CH694396A5 - Pharmazeutische Zusammensetzung mit therapeutischem oder pharmazeutischem Mittel und Edetat. - Google Patents

Pharmazeutische Zusammensetzung mit therapeutischem oder pharmazeutischem Mittel und Edetat. Download PDF

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CH694396A5
CH694396A5 CH02053/03A CH20532003A CH694396A5 CH 694396 A5 CH694396 A5 CH 694396A5 CH 02053/03 A CH02053/03 A CH 02053/03A CH 20532003 A CH20532003 A CH 20532003A CH 694396 A5 CH694396 A5 CH 694396A5
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Description


  



   Zur parenteralen Verabreichung therapeutischer oder pharmazeutischer Mittel mittels Infusion ist die Verwendung einer "Verabreichungsvorrichtung" erforderlich, bei der ein Reservoir (üblicherweise ein Fläschchen oder eine Spritze) mit dem Mittel über einen geeigneten Schlauch mit einem Luer-Verbindungsstück und von dort mit einer Nadel verbunden ist, die sich in der Vene des Patienten befindet. 



   Es ist erkannt worden, dass die mikrobielle Kontamination der parenteralen Flüssigkeiten, die in "Verabreichungsvorrichtungen" dieses Typs verwendet werden, eine der vielen Ursachen für die im Krankenhaus entstehende Infektion von ICU-Patienten ist. Daher sehen beispielsweise in den USA die allgemeinen Anforderungen der Federal Food and Drug Administration (FDA) vor, dass derartige "Verabreichungsvorrichtungen" häufig gewechselt werden, und im Falle des in GB-PS-1 472 793 beschriebenen "Diprivan" ist erforderlich, dass die "Verabreichungsvorrichtungen" in Abhängigkeit von der angewendeten Präsentation mindestens alle 6 oder 12 Stunden gewechselt werden. 



   Das Arbeitsklima auf Intensivstationen ist geschäftig und wie in anderen Teilen des Gesundheitswesens besteht der Zwang zur Kosteneindämmung. Das Auswechseln von "Verabreichungsvorrichtungen" mindestens alle 6 oder 12 Stunden ist für die sehr gut ausgebildete ICU-Schwester, den Intensivtherapiespezialisten oder den Anästhesisten verhältnismässig zeitraubend. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn eine Anzahl von schwerkranken Patienten in einer ICU zu gleichen Zeit eine Infusion erhalten soll. 



   Daher hat die Anmelderin versucht, eine neue pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung zu entwickeln, die es ermöglicht, dass die "Verabreichungsvorrichtungen" signifikant weniger häufig (beispielsweise alle 24 Stunden) gewechselt werden müssen. Dies wäre für die Schwester, den Intensivtherapiespezialisten oder den Anästhesisten viel bequemer, würde die Belastung des Personals erniedrigen und würde dazu führen, dass an "Verabreichungsvorrichtungen" weniger Manipulationen vorzunehmen sind und daher zur Kosteneinsparung auf der ICU beitragen. 



   Nach erheblicher Forschungsarbeit wurde gefunden, dass die Zugabe von geringen Mengen eines ausgewählten Mittels die Verabreichung der Formulierung in "Verabreichungsvorrichtungen" ermöglicht, die signifikant weniger häufig ausgewechselt werden müssen, als dies derzeit der Fall ist, was mit anderen Worten bedeutet, dass die Zeit zur Verabreichung und die Zeit, nach der die Verabreichungsvorrichtungen ausgetauscht werden müssen, signifikant verbessert worden ist. Durch diese verlängerten Zeiten können grössere Packungen verabreicht werden, was für die Anwender bequemer ist und die Verschwendung des therapeutischen oder pharmazeutischen Mittels verringert und zur Kosteneindämmung beiträgt. 



   Ausserdem minimiert die Formulierung in dem unwahrscheinlichen Fall einer falschen Handhabung, die zu einer unbeabsichtigten Kontamination von aussen führt, die Wahrscheinlichkeit, dass es zum mikrobiellen Wachstum kommt. 



   In unserem GB-Patent 1 472 793 ist offenbart, dass Propofol-Formulierungen ggf. einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile enthalten können, die unter Stabilisatoren, Konservierungsmitteln und Antioxidationsmitteln ausgewählt sind, beispielsweise Paraben-Derivate, beispielsweise p-Hydroxybenzolsäurepropylester, butylierte Hydroxytoluol-Derivate, Ascorbinsäure und Natriummetabisulfit, Metallionen komplexierende Mittel, beispielsweise Natriumedetat, und    Entschäumer, beispielsweise ein Silikon-Derivat, z.B. Dimethicon oder Simethicon. 



   Die Zugabe von bekannten Konservierungsmitteln zu öl-in-Wasser-Emulsionen wie "Diprivan" ist mit Schwierigkeiten verbunden. 



   Die verabreichten Volumina können beträchtlich sein, insbesondere im Fall der Sedierung. Folglich können signifikante Volumina des Konservierungsmittels den unter Behandlung stehenden Patienten verabreicht werden. Daher muss der Zusatzstoff sehr sorgfältig ausgewählt werden, um die Anforderungen der Arzneimittelzulassungsbehörden zu erfüllen, insbesondere weil die Verwendung von Konservierungsmitteln in am Schluss sterilisierten, parenteral injizierbaren Einzeldosierungen nicht empfohlen wird und/oder der Gegenstand von Warnhinweisen in den verschiedenen Richtlinien, beispielsweise den US-, GB- und europäischen Arzneibüchern ist. 



   Ausserdem gibt es ein besonderes Problem bei der Zugabe von Zusatzstoffen in eine öl-in-Wasser-Emulsion zur parenteralen Verabreichung. Es wird angenommen, dass die antimikrobiellen Eigenschaften jedes Konservierungsmittels in der wässrigen Phase ausgeübt werden müssen, um wirksam zu sein. Daher wäre ein Konservierungsmittel mit lipophilen Eigenschaften nicht wirksam, wenn es in den üblichen Dosiermengen hinzugegeben wird, weil sich nicht genügend Material in der wässrigen Phase befinden würde, obwohl es zwischen den Phasen zu einer gewissen Verteilung kommt. Die Erhöhung der Gesamtmenge eines derartigen Konservierungsmittels würde zu unakzeptabel hohen Konservierungsmittelmengen in der Lipidschicht führen, was zumindest zu Toxizitätsproblemen führt. 



