스 아 우레우스 (ATCC 6538) 에스케리키아 콜라이 (ATCC 8739), 슈도모나스 애루지노사 (ATCC9027), 그리고 칸디다 알비칸스 (ATCC 10231) 각각의 성장을 10배 증가 이하로 방지하는데 충분한 용량이다.

여기서 사용되는 펜테테이트는 디에틸렌 트리아민 펜타아세테이트 또는 "DTPA", 그리고 그 유도체를 지시한다. 일반적으로 적합한 DTPA의 유도체는 칼슘보다 DTPA에 대한 낮은 친화도를 갖는 그들의 염들이다. 특정 유도체는 이에 제한되는 것은 아니나 칼슘 트리소듐 펜테테이트이다.

이 제제에서 방부제로서 작용하는 펜테테이트는 칼슘, 마그네슘 및 아연과 같은 양이온을 제거하는 금속이온 킬레이트제(chelator)이다. 이것은 지속적 기간 동안 프로포폴이 투여되는 환자에게는 잠재적으로 위험할 수 있다.

WO-A-00/24376 (2000년 5월 4일 공개; 대응 US-A- 6140373 & US-A-6140374는 모두 2000년 10월 31일에 개시됨)는 (a) 벤질 알코올 단독 또는, 바람직하게는 소듐 이데테이트 또는 소듐 벤조에이트 중 하나와 함께, 그리고 (b) 벤제토니움 클로라이드에서 선택된 항미생물제를 함유하는 프로포폴의 수중유 에멀젼을 개시한다. 바람직하게는, 이 조성물은 중량으로 프로포폴 0.1 - 5.0%; 식물성 오일, 바람직하게는 소이빈 오일, 중량으로 1 - 30%; 계면활성제, 바람직하게는 달걀 포스파타이드, 중량으로 0.2 내지 2%; 글리세롤 중량으로 2 - 3% ; 그리고 (i) 벤질 알코올 중량으로 0.0175 - 0.9%, (ⅱ) 벤질 알코올 중량으로 0.07 - 0.9% 및 소듐 이데테이트 중량으로 0.005%, (ⅲ) 벤제토니움 클로라이드 중량으로 0.01% 내지 0.1%. 그리고 가장 바람직하게는, (ⅳ) 벤질 알코올 중량으로 0.0175 - 0.9% 및 소듐 벤조 에이트 중량으로 0.07%에서 선택된 항미생물제를 포함한다.

수중유 에멀젼의 물과 혼합되지 않는 용매의 참조는 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드로 예시되는 중쇄(medium) 또는 장쇄(long chain) 지방산의 에스테르이다. 바람직한 용매의 용량은 중량으로 10 내지 20%이다.

장기간의 사용을 위하여, 벤질 알코올 및 벤제토니움 클로라이드와 같은 항 미생물제는 독성 때문에 권장되지 않는다.

WO-A-00/56364 (2000년 9월 28일 공개; 대응 US- A-6177477은 2001년 1월 23일 공개)는 우발적인 외부의 오염 후 적어도 24시간 동안 미생물의 성장을 방지하는데 충분한 용량으로 항 미생물제로서 트로메타민 (즉 2-아미노-2-하이드록시메틸-l,3-프로판디올)을 함유하는 수중유 에멀젼 내에 프로포폴을 함유하는 비경구(parenteral) 투여를 위한 무균 제약학적 조성물을 개시한다. 바람직하게는, 트로메타민은 중량으로 0.15% 내지 0.25%의 용량으로 존재한다. 조성물의 pH는 매우 알칼리성이며 장기간의 저장으로 인지질 및 프로포폴을 분해할 것이다.

더욱이, 트로메타민은 주사 부위에 분출(extravasation)을 일으키는 것으로 알려져 있으며 조직 손상을 일으킬 수 있고 또한 호흡억제를 일으키는 것으로 보고되었다.

WO-A-00/59471 (2000년 10월 12일 공개; 대응 US-A- 6100302는 2000년 8월 8일 공개)는 감소된 농도의 소이빈 오일, 지방 또는 트리글리세라이드를 갖는 정맥 내 마취 프로포폴 에멀젼을 개시한다. 이 제제는 바람직하게는 160 내지 200나노미터 범위의 직경을 갖는 인지질-코팅된 미적으로 구성된다. 이들 미적은 식물성 오 일과 같은 용매에 용해된, 인지질의 안정화 층으로 둘러싸인 프로포폴의 구체(sphere)를 함유한다. 이 제제가 연장된 시간 동안 진정작용(sedation)을 안전하게 제공할 수 있다는 것과 프로포폴을 함유하는 저 오일 농도 에멀젼이 안정한 수중유 에멀젼을 제공하며 그리고 뜻밖에도 방부제를 함유하는 더욱 높은 물과 섞이지 않는 용매 농도 에멀젼에 비할 수 있는 항 미생물 성질을 나타낸다는 것이 보고되었다.

대체로 이 에멀젼은 중량으로 0.1 내지 5%, 바람직하게는 중량으로 1% 내지 2%의 프로포폴을 포함한다. 물과 섞이지 않는 용매, 바람직하게는 소이빈 오일은 적절하게는 조성물의 0.1 내지 3%의 용량으로, 그리고 더욱 적절하게는 1 내지 3% 중량으로 존재한다. 그러나 오일 함량의 감소는 주사를 더욱 고통스럽게 만드는데, 이는 수성 상 내의 자유 프로포폴 때문이다.

WO-A-00/59475 (2000년 10월 12일 공개; 대응 US-A- 6383471은 2002년 5월 7일 공개)은 하나 이상의 이온화 가능 작용기를 갖는 소수성 치료제 및 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 개시한다. 담체는 작용기를 이온화할 수 있는 이온화제(ionizing agent), 계면활성제, 그리고 선택적으로 가용화제(solubilisers), 트리글리세라이드, 그리고 중화제(neutralizing agents)를 포함한다. 이것은 또한 이온화 가능한 소수성 치료제, 이온화제, 그리고 계면활성제를 제공하고, 이온화제의 일부를 중화제로 중화함으로써 그러한 조성물을 제조하는 방법을 개시한다. 이 조성물은 특히 경구 투여 제형에 사용하기에 적합하며 캡슐에 충전되거나 또는 특별한 담체 상에 코팅함으로써 투여 제형으로 만들 수 있다. 이들은 또한 용액, 크림, 로션, 연고, 좌약, 스프레이, 에어로졸, 페이스트 또는 젤로 제형화 될 수 있다. 다른 투여 제형이 경구, 비경구(parenteral), 국소(topical), 경피(transdermal), 눈(ocular), 폐(pulmonary), 질(vaginal), 직장(rectal) 및 경점막(transmucosal)으로 구성되는 그룹에서 선택되는 경로를 통하여 투여될 수 있다.

이 조성물에서 사용하기 위한 계면활성제의 목록은 특히 모노라우린(Monolaurin)을 참조하여 모노글리세라이드를 포함하며 치료제 목록은 프로포폴을 포함하지만, 어떠한 모노글리세라이드-함유 또는 프로포폴-함유 조성물의 실시예도 없다.

위에서 논의된 선행 기술의 조성물에서, 오직 두 제품, 하나는 이데테이트 그리고 다른 것은 메타비설파이트(metabisulphite) 만이 상업적으로 이용 가능한 것으로 믿어진다. 따라서 개선된 방부 효능을 갖는 정맥 내 프로포폴 에멀젼 조성물의 개발에 대한 필요성이 존재한다.

B: 정맥 내 지방 에멀젼 조성물:

유화된 식물성 오일을 함유하는 정맥 내 지방 에멀젼 조성물이 거의 40여 년간 임상적으로 사용되어 왔다. 이들은 최초에 식품을 소화시킬 수 없는 환자를 위하여 칼로리의 공급원을 제공하기 위하여 도입되었다. 총 정맥 내 영양 보충제는 수중유 타입 에멀젼이다. 이들 정맥 내 오일 급식 에멀젼 조성물은 환자의 영양적 요구의 진보로 꾸준히 개선되어왔다.

JP-A-58-230918 (US-A-5874470 infra로 인식된)은 경구 및 비-경구 용도를 위한 에이코사펜타에노익 애시드(eicosapentaenoic acid)를 함유하는 에멀젼을 개 시한다. 상기 에멀젼은 1 내지 40%w/v의 에이코사펜타에노익 애시드, 또는 바람직하게는, 그것의 메틸 또는 에틸 에스테르; 1 내지 30%w/v의 식물성 오일, 바람직하게는 소이빈 오일; 0.01 내지 30%w/v의 알파-토코페롤(alpha-tocopherol); 그리고, 유화제로서, 0.1 내지 5%w/v의 인지질, 바람직하게는 달걀 난황 및/또는 소이빈; 그리고 0.1 내지 10%w/v의 비-이온성 합성 유화제를 함유한다.

DE-A-3409793 (1984년 9월 20일 공개; 대응 US-A- 5034414는 1991년 7월 23일 공개)는 하나 이상의 C₂₀ _-22 지방산 또는 그 에스테르 또는 그들의 혼합물, 식물성 오일, 유화제 그리고 물을 포함하는 수액(transfusion)을 위한 영양 지질 에멀젼을 개시한다. 이것은 영양학적 가치는 물론 항 혈전성(antithrombic) 및 항동맥경화(antiarteriosclerotic) 활성을 보유하는 것으로 보고되었다. 바람직하게는, 이 조성물은 2 내지 50%w/v의 지방산(들) 또는 에스테르(들), 1 내지 19%w/v의 식물성 오일, 1 내지 2%w/v의 유화제, 그리고 1 내지 5%w/v의 에멀젼 안정화제를 포함한다. 식물성 오일 바람직하게는 소이빈 오일 및/또는 홍화씨(safflower) 오일이며, 유화제 바람직하게는 달걀 난황 또는 소이빈 레시틴이다.

EP-A-0145873 (1985년 6월 26일 공개)는 지방, 유화제 및 물을 포함하며 영양 보충제로서 의도된 수액 에멀젼을 개시한다. 지방 상은 10 내지 50%w/v의 알파-리놀레닉 애시드 에스테르, 바람직하게는 트리글리세라이드 또는 에틸 에스테르로 구성된다. 지방의 잔량은 식물성 오일, 바람직하게는 홍화씨 오일 또는 소이빈 오일일 수 있다.

