HUT77358A - Propofolt és etilén-diamin-tetraecetsav-származékot tartalmazó "olaj a vízben" emulziók - Google Patents

Propofolt és etilén-diamin-tetraecetsav-származékot tartalmazó "olaj a vízben" emulziók Download PDF

Info

Publication number
HUT77358A
HUT77358A HU9702180A HU9702180A HUT77358A HU T77358 A HUT77358 A HU T77358A HU 9702180 A HU9702180 A HU 9702180A HU 9702180 A HU9702180 A HU 9702180A HU T77358 A HUT77358 A HU T77358A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pharmaceutical composition
sterile pharmaceutical
water
oil
edetate
Prior art date
Application number
HU9702180A
Other languages
English (en)
Other versions
HU227951B1 (en
Inventor
Christopher Buchan Jones
John Henry Platt
Original Assignee
Zeneca Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48793621&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUT77358(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority to GB9405593A priority Critical patent/GB9405593D0/en
Application filed by Zeneca Limited filed Critical Zeneca Limited
Priority to MX9707005A priority patent/MX9707005A/es
Priority to GB9505405A priority patent/GB2298789B/en
Priority to CH00393/03A priority patent/CH693762A5/de
Priority to BR9510452A priority patent/BR9510452A/pt
Priority to EP02009330A priority patent/EP1238677B1/en
Priority to IL11302195A priority patent/IL113021A/en
Priority to DK02009330T priority patent/DK1238677T3/da
Priority to ES95911412T priority patent/ES2183869T3/es
Priority to CZ0290497A priority patent/CZ297549B6/cs
Priority to PT95911412T priority patent/PT814787E/pt
Priority to AT02009330T priority patent/ATE312625T1/de
Priority to AT95911412T priority patent/ATE226817T1/de
Priority to CH02053/03A priority patent/CH694396A5/de
Priority to CH02011/97A priority patent/CH693764A5/de
Priority to RU97117100A priority patent/RU2147432C1/ru
Priority to PCT/GB1995/000579 priority patent/WO1996029064A1/en
Priority to ES02009330T priority patent/ES2253469T3/es
Priority to EP95911412A priority patent/EP0814787B1/en
Priority to DK95911412T priority patent/DK0814787T3/da
Priority to CH01282/04A priority patent/CH694423A5/de
Priority to ZA952239A priority patent/ZA952239B/xx
Priority to PL95322278A priority patent/PL186354B1/pl
Priority to AU18988/95A priority patent/AU710143B2/en
Priority to FR9503128A priority patent/FR2731617B1/fr
Priority to SI9530628T priority patent/SI0814787T1/xx
Priority to BE9500241A priority patent/BE1009198A5/fr
Priority to IT95MI000529A priority patent/IT1281193B1/it
Priority to CA002212794A priority patent/CA2212794C/en
Priority to NZ500588A priority patent/NZ500588A/en
Priority to DE69528714T priority patent/DE69528714T2/de
Priority to NZ282005A priority patent/NZ282005A/xx
Priority to HU9702180A priority patent/HU227951B1/hu
Priority to DE19509828A priority patent/DE19509828A1/de
Priority to SK1247-97A priority patent/SK286375B6/sk
Priority to JP08528148A priority patent/JP3067806B2/ja
Priority to TW084102594A priority patent/TW458781B/zh
Priority to US08/408,707 priority patent/US5714520A/en
Priority to US08/802,447 priority patent/US5731356A/en
Priority to US08/801,589 priority patent/US5731355A/en
Priority to LU90136A priority patent/LU90136B1/de
Priority to SE9703274A priority patent/SE523909C2/sv
Priority to NO19974278A priority patent/NO320007B1/no
Priority to FI973702A priority patent/FI120640B/fi
Priority to DK106697A priority patent/DK106697A/da
Priority to US09/016,359 priority patent/US5908869A/en
Publication of HUT77358A publication Critical patent/HUT77358A/hu
Priority to HK98109677A priority patent/HK1008927A1/xx
Priority to JP00624199A priority patent/JP4012328B2/ja
Priority to SE0400115A priority patent/SE527123C2/sv
Priority to NO20041838A priority patent/NO334956B1/no
Priority to FI20085586A priority patent/FI120641B/fi
Publication of HU227951B1 publication Critical patent/HU227951B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)

Description

A találmány hatóanyagként 2,6-di-izopropil-fenolt (közismert nevén propofolt) tartalmazó új gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A propofol altató hatással is rendelkező injektálható érzéstelenítőszer, ami általános anesztézia keltésére és fenntartására és nyugtatásra használható például az intenzív
-2klinikai ellátásban. A propofol a szakmai gyakorlatban kitűnően bevált anesztetikum, ami humán gyógyászati célokra
Diprivan, állatgyógyászati célokra pedig Rapinovet néven kerül forgalomba.
Az injektálható anesztetikumokat - így a propofolt is - közvetlenül a véráramba juttatják. Ennek következtében az érzéketlen állapot igen gyorsan beáll; a hatás fellépésének sebességét gyakorlatilag egyedül a hatóanyagnak a vér-agy barrieren való áthatolási sebessége szabja meg. Az anesztetikumoknak lipidekben kellően oldhatóaknak kell lenniük annak érdekében, hogy átjuthassanak a barrieren, és visszaszoríthassák az agy megfelelő funkcióit. A lipidekben igen jól oldható molekulák azonban rendszerint vízben rosszul oldódnak, ezért azokból nehezen képezhetők intravénás injekciós készítmények. Egyes esetekben az adott anesztetikum olyan vízben oldható sóvá alakítható, amiből az élő szervezetben lipidekben oldható szabad bázis képződik. Ez a megoldás azonban az esetek többségében nem alkalmazható, és a hasonló próbálkozások - az eddigi széleskörű kutatómunka ellenére - a propofolnál sem vezettek sikerre. A propofolt csak igen jelentős kutató-fejlesztő munka eredményeként sikerült melegvérűek (köztük emberek) szervezetébe bejuttatható gyógyszerformákra hozni.
A propofol érzéstelenítő hatását már 1974-ben felismertük. Ezen a felismerésünkön alapul az 1 472 7923 sz.
nagy-britanniai szabadalom, az annak megfelelő 4 056 635,
452 817 és 4 798 846 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom, és számos más országban megadott szabadalom.
- 3 A fent idézett szabadalmi leírások többek között olyan steril gyógyászati készítményt ismertetnek, amely a propofolt gyógyászatilag alkalmazható steril hígítószerrel vagy hordozóanyaggal együtt tartalmazza, és a készítmény közvetlenül vagy folyékony hígítószerrel való hígítás után felhasználható melegvérűek parenterális kezelésére.
Az 1 472 793 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett egyik - előnyösnek tekintett - készítménytípus a propofol vízzel és felületaktív anyaggal vagy más szolubilizálószerrel készített steril elegye. Egy másik, szintén vizes készítménytípus a propofolt vízzel és egy vízzel elegyíthető nemvizes oldószerrel készített steril elegy formájában tartalmazza. További készítménytípust alkotnak az olaj-a-vízben emulziók, amelyek előállításakor a propofolt (önmagában vagy vízzel nem elegyedő oldószerrel készített oldat formájában) felületaktív anyag felhasználásával vízben emulgeálják. Az idézett szabadalmi leírás steril szilárd vagy félig szilárd keverékeket is ismertet, amelyek a propofolt szilárd hígítószerrel, például laktózzal, szacharin-nátriumsóval vagy egy ciklodextránnal együtt tartalmazzák. Az utóbbi készítmények steril vizes higítószerekkel hígíthatok.
Az idézett szabadalmi leírás számos példát közölt propofolt tartalmazó injektálható készítmények előállítására, ahol különböző felületaktív anyagok, szolubilizálószerek, oldószer-adalékok, egyéb adalékok (így stabilizálószerek, konzerválószerek és antioxidánsok), pufferek és ozmózisnyomást módosító anyagok felhasználását említették meg.
Kutatómunkánk kezdetén széleskörű vizsgálatokat végeztünk annak meghatározására, hogy milyen készítménytípus • · · · · · · • · · · · · · • ···«· · · · · • · · · · · · ·
- 4 lenne a legalkalmasabb a kereskedelmi forgalomba kerülő készítmény kifejlesztésére. Jelentős kísérleti munka után erre a célra egy propofolt és Cremophor EL felületaktív anyagot (poli-oxi-etilénezett ricinusolaj-származék) tartalmazó vizes készítményt választottunk. A Cremophor EL-t korábban hordozóanyagként használták alfaxalon/alfadolon szolubilizálására az Althensin néven forgalmazott, intravénásán adagolható anasztetikumban. A Cremophor egy módosított formáját is alkalmazták már hordozóanyagként propanidid szolubilizálására az Epontol néven forgalmazott, intravénásán adagolható anesztetikumban.
Állatokon végzett széleskörű részletkutatások után a fenti típusú készítményt 1000 humán betegen is kipróbáltuk, és bevezettük a forgalomba. 5-6 éves használat után azonban néhány betegnél anafilaktoid reakciók fellépését észlelték.
Az anafilaktoid reakciók allergia-jellegű reakciók. Noha nem volt egyértelmű, hogy az anafilaktoid reakciókat minden esetben a Cremophor EL váltotta ki, az orvosi tapasztalatok figyelembevételével más propofol-tartalmú készítmény kifejlesztése mellett döntöttünk.
