CH693764A5 - Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Propofol und Edetat. - Google Patents

Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Propofol und Edetat. Download PDF

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CH693764A5
CH693764A5 CH02011/97A CH201197A CH693764A5 CH 693764 A5 CH693764 A5 CH 693764A5 CH 02011/97 A CH02011/97 A CH 02011/97A CH 201197 A CH201197 A CH 201197A CH 693764 A5 CH693764 A5 CH 693764A5
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Description


  



   Die vorliegende Erfindung betrifft das als Propofol bekannte 2,6-Diisopropylphenol,  und insbesondere neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die Propofol  enthalten. 



   Propofol ist ein injizierbares Anästhetikum mit einschläfernden Eigenschaften  und kann zur Einleitung und Aufrechterhaltung einer allgemeinen Anästhesie  und zur Sedierung verwendet werden, beispielsweise auf Intensivstationen.  Propofol ist ein sehr erfolgreiches Anästhetikum und wird unter dem  Warenzeichen  "Diprivan" zur Behandlung von Menschen und unter dem  Warenzeichen "Rapinovet" für veterinärmedizinsche Zwecke vertrieben.                                                           



   Injizierbare Anästhetika wie beispielsweise Propofol werden direkt  in den Blutstrom verabreicht. Dadurch kommt es rasch zum Einsetzen  der Anästhesie, die nahezu völlig von der Geschwindigkeit beeinflusst  wird, mit der das Anästhetikum die Blut-Hirn-Schranke durchtritt.  Daher ist es erforderlich, dass das Anästhetikum eine ausreichende  Lipidlöslichkeit besitzt, sodass es durch diese Schranke treten und  die relevanten Mechanismen des Gehirns herabsetzen kann. Stark lipidlösliche  Moleküle sind jedoch im Allgemeinen in Wasser schwer löslich und  daher schwierig zum Zwecke der intravenösen Injektion zu formulieren.  In einigen Fällen ist es möglich, ein wasserlösliches Salz des Anästhetikums  zu erhalten, das in vivo eine lipidlösliche freie Base freisetzt.

    In vielen Fällen ist dies jedoch nicht möglich und hat sich im Falle  von Propofol trotz beträchtlicher Forschungsanstrengungen als nicht  durchführbar erwiesen. Daher war es erforderlich, in sehr beträchtlichem  Umfang Forschungs- und Entwicklungsarbeit in die Formulierung von    Propofol zu investieren, um pharmazeutische Zusammensetzungen  zur Verabreichung an Warmblüter wie dem Menschen zu erhalten. 



   Die Anmelderin hat die anästhetischen Eigenschaften von Propofol  erkannt und die GB-Patentanmeldung 13 739/74 eingereicht, die zum  GB-Patent 1 472 793 führte. Entsprechende Patente wurden in den USA  (US-P 4 056 635, US-P 4 452 817 und US-P 4 798 846) und vielen anderen  Ländern erteilt. 



   In diesem Patent wird unter anderem eine sterile pharmazeutische  Zusammensetzung beansprucht, die Propofol in Verbindung mit einem  sterilen, pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Trägermittel  enthält, wobei die Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung  an einen Warmblüter entweder direkt oder nach der Verdünnung mit  einem flüssigen Verdünnungsmittel verwendbar ist. 



   Nach einem Aspekt beschreibt GB 1 472 793 die Zusammensetzung als  vorzugsweise wässrig, wobei das Propofol mit sterilem Wasser und  einem grenzflächenaktiven Mittel oder einem anderen Solubilisierungsmittel  gemischt ist. Nach einem weiteren Aspekt wird die Zusammensetzung  als wässrig beschrieben, wobei das Propofol mit sterilem Wasser und  einem zusätzlichen, mit Wasser mischbaren, nichtwässrigen Lösungsmittel  gemischt ist. Nach einem weiteren Aspekt wird die Zusammensetzung  als Öl-in-Wasser-Emulsion beschrieben, bei der das Propofol, entweder  alleine oder in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst,  mithilfe eines grenzflächenaktiven Mittels mit Wasser emulgiert ist.

    Nach einem weiteren Aspekt wird die Zusammensetzung als steriles  festes oder halbfestes Gemisch aus Propofol mit einem festen Streckmittel,  beispielsweise Lactose, Natriumsacharin oder Cyklodextran, beschrieben,  wobei die Zusammensetzung mit einem sterilen wässrigen Verdünnungsmittel  verdünnbar ist. 



   In dem Patent sind viele konkrete Beispiele für Propofol    enthaltende  injizierbare Zusammensetzungen beschrieben, einschliesslich Beispielen  mit verschiedenen grenzflächenaktiven Mitteln, verschiedenen Solubilisierungsmitteln,  zusätzlichen Lösungsmitteln, zusätzlichen Bestandteilen (unter Stabilisatoren,  Konservierungsmitteln und Ant-oxidationsmitteln ausgewählt), Puffermitteln  und Tonizitätsreglern. 



   Die Anmelderin hat breit angelegte Studien durchgeführt, um zu ermitteln,  welcher Formulierungstyp für die Entwicklung einer Formulierung zum  Vertrieb am geeignesten ist. Nach beträchtlichen Anstrengungen wurde  eine Formulierung von Propofol und dem grenzflächenaktiven Mittel  Cremophor EL (Cremophor ist ein Warenzeichen für ein Poloxyethylen-Rizinusöl-Derivat)  in Wasser ausgewählt. Cremophor EL wurde als Trägermittel zur Stabilisierung  des existierenden intravenösen Anästhetikums Alphaxalon/Alphadolon  ("Althesin") verwendet, und eine modifizierte Form von Cremophor  wurde als Trägermittel zur Solubilisierung des intravenösen Anästhetikums  Propanidid ("Epontol") verwendet. 



