SE527123C2 - Olja-I-vattenemulsioner innehållande propofol och edetat - Google Patents
Olja-I-vattenemulsioner innehållande propofol och edetatInfo
- Publication number
- SE527123C2 SE527123C2 SE0400115A SE0400115A SE527123C2 SE 527123 C2 SE527123 C2 SE 527123C2 SE 0400115 A SE0400115 A SE 0400115A SE 0400115 A SE0400115 A SE 0400115A SE 527123 C2 SE527123 C2 SE 527123C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- oil
- water
- propofol
- water emulsion
- surfactant
- Prior art date
Links
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 title claims abstract description 18
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 48
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 title abstract description 37
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 title description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 title description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 title description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 title description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 61
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 30
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 claims description 16
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 claims description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 abstract description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 7
- 238000011109 contamination Methods 0.000 abstract description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 32
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 13
- 229940072271 diprivan Drugs 0.000 description 10
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 9
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 9
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 8
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 8
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 8
- 239000000468 intravenous fat emulsion Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 6
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 5
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000191070 Escherichia coli ATCC 8739 Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229960004948 propanidid Drugs 0.000 description 2
- KEJXLQUPYHWCNM-UHFFFAOYSA-N propanidid Chemical compound CCCOC(=O)CC1=CC=C(OCC(=O)N(CC)CC)C(OC)=C1 KEJXLQUPYHWCNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 238000009631 Broth culture Methods 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical class CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010029803 Nosocomial infection Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- VEUACKUBDLVUAC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Ca] VEUACKUBDLVUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- XWYBFXIUISNTQG-VKMGZQQJSA-N alfadolone Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 XWYBFXIUISNTQG-VKMGZQQJSA-N 0.000 description 1
- 229950008709 alfadolone Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940048820 edetates Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003983 inhalation anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000002869 intravenous anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Botany (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
.327 125 2 Detta patent åberopar bland annat en steril farmaceutisk komposition vilken innehål- ler propofol i förening med en steril farmaceutisk acceptabel diluent eller bärare varvid kompositionen är lämplig för att antingen direkt eller efler utspädning med en flytande diluent för att administreras parenteralt till ett varmblodigt djur.
Enligt en aspekt, beskrev GB 1472793 kompositionen som föredraget flytande med propofol i en steril mixtur med vatten och ett ytaktivt medel eller en annan lösande substans. I en annan aspekt beskrevs uppfinningen som flytande med propofol i en steril mixtur med vatten och ett additionellt vattenlösligt, ej flytande lösningsmedel.
I en ytterligare aspekt beskrevs kompositionen såsom en olja i vattenemulsion i vil- ken propofol antingen ensamt eller löst i ett vattenolösli gt lösningsmedel är emulge- rat med vatten med hjälp av ett ytaktivt medel. I ytterligare en vidare aspekt be- skrevs kompositionen som en steril fast eller halvfast mixtur med propofol med en fast diluent, t.ex. laktos, sackarinnatrium eller en cyklodextran vilken komposition är lämplig för utspädning med en steril flytande diluent.
Patenten beskriver många särskilda exempel på injicerbara kompositioner innehål- lande propofol inkluderande exempel med olika ytaktiva medel, olika lösande sub- stanser, additionella lösningsmedel, additionella konstituenter (valt från stabilise- rare, konserveringsmedel och antioxidanter), buffrande substanser och jonisitets- modifierare. Sökanden utförde en stor mängd studier för att bestämma vilken typ av formulering som skulle vara mest lämplig att utveckla för att kunna tillhandahålla en fonnulering för marknadsföring. Efter avsevärda ansträngningar valdes en formule- ring av propofol och det ytaktiva medlet Kremofor EL (Kremofor är ett varumärke för ett polyoxietylenricinoljaderivat) i vatten. Kremofor EL användes såsom bäraren för att lösa de föreliggande intravenösa anestetika alfaxalon/alfadolon ( “Althesin°) och en modifierad form av Kremofor användes såsom bärare för att lösa intravenösa anestetikat propanidid (“Epontol'). 2 7 1 :g n.. n.. u . .u o .". u: un' 'z 3 Sökanden utförde en detaljerad serie med studier på djur och till sist administrerades formuleringen till över 1000 människor. Dock rapporterades efter ungefär fem eller sex år anafylactoid reaktioner i ett väldigt litet antal av patienterna. Anafylaktoíd- reaktioner är allergitypsrealctioner. Det var inte klarlagt att Kremafor EL har orsakat de anafylaktoida reaktionerna i alla fallen men den föreliggande sökanden gjorde slutsatsen att en altemativ formulering av propofol var tvunget att hittas och utveck- las.
En oerhörd mängd arbete på alternativa formuleringar utfördes och en olja i vatten- emulsion var slutligen valt för utveckling. Detta var utvecklat i 1986 och sjösatt på ett antal marknader under varumärket ”Diprivan”. Sedan dess har denna formulering sjösatts på många marknader över världen och propofol är väldigt framgångsrikt och den betraktas av narkosläkare som ett läkemedel med ett stort värde varvid den har unika kvaliteter. Sammanfattningsvis är propofol ett kortverkande anestetikurn, lämplig för både inducering och underhåll av narkos, för sedering tör att tillhanda- hålla regionsmässiga analgetiska tekniker, för sedering av ventilerade patienter som får intensivvård och för medveten sedering för kirugiska och diagnostiska procedu- rer i intensivvårdsavdelníngar. Propofol kan administreras med hjälp av enkla eller repeterade intravenösa bolusinjektioner eller genom kontinuerlig infusion. Den fór- flyttas väldigt snabbt från blodströmmen och metaboliseras. Därigenom är djupet av anestesin lätt att kontrollera och patientens återhämtning efier att man slutat med läkemedel är vanligtvis snabb och patienten är ofta signifikant mer klar i huvudet än jämfört med efter administrering av andra anestetika. Sideffekter såsom illamående och kräkningar händer signifikant mindre ofta eñer administrationen av propofol än efter andra generella anestetiska tekniker såsom vid inhalationsanestetika.
I funderandet på lämpliga ytterligare formuleringar är det önskvärt att kvarhålla kvalitetema som gör “Diprivan' till så värdefull såsom det tidigare nämnts och till- handahålla en formulering med acceptabel kemisk och fysikalisk stabilitet vilken är m ro \1 ._\ f~ 3 u: 4 lätt manipulerbar av narkosläkama eller intensivvårdsavdelningsspecialister (ICU- specialister).
En ökande del av användningen av °Diprivan° är i de fall man vill sedera svårt ska- dade patienter speciellt på intensivvårdsavdelningar och liknande. Vid sederingen av sådana svårt sjuka patienter sker administrationen av 'Diprivan° typiskt genom me- toder av infusioner. Detta kräver användningen av ett ”givande set” vilket involverar länkningen av en reservoar (typiskt en ampull eller spruta) med propofol via en lämplig slang, till en sprutövergång (luer) och vidare till en nål som är placerad i patientens ven.
