ITMI950529A1 - Composizioni farmaceutiche e procedimento per la loro preparazione - Google Patents

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Abstract

Si descrivono composizioni farmaceutiche contenenti 2, 6-diisopropilfenolo (Propofol) da usare come anestetici.Viene descritto un procedimento per la loro preparazione e anche il loro impiego per produrre anestesia che comprende l'induzione e il mantenimento di una anestesia generale e una sedazione.

Description

La presente invenzione riguarda il 2,6-diisopropilfenolo, noto come Propofol e in particolare riguarda nuove composizioni farmaceutiche che contengono Propofol.
Il Propofol è un anestetico iniettabile che ha proprietà ipnotiche e può venire usato per indurre e mantenere una anestesia generale e per una sedazione per esempio nelle unità di cura intensiva. Il Propofol è un anestetico altamente attivo e viene posto in commercio sotto il marchio di fabbrica "Diprivan" da usare nel trattamento dell'uomo e sotto il marchio di fabbrica "Rapinovet" per uso veterinario.
Gli anestetici iniettabili, come il Propofol, vengono somministrati direttamente nel flusso sanguigno. Ciò dà luogo ad un rapido instaurarsi della anestesia influenzata quasi completamente dalla velocità in corrispondenza della quale l'agente anestetico incrocia la barriera sangue-cervello. Pertanto è necessario che l'agente anestetico abbia una sufficiente solubilità in lipidi per essere in grado di attraversare questa barriera e di deprimere i relativi meccanismi del cervello. Tuttavia molecole altamente solubili in lipidi in generale sono scarsamente solubili in acqua e così sono difficili da formulare per una iniezione endovenosa. In certi casi può essere possibile ottenere un sale solubile in acqua dell'agente anestetico che cede una base libera solubile in lipidi in vivo. Ciò non è possibile in molti casi e nonostante una notevole ricerca, non si è rivelato possibile con il Propofol. Così era necessario effettuare una ricerca e uno sviluppo molto sostanziali per la formulazione di Propofol allo scopo di ottenere composizioni farmaceutiche da somministrare ad animali a sangue caldo ivi compresi gli esseri umani.
I richiedenti della presente domanda hanno identificato le proprietà anestetiche di Propofol e hanno depositato una domanda di brevetto UK No.
13739/74 che è stata concessa come brevetto del Regno Unito 1472793. Corrispondenti brevetti sono stati concessi negli USA USP 4056635, USP 4452817 e USP 4798846 e in molti altri stati.
Questo brevetto rivendica tra l'altro una composizione farmaceutica sterile che contiene Propofol in associazione con un diluente o sostanzaveicolo farmaceuticamente accettabile, sterile, la composizione essendo adatta direttamente oppure dopo diluizione con un diluente liquido per una somministrazione per via parenterale ad un animale a sangue caldo.
In un aspetto, il brevetto UK 1472793 ha descritto la composizione preferibilmente acquosa con Propofol in miscela sterile con acqua e con un tensio-attivo oppure con un altro agente solubilizzante . In un altro aspetto la composizione è stata descritta come composizione acquosa con Propofol in miscela sterile con acqua e con un ulteriore solvente non acquoso, miscibile con acqua. In un ulteriore aspetto la composizione è stata descritta sotto forma di una emulsione olio in acqua nella quale il Propofol da solo oppure sciolto in un solvente non miscibile con acqua viene emulsionato con acqua per mezzo di un tensio-attivo. Ancora in un altro aspetto la composizione è stata descritta sotto forma di una miscela sterile solida oppure semisolida di Propofol con un diluente solido, per esempio lattosio, sodio-saccarinato oppure ciclodestrano la quale composizione è adatta per una diluizione con un diluente acquoso sterile.
Il brevetto descrive molti esempi particolari di composizioni iniettabili che contengono Propofol ivi compresi esempi con diversi tensio-attivi, con diversi agenti solubilizzanti, con ulteriori solventi, con ulteriori additivi (scelti tra stabilizzanti, agenti conservanti e antiossidanti), sostanze-tampone e agenti che modificano la tonicità.
I richiedenti della presente invenzione hanno effettuato ampi studi per determinare quale tipo di formulazione sarebbe la più adatta da sviluppare per ottenere una formulazione da mettere in commercio. Dopo notevoli sforzi, si è scelta una formulazione di Propofol e dell'agente tensio-attivo Cremophor EL {Cremophor è un marchio di fabbrica per un derivato poliossietilenico dell'olio di ricino) in acqua. Il Cremophor EL è stato usato come sostanza-veicolo per solubilizzare la composizione alphaxalone/alphadolone ("Althesin") anestetica esistente da somministrare per via indovenosa e si è usata una forma modificata di Cremophor come sostanza-veicolo per solubilizzare l'anestetico per via endovenosa propanidide ("Epontol").
I richiedenti della presente invenzione hanno effettuato una serie dettagliata di studi in animali e alla fine hanno somministrato la formulazione a oltre 1000 esseri umani. Tuttavia, dopo circa cinque oppure sei anni, sono state riportate reazioni anafilattiche in un numero molto piccolo di pazienti. Le reazioni anafilattiche sono reazioni di tipo allergico. Non era chiaro se il Cremophor EL avesse provocato le reazioni anafilattiche in tutti i casi però i richiedenti della presente invenzione hanno concluso che si sarebbe dovuta trovare e sviluppare una formulazione alternativa di Propofol.