   Die Anmelderin hat eine Reihe detaillierter Studien an Tieren vorgenommen  und schliesslich die Formulierung an über tausend Menschen verabreicht.  Nach etwa fünf oder sechs Jahren wurde jedoch bei einer sehr kleinen  Zahl Patienten über anaphylaktische Reaktionen berichtet. Anaphylaktische  Reaktionen sind Reaktionen vom allergischen Typ. Es war nicht klar,  dass Cremophor EL in allen Fällen die anaphylaktischen Reaktionen  verursacht hatte, aber die Anmelderin kam zu dem Schluss, dass eine  alternative Formulierung für Propofol gefunden und entwickelt werden  müsste. 



   Es wurde viel Arbeit in die Entwicklung von alternativen Formulierungen  investiert, und schliesslich wurde zur Entwicklung eine Öl-in-Wasser-Emulsion  ausgewählt. Diese wurde entwickelt und 1986 unter dem Warenzeichen  "Diprivan" auf einer Reihe von Märkten eingeführt. Seitdem ist diese  Formu   lierung auf vielen Märkten in der ganzen Welt eingeführt  worden, und Propofol ist sehr erfolgreich, weil es von den Anästhesisten  als Arzneimittel von grossem Wert mit einzigartigen Eigenschaften  angesehen wird.

   Zusammengefasst handelt es sich bei Propofol um ein  kurzwirkendes Anästhetikum, das sowohl zur Einleitung als auch zur  Aufrechterhaltung einer allgemeinen Anästhesie, zur Sedierung zwecks  Ergänzung örtlicher analgetischer Techniken, zur Sedierung beatmeter  Patienten, die einer Intensivtherapie unterzogen werden, und zur  Sedierung des Bewusstseins für chirurgische und diagnostische Massnahmen  auf Intensivpflegestationen geeignet ist. Propofol kann durch einzelne  oder wiederholte intravenöse Bolusinjektionen oder durch kontinuierliche  Infusion verabreicht werden. Es wird sehr rasch aus dem Blutstrom  entfernt und metabolisiert.

   Daher lässt sich die Stärke der Anästhesie  leicht steuern, und beim Absetzen des Arzneimittels erlangt der Patient  das Bewusstsein gewöhnlich rasch wieder und ist häufig bei klarerem  Verstand als nach der Verabreichung von anderen Anästhetika. Nebenwirkungen  wie Übelkeit und Erbrechen treten nach der Verabreichung von Propofol  signifikant weniger häufig auf als nach anderen allgemeinen Anästhesietechniken  wie beispielsweise mit Inhalationsanästhetika. 



   Die Anmelderin hat in Erwägung gezogen, die Zahl der Propofol-Formulierungen  zu erweitern, um dem Anästhesisten mehr Möglichkeiten zu geben, unter  denen er ein geeignetes Arzneimittel auswählen kann. Beispielsweise  hat die Anmelderin als Alternative eine Formulierung von Propofol  in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion, in der die Propofol-Konzentration  zweimal so hoch ist wie die des derzeit vertriebenen Arzneimittels,  entwickelt. 



   Geeignete weitere Formulierungen sollten die Eigenschaften beibehalten,  die  "Diprivan" so wertvoll machen, beispielsweise die oben erwähnten,  und es sollte sich eine Formulierung ergeben, die eine geeignete  chemische und physikalische    Stabilität besitzt und die vom Anästhesisten  oder dem Intensivstation(ICU)-Spezialisten leicht handhabbar ist.                                                              



   "Diprivan" wird in zunehmendem Ausmass zur Sedierung von schwer  kranken Patienten, insbesondere auf Intensivpflegestationen und dergleichen,  verwendet. Zur Sedierung derartiger schwer kranker Patienten wird  "Diprivan" üblicherweise durch Infusion verabreicht. Dazu ist die  Verwendung einer  "Verabreichungsvorrichtung" erforderlich, bei der  ein Reservoir (üblicherweise ein Fläschchen oder eine Spritze) mit  Propofol über einen geeigneten Schlauch mit einem Luer-Verbindungsstück  und von dort mit einer Nadel verbunden ist, die sich in der Vene  des Patienten befindet. 



   Es ist erkannt worden, dass die mikrobielle Kontamination der parenteralen  Flüssigkeiten, die in  "Verabreichungsvorrichtungen" dieses Typs  verwendet werden, eine der vielen Ursachen für die im Krankenhaus  entstehende Infektion von ICU-Patienten ist. Daher sehen beispielsweise  in den USA die allgemeinen Anfordungen der Federal Food and Drug  Administration (FDA) vor, dass derartige  "Verabreichungsvorrichtungen"  häufig gewechselt werden, und im Fall von  "Diprivan" ist erforderlich,  dass die  "Verabreichungsvorrichtungen" in Abhängigkeit von der angewendeten  Präsentation mindestens alle 6 oder 12 Stunden gewechselt werden.                                                              



   Das Arbeitsklima auf Intensivstationen ist geschäftig und wie in  anderen Teilen des Gesundheitswesens besteht der Zwang zur Kosteneindämmung.  Das Auswechseln von "Verabreichungsvorrichtungen" mindestens alle  6 oder 12 Stunden ist für die sehr gut ausgebildete ICU-Schwester,  den Intensivtherapiespezialisten oder den Anästhesisten verhältnismässig  Zeit raubend. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn eine Anzahl  von schwer kranken Patienten in einer ICU zu gleichen Zeit eine Infusion  erhalten soll. 



     Daher hat die Anmelderin versucht, eine neue Propofol-Formulierung  zu entwickeln, die es ermöglicht, dass die "Verabreichungsvorrichtungen"  signifikant weniger häufig (beispielsweise alle 24 Stunden) gewechselt  werden müssen. Dies wäre für die Schwester, den Intensivtherapiespezialisten  oder den Anästhesisten viel bequemer, würde die Belastung des Personals  erniedrigen und würde dazu führen, dass an "Verabreichungsvorrichtungen"  weniger Manipulationen vorzunehmen sind und daher zur Kosteneinsparung  auf der ICU beitragen. 