EP-A-0311091 (1989년 4월 12일 공개; 대응 US-A- 5,874,470은 1999년 2월 23일 공개)는 오메가-3-지방산, 오메가-6-지방산, 그리고 중쇄 트리글리세라이드를 편입하는 등장 지방 에멀젼을 개시한다. 이 에멀젼은 포스트-어그레션 대사(post-aggression metabolism)에서, 만성 염증성 질환의 경우, 그리고 신생아(neonatology) 및 소아(paediatrics)에서 비경구적 용도를 위하여 의도되며 간 보호 효과를 제공할 수 있다. 오메가-3-지방산 및/또는 그들의 생리학적으로 수용 가능한 에스테르와 중쇄-트리글리세라이드의 조합으로 인하여, 중쇄 트리글리세라이드는 유기체에서 산화되는 것이 바람직하며, 그리고 오메가-3 지방산은 신속한 산화로부터 보호되어, 그들은 삼중 불포화 에이코사노이드의(triply unsaturated eicosanoids) 형성을 위하여 더욱 높은 범위까지 이용 가능하다. 이 에멀젼은 총 지방 함량 5 내지 30%이며 유화제 함량은 지방 함량의 5 내지 12%이다. 유화제 바람직하게는 인지질이며, 글리세롤이 등장제로서 사용될 수 있고 에멀젼의 바람직한 pH는 6 - 9이다.

항미생물제 존재에 대한 참조는 없다; 언급된 유일한 방부제는 오메가-3 지방산을 위한 항산화제뿐이다. 그러한 총 정맥 내 영양 제제 보충제의 어느 것도 외부 오염으로부터 유발되고 감염을 일으키는 가능한 미생물 성장으로부터 보호되지 않는다. 따라서 그러한 제품을 개선하고 정맥 내 지방 에멀젼 조성물의 단점을 극복할 그리고 특히 상업적으로 이용 가능한 판매 제제에 대한 필요성이 존재한다.

발명의 목적:

본원 발명의 주목적은 (a) 정맥 내 투여를 위한 친유성 약물, 특히 프로포폴의 조성물 (b) 정맥 내 급식을 위한 오일 및 지방의 조성물 그리고 (c) 친수성 약물 및 친수성 약물 및/또는 정맥 내 급식을 위한 지방 및 오일의 조성물에서 현저한 미생물 성장을 뒷받침하지 않는 정맥 내 투여를 위한 무균의, 안정한 제약학적 수중유 에멀젼을 제공하는 것이다.

특히 본원 발명의 목적은 우발적인 외부의 오염 후 슈도모나스 애루지노사 , 에스케리키아 콜라이, 스타필로코쿠스 아우레우스 그리고 칸디다 알비칸스(Pseudomonas aeruginosa , Escherichia coli , Staphylococcus aureus and Candida albicans) 각각의 성장에 있어서 적어도 24시간 동안 10배 이하로 성장될 정도의 방부 효능을 갖는 수중유 에멀젼 조성물을 제공하는 것이다.

발명의 요약:

본원 발명의 일 측면에 따르면, 항 미생물 방부제로서, 모노글리세라이드, 바람직하게는 모노라우린을 포함하는 정맥 내 투여를 위한 무균 수중유 에멀젼 조성물이 제공된다. 바람직하게는 모노글리세라이드는, 칸디다 알비칸스 ATCC 10231, 슈도모나스 애루지노사 ATCC 9027, 에스케리키아 콜라이 ATCC 8739 및 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 6538의 각각의 미생물 배양의 성장을 적어도 24 시간 동안 10배 증가 이하로 방지하는데 충분한 용량으로 존재한다. 미생물의 성장은 각각의 미생물의 세척된 현탁액이 상기 조성물의 개별적 분액에 ㎖당 50 콜로니 형성 단위로 첨가되어 칸디다 알비칸스의 배양은 20 - 25℃의 온도 범위에서, 그리고 나머지 배양은 30 - 35℃에서 인큐베이션하고 24시간 후에 상기 미생물의 생균수 측정하는 시험에 의하여 측정되며, 여기서 상기 모노글리세라이드의 용량은 상기 배양에 대하여 1.5%w/v 모노라우린을 함유하는 조성물로 얻은 항 미생물 등가량(antimicrobial equivalent) 이하이다.

정맥 내 투여 가능한 조성물에 사용되는 모노글리세라이드는 바람직하게는 모노라우린이다.

발명의 상세한 설명 :

정맥 내 투여 가능한 조성물 내의 모노글리세라이드의 용량은 대체로 상기 배양에 대하여 1%w/v까지의 모노라우린, 바람직하게는 0.5%w/v까지의 모노라우린, 그리고 더욱 바람직하게는 0.1%w/v까지의 모노라우린을 함유하는 조성물로부터 얻어지는 항 미생물 등가량이다.

일 실시예에서, 본 발명의 정맥 내 투여 가능한 조성물은 전비경구적영양법을 위한 것이며 다른 실시예에서 이것은 친유성 약물, 특히 프로포폴을 포함하는 약제이다.

친유성 약물의 함량은 대체로 조성물의 0.001%w/v 내지 10%w/v, 바람직하게는 0.01% 내지 5%w/v, 그리고 더욱 바람직하게는 0.1% 내지 2%w/v이다.

대체로, 모노글리세라이드(모노라우린으로 계산하여)의 친유성 약물에 대한 비율은 중량으로 1:0.01 내지 1:5000, 바람직하게는 중량으로 1:0.2 내지 1:1000, 더욱 바람직하게는 중량으로 1:4 내지 1:200, 그리고 특히 중량으로 1:20 내지 1:100이다.

대개 본원 발명의 정맥 내 투여 가능한 조성물은 하나 이상의 트리글리세라이드 오일 및 하나 이상의 포스파타이드를 포함할 것이다.

바람직하게는, 하나 이상의 트리글리세라이드 오일은 천연 식물성 오일 및 합성 MCT (중쇄 트리글리세라이드) 오일로부터 선택되며 트리글리세라이드 오일(들)의 함량은 조성물의 30%w/v이하, 더욱 바람직하게는 5%w/v 내지 20%w/v, 그리고 특히 약 10%w/v 또는 약 20%w/v이다. 바람직한 트리글리세라이드 오일은 소이빈 오일이다.

바람직하게는, 하나 이상의 포스파타이드는 정제된 달걀 레시틴 및 정제된 소야 레시틴으로부터 선택되며 포스파타이드(들)의 함량은 조성물의 0.1%w/v 내지 3%w/v, 특히 약 1.2%w/v이다.

대개 본 발명의 정맥 내 투여 가능한 조성물은 하나 이상의 등장제, 바람직하게는 글리세린을 포함할 것이며, 그리고 상기 조성물은 혈액과 등장이다.

바람직하게는, 본 발명의 정맥 내 투여 가능한 조성물은 적절한 용량의 소듐 하이드록사이드의 존재에 의하여 알맞게 조정된 6 내지 8.5의 pH를 갖는다.

두 번째 측면에서, 본원 발명은 정맥 내 투여를 위한 무균 수중유 에멀젼 조성물에서 항 미생물제로서의 모노글리세라이드의 용도를 제공한다. 이러한 측면에서, 모노글리세라이드 및/또는 정맥 내 투여 조성물의 다른 성분은 첫 번째 측면에 관하여 설명된 것일 수 있다.

다른 측면에서, 본원 발명은 다음의 단계들을 포함하는 본 발명의 친유성 약물-함유 정맥 내 투여 가능 조성물의 제조 방법을 제공한다.:

i) 상승된 온도에서 유지되는 트리글리세라이드 오일에 모노글리세라이드 및 친유성 약물을 녹이고;

ⅱ) 단계 i)에서 제조된 용액에 포스파타이드를 첨가하여 녹이고;

ⅲ) 글리세린 및 소듐 하이드록사이드를 물에 녹여서 수성 상을 제조하고 그 후 수성 상을 가열하고;

ⅳ) 조립 에멀젼(coarse emulsion)을 형성하도록 교반하면서 단계 ⅱ)의 용액을 단계 ⅲ)에서 얻은 수성 상에 첨가하고; 그리고

v) 단계 ⅳ)에서 얻은 조립 에멀젼을 균질화(homogenizing) 하는 단계.

다른 측면에서, 본원 발명은 다음의 단계들을 포함하는 정맥 내 투여 가능한 조성물의 제조 방법을 제공한다.:

i) 모노글리세라이드 및, 만약 존재하는 경우 친유성 약물을 상승된 온도에서 유지된 트리글리세라이드 오일에 녹이고;

ⅱ) 글리세린 및 소듐 하이드록사이드를 물에 녹여 수성 상을 준비하고 상기 수성 상을 가열하고;

ⅲ) 단계 ⅱ)에서 제조된 수성 상에 포스파타이드를 첨가하여 분산하고;

ⅳ) 단계 i)의 용액을 단계 ⅲ)에서 얻은 수성 상에 조립 에멀젼을 생성하도록 교반하면서 첨가하고; 그리고

v) 단계 ⅳ)에서 얻은 조립 에멀젼을 균질화 하는 단계

전술한 방법의 측면에서, 다음이 바람직하다.:

상기 균질화(homogenization)로 500나노미터 미만의 평균 구체 크기로 되고;

균질화 된 조성물은 여과되며;

결과물인 여과액(filtrate)은 용기에 충전된 후, 질소 블랭킷팅(nitrogen blanketing) 되며 충전된 용기는 밀봉되고; 그리고

상기 여과액이 충전된 밀봉된 용기는 고압 증기(autoclaving)로 멸균된다.

A: 정맥용 프로포폴 에멀젼 조성물:

본원 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 다음을 포함하는 무균의 제약학적 수중유 에멀젼 조성물이 제공된다.

(i) 프로포폴;

(ⅱ) 하나 또는 그 이상의 트리글리세라이드 오일 - 식물성 오일과 같은 천연의 또는 MCT 오일과 같은 합성의;

(ⅲ) 달걀 레시틴, 소야 레시틴과 같은, 하나 또는 그 이상의 정제된 자연 발생 포스파타이드;

(ⅳ) 글리세린 같은 등장제(isotonic agent)(들);

(v) 칸디다 알비칸스 ATCC 10231, 슈도모나스 애루지노사 ATCC 9027, 에스케리키아 콜라이 ATCC 8739 및 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 6538의 각각의 미생물 배양의 성장을, 각각의 미생물의 세척된 현탁액이 상기 조성물의 개별적 분액에 ㎖당 50 콜로니 형성 단위로 첨가되어 칸디다 알비칸스의 배양은 20 - 25℃의 온도 범위에서, 그리고 나머지 배양은 30 - 35℃에서 인큐베이션하고 24시간 후에 생균수 측정 시험하는 시험에 의하여 측정하였을 때, 적어도 24 시간 동안 10배 증가 이하로 방지하는데 충분한 용량의 모노글리세라이드는, 여기서 상기 모노글리세라이드의 용량은 상기 조성물의 1%w/v 이하임.

이 실시예의 바람직한 일 조성물은 다음을 포함한다.

프로포폴 약 1%w/v,

소이빈 오일 약 10%w/v,

정제된 달걀 레시틴 약 1.2%w/v,

글리세린 약 2.25%w/v,

모노라우린 약 0.05%w/v,

pH를 6 내지 8.5로 만드는데 충분한 양의 소듐 하이드록사이드 및

부피로 100%를 채우는 주사용수

이 실시예의 다른 바람직한 일 조성물은 다음을 포함한다.