Újabb széleskörű kutatómunka után egy olaj-a-vízben emulziót választottunk, és az abból kifejlesztett készítményt
1986-ban hoztuk forgalomba Diprivan néven. Azóta a készítmény igen széles körben elterjedt a világpiacon, és az aneszteziológusok a propofolt keresett, igen nagy értékű, egyedülálló jellemzőkkel rendelkező hatóanyagnak minősítik. Összegezve, a propofol gyorsan ható anasztetikum, általános érzéketlenség keltésére és fenntartására egyaránt alkalmas, továbbá nyugtatóként használható a regionális fájdalomcsilla• · · · · · · • ···«· · · · · ·· · ··· · ·
- 5 pítás helyettesítésére, az intenzív osztályokon kezelt betegek félelmének és szorongásának oldására, és az intenzív osztályokon éber betegeken végzett sebészeti és diagnosztikai műveletekhez. A propofol egyszeri vagy ismételt intravénás bólusz-injekció és folyamatos infúzió formájában egyaránt beadható. A propofol igen gyorsan kiürül a véráramból, és metabolizmusa is gyors. így az anesztézia mélysége könnyen szabályozható, a gyógyszeradagolás megszüntetésekor a beteg állapota rendszerint gyorsan helyreáll, és a betegek tudatállapota gyakran sokkal tisztább, mint más anesztetikumok használatakor. Propofol beadása után sokkal ritkábban jelentkeznek mellékhatások (például émelygés vagy hányás), mint más szokásos érzéstelenítési technika alkalmazásakor, például inhalációs érzéstelenítés esetén.
Későbbi kutatásaink során célul tűztük ki a propofol-tartalmú gyógyászati készítmények választékának bővítését annak érdekében, hogy az aneszteziológusok szélesebb körből választhassák ki az adott célra legkedvezőbben alkalmazható készítményt. Ennek körében például olyan olaj-a-vízben emulziót alakítottunk ki, amelynek propofol-tartalma a jelenleg forgalomban lévő készítmény propofol-koncentrációjának kétszerese .
A további készítmények kialakításánál irányadó szempont, hogy a Diprivan készítményhez fűződő összes előny (például a fent felsoroltak) lehetőség szerint fennmaradjon, a készítmény megfelelő kémiai és fizikai stabilitással rendelkezzen, és aneszteziológusok és intenzív terápiával foglalkozók számára könnyen kezelhető legyen.
··« · • · · · · · · • · · · · · · • ····· · · · · ·· · ··· * ·
- 6 A Diprivan készítményt egyre gyakrabban használják súlyos betegek szedálására, elsősorban a kórházak intenzív osztályain. Ilyen esetekben a Diprivan-t jellemzően infúzió formájában adják be. Ehhez a kezelésmódhoz megfelelő adagoló készletet kell használni, ami a propofolt tartalmazó tartályból (jellemzően palackból vagy fecskendőből), és azt csatlakozóhoz, majd a beteg vénájába helyezett tűhöz kötő csővezetékből áll.
Már régen felismerték, hogy az intenzív osztályokon kezelt betegek kórházi fertőződésének egyik oka az ilyen típusú adagoló készletekben lévő parenterális folyadékok mikróbás szennyezettsége. Ezt szem előtt tartva például az Amerikai Egyesült Államokban a Szövetségi Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Igazgatóság általános érvénnyel írja elő, hogy az adagoló készleteket gyakran kell cserélni. Diprivan-ra - a kiszerelési formától függően - az adagoló készlet legalább 6-12 óránkénti cseréjét írják elő.
Az intenzív osztályok jellemzően túlterheltek, és az egészségügyi szolgáltatás más részlegeihez hasonlóan - rájuk is érvényesek a költségmegszorító előírások. Az adagoló készletek legalább 6-12 óránként való cseréje még egy igen jól képzett nővér, szakszemélyzet vagy anaszteziológus számára is időtrabló feladat. Különösen nagy tehertételt jelent a gyakori csere, ha az adott osztályon egyszerre sok súlyos beteget kell infúziósán kezelni.
Célul tűztük ki olyan új propofol-készítmény kidolgozását, amelynek felhasználásakor az adagoló készletet elegendő a szokásosnál lényegesen ritkábban (például csak 24 óránként) cserélni. Ez a megoldás jelentősen megkönnyítené a ·*· · «·«·· · ·· • · · · · · • « * · · · · • ····· · · · · «· · ··· * ·
- 7 nővérek és aneszteziológusok munkáját, csökkentené a szakszemélyzet terhelését, és költségmegtakarítást eredményezne.
Kiterjedt kutató munkánk eredményeként azt tapasztaltuk, hogy Diprivan-hoz egy célszerűen megválasztott anyag kis mennyiségét adva olyan készítményhez jutunk, amelynek felhasználásakor elegendő az adagoló készletet a jelenleg szokásosnál lényegesen ritkábban cserélni, azaz jelentősen nő az egy készlettel elvégezhető kezelés időtartama. Ez a felismerésünk lehetőséget ad a jelenleg használatosnál nagyobb kiszerelési egységek felhasználására a kezelésben, javítja a kezelési-felhasználási komfortot, csökkenti a Diprivan-veszteséget, és végső soron költségmegtakarításhoz vezet.
További előny, hogy abban a nemvárt esetben, ha a készítmény kezelési hiba miatt külső forrásból szennyeződne, a készítmény speciális összetétele minimumra szorítja vissza a mikróbanövekedés esélyét.
Korábbi 1 472 793 sz. nagy-britanniai szabadalmunkban megemlítettük, hogy a propofol-készítmények adott esetben egy vagy több stabilizálószert, konzerválószert és/vagy antioxidánst, például parabén-származékokat (így p-hidroxi-benzoesav-propil-észtert), butilezett hidroxi-toluol-származékokat, aszkorbinsavat és nátrium-metabiszulfitot, továbbá fémion-maszkírozó anyagokat (így nátrium-edetátot) és habzásgátlókat, például szilikon-származékokat (így dimetikont vagy szimetikont) is tartalmazhatnak.
Ha ismert konzerválószereket ólaj-a-vízben emulziókhoz - például Diprivan-hoz - kívánunk adni, szembe kell néznünk egy jellemző nehézséggel. Miként már korábban közöltük, a Diprivan-t általános anesztézia keltésére és fenn• · * te · • · te « • « · · te • te · • A · «·· * · tartására és szedálásra használják, ami azzal jár, hogy a be teg szervezetébe esetenként (elsősorban szedáláskor) igen nagy térfogatú Diprivan-t kell juttatni. így a kezelt bete szervezetébe a kezelés során jelentős mennyiségű konzerválószer juthat. A gyógyszerügyi szakhatóságok ilyen esetekben követett szigorú gyakorlatát figyelembe véve nagyon gondosan kell tehát megválasztani a felhasználandó konzerválószert. Különös figyelmet kell fordítani arra, hogy az egy adagban kiszerelt, utolsó lépésben sterilizált, injektálható parente rális készítményekben a konzerválószerek használatát számos előírás (például az amerikai, brit és európai gyógyszerkönyvek előírásai) nem javasolja és/vagy különböző óvintézkedésekhez köti .
A parenterális adagolásra szánt ólaj-a-vízben emui ziók adalékolásával kapcsolatban egy további külön probléma is fellép. A jelenlegi ismeretek szerint megfelelő hatás biz tosítására a konzerválószernek a vizes fázisban kell kifejte nie antimikróbás hatását. Ez azt jelenti, hogy a lipofil jel legű konzerválószerek szokásos mennyiségben alkalmazva hatás talanok, mert noha megoszlás révén bizonyos mértékig a vizes fázisba is bejutnak, a vizes fázisban mért koncentrációjuk e légtelen. A lipofil konzerválószerek mennyiségének növelése viszont azt eredményezi, hogy a lipid fázis már elfogadhatat lanul nagy, a toxicitás veszélyét is magában rejtő mennyiség ben fog konzerválószert tartalmazni.
Hidrofil konzerválószerek (például ionos anyagok) beadagolásakor más oldalról merülnek fel nehézségek. Az olaj -a-vízben emulziókhoz adagolt ionos anyagok megtörhetik az emulzió stabilitását. Nagyobb ionterhelésnél (azaz nagyobb • ·
- 9 mennyiségű ionos anyag jelenlétében) az ólajcseppecskéket stabilizáló elektromos töltés (zeta-potenciál) megváltozhat. Az ilyen elektromos töltésváltozások növelik a cseppecskék ütközésének valószínűségét, és fokozzák az emulzió fizikai instabilitását.
Egy sor antimikróbás hatóanyag bevonásával tanulmányoztuk annak a lehetőségét, hogy az olaj-a-vízben emulzió fizikai és kémiai stabilitásának érzékelhető romlása nélkül kialakítható-e mikróbafertőzésekkel szemben kellően ellenálló készítmény.
A szóbajöhető anyagok egy részénél emulziót destabilizáló hatást észleltünk, míg más anyagok nem tudták a kívánt mértékű antimikróbás hatást kifejteni a vizsgált rendszerben. Ezen túlmenően olyan anyagot kerestünk, amely a lehető legkisebb koncentrációban képes a kívánt mértékű hatást kifejteni annak érdekében, hogy mind a fizikai destabilizálódás veszélyét, mind a biztonságos felhasználhatósággal szemben támasztható aggályokat minimumra szorítsuk.
A konzerválószerként ismert fenil-higany(II)-acetáttal, fenil-higany(II)-nitráttal, benzil-alkohollal, klórbutanollal, klórkrezollal, fenollal, nátrium-metabiszulfittál, nátrium-szulfittál, nátrium-metil-hidroxi-benzoáttal és nátrium-propil-hidroxi-benzoáttal (ismert konzerválószerek) végzett részletes vizsgálataink során nem találtunk a fenti követelményeknek megfelelő anyagot. Ezután vizsgálatainkat egyéb anyagokra is kiterjesztettük. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy követelményeinknek egyedül az edetátok - amiket nem tekintenek széles spektrumú antimikróbás szereknek - felelnek meg. Miként már korábban közöltük, az 1 472 793 sz.
• · ··· ·
-10nagy-britanniai szabadalmi leírásban az edetát-nátriumsót fémion-maszkírozó anyagként említettük meg. A szabadalmi leírásban Cremophor-tartalmú készítményekre közölt nagyszámú példa közül kettőben szerepel nátrium-edetát.
A találmány tárgya tehát parenterálisan adagolható steril gyógyászati készítmény olaj-a-vízben emulzió formájában, amely vízzel nem elegyedő oldószerben oldott propofolt tartalmaz vízben emulgeálva és felületaktív anyaggal stabilizálva. A találmány szerinti készítmény a felsorolt komponensek mellett edetátot is tartalmaz a külső fertőzés révén véletlenszerűen bekerült mikroorganizmusok jelentős mértékű növekedését legalább 24 órán át megakadályozó mennyiségben.