   Nach erheblicher Forschungsarbeit wurde gefunden, dass die Zugabe  von geringen Mengen eines ausgewählten Mittels zu "Diprivan" die  Verabreichung der Formulierung in "Verabreichungsvorrichtungen" ermöglicht,  die signifikant weniger häufig ausgewechselt werden müssen, als dies  derzeit der Fall ist, was mit anderen Worten bedeutet, dass die Zeit  zur Verabreichung und die Zeit, nach der die Verabreichungsvorrichtungen  ausgetauscht werden müssen, signifikant verbessert worden ist. Durch  diese verlängerten Zeiten können grössere Packungen verabreicht werden,  was für die Anwender bequemer ist und die Verschwendung von "Diprivan"  verringert und zur Kosteneindämmung beiträgt. 



   Ausserdem minimiert die Formulierung in dem unwahrscheinlichen Fall  einer falschen Handhabung, die zu einer unbeabsichtigten Kontamination  von aussen führt, die Wahrscheinlichkeit, dass es zum mikrobiellen  Wachstum kommt. 



   In unserem GB-Patent 1 472 793 ist offenbart, dass Propofol-Formulierungen  ggf. einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile enthalten können,  die unter Stabilisatoren, Konservierungsmitteln und Antioxidationsmitteln  ausgewählt sind, beispielsweise Paraben-Derivate, beispielsweise  p-Hydroxybenzolsäurepropylester, butylierte Hydroxytoluol-Derivate,  Ascorbinsäure und Natriummetabisulfit, Metallionen komplexierende  Mittel, beispielsweise Natriumedetat, und    Entschäumer, beispielsweise  ein Silikon-Derivat, z.B. Dimethicon oder Simethicon. 



   Die Zugabe von bekannten Konservierungsmitteln zu Öl-in-Wasser-Emulsionen  wie  "Diprivan" ist mit Schwierigkeiten verbunden. Wie oben erwähnt,  handelt es sich bei  "Diprivan" um ein Anästhetikum, das zum Einleiten  und zur Aufrechterhaltung einer allgemeinen Anästhesie und zur Sedierung  verwendet wird. Die verabreichten Volumina können beträchtlich sein,  insbesondere im Fall der Sedierung. Folglich können signifikante  Volumina des Konservierungsmittels den unter Behandlung stehenden  Patienten verabreicht werden.

   Daher muss der Zusatzstoff sehr sorgfältig  ausgewählt werden, um die Anforderungen der Arzneimittelzulassungsbehörden  zu erfüllen, insbesondere weil die Verwendung von Konservierungsmitteln  in am Schluss sterilisierten, parenteral injizierbaren Einzeldosierungen  nicht empfohlen wird und/oder der Gegenstand von Warnhinweisen in  den verschiedenen Richtlinien, beispielsweise den US-, GB- und europäischen  Arzneibüchern ist. 



   Ausserdem gibt es ein besonderes Problem bei der Zugabe von Zusatzstoffen  in eine Öl-in-Wasser-Emulsion zur parenteralen Verabreichung. Es  wird angenommen, dass die antimikrobiellen Eigenschaften jedes Konservierungsmittels  in der wässrigen Phase ausgeübt werden müssen, um wirksam zu sein.  Daher wäre ein Konservierungsmittel mit lipophilen Eigenschaften  nicht wirksam, wenn es in den üblichen Dosiermengen hinzugegeben  wird, weil sich nicht genügend Material in der wässrigen Phase befinden  würde, obwohl es zwischen den Phasen zu einer gewissen Verteilung  kommt. Die Erhöhung der Gesamtmenge eines derartigen Konservierungsmittels  würde zu unakzeptabel hohen Konservierungsmittelmengen in der Lipidschicht  führen, was zumindest zu Toxizitätsproblemen führt. 



   Andererseits führt auch die Zugabe eines Konservierungsmittels  mit  hydrophilen Eigenschaften, z.B. eines ionischen    Materials, zu  Problemen. Die Zugabe von ionischem Material zu einer Öl-in-Wasser-Emulsion  kann die Emulsion destabilisieren. Bei höherer Ionenbeladung (d.h.  Konzentration des ionischen Materials) kann sich die stabilisierende  elektrische Ladung (Zeta-Potenzial) auf den ölartigen Tröpfchen ändern.  Diese elektrischen Ladungsänderungen erhöhen die Wahrscheinlichkeit  von Tröpfchenzusammenstössen und erhöhen die physikalische Instabilität  der Emulsion. 



   Es wurde die Möglichkeit der Zugabe eines einer Anzahl von antimikrobiellen  Mitteln zu der Öl-in-Wasser-Emulsion untersucht. Ein derartiges Mittel  dürfte keine signifikant nachteilige Wirkung auf die physikalische  und chemische Stabilität der Emulsion haben. Ausserdem müsste ein  derartiges Mittel die gewünschte antimikrobielle Wirkung ergeben.                                                              



   Es wurde festgestellt, dass eine Anzahl von potentiellen Mitteln  zur Instabilität der Emulsion führten. Andere potenzielle Mittel  besassen nicht die gewünschte antimikrobielle Wirkungsstärke. Ausserdem  wurde nach einem Mittel gesucht, das diese Wirkungsstärke bei einer  möglichst niedrigen Konzentration besitzt, um das Risiko einer physikalischen  Instabilität zu minimieren, und um die Sicherheitsvorkehrungen zu  minimieren. 



   Trotz beträchticher Anstrengungen, die auch die Untersuchung der  bekannten Konservierungsmittel Phenylquecksilberacetat, Phenylquecksilbernitrat,  Benzylalkohol, Chlorbutanol, Chlorcresol und Phenol und die Untersuchung  der bekannten Konservierungsmittel Natriummetabisulphit, Natriumsulphit,  Natriummethylhydroxybenzoat und Natriumpropylhydroxybenzoat einschlossen,  war es nicht möglich, ein Konservierungsmittel zu finden, das diesen  Anforderungen genügt. Dann wurde die mögliche Verwendbarkeit von  anderen Mitteln untersucht, welche die gewünschte Wirkung haben könnten.  Es wurde unerwartet befunden, dass Edetat, welches nicht als antimikrobielles  Mittel mit breitem Spektrum angesehen wird, das    einzige Mittel  ist, das diese Anforderungen erfüllt.