Si è effettuato un sostanziale lavoro relativo a formulazioni alternative e per lo sviluppo si è scelta eventualmente una emulsione olio in acqua. Questa emulsione è stata sviluppata e nel 1986 è stata diffusa in un certo numero di mercati con il marchio di fabbrica "Diprivan". Da allora quindi questa formulazione è stata diffusa in molti mercati nel mondo e il Propofol viene considerato altamente favorevole dagli anestesisti come farmaco di notevole vantaggio dotato di qualità uniche. Riassumendo, il Propofol è un anestetico ad azione breve, adatto per la induzione e il mantenimento della anestesia generale, per una sedazione per integrare tecniche analgesiche locali, per la sedazione di pazienti sottoposti a respirazione forzata che ricevono una cura intensiva e per la sedazione cosciente per procedimenti chirurgici e diagnostici in unità di cura intensiva. Il Propofol può venire somministrato mediante iniezioni di bolus endovenose singole oppure ripetute oppure mediante infusione continua. Esso viene molto rapidamente rimosso dal flusso sanguigno e viene metabolizzato. Così l'intensità dell'anestesia viene facilmente controllata e il recupero del paziente all'atto dell'interruzione del farmaco di solito è rapido e il paziente stesso è significativamente più lucido di testa in confronto ai casi che si hanno dopo somministrazione di altri anestetici. Effetti laterali come nausea e vomito, dopo somministrazione di Propofol si verificano in modo significativamente meno frequente rispetto a ciò che si verifica dopo altre tecniche anestetiche generali per esempio con anestetici per inalazione.
I richiedenti della presente domanda hanno considerato di ampliare il campo delle formulazioni di Propofol allo scopo di fornire all'anestesista uno strumento più ampio dal quale scegliere un farmaco adatto. Per esempio, i richiedenti, come alternativa, hanno sviluppato una formulazione di Propofol costituita da una emulsione olio in acqua in cui la concentrazione di Propofol è doppia rispetto a quella del farmaco attualmente sul mercato.
Considerando opportune ulteriori formulazioni è desiderabile mantenere le qualità che conferiscono al "Diprivan" tale importanza, come quelle citate in precedenza e è desiderabile mettere a disposizione una formulazione con una stabilità chimica e fisica accettabile e che sia facilmente manipolabile dall'anestesista oppure dallo specialista dell'unità di cura intensiva (ICU).
Un impiego in proporzione crescente del "Diprivan" avviene nella sedazione di pazienti gravemente malati in particolare nelle unità di cura intensiva e simili. Nella sedazione di tali pazienti gravemente malati, la somministrazione del "Diprivan" avviene in modo tipico per mezzo di infusione. Ciò richiede l'impiego di un set di somministrazione che comporta il collegamento di un serbatoio (in modo tipico una fiala oppure una siringa) di Propofol, tramite opportuni sistemi di tubi ad un raccordo luer e quindi ad un ago situato nella vena del paziente.
La contaminazione microbica di fluidi da somministrare per via parenterale usati in "set di distribuzione" di questo tipo è stata riconosciuta come una delle molte cause di infezioni ospedaliere tra i pazienti di ICU. Pertanto, per esempio negli USA, i requisiti generali del Federai Food and Drug Administration (FDA) sono tali che tali "set di distribuzione" vengono cambiati spesso e nel caso di "Diprivan" è necessario che "il set di somministrazione" venga cambiato almeno ogni 6 oppure 12 ore a seconda del tipo di formulazione che viene usata.
Negli ambienti di cura intensiva il lavoro è notevole e come in altre parti di servizi sanitari, vi sono pressioni per il contenimento dei costi. Il cambiamento di "set di somministrazione" almeno ogni 6 oppure 12 ore richiede relativamente tempo per infermieri, specialisti della cura intensiva oppure anestesisti della ICU altamente specializzati. Ciò avverrebbe in particolare nel caso in cui numerosi pazienti seriamente ammalati in una ICU devono venire sottoposti ad infusione contemporaneamente.
Pertanto, i richiedenti hanno pensato di sviluppare una nuova formulazione di Propofol che consentirebbe di cambiare i "set di somministrazione" in modo significativamente meno frequente (per esempio ogni 24 ore). Ciò sarebbe molto più opportuno per l'infermiera, lo specialista della cura intensiva oppure per l'anestesista; farebbe diminuire la tensione sul personale, porterebbe come risultato a minori manipolazioni del "set di somministrazione" e potrebbe contribuire ad un risparmio dei costi nell'ambiente ICU.
La richiedente ha effettuato sostanziali ricerche e ha trovato che l'aggiunta di piccole quantità di un agente scelto al "Diprivan" consentirà di somministrare la formulazione in "set di somministrazione" che richiedono un cambiamento significativamente meno frequente rispetto a quello che avviene attualmente; in altre parole il tempo per la somministrazione e il tempo tra i cambiamenti dei set di somministrazione è stato significativamente migliorato. Questo aumento in tali tempi consente di somministrare confezioni di dimensioni aumentate, aumentando la praticità per i pazienti, facendo diminuire i prodotti di rifiuto del "Diprivan" e contribuendo al contenimento di costi.