Az olaj-a-vízben emulzió megjelölésen két különálló, egymással egyensúlyban lévő fázisból álló, egészében kinetikailag stabil és termodinamikailag instabil rendszert értünk. Ez a rendszer teljesen eltér a - például Cremophor EL-el képezett - micellás rendszertől, amely utóbbi termodinamikailag stabil.
Az edetát megjelölésen etilén-diamin-tetraecetsavat (EDTA) és származékait értjük; ilyen például a dinátrium-edetát néven ismert dinátrium-származék. A találmány szerint felhasználható edetátok alkalmas képviselői azok a sók, amelyek EDTA-hoz való affinitása kisebb a kalciuménál. A találmány szerint felhasználható EDTA-származékok jellemző képviselői közül a trinátrium-edetátot, tetranátrium-edetátot és dinátrium-kalcium-edetátot említjük meg. Az edetát pontos jellegének nincs döntő jelentősége, feltéve, hogy egy esetleges külső fertőzés esetén legalább 24 órán át képes megakadályozni a bejutott mikroorganizmusok jelentős mértékű növeke• · ·
-11dését. Kismértékű külső fertőzéskor (például 10-10J telepképző egység bejutása esetén) a jelenlévő edetát például előnyösen legföljebb tízszeres mértékű mikroorganizmus-növekedést enged végbemenni 20-25°C-on. Miként a kísérleti adatokból látható, már a nátrium-kalcium-edetát is előnyösebb az egyéb adalékoknál, kiemelkedően előnyösnek bizonyult azonban a dinátrium-edetát.
A találmány szerinti készítmények az edetátot (szabad EDTA-ban kifejezve) jellemzően 3x10 5-9xl0 4 mól koncentrációban tartalmazzák. Az edetát mennyisége előnyösen 3x10 J-7,5x10 4 mól (például 5x10 5-5xl0 4 mól), célszerűen 1,5x10 4-3,0x10 4 mól, különösen előnyösen körülbelül 1,5x10 4 mól lehet .
A találmány szerinti készítmények jellemzően 0,1-5 tömeg % propofolt tartalmaznak. A készítmények propofol-tartalma előnyösen 1-2 tömeg %, különösen előnyösen körülbelül 1 tömeg % vagy körülbelül 2 tömeg % lehet.
Egy további kiviteli mód szerint a propofolt önmagában emulgeáljuk vízben, megfelelő felületaktív anyag felhasználásával. Előnyösebb azonban, ha a propofolt emulgeálás előtt vízzel nem elegyedő oldószerben oldjuk.
A készítmény a vízzel nem elegyedő oldószert jellemzően legföljebb 30 tömeg %, előnyösen 5-25 tömeg %, célszerűen 10-20 tömeg %, különösen előnyösen körülbelül 10 tömeg % mennyiségben tartalmazhatja.
A találmány szerinti készítményekben a vízzel nem elegyedő oldószerek széles választéka felhasználható. A vízzel nem elegyedő oldószerek jellemző képviselői a növényi olajok, például a szójaolaj, sáfrányolaj, gyapotmagolaj, nap• · · ·
-12raforgóolaj, kukoricaolaj, arachisolaj, ricinusolaj és olívaolaj. Növényi olajként előnyösen szójaolajat használhatunk. Más megoldás szerint vízzel nem elegyedő oldószerekként közepes vagy hosszú szénláncú zsírsavak észtereit, például mono-, di- vagy triglicerideket, vagy kémiailag módosított vagy szintetikusan előállított észtereket, így etil-oleátot, izopropil-mirisztátot, izopropil-palmitátot, glicerin-észtereket vagy hidrogénezett ricinusolaj polioxi-származékát használhatjuk. Ismét más megoldás szerint a vízzel nem elegyedő oldószer tengeri eredetű olaj, például tőkehalmáj-ólaj vagy más halfajtából származó olaj lehet. Alkalmas vízzel nem elegyedő oldószerek továbbá a frakcionált olajok, például a frakcionált kókuszolaj és a modifikált szójaolaj. A találmány szerinti készítmények két vagy több vízzel nem elegyedő oldószer keverékét is tartalmazhatják.
A propofolt - akár önmagában, akár vízzel nem elegyedő oldószerrel készített oldata formájában - felületaktív anyag segítségével emulgeáljuk. Alkalmas felületaktív anyagok például a szintetikus nemionos felületaktív anyagok, így az etoxilezett éterek és észterek, a poli(propilén)/poli(etilén) tömb-kopolimerek, a foszfatidok [ így a természetben előforduló foszfatidok (például tojás- és szója-foszfatid) és a módosított vagy mesterségesen kezelt (például fizikai frakcionálással és/vagy kromatografálással előállított) foszfatidok] és a felsorolt anyagok keverékei. Előnyös felületaktív anyagnak bizonyult a tojás-foszfatid és a szója-foszfatid.
A találmány szerinti készítményeket előnyösen élettanilag semleges (jellemzően 6,0 és 8,5 közötti) pH-jú forrná-13ban alakítjuk ki, szükség esetén lúg (például nátrium-hidroxid) felhasználásával.
A találmány szerinti készítményeket megfelelő tonicitásmódosító anyagok (például glicerin) felhasználásával a vérrel izotóniássá tehetjük.
A találmány szerinti készítmények jellemzően steril vizes kompozíciók. A készítmények sterilitását szokásos módszerekkel (például aszeptikus körülmények közötti gyártással vagy autoklávban végzett termikus sterilizálással) biztosíthatjuk .
A találmány szerinti készítményeket anesztetikumokként hasznosíthatjuk, amin a szedálást és az általános anesztézia keltését és fenntartását egyaránt értjük. A találmány tárgya tehát továbbá eljárás anesztézia (beleértve a szedálást és az általános anesztézia keltését és fenntartását) előidézésére melegvérűeken, köztük embereken, oly módon, hogy a kezelendő betegnek parenterális úton egy propofolt vagy vízzel nem elegyedő oldószerrel készített propofol-oldatot vízben emulgeált és felületaktív anyaggal stabilizált állapotban tartalmazó, és ezen kívül hatásos mennyiségű edetátot is tartalmazó, ólaj-a-vízben emulzió formájú steril vizes készítményt adunk be.
A propofol szükséges dózisait a propofolra vonatkozó szakirodalom részletesen tárgyalja. Tájékoztatásként közöljük, hogy általános anesztézia keltésére (felnőtteknek) körülbelül 2,0-2,5 mg/kg, általános anesztézia fenntartására körülbelül 4-12 mg/kg/óra, szedálásra pedg körülbelül 0,3-4,5 mg/kg/óra propofolt adhatunk be. Az aneszteziológus és/vagy az orvos azonban általános szakismereteinek megfelelően módo• · · · • · · · · • · · • · · • · · · · · ·· · ·
-14síthatja a dózist az adott betegen elérni kívánt hatás biztosítására .
Egy előnyös kiviteli alakjában a találmány tárgya steril gyógyászati készítmény ólaj-a-vízben emulzió formájában, amely vízzel nem elegyedő oldószerben oldott propofolt tartalmaz vízben emulgeálva és felületaktív anyaggal stabilizálva. A készítmény a felsorolt komponensek mellett egy edetátot is tartalmaz olyan mennyiségben, amely mikroorganzimus-növekedési vizsgálatban - ahol a készítmény alikvot részéhez 20-25°C hőmérsékleten körülbelül 50 telepképző egység/ml mennyiségben hozzáadjuk a vizsgált mikroorganizmus mosott szuszpenzióját, a kapott elegyet 20-25°C-on inkubáljuk, majd 24 óra elteltével megszámláljuk az életképes telepeket - a Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 és/vagy Candida albicans ATCC 10231 mikroorganizmus-törzs legfeljebb tízszeres mértékű növekedését teszi lehetővé.
Az edetátot is tartalmazó propofolos készítmények fent felsorolt előnyei az intravénás zsíros emulziók esetén is érvényesülnek. Intravénás zsíros emulziót (más néven tápláló emulziót) rendszerint infúzió formájában adnak olyan betegeknek, akik többletkalória-bevitelt és megfelelő táplálást igényelnek, de az erre alkalmas anyagokat nem célszerű vagy egyáltalán nem lehetséges orálisan vagy más úton a beteg szervezetébe juttatni. Az intravénás zsíros emulzióval való kezelés jellemzően legalább 1 napon át tart. Az intravénás zsíros emulziók jellemzően pozitív nitrogén-egyensúlyt tartanak fenn, és megfelelő energiaforrást (például zsiradékot), vitaminokat és nyomelemeket juttatnak a beteg szervezetébe.
-15• « · · · • · • · · • · · · · ·
Az ilyen emulziók jellemző felhasználási területe az intenzív osztályon végzett kezelés, ezeket azonban más kórházi osztályokon, sőt esetenként a házi ápolás során is alkalmazzák. Az intravénás zsíros emulziók közül példaként a következőket említjük meg: Intralipid(R) (Pharmacia-gyártmány) , Lipofundin lR' (Braun-gyártmány) és Travamulsion (Baxter-gyártmány).
A találmány tárgyát képezik tehát azok az intravénás zsíros emulziók is, amelyek további komponensként edetátot tartalmaznak a mikroorganizmusok jelentős mértékű növekedését legalább 24 órán át megakadályozó mennyiségben. Közelebbről, a találmány tárgya parenterálisan adagolható, olaj-a-vízben emulzió formájú steril vizes készítmény, amely vízzel nem elegyedő oldószert tartalmaz vízben emulgeálva és felületaktív anyaggal stabilizálva. A készítmény további komponensként egy edetátot is tartalmaz a mikroorganizmusok jelentős mértékű növekedését legalább 24 órán át megakadályozó mennyiségben.
Ismert, hogy számos gyógyhatású anyag olaj-a-vízben emulzió formájában is bejuttatható a szervezetbe (lásd például a 4 168 308 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). A találmány tárgya tehát továbbá parenterálisan adagolható, steril vizes kompozíció terápiás vagy gyógyhatású anyagot tartalmazó olaj-a-vízben emulzió formájában, amely a hatóanyagot vagy annak vízzel nem elegyedő oldószerrel képezett oldatát vízben emulgeálva és felületaktív anyaggal stabilizálva tartalmazza. A készítmény további komponensként egy edetátot is tartalmaz a mikroorganizmusok jelentős mértékű növekedését legalább 24 órán át megakadályozó mennyiségben.