   Wie oben angegeben, ist das  Edetat in Form des Natriumsalzes in unserem GB-Patent 1 472 793 als  mögliches Metallionenkomplexierungsmittel erwähnt. Natriumedetat  ist in zwei der vielen Cremophor enthaltenen Beispielen dieses Patents  enthalten. 



   Gegenstand der Erfindung ist eine sterile pharmazeutische Zusammensetzung  nach Anspruch 1. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Verwendung  von Edetat nach Anspruch 27. 



   Mit einer Öl-in-Wasser-Emulsion ist ein distinktes Zweiphasensystem  gemeint, das sich im Gleichgewicht befindet, und das insgesamt im  Ergebnis kinetisch stabil und thermodynamisch unstabil ist. Dies  ist grundverschieden von einer mizellaren Formulierung, beispielsweise  mit Cremophor EL, die thermodynamisch stabil ist. 



   Mit dem Begriff "Edetat" sind Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA)  und deren Derivate gemeint, beispielsweise ist das Dinatrium-Derivat  als Dinatriumedetat bekannt. im Allgemeinen handelt es sich bei den  geeigneten Edetaten der Erfindung um diejenigen Salze, die eine niedrigere  Affinität für EDTA haben als Calcium. Konkrete Derivate, die in der  Erfindung verwendet werden können, sind beispielsweise Trinatriumedetat,  Tetranatriumedetat und Dinatriumcalciumedetat.

   Die Beschaffenheit  des Edetats ist nicht kritisch, sofern es seine Funktion erfüllt,  nämlich im Falle einer zufälligen, von aussen kommenden Kontamination,  mindestens 24 Stunden lang signifikantes Mikroorganismenwachstum  zu ver   hindern (z.B. vorzugsweise eine Vermehrung um das Zehnfache  nach einer von aussen kommenden Kontamination mit einer geringen  Menge, z.B. 10-10<3> koloniebildenden Einheiten, bei Temperaturen  im Bereich von 20-25 DEG C). Aus dem experimentiellen Abschnitt ergibt  sich, dass Natriumcalciumedetat gegenüber anderen Zusätzen einige  Vorteile aufweist, dass Natriumedetat aber aussergewöhnlich ist.  Daher ist das Edetat vorzugsweise Dinatriumedetat. 



   Üblicherweise ist das Edetat in den Zusammensetzungen der Erfindung  in einer molaren Konzentration (bezüglich der freien Säure EDTA)  im Bereich von 3  x  10<-5> bis 9  x  10<-4> enthalten. Vorzugsweise  ist das Edetat im Bereich von 3  x  10<-5> bis 7,5  x  10<-4>, beispielsweise  im Bereich von 5  x  10<-5> bis 5  x  10<-4>, noch bevorzugter im  Bereich von 1,5  x  10<-4> bis 3,0  x  10<-4>, und am bevorzugtesten  in einer Konzentration von etwa 1,5 x 10<-4> enthalten. 



   Eine Zusammensetzung der Erfindung enthält üblicherweise 0,1 bis  5 Gew.-% Propofol. Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung 1 bis  2 Gew.-% Propofol und insbesondere etwa 1% oder etwa 2%. 



   Das Propofol wird, entweder alleine oder in einem mit Wasser nicht  mischbaren Lösungsmittel gelöst, mit Wasser mithilfe eines grenzflächenaktiven  Mittels emulgiert. Vorzugsweise wird das Propofol vor der Emulgierung  in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst. Das mit  Wasser nicht mischbare Lösungsmittel ist zweckmässigerweise in einer  Menge von bis zu 30 Gew.-% der Zusammensetzung, noch geeigneter 5-25%,  vorzugsweise 10-20% und insbesondere etwa 10% enthalten. 



   Es kann eine grosse Zahl mit Wasser nicht mischbarer Lösungsmittel  in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindungen verwendet werden.  Üblicherweise handelt es sich bei dem mit Wasser nicht mischbaren  Lösungsmittel um ein Pflanzenöl,    beispielsweise Sojabohnen-, Saflor-,  Baumwollsamen-, Mais-, Sonnenblumen-, Erdnuss-, Rizinus- oder Olivenöl.  Vorzugsweise handelt es sich bei dem Pflanzenöl um Sojabohnenöl.  Alternativ handelt sich bei dem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel  um einen Ester einer mittleren oder langkettigen Fettsäure, beispielsweise  ein Mono-, Di- oder Triglycerid, oder es handelt es sich um ein chemisch  modifiziertes oder hergestelltes Material wie Ölsäurethylester, Myristinsäureisopropylester,  Palmitinsäureisopropylester, einen Glycerinester oder hydriertes  Polyoxyl-Rizinusöl.

   Alternativ kann es sich bei dem mit Wasser nicht  mischbaren Lösungsmittel um Seetieröl handeln, beispielsweise Lebertran  oder ein anderes, von Fisch stammendes Öl. Geeignete Lösungsmittel  sind ferner beispielsweise fraktionierte Öle, z.B. fraktioniertes  Kokosnussöl oder modifiziertes Sojabohnenöl. Ausserdem können die  Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ein Gemisch aus zwei  oder mehreren der obigen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel  enthalten. 



   Das Propofol wird, entweder alleine oder in einem mit Wasser nicht  mischbaren Lösungsmittel gelöst, mithilfe eines grenzflächenaktiven  Mittels emulgiert. Geeignete grenzflächenaktive Mittel sind beispielsweise  synthetische nichtionische grenzflächenaktive Mittel, beispielsweise  ethoxylierte Ether und Ester und Polypropylen-Polyethylen-Block-Copolymere  und Phosphatide, beispielsweise natürlich vorkommende Phosphatide,  wie Ei- und Sojaphosphatide, und modifizierte oder künstlich manipulierte  Phosphatide (beispielsweise durch physikalische Fraktionierung und/oder  Chromatografie hergestellt), oder Gemische davon. Bevorzugte grenzflächenaktive  Mittel sind Ei- und Sojaphosphatide. 