Inoltre, nel caso improbabile di una manipolazione non corretta che porta ad una accidentale contaminazione dall'esterno, la formulazione renderebbe minima la possibilità di una crescita microbica.
Il brevetto UK della richiedente 1472793 descrive che formulazioni di Propofol possono eventualmente contenere uno o più ulteriori costituenti scelti tra agenti stabilizzanti, agenti conservanti e antiossidanti, per esempio derivati della paraben, per esempio propil p-idrossibenzoato, derivati butilati dell'idrossitoluene, acido scorbico e betabisolfito di sodio; agenti che sequestrano ioni metallici per esempio edetato di sodio; e agenti antischiuma per esempio un derivato del silicone, per esempio dimeticone oppure simeticone.
Si incontrano difficoltà nell'aggiunta di agenti conservanti noti ad emulsioni olio in acqua come "Diprivan". Come indicato sopra, il "Diprivan" è un anestetico usato per la induzione e il mantenimento della anestesia generale e per la sedazione. I volumi somministrati possono essere notevoli in particolare nel caso di una sedazione. Pertanto, al paziente che riceve il trattamento si possono somministrare volumi significativi di agenti di conservazione. Così si deve effettuare una scelta molto accurata di additivo allo scopo di soddisfare le autorità che regolano la composizione dei farmaci; in particolare l'impiego di agenti conservanti in prodotti iniettabili per via parenterale, sterilizzati alla fine, in singola dose non viene suggerito e/o è l'argomento di regole di precauzione in diverse direttive per esempio quelle delle farmacopee US, UK ed europea.
Inoltre vi è un particolare problema per incorporare additivi in una emulsione olio in acqua per una somministrazione parenterale. Si ritiene che per ottenere efficacia, le proprietà antimicrobiche di qualsiasi sostanza di conservazione debbano venire esercitate nella fase acquosa. Così un agente di conservazione con proprietà lipofile incorporato in corrispondenza di concentrazioni di impiego tipiche non sarebbe efficace poiché, sebbene vi sia una certa ripartizione tra le fasi, nella fase acquosa vi sarebbe una quantità insufficiente di sostanza. L'aumento della quantità totale di tale sostanza di conservazione porterebbe come risultato a concentrazioni inacettabilmente elevate di sostanza conservante nello strato di lipidi che porterebbe a problemi di tossicità.
D'altra parte, l'aggiunta di un agente conservante con proprietà idrofile, per esempio una sostanza ionica, porta anch'essa a problemi. L'aggiunta di una sostanza ionica ad una emulsione olio in acqua tende a destabilizzare l'emulsione. Con un carico ionico più elevato (ossia una concentrazione di sostanza ionica) la carica elettrica stabilizzante (potenziale zeta) delle goccioline oleose potrebbe cambiare. Tali cambiamenti collisioni tra le goccioline e fa aumentare la instabilità fisica dell'emulsione.
La richiedente ha studiato la possibilità di aggiungere uno di numerosi agenti antimicrobici alla emulsione olio in acqua. Un tale agente non dovrebbe avere alcun effetto dannoso significativo sulla stabilità fisica e chimica dell'emulsione. Inoltre, tale agente dovrebbe realizzare l'attività antimicrobica desiderata.
Si è trovato che numerosi agenti potenziali provocavano instabilità della emulsione. Altri agenti potenziali non erano in grado di fornire il livello di attività antimicrobica desiderata. Inoltre la richiedente desidera avere a disposizione un agente che sia in grado di realizzare questi livelli di attività in corrispondenza di una concentrazione la più bassa possibile allo scopo di rendere minimo il potenziale di una instabilità fisica e di rendere minimi i problemi relativi alla sicurezza.
Dopo significativi sforzi che consistevano nel prendere in considerazione gli agenti conservanti noti, acetato fenilmercurico, nitrato fenilmercurico, alcol benzilico, clorobutanolo, clorocresolo e fenolo e dopo gli studi degli agenti conservanti noti metabisolfito di sodio, solfito di sodio, metil idrossibenzoato di sodio e propil idrossibenzoato di sodio, la richiedente non è stata in grado di trovare un agente conservante che potesse soddisfare i suoi requisiti. La richiedente ha quindi ricercato il possibile impiego di altri agenti che possano avere l'azione che essa desidera. La richiedente inaspettatamente ha trovato che l'edetato che non viene considerato un agente antimicrobico ad ampio spettro era l'unica sostanza che fosse in grado di soddisfare ai requisiti della richiedente. Come indicato sopra, l'edetato sotto forma di sale sodico viene citato nel brevetto UK della richiedente 1472793 come un possibile agente che sequestra ioni metallici. L'edetato di sodio viene incluso in due dei molti esempi contenenti Cremophor di quel brevetto.
Pertanto la presente invenzione mette a disposizione una composizione farmaceutica sterile per una somministrazione parenterale che comprende una emulsione olio in acqua in cui il Propofol da solo oppure sciolto in un solvente non miscibile con acqua, viene emulsionato con acqua e viene stabilizzato per mezzo di un tensio-attivo, e la quale composizione comprende inoltre una quantità di edetato sufficiente a impedire una significativa crescita di microorganismi per almeno 24 ore (nel caso di una contaminazione esterna casuale).
Per emulsione olio in acqua la richiedente intende un sistema a due fasi distinte che è in equilibrio e che in effetti nel suo insieme è cineticamente stabile e termodinamicamente instabile. Ciò è in completo contrasto con una formulazione micellare, per esempio con Cremophor EL, che è termodinamicamente stabile.