프로포폴 약 2%w/v,

소이빈 오일 약 10%w/v,

정제된 달걀 레시틴 약 1.2%w/v,

글리세린 약 2.25%w/v,

모노라우린 약 0.05%w/v,

부피로 100%를 채우는 주사용수

이 실시예의 또 다른 바람직한 일 조성물은 다음을 포함한다.

프로포폴 약 1%w/v,

소이빈 오일 약 10%w/v,

정제된 달걀 레시틴 약 1.2%w/v,

글리세린 약 2.25%w/v,

모노라우린 약 0.01%w/v,

부피로 100%를 채우는 주사용수

전술한 바와 같이, 프로포폴 에멀젼 조성물은 미생물 오염되는 경향이 있으며 그러므로 방부제로 방부처리되어 우발적인 외부 오염의 경우 미생물의 성장을 돕지 않도록 할 필요가 있다. 모든 항 미생물제는 독성이므로, 환자를 최대한 보호하기 위하여, 방부제의 농도는 미생물의 성장의 필요한 억제를 얻기 위한 최소 농도로 유지되어야 한다.

전술한 선행 기술의 특허 중 다섯 가지는 수중유 에멀젼이며 방부제를 사용한다. 이들 조성물에서 방부제의 요건은 우발적인 외부의 오염 후에 슈도모나스 애루지노사, 에스케리키아 콜라이, 스타필로코쿠스 아우레우스 그리고 칸디다 알비칸스 각각의 성장에 있어서 적어도 24시간 동안 10배 이하로 증가되는 정도의 방부 효능을 제공하는 것이며, 사용된 방부제가 안전할 것이다.

산성 pH에서 사용되는 이데테이트(Edetate), 펜테테이트(Pentetate) 및 메타비설파이트(Metabisulphite)는 위의 테스트를 충족시킨다. 그러나 이데케이트 및 펜테테이트는 체내에서 아연을 고갈시키며 메타비설파이트는 장기적으로는 해롭다.

벤질 알코올, 소듐 에틸렌 디아민 테트라아세테이트; 벤제토니움 클로라이드 및 소듐 벤조에이트는 광범위하게 항 미생물제로서 분류되며, 이들은 방부처리되지 않은 제제에 비하여 24시간 이상에 걸쳐 공격을 지연시키거나 또는 성장 속도를 1 대수적 증가(logarithmic increase) 미만으로 성장 속도를 지연시킨다. 그러나 그들은 장기적으로는 독성이다.

무균 정맥 내 지방 에멀젼에서 방부제로서 사용되는 트로메타민(Tromethamine)은 외부의 오염 후 적어도 24시간 동안 미생물의 성장에 있어서 적어도 10배의 증가를 방지하기 위하여 충분한 용량으로 사용된다. 그러나 이것은 주사 부위에서 삼출(extravasation)을 일으키며 조직 손상 및 또한 호흡 억제(respiratory depression)를 일으킬 수 있다.

프로포폴 :

본원 발명의 프로포폴 조성물은 대체로 0.01% 내지 5%w/v의 프로포폴을 포함한다. 바람직하게는 이 조성물은 0.1% 내지 2%w/v의 프로포폴을 포함한다. 더욱 바람직하게는 조성물은 약 1% 및 약 2%w/v의 프로포폴을 포함한다.

트리글리세라이드 :

본 발명의 바람직한 조성물에서 트리글리세라이드 오일(들)의 함량은 조성물의 30%w/v까지, 바람직하게는 조성물의 5% 내지 20%w/v 범위, 더욱 바람직하게는 조성물의 약 10%w/v 및 약 20%w/v이다.

본원 발명의 조성물에 적합한 트리글리세라이드 오일은 식물성 오일과 같은 천연 오일, 또는 MCT 오일과 같은 합성 오일을 포함한다. 대체로, 천연 오일은 식물성 오일일 것이며 바람직하게는 소이빈 오일, 해바라기 오일, 홍화씨(Safflower) 오일, 아라키스(Arachis) 오일, 면실유(Cottonseed)로 구성되는 그룹에서 선택된다. 합성 오일은 대체로 화학적으로 및/또는 물리적으로 변형된 및/또는 정제된 식물성 오일로부터 제조된다. MCT 오일은 합성 오일의 대표적 예시이며 Cocos micifera L. 의 배유(endosperm)의 단단한, 건조 분획으로부터 추출된 고정(fixed) 오일로부터 얻는다. 고정 오일의 가수분해 다음의 증류는 필요한 지방산을 산출하고, 이것은 그 후 재-에스테르화되어 MCT 오일 (중쇄 트리글리세라이드)을 생산한다. 본원 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 식물성 오일들 및/또는 합성 오일들의 조합을 포함할 수 있다. 소이빈 오일은 본원 발명의 조성물에 사용되는 바람직한 천연의 식물성 오일이다.

포스파타이드 :

본원 발명의 바람직한 조성물에서, 천연의 포스파타이드 조성물의 0.1% 내지 3%w/v의 범위, 더욱 바람직하게는 0.6% 내지 1.5%w/v의 범위 그리고 가장 바람직하게는 약 1.2%w/v의 범위로 존재한다.

본원 발명의 수중유 에멀젼 조성물에서 천연의 포스파타이드가 수중유 에멀젼의 안정화를 위하여 유화제로서 사용된다. 사용되는 바람직한 천연의 포스파타이드는 정제된 달걀 레시틴 또는 정제된 소야 레시틴 또는 그 혼합물이다. 더욱 바람직하게는 사용되는 천연의 포스파타이드는 정제된 달걀 레시틴이다.

본원 발명에서, 포스파타이드 이외의 유화제는 사용하지 않는 것이 바람직하다.

포스파타이드는 수성 매질(aqueous media)로 수화(hydrated)되면 리포좀을 형성하는 것으로 잘 알려져 있으며, 본원발명에서는 유화제로서 에멀젼의 안정화를 위하여 사용된다. 이들은 여기에서 리포좀 조성물의 형성에 사용되지 않는다.

등장제 :

본원 발명의 조성물은 바람직하게는 글리세린, 덱스트로오스, 또는 만니톨과 같은 적합한 긴장성 조절제(tonicity modifying agent)를 넣음으로써 혈액과 등장이다. 글리세린이 바람직한 긴장성 조절제이다.

모노글리세라이드 ( Monoglycerides ):

알코올 글리세롤의 지방산 에스테르는 아실글리세롤 또는 글리세라이드라 불린다. 이들은 식물 및 동물 세포에서, 특히 척추동물의 지방세포(adipose cell)에서 창고(depot) 또는 저장(storage), 지방의 주요 성분이다. 글리세롤의 하이드록실 그룹의 하나가 지방산과 에스테르화되면, 모노아실글리세롤 또는 모노글리세라이드라 불린다. 포화 지방산은 카프로익 애시드(caproic acid), 카프릴릭 애시드(caprylic acid), 카프릭 애시드(capric acid), 라우릭 애시드(lauric acid), 미리스틱 애시드(myristic acid), 팔미틱 애시드(palmitic acid), 스테아릭 애시드(stearic acid), 아라카딕 애시드(arachadic acid), 리그노세릭 애시드(lignoceric acid)을 포함한다. 불포화 지방산은 팔미톨레익 애시드(palmitoleic acid), 올레익 애시드(oleic acid), 리놀레익 애시드(linoleic acid), 리놀레닉 애시드(linolenic acid), 아라키도닉 애시드(arachidonic acid)를 포함한다. 바람직한 모노글리세라이드는 모노라우린이다.

모노라우린 :

US-A-5714520 (supra)는 유효성을 위하여, 방부제의 항 미생물 성질은 수성 상에 있어야 한다는 것을 개시한다. 전형적인 사용 농도로 첨가된 친유성 성질을 갖는 방부제는 비록 상들 사이에서 일부 분배하는 효과가 있을지라도 수성 상에서의 농도가 방부효과를 나타내기에 불충분하여 효과적이지 않을 수 있다. 그러한 방부제의 총괄적 양의 증가는 적어도 독성 문제를 야기하는 지질 층에서의 방부제의 수용할 수 없는 높은 농도를 유발할 수 있다.

US-A-6469069 (supra)는 방부제가 수성 상에 용해성이어야 하며 유기 상으로 분배되지 않아야 한다고 개시하고 있다.

US-A-5714520 및 US-A-6469069 모두의 시사와는 반대로, 수용해성(aqueous solubility)이 없는 라우릭 애시드의 모노글리세라이드(모노라우린)이 0.01%의 낮은 농도에서 방부제로서 효과적인 것으로 밝혀졌다.

모노라우린과 같은 모노글리세라이드, 및 카프로익, 카프리릭 지방산을 포함하는 중쇄 지방산의 조합을 적용하는 식품, 화장품 및 약품 제조에서 방부제로서의 식품 등급의 물질이 EP-A-0244144 (1987년 11월 4일 공개; US-A- 6638978의 대응, 2003년 10월 28일 공개) 및 그 참조문헌에 기재되어 있다 그러나, 이들 조성물은 정맥 내 투여를 위한 수중유 에멀젼 조성물의 방부를 위해서는 적절하지 않다.

이 시스템에서 방부제로서의 모노라우린은 우발적인 외부의 오염 후에 각각의 슈도모나스 애루지노사, 에스케리키아 콜라이, 스타필로코쿠스 아우레우스 및 칸디다 알비칸스의 성장이 적어도 24시간 동안 10배 이하의 증가가 있을 정도로 방부 효능을 제공하며 독성학적으로 안전하다.

본 출원에서 사용되는 모노라우린은 분자식 C₁₅H₃₀O₄ 및 분자량 약 274.4를 갖는 모든 제약학적으로 수용 가능한 글리세릴 에스테르를 지시한다. 상업적으로 이용 가능한 모노라우린은 또한 "rac-1-라우로일글리세롤", "1-모노도데카노일-rac-글리세롤", "l-모노라우로일-rac-글리세롤", "rac-글리세롤 1-라우레이트", 그리고 "DL-α-라우린"과 같은 다른 이름으로 알려져 있다.

1 및 2 모노글리세라이드의 혼합물, 또는 라우릭 애시드의 2-모노글리세라이드 또한 모노라우린이다. 모노라우린은 일부 라우릭 애시드의 디글리세라이드를 함유할 수 있다. 모노라우린의 순도는 임계적이지 않으며, C₁₂ (라우릭) 지방산이 풍부해야 하고, 그러나 C₁₀, C₁₄ 등 지방산의 일부 용량의 존재는 수용 가능하다.

모노라우린은 다형성(polymorphism)을 나타낸다. α-형, β' 형 및 β 형은 각각 44℃, 59.5℃ 및 63℃의 녹는점을 갖는 것으로 보고되었다.