   Die Zusammensetzung der Erfindung wird geeigneterweise so formuliert,  dass sich ein physiologisch neutraler pH-Wert ergibt, der üblicherweise  im Bereich von 6,0-8,5 liegt, und zwar. ggf. mithilfe von Alkali  wie Natriumhydroxid. 



     Die Zusammensetzung der Erfindung kann durch die Zugabe eines  geeigneten Tonizitätsreglers, beispielsweise Glycerin, mit Blut isotonisch  gemacht werden. 



   Bei den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung handelt es sich  üblicherweise um sterile wässrige Formulierungen, die nach üblichen  Herstellungsverfahren hergestellt werden, beispielsweise unter Einhaltung  aseptischer Bedingungen oder indem sie am Schluss durch Autoklavieren  sterilisiert werden. 



   Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind als Anästhetika  verwendbar, die sich zur Sedierung und zur Einleitung und Aufrechterhaltung  einer allgemeinen Anästhesie eignen. Daher wird ein Verfahren zur  Anästhesie (einschliesslich der Sedierung und Einleitung und Aufrechterhaltung  einer allgemeinen Anästhesie) eines Warmblüters wie dem Menschen  beschrieben, bei dem parenteral eine sterile wässrige pharmazeutische  Zusammensetzung verabreicht wird, die eine Öl-in-Wasser-Emulsion  aufweist, in der Propofol, entweder alleine oder in einem mit Wasser  nicht mischbaren Lösungsmittel, mit Wasser emulgiert und mit einem  grenzflächenaktiven Mittel stabilisiert ist, und die ferner eine  wirksame Menge Edetat enthält. 



   Die Dosierungsmengen für Propofol zur Erzielung allgemeiner Anästhesie,  und zwar sowohl zur Einleitung (beispielsweise etwa 2,0-2,5 mg/kg  für einen Erwachsenen) als auch zur Aufrechterhaltung (beispielsweise  etwa 4-12 mg/kg/h) und zur Erzielung einer sedierenden Wirkung (beispielsweise  0,3-4,5 mg/kg/h) können der Fachliteratur über Propofol entnommen  werden. Darüber hinaus würde der Anästhesist und/oder der Arzt gemäss  der üblichen Praxis auf dem Fachgebiet zur Erzielung der gewünschten  Wirkung bei einem bestimmten Patienten die Dosis modifizieren. 



   Die oben erwähnten Vorteile, die mit der Zugabe von Edetat zu     Propofolzusammensetzungen verbunden sind, lassen sich ebenfalls bei  intravenösen Fettemulsionen erzielen, die üblicherweise Patienten,  die sie benötigen, über einen Zeitraum von einem oder mehreren Tagen  verabreicht werden. Intravenöse Fettemulsionen (auch als parenterale  Ernährungsemulsionen bekannt) werden gewöhnlich durch Infusion an  Patienten verabreicht, die zusätzliche Kalorien und angemessene Ernährung  benötigen, wenn dies oral oder durch andere Mittel nicht erwünscht  oder nicht möglich ist. Die intravenösen Fettemulsionen halten üblicherweise  eine positive Stickstoffbilanz aufrecht, und stellen eine angemessene  Energiequelle (z.B. in Form von Fett), Vitamine und Spurenelemente  zur Verfügung.

   Derartige Emulsionen werden üblicherweise auf Intensivstationen  verwendet, aber auch in anderen Krankenhauseinrichtungen und im privaten  Bereich. Beispiele für derartige intravenöse Fettemulsionen sind  Intralepid (von Pharmacia vertrieben), Lipofundin (Braun) und Travamulsion  (Baxter). Intralipid, Lipofundin and Travamulsion sind jeweils Warenzeichen.  Versuche  



    <tb><TABLE> Columns = 2  <tb>Head Col 1:  Mengen:  <tb>Head  Col 2:  % (Gewicht)  <tb><SEP> Propofol<SEP> 1,0 <tb><SEP> Sojabohnenöl<SEP>  10,0 <tb><SEP> Eiphosphatid<SEP> 1,2 <tb><SEP> Glycerin<SEP> 2,25 <tb><SEP>  Dinatriumedetat-Dihydrat (äquivalent zu Dinatriumedetat<SEP> 0,0055  0,005) <tb><SEP> Natriumhydroxid<SEP> q.s. <tb><SEP> Wasser zur  Injektion<SEP> auf 100  <tb></TABLE>  Herstellung:  



   Alle Arbeitsschritte wurden unter Stickstoff durchgeführt, und die  Gewichte beziehen sich auf das Gewicht im Endvolumen. 



   Eine sterile wässrige Öl-in-Wasser-Emulsion zur parenteralen Verabreichung  wird folgendermassen hergestellt: 



   1. Aus Glycerin (2,25 Gew.-%), Dinatriumedetat-Dihydrat (0,0055 Gew.-%),  Natriumhydroxid (üblicherweise 60 mg 1<-1>) und Wasser zur Injektion  wird eine wässrige Phase hergestellt. Dieses Gemisch wird gerührt  und auf eine Temperatur von ungefähr 65 DEG C gebracht. 



     2. Die wässrige Phase wird durch ein Filter geleitet, um teilchenförmige  Materie zu entfernen, und in ein Mischgefäss überführt. 



   3. Parallel dazu wird aus Sojabohnenöl (10,0 Gew.-%), Propofol (1,0  Gew.-%) und Eiphosphatid (1,2 Gew.-%) in einem Gefäss eine Ölphase  hergestellt. Das Gemisch wird bei einer Temperatur von ungefähr 75  DEG C gerührt, bis sich alle Inhaltsstoffe aufgelöst haben. 



   4. Das Gemisch wird durch einen Filter geleitet, um teilchenförmige  Materie zu entfernen, und dann mithilfe eines statischen Mischers  zu der wässrigen Phase gegeben. 



   5. Der Inhalt des Mischgefässes wird bei einer Temperatur von ungefähr  65 DEG C gehalten und gerührt. Dieses Gemisch wird dann durch einen  Hochdruckhomogenisator und Kühler (Wärmeaustauschsystem) zirkuliert,  bis sich die gewünschte Teilchengrösse [mittlere Teilchengrösse ungefähr  250 Nanometer] ergibt. 