Con il termine "edetato" la richiedente intende l'acido etilen-diamminotetraacetico {EDTA) e suoi derivati, per esempio il derivato bisodico è noto come edetato bisodico. In generale edetati adatti di questa invenzione sono quei sali che hanno una affinità per EDTA minore rispetto al calcio. Derivati particolari da usare nella presente invenzione comprendono edetato trisodico, edetato tetrasodico ed edetato bisodico-calcico. La natura dell'edetato non è critica a condizione che esso soddisfi alla funzione di inibire una crescita significativa di microorganismi per almeno 24 ore nel caso di una contaminazione esterna casuale {per esempio preferibilmente un aumento non superiore a 10 volte dopo una contaminazione esterna di basso livello, per esempio 10 - 103 unità formanti colonie a temperature comprese tra 20 e 25°C). Come si può vedere dalla sezione sperimentale, edetato di calcio-sodio presenta alcuni vantaggi rispetto ad altri additivi però edetato bisodico è eccezionale. Pertanto, 1'edetato preferibile al massimo grado è edetato bisodico .
In modo tipico l'edetato sarà presente nelle composizioni della presente invenzione in una concentrazione molare (riferito all'acido libero EDTA) compresa tra 3xl0-5 e 9xl0"4. Preferibilmente l'edetato è presente in una quantità compresa tra 3xl0"5 e 7,5x1ο-4, per esempio in una quantità compresa tra 5xl0-5 e 5xl0-4 e più preferibilmente nella concentrazione di 1,5x10-4 fino a 3,0x10-4, più preferibilmente sarà presente in una quantità di circa 1,5x1ο'4.
Una composizione della presente invenzione contiene in modo tipico da 0,1 fino a 5% in peso di Propofol. Preferibilmente la composizione contiene da 1% a 2% in peso di Propofol e in particolare circa 1% oppure circa 2%.
Il Propofol da solo oppure sciolto in un solvente non miscibile con acqua, viene emulsionato con acqua per mezzo di un tensio-attivo. Si preferisce che il Propofol venga sciolto in un solvente non miscibile con acqua prima dell' emulsionamento.
Il solvente immiscibile con acqua è opportunamente presente in una quantità tale che esso arrivi fino al 30% in peso della composizione, più opportunamente sia 5-25%, preferibilmente 10-20% e in particolare circa 10%.
Si può usare un'ampia gamma di solventi immiscibili con acqua nella composizione della presente invenzione. Tipicamente, il solvente immiscibile con acqua è un olio vegetale, per esempio olio di soia, olio di cartamo, olio di semi di cotone, olio di mais, olio di semi di girasole, olio di arachidi, olio di ricino oppure olio di olive. Preferibilmente, l'olio vegetale è olio di semi di soia. Come alternativa, il solvente non miscibile con acqua è un estere di un acido grasso a media o a lunga catena per esempio un monogliceride, un digliceride oppure un trigliceride; oppure è un prodotto modificato chimicamente oppure fabbricato per via chimica per esempio etil oleato, isopropil miristato, isopropil palmitato, un estere del glicerolo oppure un olio di ricino poliossilico idrogenato. In una ulteriore alternativa, il solvente non miscibile con acqua può essere un olio di pesce, per esempio olio di fegato di merluzzo oppure un altro olio derivato da pesci. Tra i solventi adatti sono compresi oli frazionati per esempio olio di noce di cocco frazionato oppure olio di semi di soia modificato. Inoltre, le composizioni della presente invenzione possono essere costituite da una miscela di due o più dei suddetti solventi non miscibili con acqua .
Il Propofol, da solo oppure sciolto in un solvente non miscibile con acqua, viene emulsionato usando un tensio-attivo. Tra i tensio-attivi adatti sono compresi tensio-attivi non ionici sintetici, per esempio, eteri ed esteri etossilati e copolimeri a blocchi polipropilene-polietilene e fosfatidi per esempio fosfatidi che si trovano in natura come fosfatidi di uova e fosfatidi di soia e fosfatidi modificati oppure fosfatidi manipolati artificialmente (per esempio preparati mediante frazionamento fisico e/o mediante cromatografia) , oppure loro miscele. Tensio-attivi preferiti sono fosfatidi di uova e fosfatidi di soia.
La composizione della presente invenzione viene opportunamente formulata per essere ad un pH fisiologicamente neutro, tipicamente compreso tra 6,0 e 8,5, se necessario usando un alkali per esempio idrossido di sodio.
La composizione della presente invenzione può venire resa isotonica con il sangue incorporando in essa un adatto agente che modifica la tonicità, per esempio glicerolo.
Le composizioni della presente invenzione sono tipicamente formulazioni acquose sterili e vengono preparate secondo tecniche di preparazione tradizionali effettuando per esempio la preparazione in condizioni sterili oppure effettuando una sterilizzazione terminale mediante trattamento in autoclave .