본원 발명에 사용되는 모노라우린의 성질은 전술한 우발적 외부 오염의 경우에 적어도 24시간 동안 미생물의 현저한 성장을 방지하는 요건을 만족시키는 한 임계적이지 않다. 용량의 요건은, 어느 정도까지는, 사용되는 모노라우린의 성질에 따를 것이다.

모노라우린 수성 매질에 불용성이나, 클로로포름, 벤젠, 에탄올, 또는 아세톤과 같은 이른바 지방 용매에는 매우 가용성이다.

쥐에서 모노라우린이 경구로 투여되는 경우, LD₅₀은 약 53,000 mg/kg 체중인 것으로 보고되었다.

모노스테아린, 모노팔미틴, 모노카프릴린, 모노올레인 등 또는 그 혼합물과 같은 다른 모노글리세라이드가 모노라우린과 함께 사용될 수 있으며, 그들의 사용 농도는 바람직하게는 앞서 설명한 바와 같이 미생물 배양의 성장을 10-배 증가 이하로 방지하는데 충분한 양으로 사용될 것이라는 것이 제약 기술 분야의 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 에톡실레이티드 또는 프로폭실레이티드 모노글리세라이드가 앞서 설명한 바와 같이 미생물 배양의 성장을 10배 증가 이하로 방지하기 위하여 사용될 수 있다는 것이 제약 기술 분야의 당업자에게 명백할 것이다.

모노라우린의 HLB 값은 10 미만이며 그러므로 수중유 에멀젼이 아니라 유중수 에멀젼(water-in-oil)을 위해서만 유화제 또는 가용화제(solubiliser)로서 적합하다. 이것은 본원 발명에서 방부제로서 소량이 사용되며 유화제 또는 가용화제로 사용되는 것이 아니다.

조성물:

대체로 모노라우린은 본원 발명의 조성물에 0.001% 내지 1.5%w/v의 농도 범위로 존재한다. 바람직하게는 모노라우린은 0.01% 내지 1%w/v의 범위, 더욱 바람직하게는 0.01% 내지 0.5%w/v의 범위로 존재한다. 가장 바람직한 모노라우린의 농도는 조성물의 0.01%w/v 내지 0.1%w/v이다.

본원 발명의 조성물은 또한 친유성 약물 및 모노라우린의 고 용량을 함유하며 투여시에 적절하게 희석되는 농축액으로서 제조될 수 있으며, 예컨대 고 용량의 프로포폴 및 모노라우린을 함유하며 투여 시에 적절하게 희석될 수 있는 에멀젼 농축액이 만들어질 수 있다. 그러한 조성물에서 모노라우린 대 프로포폴의 중량비는 중량으로 1:0.01 내지 1:5000이다. 바람직하게 이것은 중량으로 1:0.2 내지 1:1000, 더욱 바람직하게는 중량으로 1:4 내지 1:200 그리고 가장 바람직하게는 중량으로 1:20 내지 1:100이다.

본원 발명의 조성물의 pH는 대체로 6 내지 8.5이며 필요에 따라 예컨대 소듐 하이드록사이드 알칼리를 사용하여 조정될 수 있다.

본원 발명의 전형적인 수중유 에멀젼 조성물은 다음을 포함한다.

프로포폴 약 1%w/v

소이빈 오일 약 10% w/v

정제된 달걀 레시틴 약 1.2%w/v

글리세린 약 2.25%w/v

모노라우린 약 0.01%w/v

소듐 하이드록사이드 요구되는 pH로 조정하기 위한 적량

물 100%까지

다른 조성물에서, 프로포폴은 약 2%w/v이다.

볼 발명의 프로포폴-함유 조성물은 다음의 단계들을 포함하는 공정에 의하여 제조될 수 있다.

i) 모노라우린 및 프로포폴을 약 75℃로 유지된 트리글리세라이드 오일, 바람직하게는 소이빈 오일에 녹이고;

ⅱ) 유화제 정제된 달걀 레시틴을 단계 i)에서 제조된 프로포폴의 용액에 첨가 후 녹이고;

ⅲ) 글리세린 및 소듐 하이드록사이드를 물에 녹임으로써 수성 상 제조 후 수성 상을 약 70℃로 가열하고;

ⅳ) 단계 ⅱ)의 프로포폴 용액을 단계 ⅲ)에서 얻은 수성 상에 교반하면서 첨가하여 조립 에멀젼을 제조하고;

ⅴ) 단계 ⅳ)에서 얻은 조립 에멀젼을 500나노미터 미만의 평균 구체 크기로 균질화하고;

ⅵ) 단계 v) 끝에 얻은 상기 조성물을 여과하고;

ⅶ) 단계 ⅵ) 끝에 얻은 상기 여과액을 바이알, 앰퓰과 같은 용기에 충전하고, 충전된 용기를 질소 블랭킷팅하여 충전 용기를 밀봉하고;

ⅷ) 상기 여과액이 충전된 밀봉 용기를 고압증기로 멸균하는 단계.

본 발명의 프로포폴-함유 조성물을 제조하는 다른 공정은 다음의 단계들을 포함한다.

ⅱ) 글리세린 및 소듐 하이드록사이드를 물에 녹임으로써 수성 상을 제조한 후 이 수성 상을 약 70℃까지 가열하고;

ⅲ) 유화제 정제된 달걀 레시틴을 단계 ⅱ)에서 제조된 수성 상에 첨가 후 분산시키고;

ⅳ) 단계 i)의 프로포폴 용액을 단계 ⅲ)에서 얻은 수성 상에 교반하면서 첨가하여 조립 에멀젼을 제조하고;

v) 단계 ⅳ)에서 얻은 조립 에멀젼을 500나노미터 미만의 평균 구체 크기로 균질화하고;

ⅵ) 단계 v) 끝에 얻은 상기 조성물을 여과하고 ;

ⅶ) 단계 ⅵ) 끝에 얻은 상기 여과액을 바이알과 같은 용기에 충전하고, 충전된 용기를 질소 블랭킷팅하여 충전 용기를 밀봉하고;

상기 공정 모두는 다른 친유성 약물을 함유하는 조성물에 제조를 위하여 따를 수 있으며, 또한 여기서 프로포폴은 다른 친유성 약물로 대체될 수 있다.

B: 정맥 내 지방 에멀젼 조성물:

본원 발명의 다른 실시예는 프로포폴을 함유하지 않는다는 것을 제외하고 프로포폴 실시예 (supra)와 유사하다.

이 실시예는 영양공급 목적을 위한 정맥 내 투여를 위하여 다음을 포함하는 정맥 내 지방 에멀젼을 제공한다.:하나 또는 그 이상의 식물성 오일과 같은 천연의 또는 MCT 오일과 같은 합성의 트리글리세라이드 오일; 하나 또는 그 이상의 정제된 달걀 레시틴 또는 소야 레시틴과 같은 천연 발생 포스파타이드; 그리고 글리세린과 같은 등장제(들); 그리고 칸디다 알비칸스 ATCC 10231, 슈도모나스 애루지노사 ATCC 9027, 에스케리키아 콜라이 ATCC 8739 및 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 6538의 각각의 미생물 배양의 성장을, 각각의 미생물의 세척된 현탁액이 상기 조성물의 개별적 분액에 ㎖당 대략 50 콜로니 형성 단위로 첨가되어 칸디다 알비칸스의 배양은 20 - 25℃의 온도 범위에서, 그리고 나머지 배양은 30 - 35℃에서 인큐베이션하고 24시간 후에 상기 미생물의 생균수 측정(viable counts)하는 시험에 의하여 측정하였을 때, 적어도 24 시간 동안 10배 증가 이하로 방지하는데 충분한 용량의 모노라우린 그리고 여기서 상기 모노라우린의 용량은 상기 조성물의 1%w/v 이하임. 앞선 실시예에서 특정된 다른 모노글리세라이드 또한 모노라우린을 대체하여 바람직하게는 상기 미생물의 미생물 배양의 성장을 10배 증가 이하로 방지하기에 충분한 용량으로 사용될 수 있다. 모노라우린이 바람직한 모노글리세라이드이며 다른 모노글리세라이드가 모노라우린과 조합하여 상기 미생물 배양의 성장을 10배 증가 이하로 방지하기에 충분한 용량으로 사용될 수 있다.

트리글리세라이드 오일은 경구 영양(oral nutrition)이 불가능한 환자들을 위하여 칼로리 요구량을 제공하는 원료로서 사용된다.

식용 가능 등급의 오일 또는 지방 또는 그 혼합물이 사용된다. 이들 중 일부는 그 밖에도 또한 폴리불포화지방산 (PUFA), 모노불포화 지방산 (MUFA) 및 오메가-3 지방산의 일정 용량과 다른 오일의 블렌드를 함유한다.

바람직한 실시예에 따르면, 정맥 내 투여를 위한 무균 제약학적 수중유 지방 에멀젼 조성물은 다음을 포함한다.

(i) 하나 또는 그 이상의 트리글리세라이드 오일 - 식물성 오일과 같은 천연 오일 또는 MCT 오일과 같은 합성 오일;

(ⅱ) 정제된 달걀 레시틴, 소야 레시틴과 같은 하나 또는 그 이상의 천연 발생 포스파타이드;

(ⅲ) 글리세린과 같은 등장제(들);

(ⅳ) 칸디다 알비칸스 ATCC 10231, 슈도모나스 애루지노사 ATCC 9027, 에스케리키아 콜라이 ATCC 8739 및 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 6538의 각각의 미생물 배양의 성장을, 각각의 미생물의 세척된 현탁액이 상기 조성물의 개별적 분액에 ㎖당 대략 50 콜로니 형성 단위로 첨가되어 칸디다 알비칸스의 배양은 20 - 25℃의 온도 범위에서, 그리고 나머지 배양은 30 - 35℃에서 인큐베이션하고 24시간 후에 상기 미생물의 생균수를 측정하는 시험에 의하여 측정하였을 때, 적어도 24 시간 동안 10배 증가 이하로 방지하는데 충분한 용량의 모노라우린 그리고 여기서 상기 모노라우린의 용량은 상기 조성물의 1%w/v 이하임.

위의 프로포폴-함유 실시예와 관련된 선호도 또한 이 실시예에 적용된다.

바람직하게는, 모노라우린은 조성물의 0.001% 내지 1%w/v의 농도 범위로 본원 발명의 지방 에멀젼 조성물에 존재할 것이다.

바람직한 지방 에멀젼 조성물은 다음의 단계들을 포함하는 공정에 의하여 제조될 수 있다.

i) 모노라우린을 약 75℃로 유지된 트리글리세라이드 오일, 바람직하게는 소이빈 오일에 녹이고;

ⅱ) 글리세린과 소듐 하이드록사이드를 물에 녹여 수성 상을 제조한 후 수성 상을 약 7O℃로 가열하고;

ⅳ) 단계 i)의 모노라우린 용액을 단계 ⅲ)에서 얻은 수성 상에 교반하면서 첨가하여 조립 에멀젼을 제조하고;

ⅵ) 단계 v) 끝에 얻은 상기 조성물을 여과하고;

ⅶ) 단계 ⅵ) 끝에 얻은 상기 여과액을 바이알과 같은 용기에 충전하고, 충전된 용기를 질소 블랭킷팅 하여 밀봉하고;

vⅲ) 상기 여과액이 충전된 밀봉 용기를 고압증기로 멸균하는 단계.