Mikrobiell kontaminering av parenterala lösningar som används i ”givande se ” av denna typ har befunnits vara en av flera orsaker till noskomiell infektion bland ICU patienter. Följaktligen t.ex. i USA är de generella fordringarna från den Federala Livsmedels- och Läkemedelsadminstrationen (FDA) sådana att ”givande set” ska bytas frekvent och i fallet “Diprivan° är det nödvändigt att de ”givande seten” byts åtminstone var sjätte eller tolfte timme beroende på hur det används.
Intensivvårdsmiljöer är fiill av rörelse och som i andra delar av vårdservicen, finns där trycket fór kostnadsreduktioner. Bytet av ”givande set” åtminstone var sjätte eller tolfte timme är relativt tidskonsumerande för de högt kompententa ICU skö- terskorna, intesivvårdsspecialistema eller narkoslåkarna. Detta skulle särskilt vara fallet när ett antal med svårt sjuka patienter är infuserade på ICU på samma gång.
Därför har sökanden försökt att utveckla en ny formulering av propofol vilken skulle åstadkomma så att ”givande set” kan bytas signifikant mindre frekvent (Lex. efter 24 timmar). Detta skulle bli mer lämpligt för sköterskan, intensivvårdsspecialisten eller narkosläkaren; vilket skulle minska trycket på personalen, skulle resultera i färre manipulationer av ”givande set” och skulle bidra till kostnadsbesparingar i ICU miljön. o 00:10 527 q a" nu u : "n: c.'ß o: I..0 'å Vi har utfört väsentlig utveckling och har hittat att tillsats av en liten mängd av en utvald substans till “Diprivanfi kommer att förmå formuleringen att bli adrninistrerad i ”givande set ”som kräver byte signifikant mindre fi-ekvent än vad som är for närva- rande fallet; med andra ord har tiden för admininstrering och tiden mellan bytena av de givande seten blivit signifikant förbättrad. Denna ökning i sådana tider åstad- kommer att förpackningar med ökad storlek kan administreras, vilket ökar lämplig- heten för användarna, och minskar då slöseriet av “Diprivan' och bidrar till kost- * nadsbesparingar.
Vidare kommer, i den otänkbara händelsen av misshandel vilket leder till oavsiktlig utifrân kommande kontaminering, formuleringen att minimera chansen till mikro- biell tillväxt.
Vårt eget GB 1472793 visar att sådana formuleringar med propofol kan valfi-itt in- nehålla en eller flera additionella konstituenter valda från stabilisatorer, konserve- ringsmedel och antioxidanter, t.ex. parabenderivat, t.ex. propyl p-hydroxibensoat, butylerade hydroxitoluenderivat, askorbinsyra och natriumbetabisulfit; metalljon- kvarhállande substanser t.ex. natrium edetat; och antiskumningssubstanser t.ex. ett silikonderivat t.ex. dimetikon eller simetikon.
Det ñnns en svårighet i tillsatsen av kända konserveringsmedel till en olja i vatten emulsion som “Diprivanï Såsom nämnts ovan är “Diprivan' ett anestetikum använt för induktion och kvarhállande av narkos eller for sedering. Volymerna som admi- nistreras kan vara stora, särskilt i fallet sedering. Följaktligen kan signifikanta voly- mer konserveringsmedel administreras till patienten som mottar behandling. Däri- genom måste väldigt noggrant val av tillsats göras for att satisfrera läkemedelsregu- lationsmyndigheter; särskilt eftersom användningen av konserveringsmedel parente- rala i enkeldos, slutligen steriliserade, injicerbara preparat inte är rekommenderat 00000 (Fl PJ \'i -a , s Läs! 6 och/eller är ett subjekt för väldigt törsiktighetsfiilla uttalanden i olika Guidelines t ex. dessa från USA, GB och Europeiska Farmacopeier.
Vidare finns det ett särskilt problem i inkluderandet av tillsatser i en olja i vatten- emulsion för parenteral administration. Det tros för effektivitetens skull att de anti- mikrobiella egenskaperna hos ett konserveringsmedel måste finnas i den flytande fasen. Därigenom skulle ett konserveringsmedel med lipofila egenskaper inkorpore- rat vid en typisk användningsnivå ej vara så effektivt eftersom fastän där skulle fin- nas viss uppdelning mellan faserna skulle det vara otillräckligt med material i den flytande fasen. En ökning av den totala kvantiteten av sådant konserveringsmedel skulle resultera i oacceptabelt höga nivåer av lösningsmedel i lipidlagret vilket åt- rninstone leder till toxicitetsproblem. Å andra sidan leder tillsatsen av konserveringsmedel med hydrofila egenskaper t.ex. ett jonmaterial också till problem. Tillsatsen av jonmaterial till en olja i vattenemul- sion tenderar att destabilisera emulsionen. Med en högre jonlast ( det är koncentra- tionen av jonmaterial) kan den stabiliserande elektriska laddningen (Zeta potentia- len) hos de oljiga dropparna ändras. Sådan elektrisk laddningsförändring ökar san- nolikheten för droppkollisoner och ökning av den fysiska instabiliteten hos emulsio- IICH.
Vi studerade möjligheten av att tillsätta en av ett antal antimikrobiella substanser till olja i vatten emulsionen. En sådan substans var tvungen att ha ingen signifikant nedbrytande effekt på den fysiska och kemiska stabiliteten hos emulsionen. Vidare var det tvunget att en sådan substans skulle tillhandahålla den eftersökta antirnikro- biella aktiviteten.
Ett antal potentiella substanser befanns orsaka instabilitet hos emulsionen. Andra potentiella substanser misslyckades med att tillhandahålla nivån av eftersökt anti- mikrobioell aktivitet. Dessutom sökte vi en substans som skulle tillhandahålla dessa (_71 ax: \1 1 l\ 'J 7 nivåer av aktivitet vid en så låg koncentration som möjligt för att minimera potentia- len for fysisk instabilitet och for att minimera säkerhetsoro.
Efter stora ansträngningar vilka inkluderar betraktelser av de kända konserverings- medlen fenylkvicksilveracetat, fenylkvicksilvernitrat, bensylalkohol, klorbutanol, klorkresol, och fenol och studium av de kända konserveringsänmena natriumbeta- sulfit, natriumsulfit, natriumrnetylhydroxibensoat och natriumpropylhydroxibensoat, kunde vi inte hitta ett konserveringsmedel som mötte våra fordringar. Vi utredde sedan den möjliga användningen av andra substanser vilka skulle kunna ha aktivite- ten som vi sökte. Vi farm oväntat att edetat vilken ej är betraktad som en bredspektraantirnilcrobiell substans, var den enda substansen som mötte våra ford- ringar. Såsom sagts ovan nämns edetat som natriumsaltet i vårt GB 1472793 som en möjlig metall-j oninbindningssubstans. Natrium edetat inkluderas i två av de många Kremofor- innehållande exemplen i detta patent.
Följaktligen tillhandahåller uppfinningen en steril farmaceutisk komposition för pa- renteral administration vilken innefattar en olja i vattenemulsion i vilken propofol är löst i ett vattenolösligt lösningsmedel, är emulgerad med vatten och stabiliserad med hjälp av ett ytaktivt ämne, och vilken vidare innehåller en mängd av edetat tillräcklig för att förhindra signifikant tillväxt av mikroorganismer under åtminstone 24 timmar (i händelse av tillfällig utifrån kommande kontaminering).