-16Alkalmas terápiás vagy gyógyhatású anyagok (együttesen: hatóanyagok) azok, amelyek olaj-a-vízben emulzió formájában parenterálisan adagolhatok. Ezek az anyagok jellemzően lipofil vegyületek, és például a következők lehetnek: gombaellenes anyagok, anesztetikumok, antibakteriális anyagok, rákellenes anyagok, hányáscsillapító anyagok, központi idegrendszerre ható anyagok (így diazepám), szteroidok, barbiturátok és vitamin-preparátumok. A találmány elsősorban olyan olaj-a-vízben emulzió-formájú gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyeket szokásosan legalább 1 nap időtartam alatt juttatnak a kezelést igénylő beteg szervezetébe.
A jellemző és előnyös propofol-tartalmú készítményekkel és azok előállításával kapcsolatban korábban közöltek értelemszerű változttásokkal az intravénás zsíros emulziókra és a terápiás vagy gyógyhatású anyagot tartalmazó olaj-a-vízben emulziókra is vonatkoznak.
A találmányt a következő példák szemléltetik.
1. példa tömeg % propofolt tartalmazó olaj-a-vízben emulzió előállítása
A következő összetételű készítményt állítottuk elő:
propofol 1, 0 tömeg %
szójaolaj 10, 0 fi
tojás-foszfatid 1,2 II
glicerin 2,25 11
dinátrium-edetát-dihidrát 0,0055 11
(dinátrium-edetát egyenértékű mennyisége 0, 005 11
nátrium-hidroxid q. s .
injekciós célokra alkalmas víz ad 10 0 • · · ·
-17A parenterális adagolásra alkalmas, ólaj-a-vízben emulzió-formájú steril vizes készítményt az 1. ábrán vázlatosan szemléltetett műveletsorral állítottuk elő. Az összes műveletet nitrogén atmoszférában végeztük. A következőkben közlendő tömeg %-os adatok a végső készítmény összetételére vonatkoznak .
1. A vizes elegyítő térben glicerinből (2,25 tömeg %), dinátrium-edetát-dihidrátból (0,0055 tömeg %), nátrium-hidroxidból (jellemzően 6 mg/1) és injekciós célokra alkalmas vízből vizes fázist készítettünk. Az elegyet kevertük, és körülbelül 65°C-ra melegítettük.
2. A vizes fázist a szilárd anyagok eltávolítására szűrőn bocsátottuk át, majd a fő elegyítő térbe juttattuk.
3. A fenti műveletekkel párhuzamosan az olajos elegyítő térben szójaolajból (10,0 tömeg %), propofolból (1,0 tömeg %) és tojás-foszfatidból (1,2 tömeg %) olajos fázist készítettünk. Az elegyet az összes komponens feloldódásáig körülbelül 75°C-on kevertük.
4. Az olajos fázist a szilárd anyagok eltávolítására szűrőn bocsátottuk át, majd sztatikus keverőn keresztül a fő elegyítő térbe juttattuk.
. A fő elegyítő tér tartalmát körülbelül 65°C-on összekevertük. Ezután a kapott elegyet a kívánt globulusz-méret eléréséig (átlagos globulusz-méret kb. 250 nm) nagynyomású homogenizátoron és hűtőn (hőcserélő rendszer) keringtettük át.
6. A kapott ólaj-a-vízben emulziót lehűtöttük, és a töltettároló térbe vezettük.
-18····· · ·· ··< • · · · · · • · · · · · • ····· · , φ φ •· · ··· · ·
7. Az emulziót szűrtük, a szűrletet nitrogén atmoszférában tartályokba (például 20 ml-es ampullákba, 50 vagy
100 ml-es fiolákba vagy előtölthető fecskendőkbe) töltöttük, és a megtöltött tartályokat autoklávban sterilizáltuk.
2. példa tömeg % propofolt tartalmazó olaj-a-vízben emulzió előállítása
Az 1. példában leírt eljárással állítottuk elő a következő összetételű készítményt:
propofol 2, 0 tömeg %
szőj aolaj 10, 0 11
tojás-foszfatid 1,2 11
glicerin 2,25 11
dinátrium-edetát-dihidrát 0,0055 11
nátrium-hidroxid q. s .
injekciós célokra alkalmas víz ad 100 11
3. példa
1 tömeg % propofolt tartalmazó olaj-a-vízben emui-
ziók előállítása
Az 1. példában leírt eljárással állítottuk elő a
következő összetételű készítményeket:
Komponens Mennyiség, tömeg %
propofol 1,0 1, o
szőj aolaj 5, 0 -
frakcionált kókuszolaj (Miglyol<RI 812N) 5, 0 10, 0
tojás-foszfatid 1,2 1,2
glicerin 2,25 2,25
dinátrium-edetát-dihidrát 0,0055 0,0055
nátrium-hidroxid q.s. q.s.
• ·
-19injekciós célokra alkalmas víz ad 100 100
Az előző példákban felsorolt készítményeket parenterálisan, 5-40 mg/kg dózisban 18-22 g testtömegű hím egereknek (vizsgálatonként 10 állat) adtuk be. Az állatokon a dózzistól függő mértékű anesztetikus és szedatív hatás lépett fel .
. példa
Összehasonlító mikrobiológiai vizsgálatok A mikrobiológiai vizsgálatokba a következő törzseket vontuk be: Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 és Candida albicans ATCC 10231 [ ezek a konzerválószerek hatékonyságának az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyvében (USP) előírt vizsgálatához használatos mikroorganizmus-törzsek] .
Kereskedelmi forgalomban lévő, 1 % propofolt tartalmazó ólaj-a-vízben emulzióhoz (Diprivan , gyártja: Zeneca Ltd.) tömény vizes oldat formájában hozzáadtuk a vizsgálandó adalékanyagokat. A készítmények pH-ja körülbelül 7,5 volt. Az így kapott készítményekhez körülbelül 200 telepképző egység/ml koncentrációban hozzáadtuk a teszt-mikroorganizmusokat, majd az elegyeket 30°C-on inkubáltuk. Az inkubálás kezdetén, majd 24 és 48 óra elteltével mértük az életképes telepek számát. A mért értékek tízes alapú logaritmusát a következő táblázatokban közöljük.
• · * ·
-201 . táblázat
0,1 % nátrium-metabiszulfitot tartalmazó készítmény
Mikroorganizmus
Túlélő telepek/ml 0 időpont- 24 óra 48 óra bán után után
S. aureus
E. coli
C. albicans
Ps. aeruginosa
2,4
2,2
2, 8
2, 8
4,1
8, 9
4,4
4,8
4.7
8.7
7, 9
8, 9
A készítmény elszíneződött, ami kémiai instabilitásra utal.
2. táblázat
0,1 % nátrium-szulfitot tartalmazó készítmény
Mikroorganizmus Túlélő 0 időpontban telepek/ml 24 óra után 4 8 óra után
S. aureus 2, 8 5, 7 6,2
E. coli 1, 6 7,8 8, 9
C. albicans 2, 9 4, 1 5, 8
Ps. aeruginosa 2,2 6,7 6, 9
3 . táblázat
0,2 % metil- és 0,02 % propil-hidroxi -benzoátot tartalmazó
készítmény
Mikroorganizmus Túlélő 0 időpontban telepek/ml 24 óra után 4 8 óra után
S. aureus 2, 9 6, 6 6, 7
E. coli 1, 9 4,7 7,4
C. albicans 2,8 3, 0 3,2
Ps. aeruginosa 2, 4 2,2 5, 8
» 9
9 * * * * · ·.
• · ««*· · · · · ·· * · »9 » »
-214 . táblázat
0,1 % nátrium-kalcium-edetátot tartalmazó készítmény
Mikroorganizmus Túlélő 0 időpontban telepek/ml 24 óra után 4 8 óra után
S . aureus 2,2 3, 3 6, 9
E . coli 2, 6 <1,3 <1,3
C. albicans 2, 9 3,1 3, 8
Ps . aeruginosa 2, 8 6, 8 8,2
5. táblázat
0,1 % dinátrium-edetát-dihidrátot tartalmazó készítmény (pH
kb. 5,5)
Mikroorganizmus Túlélő 0 időpontban telepek/ml 24 óra után 4 8 óra után
S . aureus 0,7 0,3 <1,0
E. coli 1,2 0,3 <1, 0
C. albicans 1,0 0, 8 <1, 0
Ps . . aeruginosa 1,3 <1, 0 <1, 0
5. példa
Összehasonlító mikrobiológiai vizsgálatok Diprivanhoz (1 % propofol-tartalmú készítmény), illetve 0,0055 tömeg % dinátrium-edetát-dihidráttal adalékolt formájához körülbelül 100 telepképző egység/ml mennyiségben hozzáadtuk a 4. példában felsorolt mikroorganizmusok mosott szuszpenzióit. A kapott készítményeket 25°C-on inkubáltuk, majd 24, illetve 48 óra elteltével meghatároztuk a túlélő telepek számát. A kapott értékek tízes alapú logaritmusát - a 0 időpontban mért adattal együtt - a következő táblázatokban ··«« tb V
-22közöljük. A vizsgálatokat kétszeres ismétlésben végeztük el, a táblázatokban mindkét vizsgálat eredményeit közöljük.