   Andererseits führt auch die Zugabe eines Konservierungsmittels mit hydrophilen Eigenschaften, z.B. eines ionischen    Materials, zu Problemen. Die Zugabe von ionischem Material zu einer öl-in-Wasser-Emulsion kann die Emulsion destabilisieren. Bei höherer Ionenbeladung (d.h. Konzentration des ionischen Materials) kann sich die stabilisierende elektrische Ladung (Zeta-Potenzial) auf den ölartigen Tröpfchen ändern. Diese elektrischen Ladungsänderungen erhöhen die Wahrscheinlichkeit von Tröpfchenzusammenstössen und erhöhen die physikalische Instabilität der Emulsion. 



   Es wurde die Möglichkeit der Zugabe einer Anzahl von antimikrobiellen Mitteln zu der öl-in-Wasser-Emulsion untersucht. Ein derartiges Mittel dürfte keine signifikant nachteilige Wirkung auf die physikalische und chemische Stabilität der Emulsion haben. Ausserdem müsste ein derartiges Mittel die gewünschte antimikrobielle Wirkung ergeben. 



   Es wurde festgestellt, dass eine Anzahl von potenziellen Mitteln zur Instabilität der Emulsion führten. Andere potenzielle Mittel besassen nicht die gewünschte antimikrobielle Wirkungsstärke. Ausserdem wurde nach einem Mittel gesucht, das diese Wirkungsstärke bei einer möglichst niedrigen Konzentration besitzt, um das Risiko einer physikalischen Instabilität zu minimieren, und um die Sicherheitsvorkehrungen zu minimieren. 



   Trotz beträchtlicher Anstrengungen, die auch die Untersuchung der bekannten Konservierungsmittel Phenylquecksilberacetat, Phenylquecksilbernitrat, Benzylalkohol, Chlorbutanol, Chlorcresol und Phenol und die Untersuchung der bekannten Konservierungsmittel Natriummetabisulphit, Natriumsulphit, Natriummethylhydroxybenzoat und Natriumpropylhydroxybenzoat einschlossen, war es nicht möglich, ein Konservierungsmittel zu finden, das diesen Anforderungen genügt. Dann wurde die mögliche Verwendbarkeit von anderen Mitteln untersucht, welche die gewünschte Wirkung haben könnten. Es wurde unerwartet befunden, dass Edetat, welches nicht als antimikrobielles Mittel mit breitem Spektrum angesehen wird, das    einzige Mittel ist, das diese Anforderungen erfüllt.

   Wie oben angegeben, ist das Edetat in Form des Natriumsalzes in unserem GB-Patent 1 472 793 als mögliches Metallionen-Komplexierungsmittel erwähnt. Natriumedetat ist in zwei der vielen Cremophor enthaltenen Beispielen dieses Patents enthalten. 



   Erfindungsgemäss wird eine sterile pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung bereitgestellt, die eine öl-in-Wasser-Emulsion aufweist, in der ein therapeutisches oder pharmazeutisches Mittel entweder alleine oder in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst, mit Wasser emulgiert und mit einem grenzflächenaktiven Mittel stabilisiert ist, und die ausserdem eine Edetat-Menge enthält, die ausreicht, um für mindestens 24 Stunden (im Fall einer zufälligen Kontaminierung von aussen) signifikantes Mikroorganismenwachstum zu verhindern. 



   Mit einer öl-in-Wasser-Emulsion ist ein distinktes Zweiphasensystem gemeint, das sich im Gleichgewicht befindet, und das insgesamt im Ergebnis kinetisch stabil und thermodynamisch unstabil ist. Dies ist grundverschieden von einer mizellaren Formulierung, beispielsweise mit Cremophor EL, die thermodynamisch stabil ist. 



   Mit dem Begriff "Edetat" sind Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und deren Derivate gemeint, beispielsweise ist das Dinatrium-Derivat als Dinatriumedetat bekannt. Im Allgemeinen handelt es sich bei den geeigneten Edetaten der Erfindung um diejenigen Salze, die eine niedrigere Affinität für EDTA haben als Calcium. Konkrete Derivate, die in der Erfindung verwendet werden können, sind beispielsweise Trinatriumedetat, Tetranatriumedetat und Dinatriumcalciumedetat.

   Die Beschaffenheit des Edetats ist nicht kritisch, sofern es seine Funktion erfüllt, nämlich im Falle einer zufälligen, von aussen kommenden Kontamination, mindestens 24 Stunden lang signifikantes Mikroorganismenwachstum zu ver   hindern (z.B. vorzugsweise eine Vermehrung um das Zehnfache nach einer von aussen kommenden Kontamination mit einer geringen Menge, z.B. 10-10<3> koloniebildenden Einheiten, bei Temperaturen im Bereich von 20-25 DEG C). Aus dem experimentiellen Abschnitt ergibt sich, dass Natriumcalciumedetat gegenüber anderen Zusätzen einige Vorteile aufweist, dass Natriumedetat aber aussergewöhnlich ist. Daher ist das Edetat vorzugsweise Dinatriumedetat. 



   üblicherweise ist das Edetat in den Zusammensetzungen der Erfindung in einer molaren Konzentration (bezüglich der freien Säure EDTA) im Bereich von 3 x 10<-3> bis 9 x 10<-4> enthalten. Vorzugsweise ist das Edetat im Bereich von 3 x 10<-5> bis 7,5 x 10<-4>, beispielsweise im Bereich von 5 x 10<-5> bis 5 x 10<-4>, noch bevorzugter im Bereich von 1,5 x 10<-4> bis 3,0 x 10<-4>, und am bevorzugtesten in einer Konzentration von etwa 1,5 x 10<-4> enthalten. 



   Eine Zusammensetzung der Erfindung enthält üblicherweise 0,1 bis 5 Gew.-% therapeutische oder pharmazeutische Mittel. Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung 1 bis 2 Gew.-% therapeutisches oder pharmazeutisches Mittel und insbesondere etwa 1% oder etwa 2%. 