Le composizioni della presente invenzione sono utili come anestetici che comprendono un effetto sedativo e un effetto di induzione e di mantenimento dell'anestesia generale. Pertanto, secondo un altro aspetto, la presente invenzione mette a disposizione un metodo per provocare anestesia (ivi compresa sedazione e induzione e mantenimento dell'anestesia generale) in un animale a sangue caldo, ivi compreso l'uomo, che consiste nel somministrare per via parenterale una composizione farmaceutica acquosa sterile che è costituita da un'emulsione olio-inacqua nella quale il Propofol, da solo oppure in un solvente non miscibile con acqua, viene emulsionato con acqua e viene stabilizzato usando un tensioattivo e che inoltre contiene una quantità efficace di edetato.
Livelli di dosaggio di Propofol per produrre anestesia generale, sia induzione (per esempio circa 2,0-2,5 mg/kg nel caso di un adulto) che mantenimento (per esempio circa 4-12 mg/kg/h) e per provocare un effetto sedativo (per esempio 0,3-4,5 mg/kg/h) possono venire desunti dalla letteratura riguardante il Propofol. Inoltre, l'anestesista e/o il medico potranno modificare la dose per ottenere l'effetto desiderato in qualsiasi particolare paziente, secondo la normale esperienza nel settore.
I vantaggi indicati sopra per l'introduzione di edetato in composizioni a base di Propofol riguardano inoltre emulsioni di grassi da usare per via endovenosa che, tipicamente, vengono somministrati a pazienti che richiedono la somministrazione di dette emulsioni, per periodi di tempo di un giorno oppure di più giorni. Si somministrano emulsioni di sostanze grasse per via endovenosa (note anche come emulsioni nutritive parenterali) usualmente mediante infusione a pazienti che hanno necessità di un ulteriore apporto calorico e di una adeguata nutrizione, nel caso in cui una somministrazione per via orale o per altre vie non è desiderabile oppure non è possibile. Emulsioni di sostanze grasse da somministrare per via endovenosa mantengono un equilibrio dell'azoto positivo e realizzano una opportuna sorgente di energia (per esempio sotto forma di grassi), di vitamine e di oligoelementi. Si usano tali emulsioni, tipicamente, in ambienti nei quali si effettuano terapie intensive ma anche in altre strutture ospedaliere e domestiche. Tra gli esempi di tali emulsioni di sostanze grasse da usare per via endovenosa sono compresi Intralipid (posto in commercio dalla Ditta Pharmacia), Lipofundin (Braun) e Travamulsion (Baxter). Intralipid, Lipofundin e Travamulsion sono tutti marchi di fabbrica.
Pertanto, secondo un altro aspetto, la presente invenzione mette a disposizione un'emulsione di grassi da usare per via endovenosa che contiene una quantità di edetato sufficiente ad impedire una notevole crescita di microorganismi per almeno 24 ore. In particolare, la presente invenzione mette a disposizione una composizione acquosa, sterile, per una somministrazione parenterale che è costituita da un'emulsione olio-in-acqua nella quale un solvente non miscibile con acqua viene emulsionato con acqua e viene stabilizzato usando un tensio-attivo e che inoltre contiene una quantità di edetato sufficiente ad impedire una significativa crescita di microorganismi per almeno 24 ore.
Inoltre, è stato proposto che si possono somministrare diversi farmaci in emulsioni olio-inacqua, per esempio, vedi il brevetto statunitense 4168308. Pertanto, secondo un ulteriore aspetto, la presente invenzione mette a disposizione una composizione acquosa sterile per la somministrazione parenterale che contiene un'emulsione olic-in-acqua contenente una sostanza terapeutica oppure farmaceutica, nella quale la sostanza terapeutica oppure farmaceutica, da sola oppure sciolta in un solvente non miscibile con acqua, viene emulsionata con acqua e viene stabilizzata per mezzo di un tensio-attivo e che inoltre contiene una quantità di edetato sufficiente ad impedire una notevole crescita di microorganismi per almeno 24 ore.
Adatte sostanze terapeutiche oppure farmaceutiche sono quelle che possono venire somministrate per via parenterale in un'emulsione olio-in-acqua. Tipicamente, tali sostanze sono composti lipofili e, per esempio, possono essere sostanze anti-funghi, anestetici, sostanze antibatteriche, sostanze anticancro, anti-emetici, sostanze che agiscono sul sistema nervoso centrale come per esempio diazepara, steroidi, barbiturici e preparati vitaminici. In particolare, la presente invenzione riguarda tali emulsioni olio-in-acqua che, tipicamente, vengono somministrate a pazienti che richiedono tale trattamento per un periodo di un giorno oppure per un periodo più lungo. Le considerazioni che riguardano composizioni di Propofol tipiche e preferite di questa invenzione e la loro preparazione sono adatte, mutatis mutandis a emulsioni di sostanze grasse da somministrare per via endovenosa e ad emulsioni olioin-acqua contenenti una sostanza terapeutica oppure una sostanza farmaceutica.
Preparazione:
Si effettuano tutti gli stadi della lavorazione sotto azoto e i pesi di riferiscono al peso nel volume finale.
Si prepara un'emulsione acquosa sterile olio-inacqua per somministrazione parenterale, nel modo seguente :
1. Si prepara una fase acquosa da glicerolo (2,25) in peso), da edetato bisodico diidrato (0,0055) n peso), da idrossido di sodio (tipicamente 60mgL‘) e acqua per uso iniettabile. Questa miscela viene sottoposta ad agitazione e viene portata ad una temperatura di circa 65°C.
2. Si fa passare la fase acquosa attraverso un filtro per rimuovere sostanze sotto forma di particelle e la si trasferisce in un recipiente di miscelazione.