Med en olja-i-vattenemulsion menas ett distinkt tvåfassystem som är i jämvikt och i sin helhet är kinetiskt stabil och termodynamiskt ostabil. Detta är helt i kontrast till en micellär formulering t.ex. Kremofor EL, vilken är terrnodynarriiskt stabil.
Med termen ”Edetat” menar vi etylendiamintetraättiksyra (EDTA) och derivat därav, t.ex. är dinatriumderivat kända såsom dinatriumedetat. I generellt lämpliga edetater av denna uppfinning är de salter som har lägre affinitet till EDTA än kal- (fl PC \'l ...x PJ 1.;~l 8 cium. Särskilt derivat för användningen i föreliggande uppfmning inkluderar tri- nattiumedetat, tetranatriumedetat och dinatriumkalciumedetat. Naturen hos edetat är inte kritisk, förbehållet att det uppfyller funktionen av att förhindra signifikant till- växt av mikroorganismer under åtminstone 24 timmar i händelse av tillfällig utifrån kommande kontamination (t.ex. är föredraget ej mer än en 10-faldig ökning som påföljd av en av låg nivå utifrån kommande kontarninering, såsom 10-103 koloni- fonnande enheter, vid temperaturer inom området 20-25°C). Såsom kan ses i den experimentella delen har natriunikalciumedetat några fördelar över andra tillsatser men natriumedetat är exceptionell. Följaktligen är det mest föredragna edetatet di- natriumedetat.
Typiskt är edetatet närvarande i kompositionema tillhörande föreliggande uppfm- ning i en molär koncentration (med avseende på EDTA fri syra) i området 3xl0'5 till 9xl04. Föredraget är edetatet närvarande i området 3xlO'5 till 7,5x10'4, t.ex. i områ- det sxio* 1111 sxm* och mer foreafageti oanade: 1,sx1o'^*ti11 3,ox1o“', mest röre- draget ungefär 1,5xl0'4.
En komposition enligt uppfmningen innehåller typiskt från 0,l% till 5%, med av- seende på vikt, med propofol. Föredraget innehåller kompositionen från 1 till 2% med avseende på vikt med propofol och särskilt ungefär 1% eller ungefär 2%.
Enligt en annan aspekt av uppfinningen emulgeras propofol ensamt med vatten med hjälp av ett ytaktivt medel. Det föredras att propofol är löst i vattenolösligt lösnings- medel innan emulgeringen.
Det vattenolösliga lösningsmedlet är lämpligen närvarande i en mängd som är upp till 30 vikt-% av kompositionen mer lämpligt 5-25 vikt-%, föredraget 10-20 vikt-% och särskilt ungefär 10 vikt-%. En stor mängd vattenolösliga lösningsmedel kan an- vändas i kompositionema tillhörande den föreliggande uppfinningen. Typiskt är det vattenolösliga lösningsmedlet en vegetabilisk olja t.ex. soj aböns-, ”saffloWer”-, bo- ß 20 l 7 1 zu. ra: EIHE . :": .I- “z og 9 mulls-, majs-, solros-, arakis-, ricin- eller olivolja. Föredraget är den vegetabiliska oljan sojabönsolj a. Alternativt är det vattenolösliga lösningsmedlet en ester av en medium- eller långkedjefettsyra t. ex.mono-, di- eller triglycerid; eller är det ett kemiskt modifierat eller framställt material såsom etyloleat, isopropylmyristat, isopropylpalmitat, en glycerolester eller polyoxilhydrogenerad ricinolja. I ett ytterli- gare altemativ kan det vattenolösliga lösningsmedlet vara en olja hämtat ifrån havet, t.ex. torsklever- eller en annan från fisk härstamrnande olja. Lämpliga lösningsmedel inkluderar också fiaktionerade oljor tex. fraktionerad kokosnötsolja eller modifierad sojabönsolja. Vidare kan kompositionerna tillhörande den föreliggande uppfinningen innehålla en blandning av två eller flera av de ovan vattenolösliga lösningsmedlen.
Propofol, antingen ensamt eller löst i ett vattenolösligt lösningsmedel, är emulgerat med hjälp av ett ytaktivt ämne. Lämpliga ytaktiva ämnen inkluderar syntetiska icke- joniska ytaktiva ämnen tex. etoxylerade etrar och estrar och polypropylen-polyetylen block sampolymerer och fosfatider t ex. naturligt förekommande fosfatider såsom ägg och sojafosfatider och modifierade eller artificiellt manipulerade fosfatider (tex. preparerade genom fysisk fifaktionering och/eller kromatograñ) eller blandningar därav. Föredragna ytaktiva medel är ägg- och sojafosfatider.
Kompositionen tillhörande föreliggande uppfinning är lämpligen formulerad att ha fysiologiskt neutralt pH, typiskt i området 6,0 till 8,5, om nödvändigt genom tillsats av alkali såsom natriurnhydroxid. Kompositionen tillhörande föreliggande uppfin- ning kan göras isoton med blod genom ínkorporationen av en lämplig tonicitets- modifierare t.ex. glycerol.
Kompositionen av den föreliggande uppfinningen är typiskt sterila flytande formule- ringar och framställs i enlighet med konventionella fmnställningstekniker varvid man använder tex. aseptisk framställning eller slutlig sterilisering genom autoklave- ring.
(Il PC) \~3 _-\ Fx, CN Kompositioner tillhörande föreliggande uppfinning är användbara som anestetika vilka inkluderar sedering och induktion och upprätthållande av narkos. Följaktligen i en annan aspekt av föreliggande uppfinning tillhandahâlles en metod för att åstad- komma anestesi (vilket inkluderar sedering och induktion och upprätthållande av narkos) i ett varmblodigt djur, inkluderande märmiskor, vilket innefattar administre- ring parenteralt av en steril flytande farmaceutisk komposition vilken innefattar en olja-i-vattenemulsion i vilken propofol antingen ensamt eller i ett vattenolöslig lös- ningsmedel, är emulgerat med vatten och stabiliserat med hjälp av ett ytaktivt medel och vilket ytterligare innefattar en effektiv mängd av edetat.
Dosnivåer av propofol för att åstadkomma narkos, både induktion (t ex. ungefär 2,0 -2,5 mg/kg för en vuxen) och upprätthållande (t ex. 4-12 mg/kg/h) och for att åstad- komma en sederande effekt (t ex. 0,3-4,5 mg/kg/h) kan erhållas från den omfångs- rika litteraturen om propofol. Vidare skulle narkosläkaren eller läkaren modifiera dosen för att åstadkomma den önskade effekten i någon speciell patient i enlighet med metoder kända av fackmannen.