1. táblázat
Diprivan (1 % propofolt tartalmazó készítmény)
Mikroorganizmus Túlélő 0 időpontban telepek/ml
2 4 óra után 4 8 óra után
S . aureus 2,0 4,3 5,7
2,0 4, 6 5,7
E . coli 1,7 8,1 7,9
1, 6 7,8 8,1
C . albicans 1,5 2, 8 2, 6
1,5 2,8 3, 6
Ps . aeruginosa 1,5 4, 9 8,4
1,5 3, 9 8,0
7. táblázat
0, 0055 % dinátrium-meedetát-dihidrátot tartalmazó készítmény
Túlélő telepek/ml
Mikroorganizmus 0 időpont- 2 4 óra 4 8 óra
bán után után
S . aureus 2,0 1,3 0,5
2,0 1,1 1, o
E . coli 1,6 1,1 NÉ
1,4 1,1 NÉ
C . albicans 1,6 1, 6 2,0
1,5 1,3 2,1
Ps . aeruginosa 1,6 1,0 0, 8
1,5 NÉ 0,7
NÉ= 1 ml készítményt hordozó lemezen nem észleltünk mikroorganizmust • · ·· · · ·· • · · · · · • · · · · · • · · · · · · · t • · · · · · ·
-23A fenti készítményt más szóbajöhető mikroorganizmusokra is vizsgáltuk. A vizsgálatokat 2 % propofolt tartalmazó készítményekkel is elvégeztük.
6. példa
Intravénás zsíros emulziókon végzett összehasonlító mikrobiológiai vizsgálatok
Az előző példában ismertetett vizsgálatot a következő összetételű zsíros emulziókon is elvégeztük:
Komponens Mennyiség, tömeg %
szőj aolaj 10 10
tojás-foszfatid 1,2 1,2
glicerin 2,25 2,25
dinátrium-edetát-dihidrát - 0,0055
nátrium-hidroxid q.s. q.s.
injekciós célokra alkalmas víz ad 100 100
Az eredményeket a következő táblázatokban közöljük.
. táblázat
Dinátrium-edetát-dihidrátot nem tartalmazó készítmény
Mikroorganizmus Túlélő telepek/ml
0 időpontban 24 óra után 4 8 óra után
S . aureus 2,0 6, 5 6, 6
2, 0 6, 6 6,7
E. coli 1,5 8, 0 8, 3
1, 6 7,9 8,1
C . albicans 1,5 1,2 6, 0
1,4 3,5 5, 6
Ps , . aeruginosa 1,3 6, 6 8, 1
1,5 6, 9 8,1
-249. táblázat
0,0055 % dinátrium-edetát-dihidrátot tartalmazó készítmény
Mikroorganizmus Túlélő 0 időpontban telepek/ml 24 óra után 4 8 óra után
S . aureus 2,0 1,4 NÉ
2,0 1,4 NÉ
E . coli 1,6 NÉ NÉ
1,5 NÉ NÉ
C . albicans 1,5 1,8 2,4
1,5 2, 1 2,2
Ps , . aeruginosa 1, 6 NÉ NÉ
1,5 NÉ NÉ
A fenti készítményt más szóbajöhető mikroorganizmusokra is vizsgáltuk.

Claims (52)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Parenterálisan adagolható steril gyógyászati készítmény ólaj-a-vízben emulzió formájában, amely vízzel nem elegyedő oldószerben oldott propofolt tartalmaz vízben emulgeálva és felületaktív anyaggal stabilizálva, azzal jellemezve, hogy a felsorolt komponensek mellett edetátot is tartalmaz a külső fertőzés révén véletlenszerűen bekerült mikroorganizmusok jelentős mértékű növekedését legalább 24 órán át megakadályozó mennyiségben.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal j ellemezve, hogy az edetátot olyan mennyiségben tartalmazza, amely a készítménybe bekerült legfeljebb 105 telepképző egységnyi, klinikailag releváns mikroorganizmus növekedését 20-25°C-on legalább 24 órán át legfeljebb tízszeres mértékben engedi meg.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal j ellemezve, hogy a klinikailag releváns mikroorganizmus egy Staphylococcus aureus-, Escherichia coli-, Candida albicans- vagy Pseudomonas aeruginosa-törzs.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény ólaj-a-vízben emulzió formájában, amely vízzel nem elegyedő oldószerben oldott propofolt tartalmaz vízben emulgeálva és felületaktív anyaggal stabilizálva, azzal jellemezve, hogy a felsorolt komponensek mellett egy edetátot is tartalmaz olyan mennyiségben, amely mikroorganzimus-növekedési vizsgálatban - ahol a készítmény alikvot részéhez 20-25°C hőmérsékleten körülbelül 50 telepképző egység/ml mennyiségben hozzáadjuk a vizsgált mikroorganizmus mosott szuszpenzióját, a kapott elegyet 20-25‘JC-on inkubáljuk, majd • · · ·
    24 óra elteltével megszámláljuk az életképes telepeket - a
    Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739,
    Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 vagy Candida albicans ATCC
    10231 mikroorganizmus-törzs legfeljebb tízszeres mértékű növekedését teszi lehetővé.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy edetátként dinátrium-edetátot tartalmaz.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy legfeljebb 30 tömeg % vízzel nem elegyedő oldószert tartalmaz.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy 10-20 tömeg % vízzel nem elegyedő oldószert tartalmaz.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy vízzel nem elegyedő oldószerként egy növényi olajt vagy egy zsírsav-észtert tartalmaz.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy növényi olajként szójaolajat tartalmaz.
  10. 10. -Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy felületaktív anyagként természetben előforduló foszfatidot tartalmaz .
  11. 11. A 10. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy foszfatidként tojás-foszfatidot vagy szója-foszfatidot tartalmaz.
    -2712. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény pH-ja 6,0 és 8,5 közötti érték.
  12. 13. A 12. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy nátrium-hidroxidot is tartalmaz.
  13. 14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény vérre nézve izotóniás.
  14. 15. A 14. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy vérre nézve izotonicitást biztosító anyagként glicerint tartalmaz.
  15. 16. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy 1-2 tömeg % propofolt tartalmaz.
  16. 17. A 16. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy körülbelül 1 tömeg % propofolt tartalmaz.
  17. 18. A 16. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy körülbelül 2 tömeg % propofolt tartalmaz.
  18. 19. Parenterálisan adagolható steril gyógyászati készítmény olaj-a-vízben emulzió formájában, amely vízzel nem elegyedő oldószerben oldott propofolt tartalmaz vízben emulgeálva és felületaktív anyaggal stabilizálva, azzal jellemezve, hogy a felsorolt komponensek mellett edetátot
    S - 4
    - 9x10 mól koncentrációban.
    is tartalmaz 3x10 • · · ·
    -2820. A 19. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az edetátot 3x10
    - 7,5xl0~4 mól koncentrációban tartalmazza.
  19. 21. A 20. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az edetátot l,5x 10’4 - 3,0x10 4 mól koncentrációban tartalmazza.
  20. 22. A 21. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az edetátot körülbelül 1,5x10 4 mól koncentrációban tartalmazza.
  21. 23. A 19-22. igénypontok bármelyike szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy edetát-forrásként dinátrium-edetátot tartalmaz.
  22. 24. A 19-23. igénypontok bármelyike szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy legfeljebb 30 tömeg % vízzel nem elegyedő oldószert tartalmaz.
  23. 25. A 24. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy 10-20 tömeg % vízzel nem elegyedő oldószert tartalmaz.
  24. 26. A 19-25. igénypontok bármelyike szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy vízzel nem elegyedő oldószerként egy növényi olajat vagy egy zsírsav-észtert tartalmaz.
  25. 27. A 26. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy növényi olajként szójaolajat tartalmaz.
  26. 28. Ά 19-27. igénypontok bármelyike szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy felületaktív anyagként egy természetben előforduló foszfatidot tartalmaz.
    • · · · ·
    -2929. A 28. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy foszfatidként tojás-foszfatidot vagy szója-foszfatidőt tartalmaz.
  27. 30. A 19-29. igénypontok bármelyike szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal j ellemezve, hogy a készítmény pH-ja 6,0 és 8,5 közötti érték.
  28. 31. A 30. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy nátrium-hidroxidot is tartalmaz.
  29. 32. A 19-31. igénypontok bármelyike szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény vérre nézve izotóniás.
  30. 33. A 32. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy vérre nézve izotonicitást biztosító anyagként glicerint tartalmaz.
  31. 34. A 19-33. igénypontok bármelyike szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy 1-2 tömeg % propofolt tartalmaz.
  32. 35. A 34. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy körülbelül 1 tömeg % propofolt tartalmaz.
  33. 36. A 34. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy körülbelül 2 tömeg % propofolt tartalmaz.
  34. 37. Parenterálisan adagolható steril gyógyászati készítmény olaj-a-vízben emulzió formájában, azzal jellemezve, hogy
    a) 1 tömeg % pfopofolt,
    b) 10 tömeg % szójaolajat, • ·
    -30c) 1,2 tömeg % tojás-foszfatidot,
    d) 2,25 tömeg % glicerint,
    e) 0, 005 tömeg % dinátrium-edetátot,
    f) nátrium-hidroxidot, és
    g) vizet tartalmaz.
  35. 38. Parenterálisan adagolható steril gyógyászati készítmény ólaj-a-vízben emulzió formájában, azzal jellemezve, hogy
    a) 2 tömeg % pfopofolt,
    b) 10 tömeg % szójaolajat,
    c) 1,2 tömeg % tojás-foszfatidot,
    d) 2,25 tömeg % glicerint,
    e) 0,005 tömeg % dinátrium-edetátot,
    f) nátrium-hidroxidot, és
    g) vizet tartalmaz.
  36. 39. Eljárás a mikroorganizmus-növekedés lehetőségének korlátozására parenterálisan adagolható steril gyógyászati készítményben, azzal jellemezve, hogy egy olaj-a-vízben emulzióhoz, amely propofol vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel készített oldatát vízben emulgeálva és felületaktív anyaggal stabilizálva tartalmazza, egy edetátot adunk a külső fe rtőzés révén véletlenszerűen bekerült mikroorganizmusok jelentős mértékű növekedését legalább 24 órán át megakadályozó mennyiségben.
  37. 40. Eljárás a mikroorganizmus-növekedés lehetőségének korlátozására parenterálisan adagolható steril gyógyászati készítményben, azzal j ellemezve , hogy egy olaj-a-vízben emulzióhoz, amely propofol vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel készített oldatát vízben emulgeálva és f elü··· · ··*·« · 99
    9 9 9 · · · * · · · · • ··#· « · · t ·· · ··· * ·
    -31letaktív anyaggal stabilizálva tartalmazza, egy edetátot adunk 3x10 5 - 9x10 4 mól koncentrációban.