3. In parallelo, si prepara una fase oleosa da olio di semi di soia (10,0% in peso), da Propofol (1,0% in peso) e da fosfatide di uova (1,2% in peso) in un recipiente. Si sottopone ad agitazione la miscela ad una temperatura di circa 75°C fino a che tutti gli ingredienti sono sciolti.
4: Si fa passare la miscela attraverso un filtro per separare le sostanze sotto forma di particelle e la si aggiunge alla fase acquosa usando un miscelatore statico.
5. Il contenuto del miscelatore statico viene sottoposto ad agitazione e viene mantenuto ad una temperatura di circa 65°C. Questa miscela viene quindi fatta circolare attraverso un omogeneizzatore ad alta pressione e attraverso un refrigerante (sistema scambiatore di calore) fino a che si ottiene il diametro delle particelle richiesto [diametro medio delle particelle di circa 250 nanometri].
6. L'emulsione olio-in-acqua così ottenuta viene raffreddata e trasferita in un recipiente di raccolta.
7. L'emulsione viene quindi filtrata e introdotta in contenitori sotto azoto che vengono trattati in autoclave.
L'emulsione filtrata finale può venire introdotta in contenitori aventi diverse capacità per esempio fiale (20ml), vial (50ml e 100ml) e siringhe pre-riempite.
Si può preparare un'emulsione olio-in-acqua contenente 2% (in peso) di Propofol in modo simile usando le seguenti quantità di ingredienti:
ATTIVITÀ*’ BIOLOGICA
Le formulazioni vengono somministrate per via parenterale a gruppi di 10 topi maschi (18-22 g) con una dose di 5-40 mg/kg. In relazione al dosaggio si osservano sedazione e anestesia.
ATTIVITÀ MICROBIOLOGICA (ATTIVITÀ DI CONFRONTO) Si sono preparate formulazioni contenenti diversi additivi aggiungendo una soluzione acquosa concentrata dell'additivo alla formulazione olio-inacqua reperibile in commercio di Propofol (1%) (Diprivan: marchio di fabbrica della Ditta Zeneca Ltd.) . Il pH di queste formulazioni era circa di 7,5.
A queste formulazioni di prova si sono aggiunte colture di brodi di quattro organismi per la prova relativa ad un effetto di preservazione standard USP (farmacopea degli Stati Uniti) in quantità di circa 200 unità che formano colonie per mi. Le formulazioni di prova sono state sottoposte ad incubazione a 30°C e sono state esaminate per effettuare la conta di organismi viventi dopo 24 ore e dopo 48 ore.
RISULTATI
Formulazione con metabisolfito di sodio (al 0,1%)
ND : non si è messo in evidenza alcun organismo su piastre da 1 mi.
La formulazione di cui sopra è stata ulteriormente valutata in relazione ad altri organismi relativi.
Gli organismi di prova sopra identificati sono Staphylococcus aureo ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 e Candida albicans ATCC 10231.
In una realizzazione preferita, la presente invenzione fornisce una composizione farmaceutica sterile che comprende una emulsione olio in acqua in cui il Propofol, disciolto in un solvente non miscibile con acqua, viene emulsionato in acqua e stabilizzato per mezzo di un tensioattivo, la quale composizione comprende anche una quantità di edetato sufficiente ad impedire un aumento non superiore a 10 volte nella crescita di Staphylococcus aureo ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 e Candida albicans ATCC 10231, per almeno 24 ore, come misurato mediante una prova in cui una sospensione lavata di ciascuno di detti organismi è aggiunta ad una aliquota separata di detta composizione alla concentrazione di circa 50 unità formanti colonie per mi, a una temperatura compresa nell'intervallo 20°C-25°C, dette aliquote sono incubate ad una temperatura compresa tra 20 e 25°C e sono esaminate per effettuare la conta degli organismi viventi dopo 24 ore.

Claims (22)

  1. RIVENDICAZIONI 1) Una composizione farmaceutica sterile per una somministrazione parenterale che comprende una emulsione olio-in-acqua nella quale Propofol, come tale oppure sciolto in un solvente non miscibile con acqua, viene emulsionato con acqua e viene stabilizzato per mezzo di un tensio-attivo, e che inoltre comprende una quantità di edetato sufficiente a impedire una crescita significativa di microorganismi per almeno 24 ore in seguito ad una contaminazione casuale dall'esterno.
  2. 2) Una composizione farmaceutica sterile secondo la rivendicazione 1, in cui la quantità di edetato è sufficiente a impedire un aumento non superiore a 10 volte nella crescita di microorganismi relativi a ospedali per almeno 24 ore dopo la contaminazione con fino a IO<3 >unità formanti colonie (ad una temperatura compresa tra 20-25°C).
  3. 3) Una composizione farmaceutica sterile secondo la rivendicazione 2 in cui i microorganismi presenti in ospedali vengono scelti dai ceppi di Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans e Pseudomonas aeruginosa.