Fördelarna som det refereras till ovan för inkludering av edetat i propofolkomposi- tioner hänför sig också till intravenösa fettemulsioner vilka är typiskt administrerade till patienter i behov därav under perioder innefattande en dag eller fler. Intravenösa fettemulsioner (också kända som parenterala näringsämnesemulsioner) administre- ras, vanligtvis genom infusion, till patienter som har behov av ytterligare kalorier och lämpliga näringsämnen, vilket inte är önskvärt eller inte möjligt oralt eller på andra sätt. Intravenösa fettemulsioner upprätthåller typiskt en positiv kvävebalans och tillhandahåller en lärnplig källa för energi (tex. fett), vitaminer och spårämnen.
Sådana emulsioner används typiskt i intensivvårdsmiljöer men också på andra sjuk- husplatser eller enskilda platser. Exempel på sådana intravenösa fettemulsioner in- kluderar lntralipid (marknadsfört av Pharmacia), Lipofundin (Braun) och Travamulsion (Baxter). lntralipid, Lipofundin och Travamulsion är alla varumärken.
I enlighet med en annan aspekt tillhandahåller föreliggande uppfmning en intrave- nös fettemulsion vilken innefattar en mängd med edetat tillräcklig för att förhindra signifikant tillväxt av mikroorganismer under åtminstone 24 timmar. Särskilt till- handahåller den föreliggande uppfinningen en steril flytande komposition för paren- tera] administration vilken innefattar en olja-i-vattenemulsion i vilken vattenolösligt lösningsmedel är emulgerat med vatten och stabiliserat med hjälp av ett ytaktivt änme och vilket ytterligare innefattar en mängd edetat tillräcklig för att förhindra signifikant tillväxt av mikroorganismer, under åtminstone 24 timmar.
Vidare har det föreslagits att olika läkemedel kan administreras i olja-i-vattenemul- sioner, t ex. se US,A, 4168308. Följaktligen i en vidare aspekt, tillhandahåller den föreliggande uppfinningen en steril flytande komposition för parenteral administra- tion vilken innefattar olja-i-vattenemulsion innehållande en terapeutisk eller farma- ceutisk substans i vilken substansen, antingen ensam eller löst i det vattenolösliga lösningsmedlet, är emulgerat med vatten och stabiliserat med hjälp av ett ytaktivt ämne och vilken ytterligare innefattar en mängd av edetat tillräcklig för att förhindra signifikant tillväxt av mikroorganismer under åtminstone 24 timmar.
Lämpliga terapeutiska eller farmaceutiska substanser är de som kan administreras parenteralt i en olja-i-vattenemulsion. Typiska sådana substanser är lipofila substan- ser och kan t ex. vara antisvarnpsubstanser, anestetika, antibakteriella substanser, anticancer substanser, antiemetiska substanser, substanser som verkar på det centra- la nervsystemet såsom diazeparn, steroider, barbiturater och vitaminpreparationer.
Särskilt hänför sig den föreliggande uppfinningen till sådana olja-i-vattenemulsioner vilka typiskt administreras till patienter som behöver sådant under perioder av en dag eller fler.
Kommentarer häri som relaterar till typiska eller föredragna propofolkompositioner enligt uppfinningen och framställning därav, applicerar mutatis mutandis för intra- " " zo 123 12 venösa fettemulsioner och till olja-i-vattenemulsioner innehållande en terapeutisk eller farmaceutisk substans.
EXPERIMENTELLT Kvantiteter: % vikt propofol 1,0 sojabönsolja 10,0 äggfosfatíd 1,2 glycerol 2,25 dinatriumedetat dihydrat 0,0055 (ekvivalent med dinatriumede- 0,005) tat natriurnhydroxid q.s. vatten för injektion till 100 Framställning: Alla process-steg utförs under kvävgas och vikter hänför sig till vikter i den slutliga volymen.
En steril flytande olja-i-vattenemulsion för parenteral administration prepareras som följer: l. En vattenfas framställd av glycerol (2,25% av vikt), dinatriumedetatdihydrat (0,0055% av vikt), natriumhydroxid (typiskt 60mgL") och vatten för injektioner.
Denna blandning röres och törsättes till en temperatur på uppskattningsvis 65°C 2 7 1 2 5 13 2. Vattenfasen tillåts passera genom ett filter for att avlägsna fast material och över- fóres till ett rnixningskärl. 3. Parallellt med det ovan framställs en oljefas från sojabönsolja (10,0 vikt-%), propofol (1,0 vikt-%) och äggfosfatid (1,2 vikt-%) i ett kärl. Blandningen ornröres vid en temperatur av ungefär 75 °C tills alla ingrediensema är lösta. 4. Blandningen tillåts passera ett filter för att avlägsna fast material och tillsätts till den flytande fasen via en statisk mixer.
. Innehållet i kärlet omröres och hålls vid en temperatur av ungefär 65 °C. Denna blandning är sedan cirkulerad genom högtryckshomogeniserare och kyld (i värme- växlingssystem) tills den nödvändiga globulära storleken (medel globulär storlek av ungefär 250 nanometer) uppnås. 6. Den resulterande olja-i-vattenemulsionen kyles och överförs till ett fyllningskärl. 7. Emulsionen filtreras sedan och fylles i behållare under kvävgas och autoklaveras.
Den slutliga filtrerade emulsionen kan fyllas i behållare med olika volymer t ex. ampuller (20 ml), små flaskor (50 ml och 100 ml) och fórfyllda sprutor. 0000 00 c 0 0 000 0000 0 I 0000 2 7 1 :> 3 -l=:ï 14 Diagram: : Vattenfaskärl I I I FilterI | --I Huvud mixkärl I I I I I I I I I Kylare I II ____I : Fyllningskärl I ___-__] IFilter I : Fyllning 1 behållare: I oljefaskärl I I I I IFilter I I________I I w .
I I I__ I I I I I I __I I IStatisÉ mixer ._I__________) Ifiögtrycks homogeniserafel I IAutoklav I en w w ...A m '7 zu. :ou.: : nuzä O :ncz 'ä u z E I " .. nunnan! : g' ' g g 'n n" 'fl "' 2 ' . ° ~ - -- oøb 0 En olja-i-vattenemulsion innehållande 2 vikt-% propofol kan framställas på liknande sätt varvid man använder följande kvantiteter av ingredienser: Kvantíteter: % vikt propofol 2,0 sojabönsolja 10,0 äggføsfatid 1,2 glycerol 2,25 dinatriumedetatdihydrat 0,0055 natriumhydroxid q.s. vatten för injektioner till 100 Ytterligare olja-i-vattenemulsioner innehållande l vikt-% propofol kan framställas på ett liknande sätt varvid man använder följande kvantiteter med ingredienser: Kvantiteter: lßllilf.) Äíiikll propofol 1,0 1,0 sojabönsolja 5,0 - fiaktionerad kokosnötolja 5,0 10,0 (Miglyol 812N) aggfosfarid 1,2 1,2 _ glycerol 2,25 2,25 f amamumedemrainyafa: 0,0055 0,0055 -z--E natriumhydroxid q.s. q.s. =jjj= varm for injekfionef nu 1oo :in 1oo "g * Miglyol är varumärke OO O o o 00 0 o O 000 Biologisk aktivitet Formuleringarna administreras parenteralt till grupper med 10 manliga möss (18- 22 g) vid en dos av 5 till 40 mg/kg. Sedering och anestesi observeras beroende på dosen.