  38. 41. Eljárás anesztézia előidézésére melegvérűeken, azzal j ellemezve, hogy a melegvérűnek az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti steril gyógyászati készítmény hatásos mennyiségét adjuk be.
  39. 42. Eljárás anesztézia előidézésére melegvérűeken, azzal jellemezve, hogy a melegvérűnek a 19-36. igénypontok bármelyike szerinti steril gyógyászati készítmény hatásos mennyiségét adjuk be.
  40. 43. Eljárás anesztézia előidézésére melegvérűeken, azzal jellemezve, hogy a melegvérűnek a 37. vagy 38 igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény hatásos mennyiségét adjuk be.
  41. 44. Parenterálisan adagolható steril gyógyászati készítmény ólaj-a-vízben emulzió formájában, amely propofolt tartalmaz vízben emulgeálva és felületaktív anyaggal stabili zálva, azzal jellemezve, hogy a felsorolt komponensek mellett edetátot is tartalmaz a külső fertőzés révén véletlenszerűen bekerült mikroorganizmusok jelentős mértékű növekedését legalább 24 órán át megakadályozó mennyiségben.
  42. 45. Parenterálisan adagolható steril gyógyászati készítmény ólaj-a-vízben emulzió formájában, amely propofolt tartalmaz vízben emulgeálva és felületaktív anyaggal stabili zálva, azzal jellemezve, hogy a felsorolt komponensek mellett edetátot is tartalmaz 3x10 - 9x10 4 mól koncentrációban .
  43. 46. Eljárás a mikroorganizmus-növekedés lehetőségé· nek korlátozására parenterálisan adagolható steril gyógyásza• · ·
    -32• · *»· · • · ti készítményben, azzal jellemezve, hogy egy olaj-a-vízben emulzióhoz, amely propofolt tartalmaz vízben emulgeálva és felületaktív anyaggal stabilizálva, egy edetátot adunk a külső fertőzés révén véletlenszerűen bekerült mikroorganizmusok jelentős mértékű növekedését legalább 24 órán át megakadályozó mennyiségben.
  44. 47. Eljárás a mikroorganizmus-növekedés lehetőségének korlátozására parenterálisan adagolható steril gyógyászati készítményben, azzal jellemezve, hogy egy olaj-a-vízben emulzióhoz, amely propofolt tartalmaz vízben emulgeálva és felületaktív anyaggal stabilizálva, egy edetátot adunk 3x10 5 - 9x10 4 mól koncentrációban.
  45. 48. Eljárás az egy adagolási készlettel elvégezhető kezelés időtartamának és/vagy az adagolási készletek cseréje közötti időtartam növelésére propofolt tartalmazó olaj-a-vízben emulzió adagolásakor, azzal jellemezve, hogy az emulzióhoz egy edetátot adunk a külső fertőzés révén véletlenszerűen bekerült mikroorganizmusok jelentős mértékű növekedését legalább 24 órán át megakadályozó mennyiségben.
  46. 49. Eljárás az egy adagolási készlettel elvégezhető kezelés időtartamának és/vagy az adagolási készletek cseréje közötti időtertam növelésére propofolt tartalmazó olaj-a-vízben emulzió adagolásakor, azzal jellemezve, hogy az emulzióhoz egy edetátot adunk 3x10 ’ - 9x10 4 mól koncentrációban .
  47. 50. Parenterálisan adagolható, ólaj-a-vízben emulzió formájú steril vizes kompozíció, ahol az olaj vizes emulziója felületaktív anyaggal van stabilizálva, azzal j éllé m e - v e , hogy egy edetátot is tartalmaz a külső fertő··· β
    -33zés révén véletlenszerűen bekerült mikroorganizmusok jelentős mértékű növekedését legalább 24 órán át megakadályozó mennyiségben .
  48. 51. Parenterálisan adagolható, olaj-a-vízben emulzió formájú steril vizes kompozíció, ahol az olaj vizes emulziója felületaktív anyaggal van stabilizálva, azzal jel- 5 - 4
    1 e m e z v e , hogy egy edetátot is tartalmaz 3x10 - 9x10 mól koncentrációban.
  49. 52. Steril gyógyászati készítmény olaj-a-vízben emulzió formájában, amely terápiás vagy gyógyhatású anyagot vagy annak vízzel nem elegyedő oldószerrel készített oldatát tartalmazza vízben emulgeálva és felületaktív anyaggal stabilizálva, azzal j ellemezve, hogy a felsorolt komponensek mellett egy edetátot is tartalmaz a külső fertőzés révén véletlenszerűen bekerült mikroorganizmusok jelentős mértékű növekedését legalább 24 órán át megakadályozó mennyiségben .
  50. 53. Steril gyógyászati készítmény olaj-a-vízben emulzió formájában, amely terápiás vagy gyógyhatású anyagot vagy annak vízzel nem elegyedő oldószerrel készített oldatát tartalmazza vízben emulgeálva és felületaktív anyaggal stabilizálva, azzal j ellemezve, hogy a felsorolt kompo- 5 4 nensek mellett egy edetátot is tartalmaz 3x10 - 9x10 mól koncentrációban.
  51. 54. Az 52. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy terápiás vagy gyógyhatású anyagként gumbaellenes anyagot, anesztetikumot, antibakteriális anyagot, rákellenes anyagot, hányáscsillapító anyagot, központi
    -34··· · idegrendszerre ható anyagot, szteroidot, barbiturátot vagy vitamin-preparátumot tartalmaz.
  52. 55. Az 53. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy terápiás vagy gyógyhatású anyagként gumbaellenes anyagot, anesztetikumot, antibakteriális anyagot, rákellenes anyagot, hányáscsillapító anyagot, központi idegrendszerre ható anyagot, szteroidot, barbiturátot vagy vitamin-preparátumot tartalmaz.
HU9702180A 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate HU227951B1 (en)

Priority Applications (51)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9405593A GB9405593D0 (en) 1994-03-22 1994-03-22 Pharmaceutical compositions
MX9707005A MX9707005A (es) 1994-03-22 1995-03-17 Composiciones farmaceuticas que contienen 2,6-diisopropilfenol (propofol).
GB9505405A GB2298789B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmaceutical compositions
CH00393/03A CH693762A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Wässrige Zusammensetzungen enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion
BR9510452A BR9510452A (pt) 1994-03-22 1995-03-17 Composição farmacêutica e aquosa estéril para a administração parenteral processos para limitar o potencial de crescimento microbiano em composição farmacêutica estéril para a administração parenteral para produzir anestesia em um animal de sangue quente e para aperfeiçoar o tempo de administração e/ou o tempo entre as trocas de conjuntos
EP02009330A EP1238677B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Parenteral fat emulsions comprising edetate as preservative
IL11302195A IL113021A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsion compositions containing edetate
DK02009330T DK1238677T3 (da) 1994-03-22 1995-03-17 Parenterale fedtemulsioner, der omfatter edetat som konserveringsmiddel
ES95911412T ES2183869T3 (es) 1994-03-22 1995-03-17 Emulsiones de aceite en agua que contienen propofol y edetato.
CZ0290497A CZ297549B6 (cs) 1994-03-22 1995-03-17 Sterilní farmaceutický prostredek pro parenterální podání, obsahující propofol a edetát
PT95911412T PT814787E (pt) 1994-03-22 1995-03-17 Emulsoes de oleo em agua que contem propofol e edetato
AT02009330T ATE312625T1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Parenterale fettemulsionen, die edta als konservierungsmittel enthalten
AT95911412T ATE226817T1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Propofol und disodium edta enthaltende öl-in- wasser emulsionen
CH02053/03A CH694396A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung mit therapeutischem oder pharmazeutischem Mittel und Edetat.
CH02011/97A CH693764A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Propofol und Edetat.
RU97117100A RU2147432C1 (ru) 1994-03-22 1995-03-17 Эмульсии типа масло в воде, содержащие пропофол и эдетат
PCT/GB1995/000579 WO1996029064A1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
ES02009330T ES2253469T3 (es) 1994-03-22 1995-03-17 Emulsiones grasas parenterales que comprenden edetato como conservante.
EP95911412A EP0814787B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
DK95911412T DK0814787T3 (da) 1994-03-22 1995-03-17 Olie-i-vand emulsioner indeholdende propofol og dinatrium-edetat
CH01282/04A CH694423A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Verwendung von Edetat zur Stabilisierung von pharmzeutischen Zusammensetzungen.
ZA952239A ZA952239B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmaceutical compositions
PL95322278A PL186354B1 (pl) 1994-03-22 1995-03-17 Jałowe kompozycje farmaceutyczne oraz sposoby ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów i poprawiania czasu stosowania emulsji
AU18988/95A AU710143B2 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
FR9503128A FR2731617B1 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol
SI9530628T SI0814787T1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
BE9500241A BE1009198A5 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol.
IT95MI000529A IT1281193B1 (it) 1994-03-22 1995-03-17 Composizioni farmaceutiche contenenti 2,6 diisopropilfenolo (propofol) e metodo per la loro preparazione
CA002212794A CA2212794C (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
NZ500588A NZ500588A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate for producing anaesthesia
DE69528714T DE69528714T2 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Propofol und disodium edta enthaltende öl-in-wasser emulsionen
NZ282005A NZ282005A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol (2,6 diisopropylphenol) and edetate
HU9702180A HU227951B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
DE19509828A DE19509828A1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzungen
SK1247-97A SK286375B6 (sk) 1994-03-22 1995-03-17 Sterilná farmaceutická kompozícia na parenterálnepoužitie
JP08528148A JP3067806B2 (ja) 1994-03-22 1995-03-17 プロポフォールとエデテートとを含有する水中油滴エマルジョン
TW084102594A TW458781B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Sterile pharmaceutical compositions for parenteral administration and their uses
US08/408,707 US5714520A (en) 1994-03-22 1995-03-22 Propofol compostion containing edetate
US08/802,447 US5731356A (en) 1994-03-22 1997-02-18 Pharmaceutical compositions of propofol and edetate
US08/801,589 US5731355A (en) 1994-03-22 1997-02-18 Pharmaceutical compositions of propofol and edetate
LU90136A LU90136B1 (de) 1994-03-22 1997-09-10 Oel-in-Wasser-Emulsionen die Propofol und Edetat enthalten
SE9703274A SE523909C2 (sv) 1994-03-22 1997-09-10 Olja-i-vattenemulsioner innehållande propofol och edetat
NO19974278A NO320007B1 (no) 1994-03-22 1997-09-16 Steril farmasoytisk blanding inneholdende propofol og edetat for parenteral administrering, fremgangsmate for a begrense potensialet for mikrobevekst i blandingen, samt anvendelse derav.