  4. 4) Una composizione farmaceutica sterile secondo la rivendicazione 1 che comprende una emulsione olio in acqua in cui il Propofol, disciolto in un solvente non miscibile con acqua, viene emulsionato in acqua e stabilizzato per mezzo di un tensioattivo, la quale composizione comprende anche una quantità di edetato sufficiente ad impedire un aumento non superiore a 10 volte nella crescita di Staphylococcus aureo ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 e Candida albicans ATCC 10231, per almeno 24 ore, come misurato mediante una prova in cui una sospensione lavata di ciascuno di detti organismi è aggiunta ad una aliquota separata di detta composizione alla concentrazione di circa 50 unità formanti colonie per mi, a una temperatura compresa nell'intervallo 20°C-25°C, dette aliquote sono incubate ad una temperatura compresa tra 20 e 25°C e sono esaminate per effettuare la conta degli organismi viventi dopo 24 ore.
  5. 5) Una composizione farmaceutica sterile secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui la sorgente di edetato è edetato bisodico.
  6. 6) Una composizione farmaceutica sterile secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4 che contiene fino al 30% in peso di solvente non miscibile con acqua.
  7. 7) Una composizione farmaceutica sterile secondo la rivendicazione 5 che comprende da 10 a 203⁄4 in peso di un solvente non miscibile con acqua.
  8. 8) Una composizione farmaceutica sterile secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6 in cui il solvente non miscibile con acqua è un olio vegetale oppure un estere di un acido grasso.
  9. 9) Una composizione farmaceutica sterile secondo la rivendicazione 7 in cui l'olio vegetale è olio di semi di soia.
  10. 10) Una composizione farmaceutica sterile secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8 in cui il tensio-attivo è un fosfatide che si trova in natura.
  11. 11) Una composizione farmaceutica sterile secondo la rivendicazione 9, in cui il fosfatide è fosfatide di uova oppure fosfatide di soia.
  12. 12) Una composizione farmaceutica sterile secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 10 in cui il pH è compreso tra 6,0 e 8,5.
  13. 13) Una composizione farmaceutica sterile secondo la rivendicazione 11, in cui è presente idrossido di sodio.
  14. 14) Una composizione farmaceutica sterile secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 12, che è isotonica con il sangue.
  15. 15) Una composizione farmaceutica sterile secondo la rivendicazione 13 che viene resa isotonica con il sangue mediante incorporazione di glicerolo.
  16. 16) Una composizione farmaceutica sterile secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-14 che contiene da 1% - 2% in peso di Propofol.
  17. 17) Una composizione farmaceutica sterile secondo la rivendicazione 15 che contiene circa 1% in peso di Propofol.
  18. 18) Una composizione farmaceutica sterile secondo la rivendicazione 15 che contiene circa 2% in peso di Propofol.
  19. 19) Una composizione farmaceutica sterile per una somministrazione parenterale che comprende una emulsione olio-in-acqua in cui Propofol, come tale oppure sciolto in un solvente non miscibile con acqua, viene emulsionato con acqua e viene stabilizzato per mezzo di un tensio-attivo e che contiene inoltre una quantità di edetato in cui la quantità di edetato è una concentrazione molare compresa tra 3x10<-5 >e 9x10-4’.
  20. 20) Una composizione farmaceutica sterile secondo la rivendicazione 18 in cui la quantità di edetato è una contrazione molare compresa tra 3xl0<-5 >e 7,5x1ο-·<1>.
  21. 21) Una composizione farmaceutica sterile secondo la rivendicazione 19 in cui la quantità di edetato è una concentrazione molare compresa tra 1,5χ10'4 e 3,0x1ο"4.
  22. 22) Una composizione farmaceutica sterile secondo la rivendicazione 20 in cui la quantità di edetato è una concentrazione molare di circa l,5xl0<-4.> 23) Una composizione farmaceutica sterile secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 18 a 21 in cui la sorgente di edetato è edetato bisodico. 24) Una composizione farmaceutica sterile secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 18 a 22 che contiene fino a 30% in peso di un solvente non miscibile con acqua. 25) Una composizione farmaceutica sterile secondo la rivendicazione 23 che contiene da 10 a 20% in peso di un solvente non miscibile con acqua. 26) Una composizione farmaceutica sterile secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 18 a 24 in cui il solvente non miscibile con acqua è un olio vegetale oppure un estere di un acido grasso. 27) Una composizione farmaceutica sterile secondo la rivendicazione 25 in cui l'olio vegetale è olio di semi di soia. 28) Una composizione farmaceutica sterile secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 18 a 26 in cui il tensio-attivo è un fosfatide che si trova in natura. 29) Una composizione farmaceutica sterile secondo la rivendicazione 27 in cui il fosfatide è fosfatide di uova oppure fosfatide di soia. 30) Una composizione farmaceutica sterile secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 18 a 28 in cui il pH è compreso tra 6,0 e 8,5. 31) Una composizione farmaceutica sterile secondo la rivendicazione 29 nella quale è presente idrossido di sodio. 32) Una composizione farmaceutica sterile secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 18 a 30 che è isotonica con il sangue. 33) Una composizione farmaceutica sterile secondo la rivendicazione 31 che viene resa isotonica con il sangue mediante incorporazione di glicerolo. 34) Una composizione farmaceutica sterile secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 18 a 32 che contiene l%-2% in peso di Propofol. 