Mikrobío vitet (iämfórande) Forrnuleringar som innehöll olika tillsatser framställdes genom att tillsätta koncentrerad flytande lösning med additiven till kommersiellt tillgängliga olja-i- vattenformuleringar av propofol (1%) (Diprivan: varumärke av Zeneca Ltd ). pH i dessa formuleringar var ungefär 7,5.
Buljongodlingar av fyra standard USP (United States Pharmacopeia) konserverings- ämneseffektivitetstestorganismer tillsattes till dessa testformuleringar vid ungefär 200 koloniformande enheter per ml. Testformuleringarna inkuberades vid 30 °C och testades med hjälp av att man räknade levande organismer efier 24 och 48 timmar.
Resultat Formuleringgr med natriurnbetasulfit ( 0,1%) u Test organism L G L overlevande ger ml Noll 24 timmar 48 timmar S. aureus 2,4 4,1 4,7 E. coli 2,2 8,9 8,7 C. albicans 2,8 4,4 7,9 Ps. aeruginosa 2,8 4,8 8,9 Avfärgningen av forrnuleringama skedde vilket visade på kemisk instabilitet. 527 123 17 Formulering med natriumsulfit (O,1%) Test organismer L G1 överlevande ger ml §o_ll 24 timmar 48 timmar S. aureus 2,8 5,7 6,2 E. coli 1,6 7,8 8,9 C. albicans 2,9 4,1 5,8 Ps. aeruginosa 2,2 6,7 6,9 Formulerin med h droxibensoater 0 2% me l/O 02% ro I Test organism l 1_ överlevande per ml ä 24 timmar 48 timmar S. aureus 2,9 6,6 6,7 E. coli 1,9 4,7 7,4 C. albincans 2,8 3,0 3,2 Ps. aeruginosa 2,4 2,2 5,8 Formulering med natriumkalciuinedetat (O, 1%) _ : Test organism QQ 1_ överlevande ger ml f ggn 24 tunnlar 43 timmar _ s. aufeus 2,2 3,3 6,9 °=--í E. con 2,6 <1,3 <1,3 'ff c. albicans 2,9 3,1 3,8 fjjj' Ps. aeruginosa 2,8 6,8 8,2 n ø o o ~ a u n o Formulering med dinatriumedetaglílldrat L0,1%) [pH ungefär 5,5] Test organism LOGlQ överlevande ner ml MQ 24 timmar 48 timmar S. aureus 0,7 0,3 <1 ,0 E. coli 1,2 0,3 C. albicans 1,0 0,8 Ps. aeruginosa 1,3 Mikrobiologisk aktivitet (ytterligare jämförande resultat) Tvättade lösningar med fyra standard USP (United States Pharmacopeia) konserve- ringsmedelseffektivitetsorganismer tillsattes till dessa testformuleringar vid ungefär 100 koloniformande enheter per ml. Testfonnuleringarna inkuberades vid 25 °C och testades med hjälp av räkning av levande organismer efter 24 och 48 timmar i dupli- kat; båda resultaten rapporteras. år] Ä) Q ...s F.) LN 19 (l% propofol) Test organism LOGE överlevande ner ml Nog 24 timmar 48 timmar S. aureus 2,0 4,3 5,7 2,0 4,6 5,7 E. coli 1,7 8,1 7,9 1,6 7,8 8,4 C. albicans 1,5 2,8 2,6 1,5 2,8 3,6 Ps. aeruginosa 1,5 4,9 8,4 1,5 3,9 8,0 Formulering med dinatriumedetat dihydrat (0,0055%) Test organism LO__G_1_0_ överlevande ger ml lig 24 timmar 48 timmar S. aureus 2,0 1,3 0,5 2,0 1,1 1,0 Ecoli 1,6 1,1 ND . g 1,4 1,1 ND '_ i c. aibicans 1,6 1,6 2,o 1,5 1,3 2,1 '="5 Ps. aemginosa 1,6 1,0 0,8 'ff 1,5 ND 0,7 . Den ovanstående formuleringen har ytterligare analyserats mot andra relevanta or- ganismer. På ett liknande sätt har mikrobiologiska data erhållits för motsvarande formulering innehållande 2% propofol.
Intravenös fettemulsion [innehållande sojabönsolja (10%), äggfosfatid (l,2%), glycerol (2,25%), natrium hydroxid (qs) och vatten for inj ektioner] Test organism ß S. aureus 2,0 2,0 E. coli 1,5 1 ,6 C. albicans 1,5 1 ,4 Ps. aeruginosa 1,3 1,5 Intravenös fettemulsion (som ovan) med dinatriumedetatdihvdrat (0.0055%) Test organism ß S. aureus 2,0 2,0 E. coli 1,6 1 ,5 C. albicans 1,5 1,5 Ps. aeruginosa 1,6 1,5 LOGm överlevande ner ml 24 timmar 6,5 6,6 8,0 7,9 1,2 3,5 6,6 6,9 LOG Q överlevande Der ml 24 timmar 1,4 1,4 ND ND 1,8 2,1 ND ND 48 timmar 6,6 6,7 8,3 8,1 6,0 ,6 8,1 8,1 48 timmar ND ND ND ND 2,4 2,2 ND ND ND: inga organismer detekterade på 1 ml upphällningsplattor.
Formuleringama ovan har ytterligare utvärderats mot andra relevanta organismer.
Testorganismema som är identifierade ovan är Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 och Candida albicans ATCC 10231.
I ett föredraget utföringsexempel av den föreliggande uppfinningen tillhandahålles en steril farmaceutisk komposition vilken innehåller en olja i vattenemulsion i vilken propofol, upplöst i ett vattenolösligt lösningsmedel, emulgeras med vatten och stabiliseras med hjälp av ett ytaktivt medel och vilken ytterligare innehåller en mängd edetat tillräcklig för att förhindra att en ej mer än 10 gångers ökning i tillväxten av varje hos Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 och Candida albicans ATCC 10231 sker under åtminstone 24 timmar vilket mäts med ett test varigenom en tvättad suspension av varje sagda organism tillsätts separat till en portion av sagda komposition vid ungefär 50 kolonifonnade enheter per ml, vid en temperatur i området 20-25°C, varvid sagda portioner inkuberas vid 20-25°C och testas med hjälp av räkning av levande organismer efier 24 timmar.
Claims (2)
1. Steril farmaceutisk komposition vilken innefattar en olja-i-vattenemiilsion inne- hållande en terapeutisk eller farmaceutisk substans i vilken substansen antingen själv eller löst i vattenolösligt lösningsmedel är emulgerad med vatten och stabilise- rad med hjälp av ett ytaktivt ämne och vilken ytterligare innehåller en mängd edetat, vari mängden edetat är en molär koncentration i omrâdet 3xl0'5 till 9xl0'4.
2. Komposition enligt krav 1 innefattande antisvamp-substanser, anestetika, antibak- teriella substanser, anticancer-substanser, antiemetiska substanser, substanser som verkar på det centrala nervsystemet, steroider, barbiturater eller vitaminpreparat.