C: 정맥 내 친유성 약물 에멀젼 조성물:

본 발명의 다른 실시예에서, 다른 친유성 약물이 프로포폴-함유 실시예의 프로포폴을 대체한다.

스테로이드, 항진균제, 마취제, 항암제, 향정신성 약물, 프로스타글란딘, 항생제, 지용성 비타민과 같은 상이한 그룹에 속하는 다수의 친수성 약물이 트리글리세라이드 오일에 편입되고, 유화될 수 있으며 수중유 에멀젼으로서 유리하게 투여될 수 있다.

정맥 내 에멀젼 조성물에 편입될 수 있는 일부 약물에는 예를 들면 프로게스테론, 하이드로코르티손, 프레드니솔론, 베타메타손, 이트라코나졸, 클로트리마졸, 암포테리신 B, 프로포폴, 벤조카인, 리그노카인, 파클리탁셀, 멜팔란, 로무스틴, 페노바르비톤, 디아제팜, 알프로스타딜, 카르보프로스트, 디노프로스톤, 미소프로스톨, 미페프리스톤, 클라리트로마이신, 에리트로마이신, 클로람페니콜, 디곡신, 비타민 A, 비타민 E가 포함된다.

따라서, 본원 발명은 또한 우발적인 외부 오염의 경우에 적어도 24시간 동안 미생물의 현저한 성장을 방지하는 데 충분한 농도의 모노글리세라이드, 바람직하게는 모노라우린을 추가로 포함하는 친유성 제약학적 물질을 포함하는 치료학적 수중유 에멀젼 조성물을 제공한다.

D: 친유성 및 친수성 약물 조합 함유 에멀젼 조성물:

본 발명의 다른 실시예에서, 친유성 약물 및 친수성 약물의 조합 또한 모노글리세라이드, 바람직하게는 모노라우린과 함께 제제화된다.

위의 친유성 약물 에멀젼 조성물과 관련된 선호도 또한 이 실시예에 적용된다. 친수성 약물은 예를 들면 온단세트론 하이드로클로라이드, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 프루세마이드, 하이드로클로티아자이드, 리그노카인 하이드로클로라이드를 포함한다.

E: 정맥 내 지방 에멀젼 조성물과 약물의 조합:

본 발명의 다른 실시예에서, 조성물은 정맥 내 영양 지방 에멀젼 조성물 및 친수성 / 친유성 약물을 포함한다.

이들 조성물에서, 영약학적 요건 및 약물의 요건은 개별 환자의 필요에 따라 동시에 제공된다. 예컨대 그러한 조성물은 정맥 내로 투여되어 수술 후 환자를 위하여 영양은 물론 진정 작용의 필요를 충족시킨다.

따라서, 모노라우린과 정맥 내 투여 가능한 조성물이 또한 제조될 수 있으며, 여기서 오일 상은 친유성 약물 및/또는 영양 오일을 포함하며, 그리고 수성 상은 친수성 약물 및/또는 수용성 영양소를 포함한다.

위의 지방 에멀젼 조성과 관련된 선호도 또한 이 실시예에 적용된다.

더욱이, 모노라우린 함유 정맥 내 투여 가능한 조성물 또한 제조될 수 있으며, 여기서 수성 상은 친수성 약물 및/또는 수용성 영양소를 포함한다.

방부 효능의 테스트

본원 발명의 조성물의 방부 효능이 테스트 되었으며, 여기서 칸디다 알비칸스 ATCC 10231, 슈도모나스 애루지노사 ATCC 9027, 에스케리키아 콜라이 ATCC 8739 및 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 6538 표준 균주 각각의 세척된 현탁액이 ㎖당 대략 50 내지 250 콜로니 형성 단위로 상기 조성물의 개별적 분액에 첨가된다. 상기 분액은 "항 미생물 유효성 테스트" 미국약전, 51장 (U. S. P. <51>)에서 권장된 바와 같이 진균 배양을 위해서는 20 - 25℃의 온도에서 박테리아 배양을 위해서는 30 내지 35℃의 온도에서 인큐베이션 되었다. 접종이 완결된 후 적어도 24 시간 동안 상기 미생물 각각의 성장을 10배 증가 이하로 방지할 수 있는 조성물이 본 발명의 목적의 기준을 충족시키는 것으로 결정되었다.

본 발명은 이하에서 실시예에 의하여 상세히 설명될 것이다. 이들 실시예는 오로지 상세한 설명을 위한 것뿐이며 발명의 사상을 제한하지 않는다.

실시예에 사용된 물질과 장비:

프로포폴은 유럽 약전 (Ph.Eur.)의 설명에 따른다,

글리세린, 소듐 하이드록사이드, 주사용수는 인도 약전 (LP.)의 설명에 따른다.

소야 오일 (소이빈 오일)은 U. S. P. 설명에 따른다.

정제된 달걀 레시틴 (실시예에서 달걀 레시틴으로 지칭됨)은 M/s.Lipoid에 의하여 제조되었다.

모노라우린은 시그마로부터 입수한 라세미 혼합물이다.

고속 혼합은 실험실용 Remi 교반기로 수행되었다. 에멀젼은 고압 APV 균질기(homogenizer)를 사용하여 균질화 되었다.

실시예 I - IV: 방부제 모노라우린을 함유하는 프로포폴 수중유 에멀젼 조성물

실시예 I - IV의 조성물은 표 1과 같음

실시예 I 내지 IV의 조성물은 다음 공정에 따라 300㎖ 용량으로 제조되었다:

오일 상의 제조: 소야 오일이 70-75℃로 가열되었고, 모노라우린 및 프로포폴이 첨가되고 혼합되었다. 달걀 레시틴 그 후 소야 오일-프로포폴 혼합물에 첨가되었으며 교반에 의하여 용해되었다.

수성 상의 제조: 주사용수에 글리세린이 첨가되었으며 pH가 소듐 하이드록사이드 용액으로 약 10.5로 조정되었다.

유화( Emulsification ): 조립 에멀젼을 얻기 위하여 오일 상이 수성 상에 혼합되고 약 10분 동안 고속으로 교반되어 첨가되었다. 조립 에멀젼은 그 후 요구되는 500나노미터 미만의 평균 구체 크기를 얻기 위하여 균질화 되었다.

이 에멀젼은 여과되었고, U.S.P. 타입 I 바이알에 충전되었으며 질소 가스로 블랭켓팅 된 후 밀봉되었다. 이 바이알은 그 후 고압증기로 멸균되었다.

실시예 V: 방부 효능의 측정

실시예 I 내지 IV의 조성물은 다음 절차에 따라 방부 효능이 테스트 되었다. :

대략 50 - 250 콜로니 형성 단위 (cfu) /㎖의 4 표준 U.S.P. 미생물, 즉 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 6538, 슈도모나스 애루지노사 ATCC 9027, 에스케리키아 콜라이 ATCC 8739 및 칸디다 알비칸스 ATCC 10231; 방부 효능 테스트를 위하여 각각의 실시예의 조성물에 접종되었으며 32±2℃에서 인큐베이션 되었다. 테스트 미생물의 생균수 측정(viable count)은 24시간 후에 측정되었다.

측정 방법

1일

1. 보존 슬랜트(preserved slant)로부터 무균 (즉, 외과적 멸균) 배양 한 루프(loopful)를 10㎖의 무균 소야 빈-카제인 브로스(Broth)에 접종.

2. 접종된 튜브를 24 시간 동안 32℃±2℃에서 인큐베이션

2일

3. 성장 체크 후 0.2㎖의 배양액을 100㎖의 무균 소야 빈-카제인 브로스에 첨가

4. 접종된 배지를 18시간 동안 32℃±2℃에서 인큐베이션.

3일

5. 32℃±2℃에서 18시간 동안 인큐베이션 후, 성장을 체크하고나서 10㎖의 배양 브로스를 15㎖ 무균 돌림-마개 'V' 원심분리 튜브로 옮김.

6. 배양 브로스를 5000 rpm으로 10분간 원심분리.

7. 상청액을 버리고 펠렛을 5㎖ 무균 식염수 pH 7.2-7.4에 내용물을 2분간 볼텍싱함으로써 재현탁.

8. 내용물을 5000 rpm로 10분간 원심분리 후 상청액을 버림 (세척 1).

9. 펠렛을 5㎖ 무균 식염수 pH 7.2-7.4에 내용물을 2분간 볼텍싱함으로써 재-현탁.

10. 내용물을 5000 rpm로 10분간 원심분리하고 상청액을 버림 (세척 2).

11. 펠렛을 5㎖ 무균 식염수 pH 7.2-7.4에 내용물을 3-4분간 볼텍싱함으로써 다시 재-현탁.

12. 0.1 O.D. -조정된 세포 현탁액 제조.

13. 무균 식염수 pH 7.2-7.4로 7회의 10-배 희석 수행.

14. 테스트 샘플 (실시예 I 내지 IV의 조성물)을 0.1㎖의 l:10³ 희석 현탁액으로 접종하여, 접종된 샘플은 50 - 250 cfu/㎖ 함유함.

15. 테스트 샘플을 24시간 동안 32℃±2℃에서 인큐베이션.

16. 또한 0.1㎖의 1:-10⁴, -10⁵, -10⁶ , -10⁷ 희석으로 배지 플레이트에 표면-스프레드 함. 이 플레이트를 24시간 동안 32℃±2℃에서 인큐베이션. 인큐베이션 후 콜로니 숫자를 세고 0.1 O.D.-조정된 현탁액의 세포 밀도를 측정함.

4일

17. 24-시간 인큐베이션 후, 테스트 샘플을 3회 10-배 연속 희석

18. 3회 10-배 연속 희석 튜브와 테스트 샘플 (희석되지 않은) 0.1㎖을 무균 소야 빈-카제인 아가 페트리 플레이트에 표면-스프레드

19. 페트리 플레이트를 24시간 동안 32℃±2℃에서 인큐베이션.

5일

20. 플레이트당 콜로니 수를 세고 세포밀도 측정

관찰 결과는 표 2에 제공된다.

결론: 테스트 샘플 (실시예 I 내지 IV의 조성물)에서 칸디다 알비칸스의 경우 48시간 후에 세포 수가 10-배 증가 이하로 관찰되었으며 다른 미생물에서는 살균 효과가 관찰되어 본 조성물에서 모노라우린의 방부 효능을 보여주었다.