   6. Die sich ergebende Öl-in-Wasser-Emulsion wird gekühlt und in ein  Füllgefäss überführt. 



   7. Die Emulsion wird dann filtriert und unter Stickstoff in Behälter  abgefüllt und autoklaviert. 



   Die fertige filtrierte Emulsion kann dann in Behälter mit verschiedenen  Volumina abgefüllt werden, beispielsweise Ampullen (20 ml), Violen  (50 ml und 100 ml) und vorgefüllte Spritzen. 



   Schematische Darstellung 



   
EMI16.1
 



   Eine Öl-in-Wasser-Emulsion, die 2 % (bezogen auf das Gewicht) Propofol  enthält, kann auf ähnliche Art und Weise unter Verwendung der folgenden  Inhaltsstoffmengen hergestellt werden: 



    <tb><TABLE> Columns = 2  <tb>Head Col 1:  Mengen:  <tb>Head  Col 2:  % (Gewicht)  <tb><SEP> Propofol<SEP> 2,0 <tb><SEP> Sojabohnenöl<SEP>  10,0 <tb><SEP> Eiphosphatid<SEP> 1,2 <tb><SEP> Glycerin<SEP> 2,25 <tb><SEP>  Dinatriumedetat-Dihydrat<SEP> 0,0055 <tb><SEP> Natriumhydroxid<SEP>  q.s. <tb><SEP> Wasser zur Injektion<SEP> auf 100  <tb></TABLE>                                                             



     Weitere Öl-in-Wasser-Emulsionen, die 1% (bezogen auf das Gewicht)  Propofol enthalten, können auf ähnliche Art und Weise hergestellt  werden, indem die folgenden Inhaltsstoffmengen verwendet werden: 



    <tb><TABLE> Columns = 3  <tb>Head Col 1:  Mengen:  <tb>Head  Col 2:  % (Gewicht)  <tb>Head Col 3:  % (Gewicht)  <tb><SEP> Propofol<SEP>  1,0<SEP> 1,0 <tb><SEP> Sojabohnenöl<SEP> 5,0<SEP> - <tb><SEP> Fraktioniertes  Kokosnussöl (Miglyol 812N)<SEP> 5,0<SEP> 10,0 <tb><SEP> Eiphosphatid<SEP>  1,2<SEP> 1,2 <tb><SEP> Glycerin<SEP> 2,25<SEP> 2,25 <tb><SEP> Dinatriumedetat-Dihydrat<SEP>  0,0055<SEP> 0,0055 <tb><SEP> Natriumhydroxid<SEP> q.s.<SEP> q.s. <tb><SEP>  Wasser zur Injektion<SEP> auf 100<SEP> auf 100  <tb></TABLE> 



   * Miglyol ist ein Warenzeichen  Biologische Wirkung  



   Die Formulierungen werden parenteral einer Gruppe von 10 männlichen  Mäusen (18-22 g) in einer Dosierung von 5-40 mg/kg verabreicht. In  Abhängigkeit von der Dosis wurde Sedierung und Anästhesie beobachtet.  Mikrobiologische Wirkung (Vergleich)  



   Verschiedene Zusatzstoffe enthaltende Formulierungen wurden hergestellt,  indem eine konzentrierte wässrige Lösung des Zusatzstoffs zu der  im Handel erhältlichen Öl-in-Wasser-Formulierung von Propofol (1%)  (Diprivan: Warenzeichen von Zeneca Ltd.) gegeben wurde. Der pH-Wert  dieser Formulierungen betrug etwa 7,5. 

 Zu diesen Testformulierungen wurden Brühe-Kulturen von vier USP (US-Arzneibuch)  Standardtestorganismen zur Prüfung der Konservierungswirkung gegeben,  und zwar ungefähr 200 koloniebildende Einheiten pro ml. Die Testformulierungen  wurden bei 30 DEG C inkubiert, und nach 24 und 48 Stunden wurden  die Überlebenden ausgezählt.   Ergebnisse     Formulierung  mit Natriummetabisulfit (0,1%)  



    <tb><TABLE> Columns = 4  <tb>Head Col 1:  Testorganismus  <tb>Head  Col 2:  LOG 10  der Überlebenden pro ml  <tb>Head Col 3:  Null  <tb>Head  Col 4:  24 Stunden  <tb>Head Col 5:  48 Stunden  <tb><SEP> S. aureus<SEP>  2,4<SEP> 4,1<SEP> 4,7 <tb><SEP> E. coli<SEP> 2,2<SEP> 8,9<SEP> 8,7 <tb><SEP>  C. albicans<SEP> 2,8<SEP> 4,4<SEP> 7,9 <tb><SEP> Ps. aeruginosa<SEP>  2,8<SEP> 4,8<SEP> 8,9  <tb></TABLE> 



   Die Formulierung entfärbte sich, was chemische Instabilität anzeigt.  Formulierung mit Natriumsulfit (0,1 %)  



    <tb><TABLE> Columns = 4  <tb>Head Col 1:  Testorganismus  <tb>Head  Col 2:  LOG 10  der Überlebenden pro ml  <tb>Head Col 3:  Null  <tb>Head  Col 4:  24 Stunden  <tb>Head Col 5:  48 Stunden  <tb><SEP> S. aureus<SEP>  2,8<SEP> 5,7<SEP> 6,2 <tb><SEP> E. coli<SEP> 1,6<SEP> 7,8<SEP> 8,9 <tb><SEP>  C. albicans<SEP> 2,9<SEP> 4,1<SEP> 5,8 <tb><SEP> Ps. aeruginosa<SEP>  2,2<SEP> 6,7<SEP> 6,9  <tb></TABLE>   Formulierung mit Hydroxybenzoaten  (0,2 % Methyl/0,02 %Propyl)  