FI973702A FI120640B (fi) 1994-03-22 1997-09-16 Propofolia ja edetaattia sisältävät öljy-vedessä-emulsiot
DK106697A DK106697A (da) 1994-03-22 1997-09-17 Emulsioner af typen olie-i-vand indeholdende propofol og edetat
US09/016,359 US5908869A (en) 1994-03-22 1998-01-30 Propofol compositions containing edetate
HK98109677A HK1008927A1 (en) 1994-03-22 1998-08-04 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
JP00624199A JP4012328B2 (ja) 1994-03-22 1999-01-13 エデテートを含有する水中油滴エマルジョン
SE0400115A SE527123C2 (sv) 1994-03-22 2004-01-21 Olja-I-vattenemulsioner innehållande propofol och edetat
NO20041838A NO334956B1 (no) 1994-03-22 2004-05-04 Sterilt, vandig propofolpreparat som omfatter en olje-i-vann-emulsjon og som videre omfatter en mengde av dinatriumedetat.
FI20085586A FI120641B (fi) 1994-03-22 2008-06-13 Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat rasvaemulsiot, jotka sisältävät edetaattia säilöntäaineena

Applications Claiming Priority (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9405593A GB9405593D0 (en) 1994-03-22 1994-03-22 Pharmaceutical compositions
FR9503128A FR2731617B1 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol
BE9500241A BE1009198A5 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol.
CA002212794A CA2212794C (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
NZ282005A NZ282005A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol (2,6 diisopropylphenol) and edetate
CH01282/04A CH694423A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Verwendung von Edetat zur Stabilisierung von pharmzeutischen Zusammensetzungen.
BR9510452A BR9510452A (pt) 1994-03-22 1995-03-17 Composição farmacêutica e aquosa estéril para a administração parenteral processos para limitar o potencial de crescimento microbiano em composição farmacêutica estéril para a administração parenteral para produzir anestesia em um animal de sangue quente e para aperfeiçoar o tempo de administração e/ou o tempo entre as trocas de conjuntos
PL95322278A PL186354B1 (pl) 1994-03-22 1995-03-17 Jałowe kompozycje farmaceutyczne oraz sposoby ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów i poprawiania czasu stosowania emulsji
ZA952239A ZA952239B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmaceutical compositions
CH00393/03A CH693762A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Wässrige Zusammensetzungen enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion
CH02011/97A CH693764A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Propofol und Edetat.
EP95911412A EP0814787B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
HU9702180A HU227951B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
DE19509828A DE19509828A1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzungen
PCT/GB1995/000579 WO1996029064A1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
NZ500588A NZ500588A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate for producing anaesthesia
NO19974278A NO320007B1 (no) 1994-03-22 1997-09-16 Steril farmasoytisk blanding inneholdende propofol og edetat for parenteral administrering, fremgangsmate for a begrense potensialet for mikrobevekst i blandingen, samt anvendelse derav.
JP00624199A JP4012328B2 (ja) 1994-03-22 1999-01-13 エデテートを含有する水中油滴エマルジョン
FI20085586A FI120641B (fi) 1994-03-22 2008-06-13 Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat rasvaemulsiot, jotka sisältävät edetaattia säilöntäaineena

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT77358A true HUT77358A (hu) 1998-03-30
HU227951B1 HU227951B1 (en) 2012-07-30

Family

ID=48793621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9702180A HU227951B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5714520A (hu)
EP (2) EP1238677B1 (hu)
JP (2) JP3067806B2 (hu)
AT (2) ATE312625T1 (hu)
AU (1) AU710143B2 (hu)
BE (1) BE1009198A5 (hu)
BR (1) BR9510452A (hu)
CA (1) CA2212794C (hu)
CH (4) CH694423A5 (hu)
CZ (1) CZ297549B6 (hu)
DE (2) DE69528714T2 (hu)
DK (3) DK1238677T3 (hu)
ES (2) ES2253469T3 (hu)
FI (2) FI120640B (hu)
FR (1) FR2731617B1 (hu)
GB (2) GB9405593D0 (hu)
HK (1) HK1008927A1 (hu)
HU (1) HU227951B1 (hu)
IL (1) IL113021A (hu)
IT (1) IT1281193B1 (hu)
LU (1) LU90136B1 (hu)
MX (1) MX9707005A (hu)
NO (2) NO320007B1 (hu)
NZ (2) NZ282005A (hu)
PL (1) PL186354B1 (hu)
PT (1) PT814787E (hu)
RU (1) RU2147432C1 (hu)
SE (2) SE523909C2 (hu)
SI (1) SI0814787T1 (hu)
SK (1) SK286375B6 (hu)
TW (1) TW458781B (hu)
WO (1) WO1996029064A1 (hu)
ZA (1) ZA952239B (hu)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20020173547A1 (en) 1994-03-22 2002-11-21 Jones Christopher Buchan Pharmaceuticals compositions
MY113046A (en) * 1994-03-22 2001-11-30 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutical compositions
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US5637625A (en) * 1996-03-19 1997-06-10 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Propofol microdroplet formulations
KR19980025601A (ko) * 1996-10-04 1998-07-15 우동일 혈관주사제용 프로포폴 유탁액의 제조방법
CH692322A5 (it) 1997-05-26 2002-05-15 Westy Ag Formulazione iniettabile limpida di Propofol.
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
DE19757224A1 (de) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Ag Verfahren und Vorrichtung zur in-situ-Formulierung einer Arzneistofflösung zur parenteralen Applikation
ATE370726T1 (de) * 1998-02-10 2007-09-15 Sicor Inc Propofolhaltiges arzneimittel enthaltend sulfite
US6254853B1 (en) 1998-05-08 2001-07-03 Vyrex Corporation Water soluble pro-drugs of propofol
ATE252889T1 (de) * 1998-08-19 2003-11-15 Skyepharma Canada Inc Injizierbare wässerige propofoldispersionen
US6150423A (en) * 1998-10-15 2000-11-21 Phoenix Scientific, Inc. Propofol-based anesthetic and method of making same
US6028108A (en) * 1998-10-22 2000-02-22 America Home Products Corporation Propofol composition comprising pentetate
US6140374A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6140373A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6682758B1 (en) 1998-12-22 2004-01-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water-insoluble drug delivery system
ATE283042T1 (de) * 1999-01-28 2004-12-15 Dinesh Shantilal Patel Parenterale lösungen enthaltend propofol (2,6- diisopropylphenol) und 2.5-di-0-methyl-1.4;3.6- dianhydro-d-glucitol als lösungsmittel
US6177477B1 (en) * 1999-03-24 2001-01-23 American Home Products Corporation Propofol formulation containing TRIS
US6100302A (en) * 1999-04-05 2000-08-08 Baxter International Inc. Propofol formulation with enhanced microbial characteristics
US6743436B1 (en) * 1999-06-21 2004-06-01 Kuhnil Pharm. Co., Ltd. Anesthetic composition for intravenous injection comprising propofol
GB2359747B (en) 2000-02-29 2002-04-24 Maelor Pharmaceuticals Ltd Anaesthetic formulations
SE0001865D0 (sv) * 2000-05-19 2000-05-19 Astrazeneca Ab Management of septic shock
GB0012597D0 (en) * 2000-05-25 2000-07-12 Astrazeneca Ab Formulation
CN1217657C (zh) * 2000-05-25 2005-09-07 阿斯特拉曾尼卡有限公司 存活效益
US6726919B2 (en) * 2000-06-16 2004-04-27 Rtp Pharma, Inc. Injectable dispersion of propofol
IN188917B (hu) * 2000-12-07 2002-11-23 Bharat Surums & Vaccines Ltd
CA2446837C (en) 2001-05-11 2012-01-03 Mitsubishi Pharma Corporation Stable high-concentration injection containing pyrazolone derivative
JP4127757B2 (ja) * 2001-08-21 2008-07-30 株式会社エヌ・ティ・ティ・ドコモ 無線通信システム、通信端末装置、及びバースト信号送信方法
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
US8541472B2 (en) 2001-12-05 2013-09-24 Aseptica, Inc. Antiseptic compositions, methods and systems
IL162862A0 (en) 2002-01-25 2005-11-20 Theravance Inc Short-acting sedative hypnotic agents for anesthesia and sedation
WO2003080027A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
WO2003086413A1 (en) * 2002-04-08 2003-10-23 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions containing water-soluble prodrugs of propofol and methods of administering same
JP2005538191A (ja) 2002-07-29 2005-12-15 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 水性２，６―ジイソプロピルフェノール医薬組成物
US7550155B2 (en) 2002-07-29 2009-06-23 Transform Pharmaceuticals Inc. Aqueous pharmaceutical compositions of 2,6-diisopropylphenol (propofol) and their uses
EP1555976A4 (en) * 2002-10-29 2007-11-14 Transform Pharmaceuticals Inc PROPOFOL ASSOCIATED WITH CYSTEINE
TR200502189T1 (tr) * 2002-12-09 2007-01-22 American Bioscience, Inc. Kompozisyonlar ve farmakolojik etken maddelerin aktarımı için yöntemler.