실시예 VI : 모노라우린을 함유하지 않는 1% 프로포폴 수중유 에멀젼 (비교 실시예)

이 조성물은 실시예 I과 같이 제조되었으며, 다만 이 조성물의 프로포폴 용량은 1g/ 100㎖이고 모노라우린은 사용되지 않는다.

실시예 VII 방부 활성의 측정

실시예 Ⅲ 및 VI의 조성물은 다음 절차에 따라 방부 활성이 테스트 되었다:

방부 효능 측정 절차

대략 ㎖당 50 - 250 콜로니 형성 단위 (cfu)㎖의 각각의 칸디다 알비칸스 ATCC 10231, 슈도모나스 애루지노사 ATCC 9027, 에스케리키아 콜라이 ATCC 8739 및 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 6538의, "항 미생물 유효성 테스트" 하에서 특정된 4가지의 표준 U. S. P. 미생물 배양액이 제품의 개별적 분액에 첨가되었으며 22±2℃에서 (진균 배양) 그리고 32℃±2℃ (박테리아 배양)에서 인큐베이션 되었다.

테스트 미생물의 생균수 측정은 24시간 및 48시간 후에 측정되었다.

진균 배양을 위한 방부 효능 측정

1일

1. 보존 슬랜트(preserved slant)로부터 무균 배양 한 루프를 10㎖의 무균 덱스트로오스(Sabouraud Dextrose) 브로스에 접종

2. 접종된 튜브를 24시간 동안 22±2℃에서 인큐베이션

2일

3. 성장을 체크하고 1.0㎖의 배양액을 100㎖의 무균 덱스트로오스(Sabouraud Dextrose) 브로스에 첨가

4. 접종된 배지를 48시간 동안 22±2℃에서 인큐베이션

4일

5. 22±2℃에서 48시간 인큐베이션 한 후, 성장을 체크한 다음 10㎖의 배양 브로스를 15㎖ 무균 돌림-마개 'V' 원심분리 튜브로 이동

6. 배양 브로스를 5000 rpm로 10분간 원심분리.

7. 상청액을 버리고 펠렛을 10㎖ 무균 식염수 pH 7.2-7.4에서 내용물을 2분간 볼텍싱 함으로써 재-현탁.

8. 내용물을 5000 rpm로 10분간 원심분리하고 상청액을 버림 (세척 1)

9. 펠렛을 10㎖ 무균 식염수 7.2-7.4에서 내용물을 2분간 볼텍싱 함으로써 재-현탁.

11. 펠렛을 5㎖ 무균 식염수 pH 7.2-7.4에서 내용물을 3-4분간 볼텍싱 함으로써 다시 재-현탁.

12. 50% 광 투과도 (Optical Transmittance)를 갖는 세포 현탁액 제조

13. 무균 식염수 pH 7.2-7.4를 사용하여 7회의 10-배 희석 수행.

14. 테스트 샘플을 0.1㎖의 l:10³ 희석된 현탁액으로 접종하여, 접종된 테스트 샘플은 50 - 250 cfu/㎖ 함유

15. 테스트 샘플을 24시간 동안 22±2℃에서 인큐베이션

16. 또한 0.1㎖의 1.10⁴, l:10⁵, l:10⁶ & l:10⁷ 희석된 현탁액을 배지 플레이트에 표면-스프레드함. 이 플레이트들을 48시간 동안 22±2℃에서 인큐베이션 함. 인큐베이션 후 플레이트의 콜로니 수를 세고 테스트 샘플에 접종된 세포 밀도를 측정함.

5일

17. 테스트 샘플을 24-시간 인큐베이션 후, 테스트 샘플의 3회의 10-배 연속 희석 수행

18. 3회의 10-배 연속 희석 튜브와 테스트 샘플 (희석되지 않은) 0.1㎖를 무균 덱스트로오스(Sabouraud Dextrose) 아가 페트리 플레이트에 표면-스프레드 함.

19. 페트리 플레이트를 48시간 동안 22±2℃에서 인큐베이션

7일

20. 플레이트당 콜로니 수를 세고 테스트 샘플에서 세포 밀도를 결정 (접종 24시간 후).

21. 유사하게 테스트 샘플을 48-시간 인큐베이션 후, 테스트 샘플을 3회 10-배 연속 희석 수행, 0.1㎖의 테스트 샘플을 무균 덱스트로오스(Sabouraud Dextrose) 아가 페트리 플레이트에 표면-스프레드, 48시간 동안 22±2℃에서 인큐베이션하고 테스트 샘플의 세포 밀도 측정 (접종 48시간 후).

테스트 샘플의 세포 수 측정에서 10-배 이하의 증가는 테스트 샘플의 방부 효능을 지시한다.

박테리아 배양의 방부 효능 측정 방법

1일

1. 보존 슬랜트로부터 무균 배양 한 루프를 10㎖의 무균 소야 빈-카제인 브로스에 접종함.

2. 접종된 튜브를 24시간 동안 32℃±2℃에서 인큐베이션 함

2일

3. 성장을 체크한 다음 0.2㎖의 배양액을 100㎖의 무균 소야 빈-카제인 브로스에 첨가함.

4. 접종된 배지를 18시간 동안 32℃±2℃에서 인큐베이션 함

3일

5. 18시간 동안 32℃±2℃에서 인큐베이션 후, 성장을 체크한 다음 10㎖의 배양 브로스를 15㎖ 무균 돌림-마개 'V' 원심분리 튜브로 이동.

6. 배양 브로스를 5000 rpm에서 10분간 원심분리.

7. 상청액을 버리고 펠렛을 5㎖ 무균 식염수 pH 7.2-7.4에서 내용물을 2분간 볼텍싱 함으로써 재-현탁.

8. 내용물을 5000 rpm에서 10분간 원심분리하고 상청액을 버림 (세척 1).

9. 펠렛을 5㎖ 무균 식염수 pH 7.2-7.4에서 내용물을 2분간 볼텍싱함으로써 재-현탁.

10. 내용물을 5000 rpm에서 10분간 원심분리하고 상청액을 버림 (세척 2).

11. 펠렛을 5㎖ 무균 식염수 7.2-7.4에서 내용물을 3-4분간 볼텍싱함으로써 다시 재-현탁.

12. 0.1 광학 밀도 (O.D.).인 세포 현탁액을 제조

13. 무균 식염수 pH 7.2-7.4.를 이용하여 7회의 10-배 희석을 수행

14. 테스트 샘플을 0.1㎖의 l:10³ 희석된 현탁액으로 접종하여, 접종된 테스트 샘플은 50 - 250 cfu/㎖을 함유

15. 테스트 샘플을 24시간 동안 32℃±2℃에서 인큐베이션.

16. 또한 l:10⁴, l:1O⁵, l:10⁶ & l:10⁷희석된 현탁액 0.1㎖를 배지 플레이트에 표면 스프레드. 플레이트들을 24시간 동안 32℃±2℃에서 인큐베이션. 인큐베이션 후 플레이트의 콜로니 수를 세고 테스트 샘플에 접종된 세포 밀도 측정.

4일

17. 테스트 샘플을 24-시간 인큐베이션 후, 테스트 샘플을 3회 10-배 연속 희석.

18. 3회 10-배 연속 희석 튜브와 테스트 샘플(희석되지 않은) 0.1㎖를 무균 소야 빈-카제인 아가 페트리 플레이트에 표면-스프레드 함.

19. 페트리 플레이트들을 24시간 동안 32℃±2℃에서 인큐베이션.

5일

20. 플레이트당 콜로니 수를 세고 테스트 샘플에서 세포 밀도 측정 (접종 24-시간 후).

21. 유사하게 테스트 샘플의 48-시간 인큐베이션 후, 테스트 샘플을 3회 10-배 연속 희석하고, 0.1㎖의 테스트 샘플을 무균 소야 빈-카제인 아가 페트리 플레이트에 표면-스프레드 함, 24시간 동안 32℃±2℃에서 인큐베이션하고 테스트 샘플에서 세포 밀도를 측정함 (접종 48-시간 후).

테스트 샘플에서 세포 수의 10-배 이하의 증가는 테스트 샘플의 방부 효능을 지시한다.

결과는 표 표 3 -A 및 3-B에 제공된다.

이 연구는 중복 수행되었으며, 3-A 및 3-B에서 세트 I 및 세트 II로 지시된다.

KEY: tntc - 헤아리기 너무 많음, NA - 적용 불가

KEY: tntc - 헤아리기 너무 많음, NA - 적용 불가

표 3-A 및 3-B의 데이터는 모노라우린이 0.01%w/v의 농도에서 테스트 된 미생물에 대하여 10배 이하로 성장을 저해하는데 효과적임을 명백히 나타낸다.

위의 관찰로, 모노글리세라이드가 본문 및 실시예에서 기재된 바와 같이 조성물에서 감염성 미생물의 성장을 10-배 이하로 방지하는 효과적인 항미생물제이며 정맥 내 투여를 위한 무균 수중유 에멀젼 조성물에서 항 미생물제로서 유용함이 입증되었다.

실시예 VⅢ : 급성 독성의 측정

실시예 I 및 실시예 VI의 조성물이 스위스 알비노 쥐에 대한 독성 연구에 사용되었다.

평균 20-22g 체중의 20마리의 건강한 스위스 알비노 쥐가 본 연구에 사용되었다. Bharat Serums and Vaccines Ltd.의 동물 하우스가 동물의 공급원이었다. 이 동물들은 사용 전에 검역실(quarantine room)에서 7일간 격리되었다. 동물들에게 식품 펠렛과 수돗물 ad libitum이 공급되었다. 광 조건은 12시간 빛 그리고 12시간 어둠이었다. 주변 온도는 22±3℃이었다. 실험 동물들은 그룹화되어 케이지에 수용되었다. 색상 코드와 케이지로 동물 번호를 구별하였다. 연구 내내 라벨로 연구 번호, 그룹 번호, 동물 번호, 성별 및 상세 처치 각각의 케이지를 구별하였다.

급성 독성이 정맥 내로 연구 물질을 투여한 후 측정되었다. 모든 동물들은 연구 물질의 투여 후 7일 동안 다른 임상 신호 및 증상과 치사율이 관찰되었다.

실험 그룹:

20마리의 스위스 알비노 쥐가 무작위로 각각 10마리의 동물을 포함하는 2그룹으로 배정되었다. (5 수컷 & 5 암컷).

그룹 1은 정맥 내로 45 mg/kg의 투여량으로 실시예 VI의 조성물이 단독 주사되었다.

그룹 2는 45mg/kg의 투여량으로 실시예 I의 조성물이 단독 주사되었다.

5% 덱스트로오스 주사액이 희석제로 사용되었다.

약리학적 평가

실험 동물은 7일간 다음의 파라미터가 측정되었다:

1. 신체 검사

모든 동물은 주사 후 첫 4시간까지 매시간 그리고 실험기간 내내 매일 1번씩 피부, 모피, 눈 및 일반 행동과 관련하여 변화의 발생, 정도 및 변화 기간이 관찰되었다.