    <tb><TABLE> Columns = 4  <tb>Head Col 1:  Testorganismus  <tb>Head  Col 2:  LOG 10  der Überlebenden pro ml  <tb>Head Col 3:  Null  <tb>Head  Col 4:  24 Stunden  <tb>Head Col 5:  48 Stunden  <tb><SEP> S. aureus<SEP>  2,9<SEP> 6,6<SEP> 6,7 <tb><SEP> E. coli<SEP> 1,9<SEP> 4,7<SEP> 7,4 <tb><SEP>  C. albicans<SEP> 2,8<SEP> 3,0<SEP> 3,2 <tb><SEP> Ps. aeruginosa<SEP>  2,4<SEP> 2,2<SEP> 5,8  <tb></TABLE>   Formulierung mit Natriumcalciumedetat  (0,1 %)  



    <tb><TABLE> Columns = 4  <tb>Head Col 1:  Testorganismus  <tb>Head  Col 2:  LOG 10  der Überlebenden pro ml  <tb>Head Col 3:  Null  <tb>Head  Col 4:  24 Stunden  <tb>Head Col 5:  48 Stunden  <tb><SEP> S. aureus<SEP>  2,2<SEP> 3,3<SEP> 6,9 <tb><SEP> E. coli<SEP> 2,6<SEP> <1,3<SEP>  <1,3 <tb><SEP> C. albicans<SEP> 2,9<SEP> 3,1<SEP> 3,8 <tb><SEP>  Ps. aeruginosa<SEP> 2,8<SEP> 6,8<SEP> 8,2  <tb></TABLE>     Formulierung mit Dinatriumedetat-Dihydrat (0,1 %) [pH ungefähr 5,51]  



    <tb><TABLE> Columns = 4  <tb>Head Col 1:  Testorganismus  <tb>Head  Col 2:  LOG 10  der Überlebenden pro ml  <tb>Head Col 3:  Null  <tb>Head  Col 4:  24 Stunden  <tb>Head Col 5:  48 Stunden  <tb><SEP> S. aureus<SEP>  0,7<SEP> 0,3<SEP> <1,0 <tb><SEP> E. coli<SEP> 1,2<SEP> 0,3<SEP>  <1,0 <tb><SEP> C. albicans<SEP> 1,0<SEP> 0,8<SEP> <1,0 <tb><SEP>  Ps. aeruginosa<SEP> 1,3<SEP> <1,0<SEP> <1,0  <tb></TABLE>   Mikrobiologische Wirkung (weitere Vergleichsergebnisse)                                                              



   Zu diesen Testformulierungen wurden gewaschene Suspensionen von vier  USP (US-Arzneibuch) Standardtestorganismen zur Prüfung der Konservierungswirkung  gegeben, und zwar 100 koloniebildende Einheiten pro ml. Die Testformulierungen  wurden bei 25 DEG C inkubiert, und nach 24 und 48 Stunden wurden  die Überlebenden doppelt ausgezählt. Beide Ergebnisse sind angegeben.  "Diprivan" (1% Propofol)  



    <tb><TABLE> Columns = 4  <tb>Head Col 1:  Testorganismus  <tb>Head  Col 2:  LOG 10  der Überlebenden pro ml  <tb>Head Col 3:  Null  <tb>Head  Col 4:  24 Stunden  <tb>Head Col 5:  48 Stunden  <tb><SEP> S. aureus<SEP>  2,0<SEP> 4,3<SEP> 5,7<ROW><SEP> 2,0<SEP> 4,6<SEP> 5,7 <tb><SEP>  E. coli<SEP> 1,7<SEP> 8,1<SEP> 7,9<ROW><SEP> 1,6<SEP> 7,8<SEP> 8,1 <tb><SEP>  C. albicans<SEP> 1,5<SEP> 2,8<SEP> 2,6<ROW><SEP> 1,5<SEP> 2,8<SEP>  3,6 <tb><SEP> Ps. aeruginosa<SEP> 1,5<SEP> 4,9<SEP> 8,4<ROW><SEP>  1,5<SEP> 3,9<SEP> 8,0  <tb></TABLE>    Formulierung mit Dinatriumedetat-Dihydrat  (0,0055%)  



    <tb><TABLE> Columns = 4  <tb>Head Col 1:  Testorganismus  <tb>Head  Col 2:  LOG 10  der Überlebenden pro ml  <tb>Head Col 3:  Null  <tb>Head  Col 4:  24 Stunden  <tb>Head Col 5:  48 Stunden  <tb><SEP> S. aureus<SEP>  2,0<SEP> 1,3<SEP> 0,5<ROW><SEP> 2,0<SEP> 1,1<SEP> 1,0 <tb><SEP>  E. coli<SEP> 1,6<SEP> 1,1<SEP> ND<ROW><SEP> 1,4<SEP> 1,1<SEP> ND <tb><SEP>  C. albicans<SEP> 1,6<SEP> 1,6<SEP> 2,0<ROW><SEP> 1,5<SEP> 1,3<SEP>  2,1 <tb><SEP> Ps. aeruginosa<SEP> 1,6<SEP> 1,0<SEP> 0,8<ROW><SEP>  1,5<SEP> ND<SEP> 0,7  <tb></TABLE> 



     Die obige Formulierung wurde auf die Wirkung gegen andere relevante  Organismen untersucht. 



   Auf ähnliche Art und Weise wurden mikrobiologische Daten für die  entsprechende, 2% Propofol enthaltene Formulierung erhalten. 



   Die oben identifizierten Testorganismen sind Staphylococcus aureus  ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC  9027 und Candida albicans ATCC 10231. 



   In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung  einer sterile pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Öl-in-Wasser-Emulsion  aufweist, in der Propofol, in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel  gelöst, mit Wasser emulgiert und mit einem grenzflächenaktiven Mittel  stabilisiert ist, und die ausserdem eine Edetat-Menge enthält, die  ausreicht, um zu verhindern, dass sich Staphylococcus aureus ATCC  653 8, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027  und Candida albicans ATCC 10231, jeweils mindestens 24 Stunden lang,  um mehr als das Zehnfache vermehren, was mit einem Test ermittelt  wird, bei dem eine gewaschene Suspension jedes dieser Organismen  zu einem separaten Aliquot der Zusammensetzung gegeben wird,    und  zwar etwa 50 koloniebildende Einheiten pro ml und bei einer Temperatur  im Bereich von 20-25 DEG C,

   und die Aliquots bei 20-25 DEG C inkubiert  und nach 24 Stunden die Überlebenden ausgezählt werden.