US20040225022A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Desai Neil P. Propofol formulation containing reduced oil and surfactants
US8476010B2 (en) 2003-07-10 2013-07-02 App Pharmaceuticals Llc Propofol formulations with non-reactive container closures
PL1648413T3 (pl) * 2003-07-23 2010-03-31 Theravance Inc Kompozycje farmaceutyczne zawierające jako składnik czynny krótko działający środek uspokajający i usypiający
US8546453B2 (en) * 2003-08-14 2013-10-01 Rensheng Zhang Propofol compositions and methods for reducing pain associated with propofol injection
EP1680409A4 (en) * 2003-10-24 2007-12-05 Auspex Pharmaceuticals Inc PH-SENSITIVE 2,6-DIISOPROPYLPHENOL PROMEDICAMENTS
EA010242B1 (ru) 2004-02-13 2008-06-30 Биоавейлэбилити, Инк. Препарат микроэмульсии с высокой концентрацией пропофола для анестезирующих применений
CA2580202A1 (en) * 2004-09-13 2006-03-23 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Stable emulsion compositions for intravenous administration having antimicrobial preservative efficacy
US8557861B2 (en) * 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
WO2007000662A2 (en) * 2005-02-03 2007-01-04 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Novel propofol composition comprising ascorbic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof
CN101184481A (zh) 2005-02-18 2008-05-21 阿布拉西斯生物科学公司 用于局部缺血性损伤的2,6-二异丙基苯酚和类似物的组合物，其使用和制备方法
US20090131538A1 (en) * 2005-05-27 2009-05-21 Taro Pharmaceuticals North America, Inc. c/o Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Novel propofol composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of formaldehyde sulfoxylate
DE602006004887D1 (de) 2005-08-05 2009-03-05 Bharat Serums & Vaccines Ltd Intravenöse propofol-emulsionszusammensetzungen mit konservierendem effekt
JP2009504634A (ja) * 2005-08-12 2009-02-05 ブハラット セルムズ アンド ヴァクシンズ リミテッド プロポフォールを含む水性麻酔剤組成物
WO2007022437A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic agents for the treatment of cancer and metabolic disorders
KR101643416B1 (ko) * 2005-08-31 2016-07-27 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조방법
EP2399573B1 (en) 2005-08-31 2019-01-02 Abraxis BioScience, LLC Compositions comprising poorly water soluble pharmaceutical agents
WO2007028104A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders
TWI376239B (en) * 2006-02-01 2012-11-11 Andrew Xian Chen Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof
CN1903187B (zh) * 2006-03-21 2012-05-30 沈阳药科大学 含有局麻药的复方异丙酚注射剂及制备工艺
WO2008141099A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Pharmacofore, Inc. Therapeutic compounds
DK2146946T3 (da) * 2007-05-09 2011-02-14 Pharmacofore Inc (-)-stereoisomer af 2,6-di-sec-butylphenol og analoger deraf
KR20080102010A (ko) * 2007-05-17 2008-11-24 대원제약주식회사 프로포폴을 포함하는 주사제용 조성물 및 이의 제조 방법
JP5674660B2 (ja) 2008-08-01 2015-02-25 ザ メディシンズ カンパニー 医薬組成物および不純物の濃度が低い医薬組成物の製造方法
US9132090B2 (en) 2009-01-13 2015-09-15 Chetan Majmudar Propofol based anesthetic with preservative
US8658676B2 (en) 2010-10-12 2014-02-25 The Medicines Company Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
US10010537B2 (en) 2010-10-12 2018-07-03 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
CN102407986B (zh) * 2011-11-03 2013-11-27 南通四方冷链装备股份有限公司 隔料装置
CN102525921B (zh) * 2012-02-06 2013-08-07 西安力邦制药有限公司 2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法
CN102579555A (zh) * 2012-03-01 2012-07-18 四川大学华西医院 注射用脂肪乳在作为拮抗全身麻醉用药作用的药物制备中的应用
CA2873572C (en) 2012-05-16 2021-07-06 Mewa Singh Pharmaceutical compositions for the delivery of substantially water-insoluble drugs
WO2017031261A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 Mewa Singh Polyphenolic polymer to make water-insoluble molecules become water-soluble
US11357743B2 (en) 2017-04-19 2022-06-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Ketamine and propofol admixture

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3384545A (en) * 1965-03-09 1968-05-21 Hoffmann La Roche Injectable aqueous emulsions of fat soluble vitamins
US3230143A (en) * 1965-05-14 1966-01-18 Merck & Co Inc Antihypertensive injection methods using acid addition salts of alkyl esters of alpha-methyl-3, 4-dihy-droxyphenylalanine
DE1792410B2 (de) * 1967-09-01 1980-03-13 Apoteksvarucentralen Vitrum Apotekareaktiebolaget, Stockholm Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion
GB1472793A (en) * 1974-03-28 1977-05-04 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
US4798846A (en) * 1974-03-28 1989-01-17 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions
US4328213A (en) * 1979-11-28 1982-05-04 Schering Corporation Stable injectable labetalol formulation
DE3225706C2 (de) * 1982-07-09 1984-04-26 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen
JPS5916818A (ja) * 1982-07-20 1984-01-28 Shimizu Seiyaku Kk 経静脈投与用輸液剤
SE8505047L (sv) * 1985-10-25 1987-04-26 Nutritional Int Res Inst Fettemulsion
IL83086A (en) * 1987-07-06 1991-03-10 Teva Pharma Stable,injectable solutions of vincristine salts
US4868169A (en) * 1987-11-13 1989-09-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroid cream formulation
JPH075456B2 (ja) * 1988-10-01 1995-01-25 参天製薬株式会社 点眼液
JPH03503171A (ja) * 1988-11-29 1991-07-18 ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ 抗菌薬及びその使用
GB8828517D0 (en) * 1988-12-07 1989-01-11 Leopold & Co Ag Stable emulsions
US5079003A (en) * 1990-03-14 1992-01-07 Adelia Scaffidi Skin lotions and creams
JP3308555B2 (ja) * 1991-03-08 2002-07-29 カネボウ株式会社 微細化エマルション組成物の製造方法
JP2811036B2 (ja) * 1992-05-26 1998-10-15 参天製薬株式会社 ビタミンｅ点眼剤
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
NO20041838L (no) 1997-09-16
FR2731617A1 (fr) 1996-09-20
AU1898895A (en) 1996-10-08
IL113021A0 (en) 1995-12-08
CH693764A5 (de) 2004-01-30
FI120640B (fi) 2010-01-15
SE0400115L (sv) 2004-01-21
DK1238677T3 (da) 2006-03-06
PL322278A1 (en) 1998-01-19
EP1238677B1 (en) 2005-12-14
IL113021A (en) 2001-04-30
CZ290497A3 (en) 1997-12-17
NZ282005A (en) 2000-01-28
SE523909C2 (sv) 2004-06-01
FI973702A (fi) 1997-09-16
NO320007B1 (no) 2005-10-10
PL186354B1 (pl) 2003-12-31
NO974278L (no) 1997-09-16
FI120641B (fi) 2010-01-15
EP1238677A3 (en) 2003-01-22
SE9703274D0 (sv) 1997-09-10
DK0814787T3 (da) 2003-01-06
BR9510452A (pt) 1998-05-19
DE19509828A1 (de) 1996-09-19
NO974278D0 (no) 1997-09-16
NZ500588A (en) 2001-04-27
SK286375B6 (sk) 2008-08-05
JP4012328B2 (ja) 2007-11-21
CH693762A5 (de) 2004-01-30
SK124797A3 (en) 1998-01-14
JPH11500737A (ja) 1999-01-19
FI973702A0 (fi) 1997-09-16
DE69528714D1 (de) 2002-12-05
DE69528714T2 (de) 2003-06-12
DK106697A (da) 1997-09-17
PT814787E (pt) 2003-02-28
FR2731617B1 (fr) 1997-05-30
ES2183869T3 (es) 2003-04-01
NO334956B1 (no) 2014-08-04
EP0814787A1 (en) 1998-01-07
TW458781B (en) 2001-10-11
SI0814787T1 (en) 2003-04-30
LU90136B1 (de) 1997-11-27
EP1238677A2 (en) 2002-09-11
GB2298789A (en) 1996-09-18
SE0400115D0 (sv) 2004-01-21
HU227951B1 (en) 2012-07-30
HK1008927A1 (en) 1999-07-16
JP3067806B2 (ja) 2000-07-24
GB9505405D0 (en) 1995-05-03
SE9703274L (sv) 1997-09-10
ATE312625T1 (de) 2005-12-15
MX9707005A (es) 1997-11-29
BE1009198A5 (fr) 1996-12-03
ITMI950529A1 (it) 1996-09-17
ZA952239B (en) 1996-09-17
WO1996029064A1 (en) 1996-09-26
GB2298789B (en) 1999-12-08
ES2253469T3 (es) 2006-06-01
ATE226817T1 (de) 2002-11-15
CH694423A5 (de) 2005-01-14
GB9405593D0 (en) 1994-05-11
SE527123C2 (sv) 2005-12-27
FI20085586A (fi) 2008-06-13
AU710143B2 (en) 1999-09-16
CH694396A5 (de) 2004-12-31
EP0814787B1 (en) 2002-10-30
CZ297549B6 (cs) 2007-02-07
US5714520A (en) 1998-02-03
IT1281193B1 (it) 1998-02-17
CA2212794C (en) 2000-09-12
ITMI950529A0 (it) 1995-03-17
RU2147432C1 (ru) 2000-04-20
JPH11263725A (ja) 1999-09-28
CA2212794A1 (en) 1996-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT77358A (hu) Propofolt és etilén-diamin-tetraecetsav-származékot tartalmazó &#34;olaj a vízben&#34; emulziók
US5908869A (en) Propofol compositions containing edetate
JP2005538191A (ja) 水性２，６―ジイソプロピルフェノール医薬組成物
KR20070058012A (ko) 미생물 특성이 증진된 프로포폴 제제
US7125909B2 (en) Sterile parenteral nutrition compositions
KR100358243B1 (ko) 프로포폴및에데테이트를함유하는수중유에멀션
KR100358244B1 (ko) 프로포폴 및 에데테이트를 함유하는 수중유 에멀션
US20060189700A1 (en) Pharmaceutical compositions
DE69534696T2 (de) Parenterale Fettemulsionen, die EDTA als Konservierungsmittel enthalten
CN100512877C (zh) 无菌医药组合物
CZ300146B6 (cs) Sterilní vodná kompozice obsahující emulzi typu olej ve vode a edetát