Applications Claiming Priority (19)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9405593A GB9405593D0 (en) | 1994-03-22 | 1994-03-22 | Pharmaceutical compositions |
PCT/GB1995/000579 WO1996029064A1 (en) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Oil in water emulsions containing propofol and edetate |
ZA952239A ZA952239B (en) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Pharmaceutical compositions |
NZ500588A NZ500588A (en) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Oil in water emulsions containing propofol and edetate for producing anaesthesia |
BR9510452A BR9510452A (pt) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Composição farmacêutica e aquosa estéril para a administração parenteral processos para limitar o potencial de crescimento microbiano em composição farmacêutica estéril para a administração parenteral para produzir anestesia em um animal de sangue quente e para aperfeiçoar o tempo de administração e/ou o tempo entre as trocas de conjuntos |
CH00393/03A CH693762A5 (de) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Wässrige Zusammensetzungen enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion |
CA002212794A CA2212794C (en) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Oil in water emulsions containing propofol and edetate |
NZ282005A NZ282005A (en) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Oil in water emulsions containing propofol (2,6 diisopropylphenol) and edetate |
FR9503128A FR2731617B1 (fr) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol |
EP95911412A EP0814787B1 (en) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate |
HU9702180A HU227951B1 (en) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate |
CH02011/97A CH693764A5 (de) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Propofol und Edetat. |
BE9500241A BE1009198A5 (fr) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol. |
PL95322278A PL186354B1 (pl) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Jałowe kompozycje farmaceutyczne oraz sposoby ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów i poprawiania czasu stosowania emulsji |
CH01282/04A CH694423A5 (de) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Verwendung von Edetat zur Stabilisierung von pharmzeutischen Zusammensetzungen. |
DE19509828A DE19509828A1 (de) | 1994-03-22 | 1995-03-17 | Pharmazeutische Zusammensetzungen |
NO19974278A NO320007B1 (no) | 1994-03-22 | 1997-09-16 | Steril farmasoytisk blanding inneholdende propofol og edetat for parenteral administrering, fremgangsmate for a begrense potensialet for mikrobevekst i blandingen, samt anvendelse derav. |
JP00624199A JP4012328B2 (ja) | 1994-03-22 | 1999-01-13 | エデテートを含有する水中油滴エマルジョン |
FI20085586A FI120641B (sv) | 1994-03-22 | 2008-06-13 | Fettemulsioner för parenteral administrering, vilka innehåller edetat som konserveringsmedel |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE0400115D0 SE0400115D0 (sv) | 2004-01-21 |
SE0400115L SE0400115L (sv) | 2004-01-21 |
SE527123C2 true SE527123C2 (sv) | 2005-12-27 |
Family
ID=48793621
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE9703274A SE523909C2 (sv) | 1994-03-22 | 1997-09-10 | Olja-i-vattenemulsioner innehållande propofol och edetat |
SE0400115A SE527123C2 (sv) | 1994-03-22 | 2004-01-21 | Olja-I-vattenemulsioner innehållande propofol och edetat |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE9703274A SE523909C2 (sv) | 1994-03-22 | 1997-09-10 | Olja-i-vattenemulsioner innehållande propofol och edetat |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5714520A (sv) |
EP (2) | EP1238677B1 (sv) |
JP (2) | JP3067806B2 (sv) |
AT (2) | ATE226817T1 (sv) |
AU (1) | AU710143B2 (sv) |
BE (1) | BE1009198A5 (sv) |
BR (1) | BR9510452A (sv) |
CA (1) | CA2212794C (sv) |
CH (4) | CH694423A5 (sv) |
CZ (1) | CZ297549B6 (sv) |
DE (2) | DE19509828A1 (sv) |
DK (3) | DK0814787T3 (sv) |
ES (2) | ES2253469T3 (sv) |
FI (2) | FI120640B (sv) |
FR (1) | FR2731617B1 (sv) |
GB (2) | GB9405593D0 (sv) |
HK (1) | HK1008927A1 (sv) |
HU (1) | HU227951B1 (sv) |
IL (1) | IL113021A (sv) |
IT (1) | IT1281193B1 (sv) |
LU (1) | LU90136B1 (sv) |
MX (1) | MX9707005A (sv) |
NO (2) | NO320007B1 (sv) |
NZ (2) | NZ282005A (sv) |
PL (1) | PL186354B1 (sv) |
PT (1) | PT814787E (sv) |
RU (1) | RU2147432C1 (sv) |
SE (2) | SE523909C2 (sv) |
SI (1) | SI0814787T1 (sv) |
SK (1) | SK286375B6 (sv) |
TW (1) | TW458781B (sv) |
WO (1) | WO1996029064A1 (sv) |
ZA (1) | ZA952239B (sv) |
Families Citing this family (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5916596A (en) * | 1993-02-22 | 1999-06-29 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US6749868B1 (en) | 1993-02-22 | 2004-06-15 | American Bioscience, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US20020173547A1 (en) | 1994-03-22 | 2002-11-21 | Jones Christopher Buchan | Pharmaceuticals compositions |
MY113046A (en) * | 1994-03-22 | 2001-11-30 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB9405593D0 (en) * | 1994-03-22 | 1994-05-11 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
US5637625A (en) * | 1996-03-19 | 1997-06-10 | Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. | Propofol microdroplet formulations |
KR19980025601A (ko) * | 1996-10-04 | 1998-07-15 | 우동일 | 혈관주사제용 프로포폴 유탁액의 제조방법 |
CH692322A5 (it) | 1997-05-26 | 2002-05-15 | Westy Ag | Formulazione iniettabile limpida di Propofol. |
US8853260B2 (en) | 1997-06-27 | 2014-10-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
DE19757224A1 (de) | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Bayer Ag | Verfahren und Vorrichtung zur in-situ-Formulierung einer Arzneistofflösung zur parenteralen Applikation |
BR9907832A (pt) * | 1998-02-10 | 2000-10-31 | Sicor Inc | Composição de propofol contendo sulfito |
US6254853B1 (en) | 1998-05-08 | 2001-07-03 | Vyrex Corporation | Water soluble pro-drugs of propofol |
US7097849B2 (en) * | 1998-08-19 | 2006-08-29 | Jagotec Ag | Injectable aqueous dispersions of propofol |
US6150423A (en) | 1998-10-15 | 2000-11-21 | Phoenix Scientific, Inc. | Propofol-based anesthetic and method of making same |
US6028108A (en) * | 1998-10-22 | 2000-02-22 | America Home Products Corporation | Propofol composition comprising pentetate |
US6140374A (en) * | 1998-10-23 | 2000-10-31 | Abbott Laboratories | Propofol composition |
US6140373A (en) * | 1998-10-23 | 2000-10-31 | Abbott Laboratories | Propofol composition |
US6682758B1 (en) | 1998-12-22 | 2004-01-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water-insoluble drug delivery system |
EP1143962B1 (en) * | 1999-01-28 | 2004-11-24 | Dinesh Shantilal Patel | Parenteral solution of propofol (2,6-diisoprophylphenol) and 2.5-di-0-methyl-1.4;3.6-dianhydro-d-glucitol as a solvent |