   Das therapeutische oder pharmazeutische Mittel wird, entweder alleine oder in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst, mit Wasser mithilfe eines grenzflächenaktiven Mittels emulgiert. Vorzugsweise wird das therapeutische oder pharmazeutische Mittel vor der Emulgierung in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst. Das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel ist zweckmässigerweise in einer Menge von bis zu 30 Gew.-% der Zusammensetzung, noch geeigneter 5-25%, vorzugsweise 10-20% und insbesondere etwa 10% enthalten. 



   Es kann eine grosse Zahl mit Wasser nicht mischbarer Lösungsmittel in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindungen verwendet werden. üblicherweise handelt es sich bei dem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel um ein Pflanzenöl,    beispielsweise Sojabohnen-, Saflor-, Baumwollsamen-, Mais-, Sonnenblumen-, Erdnuss-, Rizinus- oder Olivenöl. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Pflanzenöl um Sojabohnenöl. Alternativ handelt sich bei dem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel um einen Ester einer mittleren oder langkettigen Fettsäure, beispielsweise ein Mono-, Di- oder Triglycrid, oder es handelt sich um ein chemisch modifiziertes oder hergestelltes Material wie ölsäurethylester, Myristinsäureisopropylester, Palmitinsäureisopropylester, einen Glycerolester oder hydriertes Polyoxyl-Rizinusöl.

   Alternativ kann es sich bei dem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel um Seetieröl handeln, beispielsweise Lebertran oder ein anderes, von Fisch stammendes öl. Geeignete Lösungsmittel sind ferner beispielsweise fraktionierte öle, z.B. fraktioniertes Kokosnussöl oder modifiziertes Sojabohnenöl. Ausserdem können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ein Gemisch aus zwei oder mehreren der obigen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel enthalten. 



   Das therapeutische oder pharmazeutische Mittel wird, entweder alleine oder in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst, mithilfe eines grenzflächenaktiven Mittels emulgiert. Geeignete grenzflächenaktive Mittel sind beispielsweise synthetische nichtionische grenzflächenaktive Mittel, beispielsweise ethoxylierte Ether und Ester und Polypropylen-Polyethylen-Block-Copolymere und Phosphatide, beispielsweise natürlich vorkommende Phosphatide, wie Ei- und Sojaphosphatide, und modifizierte oder künstlich manipulierte Phosphatide, (beispielsweise durch physikalische Fraktionierung und/oder Chromatographie hergestellt), oder Gemische davon. Bevorzugte grenzflächenaktive Mittel sind Ei- und Sojaphosphatide. 



   Die Zusammensetzung der Erfindung wird geeigneterweise so formuliert, dass sich ein physiologisch neutraler pH-Wert ergibt, der üblicherweise im Bereich von 6,0-8,5 liegt, und zwar ggf. mithilfe von Alkali wie Natriumhydroxid. 



   Die Zusammensetzung der Erfindung kann durch die Zugabe eines geeigneten Tonizitätsreglers, beispielsweise Glycerin, mit Blut isotonisch gemacht werden. 



   Bei den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung handelt es sich üblicherweise um sterile wässrige Formulierungen, die nach üblichen Herstellungsverfahren hergestellt werden, beispielsweise unter Einhaltung aseptischer Bedingungen oder indem sie am Schluss durch Autoklavieren sterilisiert werden. 



   Nach der vorliegenden Erfindung wird eine sterile wässrige Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung bereitgestellt, die eine ein therapeutisches oder pharmazeutisches Mittel enthaltende öl-in-Wasser-Emulsion aufweist, in der das Mittel, entweder alleine oder in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, mit Wasser emulgiert und mit einem grenzflächenaktiven Mittel stabilisiert ist, und die ausserdem eine Menge an Edetat enthält, die ausreicht, um mindestens 24 Stunden signifikantes Mikroorganismenwachstum zu verhindern. 



   Geeignete therapeutische oder pharmazeutische Mittel sind solche, die parenteral in einer öl-in-Wasser-Emulsion verabreicht werden können. üblicherweise handelt es sich bei derartigen Mitteln um lipophile Verbindungen, beispielsweise antifungale Mittel, Anästhetika, antibakterielle Mittel, Antikrebsmittel, Antiemetika, Mittel, die auf das zentrale Nervensystem wirken, beispielsweise Diazepam, Steroide, Barbiturate und Vitamin-Präparationen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung solche öl-in-Wasser-Emulsionen, die üblicherweise an die sie benötigenden Patienten über einen Zeitraum von einem oder mehreren Tagen verabreicht werden. Versuche 



   <tb><TABLE> Columns = 2 <tb>Head Col 1: Mengen: <tb>Head Col 2: % (Gewicht) <tb><SEP> Propofol<SEP> 1,0 <tb><SEP> Sojabohnenöl<SEP> 10, 0 <tb><SEP> Eiphosphatid<SEP> 1,2 <tb><SEP> Glycerin<SEP> 2,25 <tb><SEP> Dinatriumedetat-Dihydrat (äquivalent zu Dinatriumedetat<SEP> 0,0055 0,005) <tb><SEP> Natriumhydroxid<SEP> q.s. <tb><SEP> Wasser zur Injektion<SEP> auf 100 <tb></TABLE> Herstellung: 



   Alle Arbeitsschritte wurden unter Stickstoff durchgeführt, und die Gewichte beziehen sich auf das Gewicht im Endvolumen. 



   Eine sterile wässrige öl-in-Wasser-Emulsion zur parenteralen Verabreichung wird folgendermassen hergestellt: 



   1. Aus Glycerin (2,25 Gew.-%), Dinatriumedetat-Dihydrat (0,0055 Gew.-%), Natriumhydroxid (üblicherweise 60 mg 1<-1>) und Wasser zur Injektion wird eine wässrige Phase hergestellt. Dieses Gemisch wird gerührt und auf eine Temperatur von ungefähr 65 DEG C gebracht. 



   2. Die wässrige Phase wird durch ein Filter geleitet, um teilchenförmige Materie zu entfernen, und in ein Mischgefäss überführt. 



   3. Parallel dazu wird aus Sojabohnenöl (10,0 Gew.-%), Propofol (1,0 Gew.-%) und Eiphosphatid (1,2 Gew.-%) in einem Gefäss eine ölphase hergestellt. Das Gemisch wird bei einer Temperatur von ungefähr 75 DEG C gerührt, bis sich alle Inhaltsstoffe aufgelöst haben. 