2. 치사율

실험 동물 중의 치사율이 실험기간 동안 매일 7일째까지 기록되었다.

3. 체중:

각각의 동물은 연구 물질의 투여 전에 체중이 측정되고 연구 3일째, 7일째에 체중이 측정되었다.

4. 통계 분석:

데이터는 평균±SD로 기록되었다. 학생들의 통계 분석(paired t-test)이 파라미터 데이터의 기초 및 최종 값 비교를 위하여 사용되었다.

'p' 값 < 0.05가 현저한 것으로 고려되었다.

5. 관찰:

연구 기간 동안 실험 동물은 전혀 독성 & 일반 행동의 부작용 신호를 나타내지 않았다.

실시예 I의 연구 그룹의 체중 값은 실시예 VI의 연구 그룹과 현저한 차이를 보이지 않았다. (p> 0.05).

실시예 I 및 VI의 두 조성물 모두의 LD_5O는 45mg/kg 체중 이상으로 관찰되었다.

두 그룹 모두에서 연구 기간 동안 부작용은 전혀 관찰되지 않았다.

본원 발명의 정맥 내 지방 에멀젼 조성물은 실시예 X에서 제공된다. 비교 실시예 IX 및 XI와 실시예 X의 조성물은 표 4에서 제공된다.

실시예 IX의 조성물은 다음의 절차에 따라 제조되었다:

오일 상의 제조: 소야 오일을 70-75℃로 가열

수성 상의 제조: 주사용수에, 글리세린 및 달걀 레시틴이 첨가되었으며 pH가 소듐 하이드록사이드 용액으로 약 10.5로 조정되었다.

유화: 오일 상이 수성 상과 혼합되었으며 조립 에멀젼을 얻기 위하여 고속으로 약 10분간 교반 되었다. 조립 에멀젼은 그 후 필요한 500나노미터 미만의 평균 구체 크기를 얻기 위하여 균질화 되었다.

에멀젼은 여과되었으며, U.S.P. 타입 I 바이알에 충전되고 질소 가스로 블렝켓팅 후 밀봉되었다. 이 바이알은 그 후 고압 증기로 멸균되었다.

실시예 X의 조성물은 실시예 IX의 절차에 따라 제조되었으며, 다만 모노라우린이 오일 상에 편입되었다.

실시예 XI의 조성물은 실시예 IX의 절차에 따라 제조되었으며, 다만 디소듐 이데테이트(Disodium edetate)가 수성 상에 편입되었다.

실시예 XII : 모노라우린의 안전성 연구

실시예 IX, X 및 XI의 조성물이 5% 덱스트로오스 주사를 대조군으로 하여 연구되었다.

이 연구의 목적은 모노라우린의 그 자체 안전성 및 정맥 내 경로로 쥐에 투여되었을 때 EDTA와 비교하여 안전성을 측정하는 것이다.

평균 20-22g 체중의 40마리의 건강한 스위스 알비노 쥐가 본 연구에 사용되었다.

연구 물질의 투여 후 독성이 측정되었다. 모든 동물은 투여 후 매일 7일 동안 치사율, 임상 신호 및 증상, 혈액학적(haematological) 및 조직병리학적(histopathological) 변화가 관찰되었다.

데이터는 평균±SD 및 조직병리학적 데이터를 위한 중간수(median values)로 기록되었다.

학생들의 페어드 티-테스트(paired t-test)가 동일 그룹 내에서 파라미터 데이터의 기본 및 최종 값을 비교하는데 사용되었으며 그리고 학생들의 언페어드 티-테스트(unpaired t-test)가 두 상이한 그룹에서의 값을 비교하기 위하여 사용되었다. 'p' 값 < 0.05가 상당한 것으로 고려되었다.

결과

모든 실험 동물이 7일 동안 매일 다음 파라미터에 대하여 관찰되었다:

1. 치사율

연구 기간 동안 어느 실험 그룹에서도 사망이 관찰되지 않았다.

2. 임상 신호 & 선-종결(pre-terminal) 사망

연구 기간 동안 부작용의 임상 신호 & 증상은 관찰되지 않았다.

3. 체중

각각의 동물은 연구 물질 투여 전과 처치 동안에 매일 체중이 측정되었다. 각 그룹의 평균 체중 데이타는 표 5에 제공된다.

주의: 모든 수치는 평균±SD를 나타낸다.

그룹 1: 대조군

그룹 2: 실시예 IX의 조성물

그룹 3: 실시예 X의 조성물

그룹 4: 실시예 XI의 조성물

5. 혈액학적 파라미터:

백혈구(WBC), 적혈구 (RBC), 헤모글로빈 (HGB), 헤마토크리트 (HCT) 및 혈소판 (PLT)의 최종값(7일)의 변화는 서로 비교하였을 때 현저하지 않았다. (p> 0.05)

6. 기관의 무게

모든 처치 그룹에서 위, 폐, 신장, 심장 및 비장의 기관 중량(Organ wet weight)은 각 그룹에서 현저하게 다르지 않았다. (p> 0.05)

7. 조직병리학

모노라우린 그룹 및 EDTA 그룹의 동물에서 조직병리학적 데이터 역시 비교를 위하여 관찰되었다.

실시예 XⅢ:

실시예 II의 조성물과 같이 제품이 제조되었으며 분석되었다. 방법은 다음과 같다:

1. 구체 크기: 구체 크기는 용액에 현탁 된 입자에 의해 산란되는 레이저-빛의 시간-의존적 파동의 측정 원칙에 기초하여 측정된다. Brookhaven Instrument Corporation의 BI-90 Plus 장치가 사용되었다.

2. 프로포폴 및 분해 산물( degradation products ) 함량: 프로포폴 및 분해 산물 함량은 HPLC로 측정된다. 세부사항은 다음과 같다:

칼럼 - 하이퍼실(Hypersil) ODS

검색기 - 자외선 검색기

검색 파장 - 270nm

이동 상 - 60:15:25 아세토니트릴:메탄올:1OmM 포타 슘 포스페이트 완충액

샘플 농도 - 0.2mg/㎖

유속 - 1㎖ / 분.

분석 데이터의 상세는 표 6에서 제공된다. :

* 실시예 VII와 같은 절차

이 데이터는 제품이 방부 활성 및 또한 구체 크기를 포함하는 다른 물리-화학적 파라미터의 요건에 따라 제조되었다는 것을 보여준다.

실시예 XIV :

실시예 XⅢ의 제조된 조성물로 안정성 연구가 되었으며 및 가속 (accelerated) 안정성 데이터가 아래 표 7에서 제공된다.

ND = 검색되지 않음

실시예 VⅢ 처럼 실시예 XⅢ의 조성물이 급성 독성 연구에 사용되었으며 또한, 실시예 VII 처럼 초기에는 물론 40℃에서 3개월 동안 저장 후 방부 활성 테스트에 사용되었다. 얻어진 데이타는 초기에 얻은 것에 비할만한 독성 프로파일 및 방부 활성을 지시하였다.

이 데이타는 제품이 안정하며 만족할만한 안정성 요건에 부합한다는 것을 보여준다.

실시예 XV : 방부제 모노라우린을 함유하는 아미카신 설페이트( Amikacin sulphate) 에멀젼 조성물

실시예 XV의 조성물이 아래와 같이 제공된다.

실시예 XV의 조성물은 다음 공정에 따라 300㎖ 용량으로 제조되었다:

오일 상의 제조: 소야 오일이 70-75℃로 가열되었으며, 모노라우린이 첨가되어 혼합되었다.

수성 상의 제조: 주사용수에, 글리세린이 첨가 후 혼합되었다. 그 다음 달걀 레시틴이 수성 용액에 첨가되었으며 교반으로 분산되었다. pH는 0.1N 소듐 하이드록사이드 용액으로 10.5로 조정되었다. 아미칸 설페이트(Amikacin sulphate) 중량 측정 후 교반에 의하여 수성 상에 용해되었다.

유화: 오일 상 이 수성 상에 혼합하여 첨가되었으며 조립 에멀젼을 얻기 위하여 약 10분간 고속으로 교반되었다. 조립 에멀젼은 그 후 필요한 500나노미터 미만의 평균 구체 크기를 얻기 위하여 균질화 되었다.

에멀젼은 여과되었고, U.S.P. 타입 I 바이알에 충전되고 질소 가스로 블랭킷팅 후 밀봉되었다. 바이알은 그 다음 고압증기로 멸균되었다.

실시예 XVI : 방부제 모노라우린을 함유하는 리그노카인 하이드로클로라이드( Lignocaine hydrochloride)와 프로포폴 수중유 에멀젼 조성물

실시예 XVI의 조성물은 아래와 같다.

실시예 XVI의 조성물은 다음 절차에 따라 300㎖ 용량으로 제조되었다:

오일 상의 제조: 소야 오일이 70-75℃로 가열되었으며, 모노라우린 및 프로포폴이 첨가되고 혼합되었다. 달걀 레시틴이 그 후 소야 오일 - 프로포폴 혼합물에 첨가되었으며 교반으로 용해되었다.

수성 상의 제조: 주사용수에, 글리세린 및 리그노카인 하이드로클로라이드가 순차로 첨가되었고 잘 혼합되었다. pH는 0.1N 소듐 하이드록사이드 용액으로 10.4로 조정되었다.

유화: 오일 상이 수성 상에 혼합하여 첨가되었으며 조립 에멀젼을 얻기 위하여 약 10분간 고속 교반 되었다. 조립 에멀젼은 그 후 필요한 500나노미터 미만의 평균 구체 크기를 얻기 위하여 균질화 되었다.

실시예 XVII : 방부제 모노라우린을 함유하는 정맥 내 지방 에멀젼 조성물

실시예 XVII의 조성물은 아래와 같다.

실시예 XVII의 조성물은 다음 절차에 따라 300㎖ 용량으로 제조되었다:

오일 상의 제조: 소야 오일 및 홍화씨(Safflower) 오일이 혼합되고 70-75℃로 가열되었으며, 그 후 모노라우린이 첨가되고 혼합되었다.

수성 상의 제조: 주사용수에, 글리세린이 첨가되고 혼합되었다. 달걀 레시틴이 그 후 수성 용액에 첨가되고 교반으로 분산되었다. pH는 0.1N 소듐 하이드록사이드 용액으로 10.5로 조정되었다.

실시예 XVⅢ : 방부제 모노라우린을 함유하는 파클리탁셀 ( Paclitaxel ) 수중 유 에멀젼 조성물

실시예 XVⅢ의 조성물은 아래와 같다.

실시예 XVⅢ의 조성물은 다음 절차에 따라 300㎖ 용량으로 제조되었다:

오일 상의 제조: 홍화씨(Safflower) 오일이 70-75℃로 가열되었으며, 모노라우린과 파클리탁셀(Paclitaxel)이 첨가되고 혼합되었다.