35) Una composizione farmaceutica sterile secondo la rivendicazione 33 che contiene circa 1% in peso di Propofol. 36) Una composizione farmaceutica sterile secondo la rivendicazione 33 che contiene circa 2% in peso di Propofol. 37) Una composizione farmaceutica sterile per una somministrazione parenterale sotto forma di una emulsione olio-in-acqua che contiene: a) 1% in peso di Propofol, b) 10% in peso di olio di semi di soia, c) 1,2% in peso di fosfatide di uova, d) 2,25% in peso di glicerolo, e) 0,005% in peso di edetato bisodico, f) idrossido di sodio g) acqua. 38) Una composizione farmaceutica sterile per una somministrazione parenterale sotto forma di una emulsione olio-in-acqua che contiene: a) 2% in peso di Propofol, b) 10% in peso di olio di semi di soia, c) 1,2% in peso di fosfatide di uova, d) 2,25% in peso di glicerolo, e) 0,005% in peso di edetato bisodico, f) idrossido di sodio g) acqua. 39) Un metodo per limitare la possibilità di una crescita microbica in una composizione farmaceutica sterile da somministrare per via parenterale che comprende l'impiego di edetato in una emulsione olioin-acqua in cui Propofol, come tale oppure sciolto in un solvente non miscibile con acqua, viene emulsionato con acqua e viene stabilizzato per mezzo di un tensio-attivo in cui la quantità di edetato è sufficiente a inibire una crescita significativa di microorganismi per almeno 24 ore dopo una contaminazione esterna, casuale. 40) Un metodo per limitare la possibilità di una crescita microbica in una composizione farmaceutica sterile per una somministrazione parenterale il quale comprende l'impiego di edetato in un'emulsione olioin-acqua in cui il Propofol, come tale oppure sciolto in un solvente non miscibile con acqua, viene emulsionato con acqua e viene stabilizzato per mezzo di un tensio-attivo, in cui la quantità di edetato è una concentrazione molare compresa tra 3x10-5 e 9x10-4. 41) Un metodo per provocare anestesia (che comprende sedazione e induzione e mantenimento di anestesia generale) in un animale a sangue caldo il quale consiste nel somministrare una quantità efficace di una composizione farmaceutica sterile secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 17. 42) Un metodo per provocare anestesia (che comprende sedazione e induzione e mantenimento di anestesia generale) in un animale a sangue caldo il quale consiste nel somministrare una quantità efficace di una composizione farmaceutica sterile secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 18 a 35. 43) Un metodo per provocare anestesia (che comprende sedazione e induzione e mantenimento di anestesia generale) in un animale a sangue caldo il quale consiste nel somministrare una quantità efficace di una composizione farmaceutica sterile secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 36 oppure 37. 44) Un metodo per migliorare il tempo di somministrazione e/o il tempo che intercorre tra i cambiamenti di set di somministrazione, per una emulsione olio-in-acqua di Propofol mediante incorporazione in detta emulsione di una quantità di edetato sufficiente a inibire una crescita significativa di microorganismi per almeno 24 ore dopo contaminazione esterna, casuale. 45) Un metodo per migliorare il tempo di somministrazione e/o il tempo compreso tra i cambiamenti di set di somministrazione, per una emulsione olio-in-acqua di Propofol mediante incorporazione in detta emulsione di edetato in una concentrazione molare compresa tra 3x10<-5 >e 9x10-<4>. 46) Una composizione acquosa sterile per una somministrazione parenterale che comprende una emulsione olio-in-acqua che viene emulsionata con acqua e stabilizzata per mezzo di un tensio-attivo e che contiene inoltre una quantità di edetato sufficiente a impedire una crescita significativa di microorganismi per almeno 24 ore in seguito ad una contaminazione esterna, casuale. 47) Una composizione acquosa sterile per una somministrazione parenterale che comprende una emulsione olio-in-acqua che viene emulsionata con acqua e viene stabilizzata per mezzo di un tensioattivo e che inoltre contiene una quantità di edetato in cui la quantità di edetato è una concentrazione molare compresa tra 3xl0<-5 >e 9xl0<-4>. 48) Una composizione farmaceutica sterile che comprende una emulsione olio-in-acqua contenente un agente terapeutico o farmaceutico in cui 1'agente come tale oppure disciolto in un solvente non miscibile con acqua, viene emulsionato con acqua e viene stabilizzato per mezzo di un tensio-attivo e che contiene inoltre una quantità di edetato sufficiente ad impedire una crescita significativa di microrganismi per almeno 24 ore in seguito ad una contaminazione esterna, casuale. 49) Una composizione farmaceutica sterile che comprende una emulsione olio-in-acqua contenente un agente terapeutico o farmaceutico in cui l'agente come tale oppure disciolto in un solvente non miscibile con acqua, viene emulsionato con acqua e viene stabilizzato per mezzo di un tensio-attivo e che contiene inoltre una quantità di edetato in cui la quantità di ededato è una concentrazione molare compresa tra 3xl0-<5 >e 9x10-<4>. 50) Una composizione secondo la rivendicazione 48 che comprende una sostanza antifunghi, un anestetico, un agente antibatterico, una sostanza anticancro, un anti-emetico, un agente che agisce sul sistema nervoso centrale, uno steroide, un barbiturato oppure un preparato vitaminico. 51) Una composizione secondo la rivendicazione 48 che comprende una sostanza antifungo, un anestetico, una sostanza antibatterica, una sostanza anti-cancro, un anti-emetico, un agente che agis sistema -nervoso-centrale, uno -steroide,un barbiturato oppure un preparato vitaminico.
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