   4. Das Gemisch wird durch einen Filter geleitet, um teilchenförmige Materie zu entfernen, und dann mithilfe eines statischen Mischers zu der wässrigen Phase gegeben. 



   5. Der Inhalt des Mischgefässes wird bei einer Temperatur von ungefähr 65 DEG C gehalten und gerührt. Dieses Gemisch wird dann durch einen Hochdruckhomogenisator und Kühler (Wärmeaustauschsystem) zirkuliert, bis sich die gewünschte Teilchengrösse [mittlere Teilchengrösse ungefähr 250 Nanometer] ergibt. 



   6. Die sich ergebende öl-in-Wasser-Emulsion wird gekühlt und in ein Füllgefäss überführt. 



   7. Die Emulsion wird dann filtriert und unter Stickstoff in Behälter abgefüllt und autoklaviert. 



   Die fertige filtrierte Emulsion kann dann in Behälter mit verschiedenen Volumina abgefüllt werden, beispielsweise Ampullen (20 ml), Violen (50 ml und 100 ml) und vorgefüllte Spritzen. 



   
EMI12.1
 



   Eine öl-in-Wasser-Emulsion, die 2% (bezogen auf das Gewicht) Propofol enthält, kann auf ähnliche Art und Weise unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffmengen hergestellt werden: Mengen: 



   <tb><TABLE> Columns = 2 <tb>Head Col 1: % (Gewicht) <tb><SEP> Propofol<SEP> 2,0 <tb><SEP> Sojabohnenöl<SEP> 10,0 <tb><SEP> Eiphosphatid<SEP> 1,2 <tb><SEP> Glycerin<SEP> 2,25 <tb><SEP> Dinatriumedetat-Dihydrat<SEP> 0,0055 <tb><SEP> Natriumhydroxid<SEP> q.s. <tb><SEP> Wasser zur Injektion<SEP> auf 100 <tb></TABLE> 



   Weitere öl-in-Wasser-Emulsionen, die 1% (bezogen auf das Gewicht) Propofol enthalten, können auf ähnliche Art und Weise hergestellt werden, indem die folgenden Inhaltsstoffmengen verwendet werden: Mengen: 



   <tb><TABLE> Columns = 3 <tb>Head Col 1: % (Gewicht) <tb>Head Col 2: % (Gewicht) <tb><SEP> Propofol<SEP> 1,0<SEP> 1,0 <tb><SEP> Sojabohnenöl<SEP> 5,0<SEP> --- <tb><SEP> Fraktioniertes Kokosnussöl (Miglyol 812N)<SEP> 5,0<SEP> 10,0 <tb><SEP> Eiphosphatid<SEP> 1,2<SEP> 1,2 <tb><SEP> Glycerin<SEP> 2,25<SEP> 2,25 <tb><SEP> Dinatriumedetat-Dihydrat<SEP> 0,0055<SEP> 0,0055 <tb><SEP> Natriumhydroxid<SEP> q.s.<SEP> q.s. <tb><SEP> Wasser zur Injektion<SEP> auf 100<SEP> auf 100 <tb></TABLE> 



   * Miglyol ist ein Warenzeichen Biologische Wirkung 



   Die Formulierungen werden parenteral einer Gruppe von 10 männlichen Mäusen (18-22 g) in einer Dosierung von 5-40 mg/kg verabreicht. In Abhängigkeit von der Dosis wurde Sedierung und Anästhesie beobachtet. Mikrobiologische Wirkung (Vergleich) 



   Verschiedene Zusatzstoffe enthaltende Formulierungen wurden hergestellt, indem eine konzentrierte wässrige Lösung des Zusatzstoffs zu der im Handel erhältlichen öl-in-Wasser-Formulierung von Propofol (1%) (Diprivan: Warenzeichen von Zeneca Ltd.) gegeben wurde. Der pH-Wert dieser Formulierungen betrug etwa 7,5. 



   Zu diesen Testformulierungen wurden Brühe-Kulturen von vier USP (US-Arzneibuch) Standardtestorganismen zur Prüfung der Konservierungswirkung gegeben, und zwar ungefähr 200 koloniebildende Einheiten pro ml. Die Testformulierungen wurden bei 30 DEG C inkubiert, und nach 24 und 48 Stunden wurden die überlebenden ausgezählt. Ergebnisse Formulierung mit Natriummetabisulfit (0,1%) 



   <tb><TABLE> Columns = 4 <tb>Head Col 1:  Testorganismus <tb>Head Col 2:  LOG 10  der überlebenden pro ml <ROW><SEP>  Null <SEP>  24 Stunden <SEP>  48 Stunden <tb><SEP> S. aureus<SEP> 2,4<SEP> 4,1<SEP> 4,7 <tb><SEP> E. coli<SEP> 2,2<SEP> 8,9<SEP> 8,7 <tb><SEP> C. albicans<SEP> 2,8<SEP> 4,4<SEP> 7,9 <tb><SEP> Ps. aeruginosa<SEP> 2,8<SEP> 4,8<SEP> 8,9 <tb></TABLE> 



   Die Formulierung entfärbte sich, was chemische Instabilität anzeigt. Formulierung mit Natriumsulfit (0,1%) 



   <tb><TABLE> Columns = 4 <tb><SEP>  Testorganismus <SEP>  LOG 10  der überlebenden pro ml <ROW><SEP>  Null <SEP>  24 Stunden <SEP> 48 Stunden <tb><SEP> S. aureus<SEP> 2,8<SEP> 5,7<SEP> 6,2 <tb><SEP> E. coli<SEP> 1,6<SEP> 7,8<SEP> 8,9 <tb><SEP> C. albicans<SEP> 2,9<SEP> 4,1<SEP> 5,8 <tb><SEP> Ps. aeruginosa<SEP> 2,2<SEP> 6,7<SEP> 6,9 <tb></TABLE> Formulierung mit Hydroxybenzoaten (0,2% Methyl/0,02%Propyl) 