수성 상의 제조: 주사용수에, 글리세린이 첨가되고 잘 혼합되었다. pH는 0.1N 소듐 하이드록사이드 용액으로 10.6으로 조정되었다. 그 후 달걀 레시틴이 첨가되었으며 교반으로 분산되었다.

본 발명의 장점

모노라우린과 수중유 조성물은 우발적 오염의 경우에 미생물의 성장을 돕지 않는다. 더욱이, 모노라우린 함유 조성물은 정맥 내로 투여되는 경우 쥐에서 안전한 것으로 관찰되었다.

소듐 이데테이트(edetate) 및 소듐 펜테테이트(pentetate)와는 달리, 모노라우린은 생물학적 시스템의 미량 금속 이온과(trace metal ions) 킬레이트되지 않으며 그러므로 킬레이트제/금속이온봉쇄제(chelating / sequestering agents)를 함유하는 제품보다 안전성 프로파일이 더 우수하다.

프로포폴 조성물에서 모노라우린의 사용은 설파이트(sulphites)의 사용보다 나은데, 이는 설파이트가 장기 저장에 있어서 물리적으로 및 화학적으로 불안정한 제품을 만들기 때문이다. 설파이트는 프로포폴 에멀젼에서 지질 과산화(lipid peroxidation)를 도우며 또한 정맥 내 투여에서 알레르기 반응을 유발하는 것으로 보고되었다.

장기간의 사용에서, 벤조에이트 및 벤질 알코올은 정맥 내 투여에 독성을 일으킬지 모르는 반면 모노라우린은 어떠한 독성의 유발 없이 사용될 수 있다. (7일 이상).

본원 발명의 제품은 임상적으로 미생물의 오염 및 감염의 공포 없이 필요한 지속적인 기간 동안 정맥 내 투여를 위하여 사용될 수 있는 프로포폴 수중유 에멀젼 조성물을 제공한다.

본원 발명의 수중유 정맥 내 지방 에멀젼 조성물은 미생물 오염 및 감염의 공포 없이 지속적인 기간 동안 전 비경구적 영양 혼합물(total parenteral nutrition mixture)로서 사용될 수 있다.

본원 발명의 친수성 / 및 친유성 약물 함유 수중유 에멀젼 조성물은 미생물 오염 및 감염의 공포 없이 지속적인 기간 동안 사용될 수 있다.

유사하게 정맥 내 지방 에멀젼 조성물 및 친수성 / 친유성 약물을 포함하는 본원 발명의 수중유 에멀젼 조성물 또한 미생물 오염 및 감염의 공포 없이 지속적인 기간 동안 사용될 수 있다.

본원 발명은 또한 환자의 필요에 따라 약물 및 영양 성분 모두를 갖는 정맥 내 투여 가능한 맞춤(tailor made) 조성물을 제공한다.

본 발명은 위에 설명된 상세한 설명에 한정되지 않으며, 이하의 청구범위에서 정의된 바와 같은 본 발명에서 이탈함이 없이 수많은 변형 및 응용이 가능함이 이해될 것이다.

Claims

항 미생물 방부제로서 모노글리세라이드를 포함하는 정맥 내 투여용 무균 수중유 에멀젼 조성물
제 1항에 있어서, 상기 모노글리세라이드는, 칸디다 알비칸스 ATCC 10231, 슈도모나스 애루지노사 ATCC 9027, 에스케리키아 콜라이 ATCC 8739 및 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 6538의 각각의 미생물 배양의 성장을, 각각의 미생물의 세척된 현탁액이 상기 조성물의 개별적 분액에 ㎖당 50 콜로니 형성 단위로 첨가되어 칸디다 알비칸스의 배양은 20 - 25℃의 온도 범위에서, 그리고 나머지 배양은 30 - 35℃에서 인큐베이션하고 24시간 후에 상기 미생물의 생균수 측정 시험에 의하여 측정하였을 때, 적어도 24시간 동안 10배 증가 이하로 방지하는데 충분한 용량으로 존재하며, 여기서 상기 모노글리세라이드의 용량은 상기 배양에 대하여 1.5%w/v 모노라우린을 함유하는 조성물로 얻은 항 미생물 등가량 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 모노글리세라이드는 모노라우린인 것을 특징으로 하는 조성물.
전항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모노글리세라이드의 용량은 상기 배양에 대하여 1%w/v까지의 모노라우린을 함유하는 조성물로 얻어지는 항 미생물 등가량인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 4항에 있어서, 상기 모노글리세라이드의 용량은 상기 배양에 대하여 0.5%w/v까지의 모노라우린을 함유하는 조성물로 얻어지는 항 미생물 등가량인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 5항에 있어서, 상기 모노글리세라이드의 용량은 0.1%w/v까지의 모노라우린을 함유하는 조성물로 얻어지는 항 미생물 등가량인 것을 특징으로 하는 조성물.
전항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 전 비경구적 영양 용도인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 친유성 약물을 함유하는 약제인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 8항에 있어서, 상기 친유성 약물은 프로포폴인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 8항 또는 제 9항에 있어서, 상기 친유성 약물의 함량은 조성물의 0.01%w/v 내지 5%w/v인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 10항에 있어서, 상기 친유성 약물의 함량은 조성물의 0.1% 내지 2%w/v인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 8항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모노글리세라이드(모노라우린으로 계산하여) 대 친유성 약물의 비율은 중량으로 1:0.01 내지 1:5000인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 12항에 있어서, 상기 모노글리세라이드(모노라우린으로 계산하여) 대 친유성 약물의 비율은 중량으로 1:0.2 내지 1:1000인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 13항에 있어서, 상기 모노글리세라이드(모노라우린으로 계산하여) 대 친유성 약물의 비율은 중량으로 1:4 내지 1:200인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 14항에 있어서, 상기 모노글리세라이드(모노라우린으로 계산하여) 대 친유성 약물의 비율은 중량으로 1:20 내지 1:100인 것을 특징으로 하는 조성물.
전항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 트리글리세라이드 오일 및 하나 이상의 포스파타이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 16항에 있어서, 상기 하나 이상의 트리글리세라이드 오일은 천연 식물성 오일 및 합성 MCT (중쇄 트리글리세라이드) 오일에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 16항 또는 제 17항에 있어서, 상기 트리글리세라이드 오일(들)의 함량은 조성물의 30%w/v이하인 것을 특징으로 하는 조성물
제 18항에 있어서, 상기 트리글리세라이드 오일의 함량은 조성물의 5%w/v 내지 20%w/v인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 16항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 포스파타이드는 정제된 달걀 레시틴 및 정제된 소야 레시틴에서 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
제 16항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포스파타이드(들)의 함량은 조성물의 0.1%w/v 내지 3%w/v인 것을 특징으로 하는 조성물.
전항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 등장제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 22항에 있어서, 상기 하나 이상의 등장제는 글리세린인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 오일 상은 친유성 약물 및/또는 영양 오일을 포함하며, 수성 상은 친수성 약물 및/또는 수용성 영양소를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
전항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 6 내지 8.5인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 9항에 있어서,

프로포폴 약 1%w/v,

소이빈 오일 약 10%w/v,

정제된 달걀 레시틴 약 1.2%w/v,

글리세린 약 2.25%w/v,

모노라우린 약 0.05%w/v,

pH를 6 내지 8.5로 만드는데 충분한 양의 소듐 하이드록사이드 및

부피로 100%를 채우는 주사용수를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 9항에 있어서,

프로포폴 약 2%w/v,

소이빈 오일 약 10%w/v,

정제된 달걀 레시틴 약 1.2%w/v,

글리세린 약 2.25%w/v,

모노라우린 약 0.05%w/v,

pH를 6 내지 8.5로 만드는데 충분한 소듐 하이드록사이드 및

부피로 100%를 채우는 주사용수를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물
제 9항에 있어서,

프로포폴 약 1%w/v,

소이빈 오일 약 10%w/v,

정제된 달걀 레시틴 약 1.2%w/v,

글리세린 약 2.25%w/v,

모노라우린 약 0.01%w/v,

pH를 6 내지 8.5로 만드는데 충분한 소듐 하이드록사이드 및

부피로 100%를 채우는 주사용수를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
정맥 내 투여를 위한 무균 수중유 에멀젼 조성물에서의 항 미생물제로서의 모노글리세라이드의 용도.
제 29항에 있어서, 정맥 내 투여 조성물의 상기 모노글리세라이드 및/또는 다른 성분은 제 1항 내지 제 28항 중 어느 한 항에서 정의된 것임을 특징으로 하는 모노글리세라이드의 용도.
다음의 단계들을 포함하는 8항 내지 제 28항 중 어느 한 항의 정맥 내 투여 가능한 조성물의 제조 방법:

i) 상승된 온도에서 유지되는 트리글리세라이드 오일에 모노글리세라이드 및 친유성 약물을 녹이고;

ⅱ) 단계 i)에서 제조된 용액에 포스파타이드를 첨가하고 녹이고

ⅲ) 글리세린 및 소듐 하이드록사이드를 물에 녹여서 수성 상을 제조하고 그 후 수성 상을 가열하고;

ⅳ) 단계 ⅱ)의 용액을 단계 ⅲ)에서 얻은 수성 상에 조립 에멀젼을 형성하도록 교반하면서 첨가하고; 그리고

v) 단계 ⅳ)에서 얻은 조립 에멀젼을 균질화 하는 단계.
다음의 단계들을 포함하는 제 1항 내지 제 28항 중 어느 한 항에서 정의된 정맥 내 투여 가능한 조성물의 제조 방법:

i) 모노글리세라이드 및, 만약 존재하는 경우 친유성 약물을 상승된 온도에서 유지된 트리글리세라이드 오일에 녹이고;

ⅱ) 글리세린 및 소듐 하이드록사이드를 물에 녹여 수성 상을 준비하고 상기 수성 상을 가열하고;

ⅲ) 단계 ⅱ)에서 제조된 수성 상에 포스파타이드를 첨가하고 분산하고;

ⅳ) 단계 i)의 용액을 단계 ⅲ)에서 얻은 수성 상에 조립 에멀젼을 생성하도록 교반하면서 첨가하고; 그리고

v) 단계 ⅳ)에서 얻은 조립 에멀젼을 균질화 하는 단계
제 31항 또는 제 32항에 있어서,

상기 균질화는 500나노미터 미만의 평균 구체 크기로 하며;

상기 균질화 된 조성물은 여과되고;

상기 여과액은 용기에 충전된 후, 질소 차단하고 충전된 용기를 밀봉하고; 그리고

상기 여과액으로 충전된 밀봉된 용기는 고압증기에 의하여 멸균되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 수성 상은 친수성 약물 및/또는 수용성 영양소를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
항 미생물 방부제로서 모노글리세라이드를 포함하며 실질적으로 본 명세서 및 실시예에 기재되어 있는 정맥 내 투여를 위한 무균 제약학적 수중유 에멀젼 조성물.