Claims (31)

1. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung, die eine Öl-in-Wasser-Emulsion aufweist, in der Propofol, wahlweise gelöst in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, mit Wasser emulgiert und mit einem grenzflächenaktiven Mittel stabilisiert ist, und die aus-serdem eine Menge Edetat enthält, die ausreicht, um nach zufälliger Kontamination von aussen mindestens 24 Stunden signifikantes Mikroorganismenwachstum zu verhindern.
2. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge Edetat ausreicht, um zu verhindern, dass sich klinisch relevante Mikroorganismen, mindestens 24 Stunden nach der Kontamination mit bis zu 10<3> koloniebildenden Einheiten, um mehr als das Zehnfache vermehren (bei einer Temperatur im Bereich von 20-25 DEG C).
3.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die klinisch relevanten Mikroorganismen unter Staphylococcus-aureus-, Escherichia-coli-, Candida-albicans- und Pseudomonas-aeruginosa-Stämmen ausgewählt sind.
4. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Propof in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst ist und dass sie eine Menge Edetat enthält, die ausreicht, um zu verhindern, dass sich Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 und Candida albicans ATCC 10231, jeweils mindestens 24 Stunden lang, um mehr als das Zehnfache vermehren, was mit einem Test ermittelt wird, bei dem eine gewaschene Suspension jedes dieser Organismen zu einem separaten Aliquot der Zusammensetzung gegeben wird,
und zwar etwa 50 koloniebildende Einheiten pro ml und bei einer Temperatur im Bereich von 20-25 DEG C, und die Aliquots bei 20-25 DEG C inkubiert und nach 24 Stunden die Überlebenden ausgezählt werden.
5. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Edetat-Menge eine molare Konzentration im Bereich von 3 x 10<-5> bis 9 x 10<-4> ist.
6. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die Edetat-Menge eine molare Konzentration im Bereich von 3 x 10<-5> bis 7,5 x 10<-4> ist.
7. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die Edetat-Menge eine molare Konzentration im Bereich von 1,5 x 10<-4> bis 3,0 x 10<-4> ist.
8. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die Edetat-Menge eine molare Konzentration von etwa 1,5 x 10<-4> ist.
9.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Edetat Dinatriumedetat ist.
10. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, die bis zu 30 Gew.-% eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels enthält.
11. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, die 10-20 Gew.-% eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels enthält.
12. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel ein Pflanzenöl oder ein Ester einer Fettsäure ist.
13. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei das Pflanzenöl Sojabohnenöl ist.
14.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei das grenzflächenaktive Mittel ein natürlich vorkommendes Phosphatid ist.
15. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei das Phosphatid Eiphosphatid oder Sojaphosphatid ist.
16. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei der pH-Wert zwischen 6,0 und 8,5 liegt.
17. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei Natriumhydroxid vorhanden ist.
18. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, die mit Blut isotonisch ist.
19. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, die durch Zugabe von Glycerin mit Blut isotonisch gemacht ist.
20. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, die 1-2 Gew.-% Propofol enthält.
21. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20, die etwa 1 Gew.-% Propofol enthält.
22. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20, die etwa 2 Gew.-% Propofol enthält.
23. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass: a) Sie 1 Gew.-% Propofol enthält, b) das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel 10 Gew.-% Sojabohnenöl ist, c) das grenzflächenaktive Mittel 1,2 Gew.-% Eiphosphatid ist, d) das Edetat 0,005 Gew.-% Dinatriumedetat ist, und sie e) Natriumhydroxid und f) 2,25 Gew.-% Glycerin enthält.
24.
Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass: a) Sie 2 Gew.-% Propofol enthält, b) das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel 10 Gew.-% Sojabohnenöl ist, c) das grenzflächenaktive Mittel 1,2 Gew.-% Eiphosphatid ist, d) das Edetat 0,005 Gew.-% Dinatriumedetat ist, und sie e) Natriumhydroxid und f) 2,25 Gew.-% Glycerin enthält.
25. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Propofol alleine mit Wasser emulgiert ist.
26. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Edetat-Menge eine molare Konzentration im Bereich von 3 x 10<-5> bis 9-10<-4> ist.
27.
Verwendung von Edetat in einer Öl-in-Wasser-Emulsion, in der Propofol, wahlweise gelöst in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, mit Wasser emulgiert und mit einem grenzflächenaktiven Mittel stabilisiert ist, wobei die Edetat-Menge ausreicht, um nach zufälliger Kontamination von aus-sen mindestens 24 Stunden signifikantes Mikroorganismenwachstum zu verhindern; zur Beschränkung des Risikos mikrobiellen Wachstums in einer Zusammensetzung nach Anspruch 1.
28. Verwendung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Menge Edetat eine molare Konzentration im Bereich von 3 x 10<-5> bis 9 x 10<-><4> ist und dass die in der Zusammensetzung enthaltene Menge Edetat eine molare Konzentration im Bereich von 3 x 10<-5> bis 9 x 10<-4> ist.
29.
Verwendung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass das Edetat in einer Emulsion verwendet wird, in der Propofol alleine mit Wasser emulgiert ist, und dass die Zusammensetzung eine Öl-in-Wasser-Emulsion aufweist, in der Propofol alleine mit Wasser emulgiert ist.
30. Verwendung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass das Edetat in einer Emulsion verwendet wird, in der Propofol alleine mit Wasser emulgiert ist, dass die verwendete Menge Edetat eine molare Konzentration im Bereich von 3 x 10<-5> bis 9 x 10<-4> ist, dass die Zusammensetzung eine Öl-in-Wasser-Emulsion aufweist, in der Propofol alleine mit Wasser emulgiert ist, und dass die in der Zusammensetzung enthaltene Menge Edetat eine molare Konzentration im Bereich von 3 x 10<-5> bis 9 x 10<-4> ist.
31.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, zur Anwendung als Anästhesiemittel für einen Warmblüter.
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