   <tb><TABLE> Columns = 4 <tb><SEP>  Testorganismus <SEP>  LOG 10  der überlebenden pro ml <ROW><SEP>  Null <SEP>  24 Stunden <SEP> 48 Stunden <tb><SEP> S.aureus<SEP> 2,9<SEP> 6,6<SEP> 6,7 <tb><SEP> E.coli<SEP> 1,9<SEP> 4,7<SEP> 7,4 <tb><SEP> C.albicans<SEP> 2,8<SEP> 3,0<SEP> 3,2 <tb><SEP> Ps. aeruginosa<SEP> 2,4<SEP> 2,2<SEP> 5,8 <tb></TABLE> Formulierung mit Natriumcalciumedetat (0,1%) 



   <tb><TABLE> Columns = 4 <tb><SEP>  Testorganismus <SEP>  LOG 10  der überlebenden pro ml <ROW><SEP>  Null <SEP>  24 Stunden <SEP> 48 Stunden <tb><SEP> S.aureus<SEP> 2,2<SEP> 3,3<SEP> 6,9 <tb><SEP> E.coli<SEP> 2,6<SEP> <1,3<SEP> <1,3 <tb><SEP> C.albicans<SEP> 2,9<SEP> 3,1<SEP> 3,8 <tb><SEP> Ps. aeruginosa<SEP> 2,8<SEP> 6,8<SEP> 8,2 <tb></TABLE> Formulierung mit Dinatriumedetat-Dihydrat (0,1%) [pH ungefähr 5,5] 



   <tb><TABLE> Columns = 4 <tb><SEP>  Testorganismus <SEP>  LOG 10  der überlebenden pro ml <ROW><SEP>  Null <SEP>  24 Stunden <SEP> 48 Stunden <tb><SEP> S.aureus<SEP> 0,7<SEP> 0,3<SEP> <1,0 <tb><SEP> E.coli<SEP> 1,2<SEP> 0,3<SEP> <1,0 <tb><SEP> C.albicans<SEP> 1,0<SEP> 0,8<SEP> <1,0 <tb><SEP> Ps. aeruginosa<SEP> 1,3<SEP> <1,0<SEP> <1,0 <tb></TABLE> Mikrobiologische Wirkung (weitere Vergleichsergebnisse) 



   Zu diesen Testformulierungen wurden gewaschene Suspensionen von vier USP (US-Arzneibuch) Standardtestorganismen zur Prüfung der Konservierungswirkung gegeben, und zwar 100 koloniebildende Einheiten pro ml. Die Testformulierungen wurden bei 25 DEG C inkubiert, und nach 24 und 48 Stunden wurden die überlebenden doppelt ausgezählt. Beide Ergebnisse sind angegeben. "Diprivan" (1% Propofol) 



   <tb><TABLE> Columns = 4 <tb><SEP>  Testorganismus <SEP>  LOG 10  der überlebenden pro ml <ROW><SEP>  Nul l<SEP>  24 Stunden <SEP> 48 Stunden <tb><SEP> S. aureus<SEP> 2,0<SEP> 4,3<SEP> 5,7<ROW><SEP> 2,0<SEP> 4,6<SEP> 5,7 <tb><SEP> E. coli<SEP> 1,7<SEP> 8,1<SEP> 7,9<ROW><SEP> 1,6<SEP> 7,8<SEP> 8,1 <tb><SEP> C. albicans<SEP> 1,5<SEP> 2,8<SEP> 2,6<ROW><SEP> 1,5<SEP> 2,8<SEP> 3,6 <tb><SEP> Ps. aeruginosa<SEP> 1,5<SEP> 4,9<SEP> 8,4<ROW><SEP> 1,5<SEP> 3,9<SEP> 8,0 <tb></TABLE> Formulierung mit Dinatriumedetat-Dihydrat (0,0055%) 



   <tb><TABLE> Columns = 4 <tb><SEP>  Testorganismus <SEP>  LOG 10  der überlebenden pro ml <ROW><SEP>  Null <SEP>  24 Stunden <SEP> 48 Stunden <tb><SEP> S. aureus<SEP> 2,0<SEP> 1,3<SEP> 0,5<ROW><SEP> 2,0<SEP> 1,1<SEP> 1,0 <tb><SEP> E. coli<SEP> 1,6<SEP> 1,1 <SEP> ND<ROW><SEP> 1,4<SEP> 1,1<SEP> ND <tb><SEP> C. albicans<SEP> 1,6<SEP> 1,6<SEP> 2,0<ROW><SEP> 1,5<SEP> 1,3<SEP> 2,1 <tb><SEP> Ps. aeruginosa<SEP> 1,6<SEP> 1,0<SEP> 0,8<ROW><SEP> 1,5<SEP> ND<SEP> 0,7 <tb></TABLE> 



   Die obige Formulierung wurde auf die Wirkung gegen andere relevante Organismen untersucht. 



   Auf ähnliche Art und Weise wurden mikrobiologische Daten für die entsprechende, 2% Propofol enthaltene Formulierung erhalten. 



   Die oben identifizierten Testorganismen sind Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 und Candida albicans ATCC 10231. 



   In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine sterile pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine öl-in-Wasser-Emulsion aufweist, in der ein therapeutisches oder pharmazeutisches Mittel in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst, mit Wasser emulgiert und mit einem grenzflächenaktiven Mittel stabilisiert ist, und die ausserdem eine Edetat-Menge enthält, die ausreicht, um zu verhindern, dass sich Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 und Candida albicans ATCC 10231, jeweils mindestens 24 Stunden lang, um mehr als das Zehnfache vermehren, was mit einem Test ermittelt wird, bei dem eine gewaschene Suspension jedes dieser Organismen zu einem separaten Aliquot der Zusammensetzung gegeben wird,

      und zwar etwa 50 koloniebildende Einheiten pro ml und bei einer Temperatur im Bereich von 20-25 DEG C, und die Aliquots bei 20-25 DEG C inkubiert und nach 24 Stunden die überlebenden ausgezählt werden.