US6177477B1 (en) * | 1999-03-24 | 2001-01-23 | American Home Products Corporation | Propofol formulation containing TRIS |
US6100302A (en) * | 1999-04-05 | 2000-08-08 | Baxter International Inc. | Propofol formulation with enhanced microbial characteristics |
EP1202719B1 (en) * | 1999-06-21 | 2006-05-31 | Kuhnil Pharmaceutical Co., Ltd. | Anesthetic composition for intravenous injection comprising propofol |
GB2359747B (en) * | 2000-02-29 | 2002-04-24 | Maelor Pharmaceuticals Ltd | Anaesthetic formulations |
SE0001865D0 (sv) * | 2000-05-19 | 2000-05-19 | Astrazeneca Ab | Management of septic shock |
GB0012597D0 (en) * | 2000-05-25 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | Formulation |
CA2408033A1 (en) * | 2000-05-25 | 2001-11-29 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical composition comprising a free-radical scavenging sedative agent and a metal ion chelating agent |
JP2003535884A (ja) * | 2000-06-16 | 2003-12-02 | スカイファーマ・カナダ・インコーポレーテッド | プロポフォールの改善された注射可能な分散物 |
IN188917B (sv) * | 2000-12-07 | 2002-11-23 | Bharat Surums & Vaccines Ltd | |
WO2002092082A1 (en) | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Mitsubishi Pharma Corporation | Stable high-concentration injection containing pyrazolone derivative |
JP4127757B2 (ja) * | 2001-08-21 | 2008-07-30 | 株式会社エヌ・ティ・ティ・ドコモ | 無線通信システム、通信端末装置、及びバースト信号送信方法 |
US20030054042A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-20 | Elaine Liversidge | Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations |
US8541472B2 (en) | 2001-12-05 | 2013-09-24 | Aseptica, Inc. | Antiseptic compositions, methods and systems |
US6887866B2 (en) | 2002-01-25 | 2005-05-03 | Theravance, Inc. | Short-acting sedative hypnotic agents for anesthesia and sedation |
AU2003230691A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-08 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
US20080220075A1 (en) * | 2002-03-20 | 2008-09-11 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
NZ535484A (en) * | 2002-04-08 | 2009-01-31 | Mgi Gp Inc | Pharmaceutical compositions containing fospropofol (O-phosphonooxymethylpropofol) and methods of administering same |
WO2004010941A2 (en) | 2002-07-29 | 2004-02-05 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Aqueous 2,6-diisopropylphenol pharmaceutical compositions |
US7550155B2 (en) | 2002-07-29 | 2009-06-23 | Transform Pharmaceuticals Inc. | Aqueous pharmaceutical compositions of 2,6-diisopropylphenol (propofol) and their uses |
AU2003286725B2 (en) * | 2002-10-29 | 2007-07-12 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Propofol with cysteine |
CN103405405A (zh) | 2002-12-09 | 2013-11-27 | 阿布拉西斯生物科学有限责任公司 | 组合物和传递药剂的方法 |
US20040225022A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-11 | Desai Neil P. | Propofol formulation containing reduced oil and surfactants |
US8476010B2 (en) | 2003-07-10 | 2013-07-02 | App Pharmaceuticals Llc | Propofol formulations with non-reactive container closures |
SI1648413T1 (sl) * | 2003-07-23 | 2010-01-29 | Theravance Inc | Farmacevtski sestavki kratko delujočega sedativnega hipnotičnega sredstva |
US8546453B2 (en) | 2003-08-14 | 2013-10-01 | Rensheng Zhang | Propofol compositions and methods for reducing pain associated with propofol injection |
CA2543166A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-19 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Ph sensitive prodrugs of 2,6-diisopropylphenol |
JP5165249B2 (ja) | 2004-02-13 | 2013-03-21 | バイオアバイラビリティ,インク. | 麻酔用高濃度プロポフォールのマイクロエマルジョンの調製 |
WO2006030450A2 (en) * | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Bharat Serums & Vaccines Ltd. | Stable emulsion compositions for intravenous administration having antimicrobial preservative efficacy |
US8557861B2 (en) * | 2004-09-28 | 2013-10-15 | Mast Therapeutics, Inc. | Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs |
US20070293586A1 (en) * | 2005-02-03 | 2007-12-20 | Suresh Dixit | Novel propofol composition comprising ascorbic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof |
US8026275B2 (en) | 2005-02-18 | 2011-09-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Compositions, methods of use and preparation of 2,6-diisopropyl phenol and analogs for ischemic injury |
US20090131538A1 (en) * | 2005-05-27 | 2009-05-21 | Taro Pharmaceuticals North America, Inc. c/o Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Novel propofol composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of formaldehyde sulfoxylate |
CN101304728A (zh) * | 2005-08-05 | 2008-11-12 | 印度血清及疫苗有限公司 | 具有防腐功效的静脉内用丙泊酚乳剂组合物 |
AU2006310044A1 (en) * | 2005-08-12 | 2007-05-10 | Bharat Serums & Vaccines Ltd. | Aqueous anaesthetic compositions comprising propofol |
US20080234229A1 (en) * | 2005-08-18 | 2008-09-25 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Novel Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer, Metabolic Diseases and Skin Disorders |
CA2620585C (en) * | 2005-08-31 | 2015-04-28 | Abraxis Bioscience, Llc | Compositions comprising poorly water soluble pharmaceutical agents and antimicrobial agents |
KR101643416B1 (ko) * | 2005-08-31 | 2016-07-27 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조방법 |
WO2007028104A2 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Novel therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders |
TWI376239B (en) * | 2006-02-01 | 2012-11-11 | Andrew Xian Chen | Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof |
CN1903187B (zh) * | 2006-03-21 | 2012-05-30 | 沈阳药科大学 | 含有局麻药的复方异丙酚注射剂及制备工艺 |
CA2685570A1 (en) | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Pharmacofore, Inc. | Therapeutic compounds |
AU2008251484A1 (en) * | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Pharmacofore, Inc. | Therapeutic compounds |
KR20080102010A (ko) * | 2007-05-17 | 2008-11-24 | 대원제약주식회사 | 프로포폴을 포함하는 주사제용 조성물 및 이의 제조 방법 |
PL2320740T3 (pl) | 2008-08-01 | 2014-09-30 | The Medicines Co | Kompozycje farmaceutyczne klewidypiny oraz sposoby ich wytwarzania z niskim stężeniem zanieczyszczeń |
WO2010082092A1 (en) | 2009-01-13 | 2010-07-22 | Claris Lifesciences Limited | Propofol based anesthetic with preservative |
US8658676B2 (en) | 2010-10-12 | 2014-02-25 | The Medicines Company | Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents |
HUE026295T2 (en) * | 2010-10-12 | 2016-06-28 | The Medicines Co | Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents |
CN102407986B (zh) * | 2011-11-03 | 2013-11-27 | 南通四方冷链装备股份有限公司 | 隔料装置 |
CN102525921B (zh) * | 2012-02-06 | 2013-08-07 | 西安力邦制药有限公司 | 2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法 |
CN102579555A (zh) * | 2012-03-01 | 2012-07-18 | 四川大学华西医院 | 注射用脂肪乳在作为拮抗全身麻醉用药作用的药物制备中的应用 |
AU2013263292B2 (en) | 2012-05-16 | 2018-03-08 | Maninder SANDHU | Pharmaceutical compositions for the delivery of substantially water-insoluble drugs |