Claims (39)

1. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung, die eine öl-in-Wasser-Emulsion aufweist, in der ein therapeutisches oder pharmazeutisches Mittel, wahlweise gelöst in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, mit Wasser emulgiert und mit einem grenzflächenaktiven Mittel stabilisiert ist, und die ausserdem eine Menge Edetat enthält, die ausreicht, um nach zufälliger Kontamination von aussen mindestens 24 Stunden signifikantes Mikroorganismenwachstum zu verhindern.
2. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge Edetat ausreicht, um zu verhindern, dass sich klinisch relevante Mikroorganismen, mindestens 24 Stunden nach der Kontamination mit bis zu 10<3> koloniebildenden Einheiten, um mehr als das Zehnfache bei einer Temperatur im Bereich von 20-25 DEG C vermehren.
3.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die klinisch relevanten Mikroorganismen unter Staphylococcus-aureus-, Escherichia-coli-, Candida-albicans- und Pseudomonas-aeruginosa-Stämmen ausgewählt sind.
4. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das therapeutische oder pharmazeutische Mittel in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst ist und dass sie eine Menge Edetat enthält, die ausreicht, um zu verhindern, dass sich Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 und Candida albicans ATCC 10231, jeweils mindestens 24 Stunden lang, um mehr als das Zehnfache vermehren, was mit einem Test ermittelt wird, bei dem eine gewaschene Suspension jedes dieser Organismen zu einem separaten Aliquot der Zusammensetzung gegeben wird,
und zwar etwa 50 koloniebildende Einheiten pro ml und bei einer Temperatur im Bereich von 20-25 DEG C, und die Aliquots bei 20-25 DEG C inkubiert und nach 24 Stunden die überlebenden ausgezählt werden.
5. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Edetat Dinatriumedetat ist.
6. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die bis zu 30 Gew.-% eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels enthält.
7. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, die 10-20 Gew.-% eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels enthält.
8. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel ein Pflanzenöl oder ein Ester einer Fettsäure ist.
9.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das Pflanzenöl Sojabohnenöl ist.
10. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das grenzflächenaktive Mittel ein natürlich vorkommendes Phosphatid ist.
11. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das Phosphatid Eiphosphatid oder Sojaphosphatid ist.
12. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei der pH-Wert zwischen 6,0 und 8,5 liegt.
13. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei Natriumhydroxid vorhanden ist.
14. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, die mit Blut isotonisch ist.
15. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, die durch Zugabe von Glycerin mit Blut isotonisch gemacht ist.
16.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, die 1-2 Gew.-% therapeutisches oder pharmazeutisches Mittel enthält.
17. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, die etwa 1 Gew.-% therapeutisches oder pharmazeutisches Mittel enthält.
18. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, die etwa 2 Gew.-% therapeutisches oder pharmazeutisches Mittel enthält.
19. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das therapeutische oder pharmazeutische Mittel in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst ist und dass die Edetat-Menge eine molare Konzentration im Bereich von 3 x 10<-5> bis 9 x 10<-4> ist.
20. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, wobei die Edetat-Menge eine molare Konzentration im Bereich von 3 x 10<-5> bis 7,5 x 10<-4> ist.
21.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei die Edetat-Menge eine molare Konzentration im Bereich von 1,5 x 10<-4> bis 3,0 x 10<-4> ist.
22. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei die Edetat-Menge eine molare Konzentration von etwa 1,5 x 10<-4> ist.
23. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 19 bis 22, wobei das Edetat Dinatriumedetat ist.
24. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 19 bis 23, die bis zu 30 Gew.-% eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels enthält.
25. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 24, die 10-20 Gew.-% eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels enthält.
26.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 19 bis 25, wobei das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel ein Pflanzenöl oder ein Ester einer Fettsäure ist.
27. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 26, wobei das Pflanzenöl Sojabohnenöl ist.
28. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 19 bis 27, wobei das grenzflächenaktive Mittel ein natürlich vorkommendes Phosphatid ist.
29. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 28, wobei das Phosphatid Eiphosphatid oder Sojaphosphatid ist.
30. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 19 bis 29, wobei der pH-Wert zwischen 6,0 und 8,5 liegt.
31. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 30, wobei Natriumhydroxid vorhanden ist.
32.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 19 bis 31, die mit Blut isotonisch ist.
33. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 32, die durch Zugabe von Glycerin mit Blut isotonisch gemacht ist.
34. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 19 bis 33, die 1-2 Gew.-% therapeutisches oder pharmazeutisches Mittel enthält.
35. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 34, die etwa 1 Gew.-% therapeutisches oder pharmazeutisches Mittel enthält.
36. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 34, die etwa 2 Gew.-% therapeutisches oder pharmazeutisches Mittel enthält.
37.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass: a) Sie 1 Gew.-% in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöstes therapeutisches oder pharmazeutisches Mittel enthält, b) das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel 10 Gew.-% Soyabohnenöl ist, c) das grenzflächenaktive Mittel 1,2 Gew.-% Eiphosphatid ist, d) das Edetat 0,005 Gew.-% Dinatriumedetat ist, und sie e) Natriumhydroxid und f) 2,25 Gew.-% Glycerin enthält.
38.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass: a) Sie 2 Gew.-% in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöstes therapeutisches oder pharmazeutisches Mittel enthält, b) das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel 10 Gew.-% Soyabohnenöl ist, c) das grenzflächenaktive Mittel 1,2 Gew.-% Eiphosphatid ist, d) das Edetat 0,005 Gew.-% Dinatriumedetat ist, und sie e) Natriumhydroxid und f) 2,25 Gew.-% Glycerin enthält.
39. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 19, dadurch gekennzeichnet, dass das therapeutische oder pharmazeutische Mittel ein antifungales Mittel, ein Anästhetikum, ein antibakterielles Mittel, ein Antikrebsmittel, ein Antiemetikum, ein auf das zentrale Nervensystem wirkendes Mittel, ein Steroid, ein Barbiturat oder eine Vitaminpräparation ist.
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NZ282005A NZ282005A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol (2,6 diisopropylphenol) and edetate
EP95911412A EP0814787B1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Propofol und disodium edta enthaltende öl-in-wasser emulsionen
CH02053/03A CH694396A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung mit therapeutischem oder pharmazeutischem Mittel und Edetat.
BE9500241A BE1009198A5 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol.
HU9702180A HU227951B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
ZA952239A ZA952239B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmaceutical compositions
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BR9510452A BR9510452A (pt) 1994-03-22 1995-03-17 Composição farmacêutica e aquosa estéril para a administração parenteral processos para limitar o potencial de crescimento microbiano em composição farmacêutica estéril para a administração parenteral para produzir anestesia em um animal de sangue quente e para aperfeiçoar o tempo de administração e/ou o tempo entre as trocas de conjuntos
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CH01282/04A CH694423A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Verwendung von Edetat zur Stabilisierung von pharmzeutischen Zusammensetzungen.
NZ500588A NZ500588A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate for producing anaesthesia
NO19974278A NO320007B1 (no) 1994-03-22 1997-09-16 Steril farmasoytisk blanding inneholdende propofol og edetat for parenteral administrering, fremgangsmate for a begrense potensialet for mikrobevekst i blandingen, samt anvendelse derav.
JP00624199A JP4012328B2 (ja) 1994-03-22 1999-01-13 エデテートを含有する水中油滴エマルジョン
FI20085586A FI120641B (fi) 1994-03-22 2008-06-13 Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat rasvaemulsiot, jotka sisältävät edetaattia säilöntäaineena

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Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
MY113046A (en) * 1994-03-22 2001-11-30 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutical compositions
US20020173547A1 (en) 1994-03-22 2002-11-21 Jones Christopher Buchan Pharmaceuticals compositions
US5637625A (en) * 1996-03-19 1997-06-10 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Propofol microdroplet formulations
KR19980025601A (ko) * 1996-10-04 1998-07-15 우동일 혈관주사제용 프로포폴 유탁액의 제조방법
CH692322A5 (it) 1997-05-26 2002-05-15 Westy Ag Formulazione iniettabile limpida di Propofol.
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
DE19757224A1 (de) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Ag Verfahren und Vorrichtung zur in-situ-Formulierung einer Arzneistofflösung zur parenteralen Applikation
PE20000264A1 (es) 1998-02-10 2000-04-11 Gensia Sicor Inc Composicion de propofol que contiene sulfito
US6254853B1 (en) 1998-05-08 2001-07-03 Vyrex Corporation Water soluble pro-drugs of propofol
CN1221249C (zh) * 1998-08-19 2005-10-05 斯凯伊药品加拿大公司 普鲁泊福的可注射水分散体
US6150423A (en) * 1998-10-15 2000-11-21 Phoenix Scientific, Inc. Propofol-based anesthetic and method of making same
US6028108A (en) * 1998-10-22 2000-02-22 America Home Products Corporation Propofol composition comprising pentetate
US6140373A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6140374A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6682758B1 (en) 1998-12-22 2004-01-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water-insoluble drug delivery system
PT1143962E (pt) * 1999-01-28 2005-03-31 Kurani Shashikant Prabhudas Solucao parenterica de propofol (2,6-di-isopropilfenol) e 2,5-di-o-metil-1,4;3,6-di-anidro-d-glucitol, como dissolvente
US6177477B1 (en) * 1999-03-24 2001-01-23 American Home Products Corporation Propofol formulation containing TRIS
US6100302A (en) * 1999-04-05 2000-08-08 Baxter International Inc. Propofol formulation with enhanced microbial characteristics
KR100410937B1 (ko) * 1999-06-21 2003-12-18 건일제약 주식회사 프로포폴을 함유하는 혈관주사용 마취제 조성물
GB2359747B (en) 2000-02-29 2002-04-24 Maelor Pharmaceuticals Ltd Anaesthetic formulations
SE0001865D0 (sv) * 2000-05-19 2000-05-19 Astrazeneca Ab Management of septic shock
GB0012597D0 (en) * 2000-05-25 2000-07-12 Astrazeneca Ab Formulation
MXPA02011531A (es) * 2000-05-25 2003-04-25 Astrazeneca Ab Beneficio de superviviencia.
JP2003535884A (ja) * 2000-06-16 2003-12-02 スカイファーマ・カナダ・インコーポレーテッド プロポフォールの改善された注射可能な分散物
US20040033267A1 (en) * 2002-03-20 2004-02-19 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
IN188917B (de) * 2000-12-07 2002-11-23 Bharat Surums & Vaccines Ltd
US7211596B2 (en) 2001-05-11 2007-05-01 Mitsubishi Pharma Corporation Stable high-concentration injection containing pyrazolone derivative
JP4127757B2 (ja) * 2001-08-21 2008-07-30 株式会社エヌ・ティ・ティ・ドコモ 無線通信システム、通信端末装置、及びバースト信号送信方法
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
US8541472B2 (en) 2001-12-05 2013-09-24 Aseptica, Inc. Antiseptic compositions, methods and systems
KR100925790B1 (ko) 2002-01-25 2009-11-11 세라밴스 인코포레이티드 마취 및 진정을 위한 단기 작용 진정최면제
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
WO2003086413A1 (en) * 2002-04-08 2003-10-23 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions containing water-soluble prodrugs of propofol and methods of administering same
RS54275B1 (sr) 2002-07-29 2016-02-29 Transform Pharmaceuticals, Inc. Vodeni 2,6-diizopropilfenol farmaceutski sastavi
US7550155B2 (en) 2002-07-29 2009-06-23 Transform Pharmaceuticals Inc. Aqueous pharmaceutical compositions of 2,6-diisopropylphenol (propofol) and their uses
CN1708270A (zh) * 2002-10-29 2005-12-14 转化医药公司 丙泊酚与半胱氨酸
CN104587479A (zh) 2002-12-09 2015-05-06 阿布拉西斯生物科学有限责任公司 组合物和传递药剂的方法
US20040225022A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Desai Neil P. Propofol formulation containing reduced oil and surfactants
US8476010B2 (en) 2003-07-10 2013-07-02 App Pharmaceuticals Llc Propofol formulations with non-reactive container closures
DK1648413T3 (da) * 2003-07-23 2010-01-11 Theravance Inc Farmaceutiske præparater af kortvirkende sedativt sövndyssende middel
US8546453B2 (en) 2003-08-14 2013-10-01 Rensheng Zhang Propofol compositions and methods for reducing pain associated with propofol injection
US7250412B2 (en) * 2003-10-24 2007-07-31 Auspex Pharmaceuticals, Inc. PH sensitive prodrugs of 2,6-Diisopropylphenol
NZ549016A (en) 2004-02-13 2012-03-30 Bioavailability Inc A microemulsion preparation of high concentration propofol for anesthetic uses
BRPI0515181A (pt) * 2004-09-13 2008-07-22 Bharat Serums & Vaccines Ltd composição de óleo-em-água estéril para administração intravenosa, uso de um monoglicerìdeo e processo de preparação de uma composição para administração intravenosa
US8557861B2 (en) * 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
WO2007000662A2 (en) * 2005-02-03 2007-01-04 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Novel propofol composition comprising ascorbic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof
US8026275B2 (en) 2005-02-18 2011-09-27 Abraxis Bioscience, Llc Compositions, methods of use and preparation of 2,6-diisopropyl phenol and analogs for ischemic injury
WO2006128088A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Sandhya Goyal Novel propofol composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of formaldehyde sulfoxylate
EP1922060B1 (de) * 2005-08-05 2009-01-14 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Intravenöse propofol-emulsionszusammensetzungen mit konservierendem effekt
EA014673B1 (ru) * 2005-08-12 2010-12-30 Бхарат Сирумс Энд Вэксинс Лтд. Водные анестезирующие композиции, содержащие пропофол
US20080234229A1 (en) * 2005-08-18 2008-09-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer, Metabolic Diseases and Skin Disorders
CN103054798B (zh) 2005-08-31 2021-03-16 阿布拉科斯生物科学有限公司 用于制备稳定性增加的水难溶性药物的组合物和方法
NZ592132A (en) * 2005-08-31 2012-12-21 Abraxis Bioscience Llc Composition comprising nanoparticles of docitaxel and a citrate
WO2007028104A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders
TWI376239B (en) * 2006-02-01 2012-11-11 Andrew Xian Chen Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof
CN1903187B (zh) * 2006-03-21 2012-05-30 沈阳药科大学 含有局麻药的复方异丙酚注射剂及制备工艺
PT2146946E (pt) * 2007-05-09 2011-02-14 Pharmacofore Inc Estereoisómeros (-) de 2,6-di-sec-butilfenol e seus análogos
JP2010526827A (ja) * 2007-05-09 2010-08-05 ファーマコフォア，インク． 治療用化合物
KR20080102010A (ko) * 2007-05-17 2008-11-24 대원제약주식회사 프로포폴을 포함하는 주사제용 조성물 및 이의 제조 방법
BRPI0916936B8 (pt) 2008-08-01 2021-05-25 Chiesi Farm Spa composições farmacêuticas, uso de clevidipina e método de reduzir impurezas.
WO2010082092A1 (en) 2009-01-13 2010-07-22 Claris Lifesciences Limited Propofol based anesthetic with preservative
US8658676B2 (en) 2010-10-12 2014-02-25 The Medicines Company Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
MX2013004151A (es) 2010-10-12 2013-05-20 Medicines Co Formulaciones de emulsion de clevidipina que contienen agentes antimicrobianos.
CN102407986B (zh) * 2011-11-03 2013-11-27 南通四方冷链装备股份有限公司 隔料装置
CN102525921B (zh) 2012-02-06 2013-08-07 西安力邦制药有限公司 2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法
CN102579555A (zh) * 2012-03-01 2012-07-18 四川大学华西医院 注射用脂肪乳在作为拮抗全身麻醉用药作用的药物制备中的应用
CA2873572C (en) 2012-05-16 2021-07-06 Mewa Singh Pharmaceutical compositions for the delivery of substantially water-insoluble drugs
WO2017031261A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 Mewa Singh Polyphenolic polymer to make water-insoluble molecules become water-soluble
EP3612229A4 (de) 2017-04-19 2020-04-29 Mayo Foundation for Medical Education and Research Ketamin- und propofolzusatz

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3384545A (en) * 1965-03-09 1968-05-21 Hoffmann La Roche Injectable aqueous emulsions of fat soluble vitamins
US3230143A (en) * 1965-05-14 1966-01-18 Merck & Co Inc Antihypertensive injection methods using acid addition salts of alkyl esters of alpha-methyl-3, 4-dihy-droxyphenylalanine
DE1792410B2 (de) * 1967-09-01 1980-03-13 Apoteksvarucentralen Vitrum Apotekareaktiebolaget, Stockholm Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion
GB1472793A (en) * 1974-03-28 1977-05-04 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
US4798846A (en) * 1974-03-28 1989-01-17 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions
US4328213A (en) * 1979-11-28 1982-05-04 Schering Corporation Stable injectable labetalol formulation
DE3225706C2 (de) * 1982-07-09 1984-04-26 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen
JPS5916818A (ja) * 1982-07-20 1984-01-28 Shimizu Seiyaku Kk 経静脈投与用輸液剤
SE8505047L (sv) * 1985-10-25 1987-04-26 Nutritional Int Res Inst Fettemulsion
IL83086A (en) * 1987-07-06 1991-03-10 Teva Pharma Stable,injectable solutions of vincristine salts
US4868169A (en) * 1987-11-13 1989-09-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroid cream formulation
JPH075456B2 (ja) * 1988-10-01 1995-01-25 参天製薬株式会社 点眼液
JPH03503171A (ja) * 1988-11-29 1991-07-18 ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ 抗菌薬及びその使用
GB8828517D0 (en) * 1988-12-07 1989-01-11 Leopold & Co Ag Stable emulsions
US5079003A (en) * 1990-03-14 1992-01-07 Adelia Scaffidi Skin lotions and creams
JP3308555B2 (ja) * 1991-03-08 2002-07-29 カネボウ株式会社 微細化エマルション組成物の製造方法
JP2811036B2 (ja) * 1992-05-26 1998-10-15 参天製薬株式会社 ビタミンｅ点眼剤
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
FI120640B (fi) 2010-01-15
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FR2731617A1 (fr) 1996-09-20
EP1238677A3 (de) 2003-01-22
CH693762A5 (de) 2004-01-30
US5714520A (en) 1998-02-03
EP1238677A2 (de) 2002-09-11
GB2298789A (en) 1996-09-18
SK124797A3 (en) 1998-01-14
HUT77358A (hu) 1998-03-30
SE0400115D0 (sv) 2004-01-21
FI120641B (fi) 2010-01-15
CH694423A5 (de) 2005-01-14
ATE226817T1 (de) 2002-11-15
DE69528714D1 (de) 2002-12-05
HK1008927A1 (en) 1999-07-16

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