US11622937B2 (en) | 2015-08-20 | 2023-04-11 | Mewa Singh | Polyphenolic polymer to make water-insoluble molecules become water-soluble |
EP3612229A4 (en) | 2017-04-19 | 2020-04-29 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | KETAMINE AND PROPOLE ADDITIVE |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3384545A (en) * | 1965-03-09 | 1968-05-21 | Hoffmann La Roche | Injectable aqueous emulsions of fat soluble vitamins |
US3230143A (en) * | 1965-05-14 | 1966-01-18 | Merck & Co Inc | Antihypertensive injection methods using acid addition salts of alkyl esters of alpha-methyl-3, 4-dihy-droxyphenylalanine |
DE1792410B2 (de) * | 1967-09-01 | 1980-03-13 | Apoteksvarucentralen Vitrum Apotekareaktiebolaget, Stockholm | Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion |
US4798846A (en) * | 1974-03-28 | 1989-01-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Pharmaceutical compositions |
GB1472793A (en) * | 1974-03-28 | 1977-05-04 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
US4328213A (en) * | 1979-11-28 | 1982-05-04 | Schering Corporation | Stable injectable labetalol formulation |
DE3225706C2 (de) * | 1982-07-09 | 1984-04-26 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen |
JPS5916818A (ja) * | 1982-07-20 | 1984-01-28 | Shimizu Seiyaku Kk | 経静脈投与用輸液剤 |
SE8505047L (sv) * | 1985-10-25 | 1987-04-26 | Nutritional Int Res Inst | Fettemulsion |
IL83086A (en) * | 1987-07-06 | 1991-03-10 | Teva Pharma | Stable,injectable solutions of vincristine salts |
US4868169A (en) * | 1987-11-13 | 1989-09-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroid cream formulation |
JPH075456B2 (ja) * | 1988-10-01 | 1995-01-25 | 参天製薬株式会社 | 点眼液 |
WO1990006055A1 (en) * | 1988-11-29 | 1990-06-14 | Unilever Plc | Antimicrobial agents and uses thereof |
GB8828517D0 (en) * | 1988-12-07 | 1989-01-11 | Leopold & Co Ag | Stable emulsions |
US5079003A (en) * | 1990-03-14 | 1992-01-07 | Adelia Scaffidi | Skin lotions and creams |
JP3308555B2 (ja) * | 1991-03-08 | 2002-07-29 | カネボウ株式会社 | 微細化エマルション組成物の製造方法 |
JP2811036B2 (ja) * | 1992-05-26 | 1998-10-15 | 参天製薬株式会社 | ビタミンe点眼剤 |
GB9405593D0 (en) * | 1994-03-22 | 1994-05-11 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
-
1994
- 1994-03-22 GB GB9405593A patent/GB9405593D0/en active Pending
-
1995
- 1995-03-17 DE DE19509828A patent/DE19509828A1/de not_active Ceased
- 1995-03-17 EP EP02009330A patent/EP1238677B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-17 FR FR9503128A patent/FR2731617B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-17 PT PT95911412T patent/PT814787E/pt unknown
- 1995-03-17 MX MX9707005A patent/MX9707005A/es unknown
- 1995-03-17 CH CH01282/04A patent/CH694423A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-17 JP JP08528148A patent/JP3067806B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-17 BE BE9500241A patent/BE1009198A5/fr active
- 1995-03-17 AT AT95911412T patent/ATE226817T1/de active
- 1995-03-17 TW TW084102594A patent/TW458781B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-03-17 CH CH00393/03A patent/CH693762A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-17 HU HU9702180A patent/HU227951B1/hu unknown
- 1995-03-17 GB GB9505405A patent/GB2298789B/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-17 WO PCT/GB1995/000579 patent/WO1996029064A1/en active Application Filing
- 1995-03-17 DE DE69528714T patent/DE69528714T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-17 BR BR9510452A patent/BR9510452A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-03-17 PL PL95322278A patent/PL186354B1/pl unknown
- 1995-03-17 CH CH02011/97A patent/CH693764A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-17 NZ NZ282005A patent/NZ282005A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-17 CA CA002212794A patent/CA2212794C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-17 RU RU97117100A patent/RU2147432C1/ru active
- 1995-03-17 NZ NZ500588A patent/NZ500588A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-17 CH CH02053/03A patent/CH694396A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-17 EP EP95911412A patent/EP0814787B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-17 AU AU18988/95A patent/AU710143B2/en not_active Expired
- 1995-03-17 ZA ZA952239A patent/ZA952239B/xx unknown
- 1995-03-17 IT IT95MI000529A patent/IT1281193B1/it active IP Right Grant
- 1995-03-17 CZ CZ0290497A patent/CZ297549B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-17 ES ES02009330T patent/ES2253469T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-17 DK DK95911412T patent/DK0814787T3/da active
- 1995-03-17 SI SI9530628T patent/SI0814787T1/xx unknown
- 1995-03-17 IL IL11302195A patent/IL113021A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-17 ES ES95911412T patent/ES2183869T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-17 AT AT02009330T patent/ATE312625T1/de active
- 1995-03-17 DK DK02009330T patent/DK1238677T3/da active
- 1995-03-17 SK SK1247-97A patent/SK286375B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 US US08/408,707 patent/US5714520A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-09-10 LU LU90136A patent/LU90136B1/de active
- 1997-09-10 SE SE9703274A patent/SE523909C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1997-09-16 NO NO19974278A patent/NO320007B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-16 FI FI973702A patent/FI120640B/sv not_active IP Right Cessation
- 1997-09-17 DK DK106697A patent/DK106697A/da not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-08-04 HK HK98109677A patent/HK1008927A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-13 JP JP00624199A patent/JP4012328B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-01-21 SE SE0400115A patent/SE527123C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2004-05-04 NO NO20041838A patent/NO334956B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-06-13 FI FI20085586A patent/FI120641B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE527123C2 (sv) | Olja-I-vattenemulsioner innehållande propofol och edetat | |
US5908869A (en) | Propofol compositions containing edetate | |
PT1052975E (pt) | Composição de propofol que contém sulfito | |
US7125909B2 (en) | Sterile parenteral nutrition compositions | |
KR100358244B1 (ko) | 프로포폴 및 에데테이트를 함유하는 수중유 에멀션 | |
KR100358243B1 (ko) | 프로포폴및에데테이트를함유하는수중유에멀션 | |
US20060189700A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
CN100457086C (zh) | 无菌医药组合物 | |
DE69534696T2 (de) | Parenterale Fettemulsionen, die EDTA als Konservierungsmittel enthalten | |
CZ300146B6 (cs) | Sterilní vodná kompozice obsahující emulzi typu olej ve vode a edetát |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |