HU227951B1 - Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate - Google Patents

Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate Download PDF

Info

Publication number
HU227951B1
HU227951B1 HU9702180A HU9702180A HU227951B1 HU 227951 B1 HU227951 B1 HU 227951B1 HU 9702180 A HU9702180 A HU 9702180A HU 9702180 A HU9702180 A HU 9702180A HU 227951 B1 HU227951 B1 HU 227951B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pharmaceutical composition
sterile pharmaceutical
water
propofol
oil
Prior art date
Application number
HU9702180A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT77358A (hu
Inventor
Christopher Buchan Jones
John Henry Platt
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48793621&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU227951(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority to GB9405593A priority Critical patent/GB9405593D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Priority to AU18988/95A priority patent/AU710143B2/en
Priority to AT95911412T priority patent/ATE226817T1/de
Priority to AT02009330T priority patent/ATE312625T1/de
Priority to DK95911412T priority patent/DK0814787T3/da
Priority to NZ500588A priority patent/NZ500588A/en
Priority to IT95MI000529A priority patent/IT1281193B1/it
Priority to CH01282/04A priority patent/CH694423A5/de
Priority to SI9530628T priority patent/SI0814787T1/xx
Priority to TW084102594A priority patent/TW458781B/zh
Priority to CH02011/97A priority patent/CH693764A5/de
Priority to DK02009330T priority patent/DK1238677T3/da
Priority to PT95911412T priority patent/PT814787E/pt
Priority to NZ282005A priority patent/NZ282005A/xx
Priority to EP02009330A priority patent/EP1238677B1/en
Priority to ES02009330T priority patent/ES2253469T3/es
Priority to CA002212794A priority patent/CA2212794C/en
Priority to IL11302195A priority patent/IL113021A/en
Priority to BR9510452A priority patent/BR9510452A/pt
Priority to DE19509828A priority patent/DE19509828A1/de
Priority to FR9503128A priority patent/FR2731617B1/fr
Priority to DE69528714T priority patent/DE69528714T2/de
Priority to RU97117100A priority patent/RU2147432C1/ru
Priority to PCT/GB1995/000579 priority patent/WO1996029064A1/en
Priority to PL95322278A priority patent/PL186354B1/pl
Priority to ZA952239A priority patent/ZA952239B/xx
Priority to GB9505405A priority patent/GB2298789B/en
Priority to CH00393/03A priority patent/CH693762A5/de
Priority to MX9707005A priority patent/MX9707005A/es
Priority to CZ0290497A priority patent/CZ297549B6/cs
Priority to ES95911412T priority patent/ES2183869T3/es
Priority to EP95911412A priority patent/EP0814787B1/en
Priority to CH02053/03A priority patent/CH694396A5/de
Priority to HU9702180A priority patent/HU227951B1/hu
Priority to BE9500241A priority patent/BE1009198A5/fr
Priority to JP08528148A priority patent/JP3067806B2/ja
Priority to SK1247-97A priority patent/SK286375B6/sk
Priority to US08/408,707 priority patent/US5714520A/en
Priority to US08/801,589 priority patent/US5731355A/en
Priority to US08/802,447 priority patent/US5731356A/en
Priority to LU90136A priority patent/LU90136B1/de
Priority to SE9703274A priority patent/SE523909C2/sv
Priority to NO19974278A priority patent/NO320007B1/no
Priority to FI973702A priority patent/FI120640B/fi
Priority to DK106697A priority patent/DK106697A/da
Priority to US09/016,359 priority patent/US5908869A/en
Publication of HUT77358A publication Critical patent/HUT77358A/hu
Priority to HK98109677A priority patent/HK1008927A1/xx
Priority to JP00624199A priority patent/JP4012328B2/ja
Priority to SE0400115A priority patent/SE527123C2/sv
Priority to NO20041838A priority patent/NO334956B1/no
Priority to FI20085586A priority patent/FI120641B/fi
Publication of HU227951B1 publication Critical patent/HU227951B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

A találmány hatóanyagként 2;;6~di~izopropll-fenolt (közismert nevén propofoilt) tartalmazó ál gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A propofól altató hatással is rendelkező injektálható érzéstelenítőszer, ami általános anesztézia keltésére és fenntartására és nyugtatásra használható például az intenzív klinikai ellátásban A propofol a szakmai gyakorlatban kitűnően bevált *»** »».♦. ** >· »yx anesztetikum, ami humán gyógyászati célokra Dlprlvan, állatgyógyászati célokra pedig “Rapinovet védjegynéven kerül forgalomba.
Az injektálható· anesztétikumokat - így a propofolt is - közvetlenül a véráramba juttatják. Ennek következtében az érzéketlen állapot igen gyorsan beáll; a hatás· fellépésének sebességét gyakorlatilag egyedül a hatóanyagnak a vér-agy bordérén való áthatolási sebessége szabja meg. Az anesztefíkumoknak lipidekben kellően oldhafóa-knak kell lenniük annak érdekében, hogy átjuthassanak a karrieren,, és visszaszoríthassák az agy megfelelő funkcióit, A lipidekben igen lói oldható molekulák azonban rendszerint vízben rosszul oldódnak, ezért azokból nehezen képezhetők intravénás injekciós készítmények. Egyes esetekben az. adott anesztetikum olyan vízben oldható sóvá alakítható, amiből az élő szervezetben ílpídekbsn oldható szabad bázis képződik. Ez a megoldás azonban az esetek többségében nem alkalmazható, és a hasonló próbálkozások - az eddigi széleskörű kutatómunka ellenére - a propofolnál sem vezettek sikerre. A propofolt csak igen jelentős kutató-fejlesztő munka eredményeként sikerült meiegvérűek (köztük emberek) szervezetébe bejuttatható gyógyszertermékre hozni.
A propofol érzéstelenítő hatását, már 1974-ben felismertük. Ezen a felismerésünkön alapul az 1 472 7923 sz. nagy-britannlal szabadalom, az annak megfelelő 4 056 535, 4 452 817 és 4 798 848 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom, és számos más országban megadott szabadalom.
A fent idézett szabadalmi leírások többek között olyan steril gyógyászati készítményt ismerteinek, amely a propofolt gyógyászatilag. alkalmazható steril higitöszerrel vagy hordozóanyaggal együtt tartalmazza, és a készítmény közvetlenül vagy folyékony hígitószerrei való hígítás után felhasználható· melegvérüek parenterális kezelésére.
Az 1 472 793 sz, nagy-hrltanníal szabadalmi leírásban Ismertetett egyik - előnyösnek tekintett - készltménytlpus a propofol vízzel és felületaktív anyaggal vagy más szolublllzálószerre! készített steril elegye. Egy másik, szintén vizes készítménytípus a propofolt vízzel és egy vízzel elegyíthető' nemvizes oldószerrel készített steril elegy formábban tartalmazza, További készltményíipust alkotnak az olaj-a-vteben emulziók, amelyek előállításakor a propofolt (önmagában vagy vízzel nem elegyedő oldószerrel' készített oldat termájában) felületaktív anyag felhasználásával vízben emulgeáljék. Az idézett szabadalmi leírás steril szilárd vagy félig szilárd keverékeket Is ismertet, amelyek a propofolt szilárd higlíószerrel, például íaktözzal, szacharin-náthamsával vagy egy ciklodextránnaí együtt tartalmazzák. Az utóbbi készítmények steril vizes hígltószerekkei hígiteatók.
Az idézett szabadalmi leírás számos példát közölt propofolt tartalmazó injektálható készítmények előállítására, ahol különböző felületaktív anyagok., szoiubilizálöszerek, oldószer-adalékok, egyéb adalékok (így síabüizáiőszerek, konzerválószerek és antioxtóánsok), pufferek és ozmózisnyomást módosító anyagok felhasználását említették meg.
Kutatómunkánk kezdetén széleskörű vizsgálatokat végeztünk annak meghatározására, hogy milyen készliményiipus tenne a legalkalmasabb a kereskedelmi forgatómba kerülő készítmény kifejlesztésére, Jelentés kisőrleti munka után erre a célra ; ÍJ ' egy propofolt és Cremophor EL-' ; felületaktív anyagot (poli-oxl-eílténezeít: ncinusolal-származék) tartalmazó vizes készítményt választottunk. A Cremophor EL^-t korábban hordozóanyagként használták altexateofelfadolon szotubiiízálására az Ailhensín;!'): néven forgalmazott, intravénásán adagolható anaszteíikurnban. A Cremophoöív egy módosított formáját is alkalmazták már hordozóanyagként propanidid szolubllizálására az ΈροηίοΓ>ν néven forgalmazott, intravénásán adagolható an~ esztetikumbam
Állatokon végzett széleskörű részletkutatások után a fenti típusú készítményt 1000 humán betegen Is kipróbáltuk, és bevezettük a forgalomba. 5-6 éves használat után azonban néhány betegnél anafilaktoid reakciók fellépését észlelték. Az anaííiaktoid reakciók ailergía-íeitegü reakciók. Noha nem volt egyértelmű, hogy az anafilaktoid * φ φ * φ φ .* reakciókat minden esetben a Cremophor EV'^ váltotta ki, az orvosi tapasztalatok tigyelembevéteiévél más propofoMadalmú készítmény kifejlesztése mellett 'döntöttünk.
Újabb széleskörű kutatómunka után egy olaj-a-vizben emulziót választottunk, és az abból .kifejlesztett készítményt 1986-ban hoztuk forgalomba Diprivan”^'’ néven. Azóta a készítmény igen széles körben elterjedt a világpiacon, és az aneszteziológusok a propofolt keresett., Igen nagy értékű, egyedülálló jellemzőkkel rendelkező hatóanyagnak minősítik. Összegezve, a propofoí gyorsan ható anasztetikum, általános érzéketlenség keltésére és fenntartására egyaránt alkalmas, továbbá nyugtatóként használható a regionális fájdafomcsitlapítás helyettesítésére, az intenzív osztályokon kezelt betegek félelmének és szorongásának oldására, és az intenzív osztályokon éber betegeken végzett, sebészeti és diagnosztikai műveletekhez. A propofoí egyszeri vagy Ismételt intravénás bólusz-injekció· és folyamatos infúzió formájában egyaránt beadható. A propofoí igen gyorsan kiürül a véráramból, és metabolizmusa Is gyors. Igy az anesztézia mélysége könnyen szabályozható, a gyögyszeradagolás megszüntetésekor a beteg állapota rendszerint gyorsan helyreáll, és a betegek tudatállapota gyakran sokkal tisztább, mint más anesztetíkumok használa-akor. Propofoí beadása után sokkal ritkábban jelentkeznek'mellékhatások (például émelygés vagy hányás), mint más szokásos érzéstelenitési technika alkalmazásakor,, például inbaláciős érzéstelenítés esetén.
Későbbi kutatásaink során célul tűztük ki a propofoMartaimű gyógyászati készítmények választékának bővítését annak érdekében, hogy az. aneszteziológusok szélesebb körből választhassák ki az adott célra legkedvezőbben alkalmazható készítményt. Ennek körében például olyan olaj-a-vizben emulziót alakítottunk ki, amelynek propofoMartalma a jelenleg forgalomban lévő készítmény propofol-koncentrácíőjának kétszerese,
A további készítmények kialakításánál irányadó szempont, hogy a DíprívarA'; készítményhez fűződő összes előny (például a font felsoroltak) lehetőség szerint fennmaradjon, a készítmény megfelelő kémiai és fizikai stabilitással rendelkezzen, és * * « φ »** * ♦ * * * * *
Φ Φ X « » * aneszteziológusok és intenzív terápiával foglalkozók számára könnyen kezelhető legyen.
A “Diphvan'^ készítményt egyre gyakrabban használják súlyos betegek szedálására, elsősorban a kórházak intenzív osztályain. Ilyen esetekben a ‘Oípnvan'^M jellemzően infúzió formájában adták be. Ehhez a kezelésmódhoz megfelelő adagoló készletet kelt használok ami a propofolt: tartalmazó tartályból (jellemzően palackból vagy fecskendőből), és azt csatlakozóhoz, majd a beteg vénájába helyezett tűhöz kötő csővezetékből áll.
Már regen felismerték, hogy az intenzív osztályokon kezelt betegek kórházi fertőződésének egyik oka az ilyen típusú adagoló készletekben lévő parenferáiis folyadékok mikrőbás szennyezettsége. Ezt szem előtt tartva például az Amerikai Egyesült Államokban a Szövetségi Élelmiszer» és Gyógyszerügyi Igazgatóság általános érvénnyel írja elő, hogy az. adagoló- készleteket gyakran kell cserélni. Diprivan'!''!ra - a kiszerelési formától függően - az adagoló készlet legalább 6 vagy 12 óránkénti cseréjét Igák elő.
Az Intenzív osztályok jellemzően túlterheltek, és - az egészségügyi szolgáltatás más részi-egeihez hasonlóan ~ rájuk Is érvényesek a költség-megszorító előírások. Az adagoló készletek legalább 6 vagy 12 óránként való cseréje még egy igen jói képzett nővér, szakszemélyzet vagy aneszteziológus számára is idötrafoló feladat. Különösen nagy tehertételt jelent a gyakori csere, ha az adott osztályon egyszerre sok súlyos beteget kell Infúziósán kezelni.
Célul tűztük ki olyan új propofol-készMmény kidolgozását, amelynek felhasználásakor az adagoló készletet elegendő a szokásosnál lényegesen ritkábban (például csak 24 óránként) cseréink Ez a megoldás jelentősen megkönnyítené a nővérek és aneszteziológusok munkáját, csökkentené a szakszemélyzet terhelését, és költségmegtakarítást eredményezne.
Kiterjedt kutató munkánk eredményeként azt tapasztaltuk, hogy Dipnven”'^»
-hoz egy célszerűen megválasztott anyag kis mennyiségét adva olyan készítményhez jutunk, amelynek felhasználásakor elegendő- az adagoló készletet a jelenleg szokásosnál lényegesen ritkábban cseréink azaz jelentősen nő az egy készlettel elvégezhető kezelés időtartama. Ez a felismerésünk lehetőséget ad a jelenleg használatosnál nagyobb kiszerelési egységek felhasználására, a kezelésben, javítja a kezelési-felhasználási komfortot, csökkenti a Olprívan^''-veszteséget, és végső soron költségmegtakarításhoz vezet.
További előny, hogy abban a nemvárt esetben, ha a készítmény kezelési hiba miatt külső forrásból szennyeződne, a készítmény speciális összetétele minimumra szorítja vissza a rnikróbanövekedés esélyét
Korábbi 1 472 793 $2. nagy-bhtanniai: szabadalmunkban megemlítettük, hogy a propofoi-készítmények adott esetben egy vagy több stabilizálőszert, konzerválószert és/vagy anií-xfoánst, például parafeén-szármszékokaf: (így p-hldroxi-benzoesav-propil-észíert),. butifezett hidroxl-totuol-származékokat, aszkorb.insavet és nátrium-meíabiszutfítot, továbbá fémíon-maszkírozo anyagokat (így nátriurn-edetátotj és habzásgátlőkat, például szilikon-származékokat (így dímeíikoní vagy szlmetikont) is tartalma zhatnak.
Ha ismert konzerválószerekét olaj-a-vlzben emulziókhoz - például Diprivan':x'-hoz - kívánunk adni, szembe kell néznünk egy jellemző nehézséggel. Miként már korábban közöltök, a Oipnvatf’^M áitaíános anesztézia keltésére és fenntartására és szsdáíésra használják, ami azzal jár, hogy a beteg szervezetébe esetenként (elsősorban szedáláskor) Igen nagy térfogatú ”DlphvanM(t<M kell judoink így a kezelt beteg szervezetébe a kezelés során jelentős mennyiségű konzerválószer juthat. A gyógyszerügyi szakhatóságok ilyen esetekben követett szigorú gyakorlatát figyelembe véve nagyon gondosan keit tehát megválasztani a felhasználandó konzerválószed. Különös figyelmet kell fordítani arra, hogy az egy adagban kiszerelt, utolsó lépésben sterilizált, Injekíáíható parenferáíis készítményekben a: konzerváíöszerek
X »«»
V *»·« *» Φ «ΦΦ használatát számos előírás (például az amerikai, brit és európai gyógyszerkönyvek előírásai) nem javasolja és/vagy különböző -óvintézkedésekhez köti.
A parenteráiis adagolásra szánt olaj-a-vízben emulziók adalékolásávaí kapcsolatban egy további külön probléma is fellép. A jelenlegi ismeretek szerint megfelelő hatás biztosítására a konzerválószernek a vizes fázisban keli kifejtenie antimikrobás hatását. Ez azt jelenti, hogy a tipofií jellegű ko-nzerválószerek szokásos mennyiségben alkalmazva hatástalanok-., mert noha megoszlás révén bizonyos mértékig a vizes fázisba is bejutnak, a vizes fázisban mért koncentrációjuk elégtelen. A iipofíl konzerváió-szerek mennyiségének növelése viszont azt eredményezi, hogy a lipld fázis mér elfogadhatatlanul nagy, a texlcitás veszélyét i-s magában rejtő mennyiségben fog konzerv á lösze rt la rtalmazní.
Hidrofil konzerválószerek (például ionos anyagok) beadagolásakor más oldalról merülnek fel nehézségek. Az olaj-a-vízben emulziókhoz adagolt ionos anyagok megtörhetik, az emulzió stabilitását, Nagyobb ionterhelésn-éi (azaz nagyobb mennyiségű -ionos anyag jelenlétében) az olajcs-eppecskéket stabilizáló elektromos töltés (zela-potenoiál) megváltozhat. Az ilyen elektromos töltésváltozások növelik a cseppecskék ütközésének valószínűségét, és fokozzák az emulzió fizikai instabilitását.
Egy sor aníimikróbás hatóanyag bevonásával tanulmányoztuk annak a lehetőségét, hogy az olaj-a-vlzben emulzió fizikai és kémiai .stabilitásának érzékelhető romlása nélkül kialakítható-e míkrófeafertőzésekkeí szemben kellően ellenálló készítmény.
A szőbajöheto anyagok egy részénél emulziót destabilizáló hatást észleltünk, míg más anyagok nem tudták a kívánt mértékű antlmlkröbás hatást kifejteni a vizsgált rend-szerben. Ezen túlmenően olyan anyagot kerestünk, amely a lehető legkisebb koncentrádóban képes a kívánt mértékű hatást kifejteni annak érdekében, hogy mind a fizikai destabilizálódás veszélyét, mind a biztonságos felhasználhatósággal szemben támasztható aggályokat minimumra szorítsuk.
A konzerváiószerként ismert fenll-hlgany{ll)-aeetáttai. fenii-biganyOlj-nitráítal, benzil-alkohollal, klór-hutanoilal, którkrezolial, fenollal, n.átrtum-meíabfezulfítt.ai: nátriurn-szulfittal, nátrium-metil-hídroxí-benzö-áttal és nátrium-prop-ii-hidroxí-benzoáttal (ismert konzerválószerek) végzett részletes vizsgálataink során, nem találtunk a fenti követelményeknek -megfelelő anyagot Ezután vizsgálatainkat egyéb, anyagokra Is kiterjesztettük. -Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy követelményeinknek egyedül a dinátrium-edeíát - amit nem tekintenek széles spektrumú aníimikrobás szemek - felel meg. Miként már korábban közöltük, az 1 472 793 sz. nagy-britannlal szabadalmi leírásban az edetát-nátrlurnsőt fémion-maszkirozé anyagként említettük meg A szabadalmi leírásban Cremophof^Qartaimö készítményekre közölt nagyszámú példa közöl kettőben szerepel náthum-edefát
A találmány tárgya: tehát parenteráiisan adagolható steril gyógyászati készítmény. amely olaj-a-vizben emulziót tartalmaz, ahol vízzel nem elegyedő oldószerben oldott, propofol van vízben emulgeálva és felületaktív anyaggal stabilizálva. A találmány szerinti készítmény a felsorolt komponensek mellett, dinátnum-edetátot is tartalmaz a (külső szennyezés révén véletlenszerűen bekerült) mikroorganizmusok jelentős mértékű növekedéséi legalább 24 órán át megakadályozd mennyiségben.
Egy másik szempont szerint a találmány tárgya eljárás a mikroorganizmus-növekedés lehetőségének korlátozására parenteráiisan adagolható steril gyógyászati készítményben oly módon,, hogy egy olaj-a-vizben emulzióban, amely propofol vízzel nem elegyedő oldószerrel készített oldatát vízben emulgeáiva és felületaktív anyaggal stabilizálva tartalmazza, dinátnam-edefátot használunk a külső szennyezés révén véletlenszerűen bekerült mikroorganizmusok jelentős- mértékű növekedését legalább 24 órán át megakadályozó mennyiségben.
A találmány tárgya továbbá eljárás a mikroorganizmus-növekedés lehetőségének korlátozására parenteráiisan adagolható steril gyógyászati készítményben oly módon, hogy egy olaj-a-vizben emulzióban, amely propofoit tartalmaz vízben emuige· alva és felületaktív anyaggal stabilizálva, dlnáfhum-edetátot használunk a külső * Φ Φ 9 Φ
X Φ Φ φ>*
Φ * Φ V
9 X Χφφ szennyezés révén véletlenszerűen bekerült mikroorganizmusok jelentős mértékű növekedését legalább 24 árén át megakadályozó mennyiségben.
Az olaj-a-vízben emulzió'5 megjelölésen két különálló, egymással egyensúlyban lévő fázisból álló, egészében ktnetikallag stabil és termodinamikailag instabil rendszert értünk. Ez a rendezer teljesen eltér a - például Cremo-phor EL^'-’-el képezett - mi-cellás rendszertől, amely utóbbi termodinamikailag stabil,
Az edetát megjelölésen eíilén-diamin-tetraecetsav (EDTA) dinátríum-származékát értjük, A dinátrium-edetát alkalmas arra,, hogy egy esetleges külső szennyeződés esetén legalább 24 órán át megakadályozza a bejutott mikroorganizmusok jelentős mértékű növekedését (például kevés, így 10-10'' telepképző egység bejutásakor előnyösen legföljebb tízszeres mértékű mikroorganizmus-növekedést enged végbemenni 20-2ö°C~on). Miként a kísérleti adatokból látható, már a nátrium-kalcium-edetát Is előnyösebb az egyéb adalékoknál, kiemelkedően előnyösnek bizonyult azonban a dinátrium-edetát..
A találmány szerinti készítmények a dinátrium-edetátot (szabad EDTA savban kifejezve) jellemzően 3x1Ö''!-9x10 ' mól koncentrációban tartalmazzák. A dinátrlum-edetát mennyisége előnyösen 3x1 (F-7.5xí CP mól (például 5x1(2 ‘-őxKP mól), célszerűen 1.5x10·' S.Oxlö'4 mól, különösen előnyösen körülbelül 1,5x10 mól Sebet.
A találmány szerinti készítmények jellemzően 0,1-5 tömeg % propofoit tartalmaznak. A készítmények propofel-fartalma. előnyösen 1-2 tömeg %, különösen előnyösen körülbelül 1 tömeg % vagy körülbelül 2 tömeg % lehet.
Egy további kiviteli mód szerint apropofolf önmagában emuígeáljuk vízben, megfelelő felölelaktlv anyagfelhasználásával. Előnyösebb azonban, ha a propofoit emulgeálás elöli vízzel nem elegyedő oldószerben oldjuk,
A készítmény a vízzel nem elegyedő oldószert jellemzően legföljebb 30 tömeg
%. előnyösen 5-25 tömeg %, célszerűen 10-20 tömeg %, különösen előnyösen körülbelül 10 tömeg % mennyiségben tartalmazhatja.
-10A találmány szerinti készítményekben a vízzel nem elegyedő oldószerek széles választéka felhasználható. A vízzel nem elegyedő oldószerek jellemző képviselői a növényi olajok, például a szójaolaj, sáfrányotaj, gyapotmagolaj, napraforgóolaj, kukoricaolaj, arachisolaj, ricinusolaj és olívaolaj. Növényi olajként előnyösen szójaolajat használhatunk.. Más megoldás szennt vízzel nem elegyedő oldószerekként közepes vagy hosszú szénláncú zsírsavak észtereit, például mono··, dl- vagy trigiieerideket vagy kémiailag módosított vagy szintetikusan előállított észtereket így etll-oleátot, izopropíl-míhsztétöt Izopropíl-palmitátot, glicerin-észtereket vagy hidrogénezett ricinusolaj polioxkszármazékát használhatjuk. Ismét más megoldás szerint a vízzel nem elegyedő oldószer tengeri eredetű olaj, például íőkehalmáj-olaj vagy más baifejtábőí származó olaj lehet.. Alkalmas vízzel nem elegyedő oldószerek továbbá a frakciónak olajok, például a frakciónál! kokuszolaj és a modifikált szójaolaj. A találmány szerinti készítmények két vagy több vízzel nem elegyedő oldószer keverékét is tartalmazhatják.
A propofblt - akár önmagában, akár vízzel nem-elegyedő oldószerrel készített oldata formájában - felületaktív anyag segítségével emulgeáijuk.. Alkalmas, felületaktív anyagok példán! a szintetikus nemionos felületaktív anyagok, így az etoxilezett éterek és észterek, a pGli(propiíén)/po1i(etilén) tömb-kopotimerek. a foszfatidok (így a természetben előforduló foszfatidok (például tojás- és szója-foszfatid) és a módosított vagy mesterségesen kezelt (például fizikai frakcionálással és/vagy kromatografálássali előállított)· foszfatidok) és a felsorolt anyagok keverékei. Előnyös felületaktív anyagnak bizonyult a tojás-fószfatid és a szója-foszfatid.
A találmány szerinti készítményeket előnyösen élettanilag semleges (jellemzően 6,0 és 8,5 közötti) pH-jú formában alakítjuk ki, szükség esetén lúg (például nátrium- fi idroxld) feI használásával.
A találmány szerinti készítményeket megfelelő tonicitásrnódositó anyagok (például glicerin) felhasználásával a vérrel izotóniássá tehetjük.
-ii **«* <« «ffffff ff ·* ff « V ·» X * ff * A ffffff ff * X A, ff ♦ff* ** ff ffffff
A találmány szerinti készítmények jeitemzően steril vizes kompozíciók. A készítmények sterilitását szokásos módszerekkel (például aszeptikus körülmények közötti gyártással vagy autoklávbao végzett termikus steniizáíással) biztosíthatjuk.
A találmány szerinti készítményeket anesztetikumokként hasznosíthatjuk, amin a szedálást és az általános anesztézia keltését és fenntartását egyaránt értjük.
A prepától szükséges dózisait a propofölra vonatkozó szakirodalom részletesen tárgyalja. Tájékoztatásként közöljük, hogy általános anesztézia keltésére (felnőtteknek) körülbelül 2.0-2.5 mg/kg, általános anesztézia fenntartására körülbelül 4-12 mg/kg/őra. szedálásra pedg körülbelül (),3-4,5 mg/kg/öra propofolt adhatunk be. Az aneszteziológus és/vagy az ötvös azonban általános szakismereteinek megfelelően módosíthatja a dózist, az adott betegen elérni kívánt hatás biztosítására.
A találmányt a következő példák szemléltetik.
tömeg % propofolt tartalmazó elal-a-vlzben emulzió előállítása
A következő összetételű készítményt állítottuk elő:
p ropom i 1,0 tömeg
szójaolaj 10.0
tojás-foszfatid .·< » i vZ
glicerin 2,25
dl n áf d u ro·· ed e tát-di hidrát 0,0055 “
ídmátiium-edeíái egyenértékű mennyisége 0,005
nátrium-hidroxid g.s.
injekciós célokra alkalmas víz ad 100
A pamnterálls adagolásra alkalmas, olaj-a-vizben emulzlö-formárü stenl vizes készítményt az 1. ábrán vázlatosan szemléltetett műveletsorral állítottuk elő. Az őszszes műveletet nitrogén atmoszférában végeztük. A következőkben közlendő tömeg %-os adatok a végső készítmény összetételére vonatkoznak.
*** χχ
1. A vizes elegyítő térben glicerinből (2,25 tömeg %), dinátrium-edetát-díhidráb hói (0,0055 tömeg %), náírium-hldroxidből- (jellemzően 6 mgZI) és injekciós célokra alkalmas- vízből vizes fázist készítettünk. Az elegyet kevertük, és feömifeeleá esöö-ra meíegífetl.ük.
2, A vizes fázist a szilárd anyagok eltávolításéra szűrön bocsátottuk át, majd a fő elegyítő térbe- juttattuk.
3. A fenti műveletekkel párhuzamosan az olajos elegyítő térben szójaolajból (10,-0 tömeg %), propofolból (1,0 tömeg %.) és tojás-foszfaiidbói (1,2 tömeg %)· oiajos fázist készítettünk. Az elegyet az összes komponens feloldódásáig jkört#feelö|75''''C-on kevertük
4. Az olajos fázist a szilárd anyagok eltávolítására szűrön bocsátottuk ák majd sztatikus keverőn keresztül a fö elegyítő térbe juttattuk.
A fő elegyítő tér tartalmát^ör^berd1lS5C-on összekev adük. (Ezután a- kepeit elegyet v kivé ni gíobuíu-sz-mérei eléréséig (átlagos gjbbuíusz-méiet&fet 250 nm) nagynyomású nomogenizátoron és hűtőn (hőcserélő rendszer) keringtettük át.
6. A kapok olaj-a-vízben emulziót íe-hűtöttök, és a töitettaroié térbe ^ezaítüc.
7 Az emulziót szűrtök, ;.·, szűrietet nitrogén atmoszférában tartályokba (például 20 ml-es ampullákba, 50 vagy 100 ml-es fiolákba vagy előtöífhetö fecskendőkbe) 'öltől·'ük, és a megtöltött tartáyokat autnkíévban stehiizáítok.
2....pvié<>
tömeg % propotólt tartalmazó .ola|-a-vizben emulzió előáiíífáse
Az f, példában leírt eljárással áliitottue elő a következő összetételű készítményt.· propofol- 2.0 tömeg % szójaolaj 10,0 tojás-foszfatid 1.2 glicerin 2,25 diné t rí u m -- ed e te í- di hlő rá t
0,0055 * « nátrium-hidroxío Qfo.
injekciós célokra alkalmas viz ad 100
3. példa
1' tömeg % propofoit tartalmazó olaj-.a-vízben emulziók. elöájlítása
Az 1. példában leld eljárással állítottuk elő a következő összetételö készítményeket:
Komponens Mennyiség, tömeg %
propofol 1,0 10
szójaolaj 5.0 -
frakción óh. kökuazoíaj (MiglyoP'1 812N) 5,0 10,0
töjás-foszfatid 1.2 1,2
glicerin 2 · > ·~«Γ
o;ns >iui n· ed «tai-d: hidrái 0,5005 0,005η
natriom-htóroxíd g s q.s.
injekc<ós célokra alkalmas viz ad 100 í ad 100
Az előző példáiban felsorolt készítményeket paremeráiísan, 5-40 mg/kg dózisban 18-22 g lesttömegő hím egereknek (vizsgálatonként 10 állat) adtuk be. Az állatokon a dózistól függő mértékű anesztetiKUs és szedetik hatás lépett fel·
4, példa
Osszehasonlltd mikrobiológiai vizsgálatok
A mikrobiológiai vizsgálatokba a következő törzseket vontuk be: Stapbyiococcus aureus ATCC 3533, Eschedchla coli ATCC 8/39, Pseudornouas aemginosa ATCC 9027 és Candlda aihíeans ATCC 10231 (ezek a konzerválószerek hatékonyságának az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyvében (USP) előirt vizsgálatához használatos mikroörgamzm:us-tö.rz.sek],
Kereskedelmi forgalomban lévő, 1 % propofolt tartalmazó oiaj-a-vízben emulzióhoz {''‘Dfprivan'^’, gyártja: Zeneca Ltd.) tömény vizes oldat formájában hozzáadtuk a vizsgálandó adalékanyagokat. A készítmények pH-la kömfhetf$?.5 volt. Az így kapott készítményekhez lémlWüf 200 teíepképző egység/ml koncentrációban hozzáadtuk a teszt-mlikroorgenizmüsökat., majd az eíegyeket. 3Q°C-on inkubáltuk. Az inkubálás kezdetén, majd 24 és 48 óra elteltével mertük az életképes telepek számát- A mért értékek tizes alapú logaritmusát a következő táblázatokban közöljük.
i. táblázat
0.1 % nátnum-metabiszuifitot tartalmazó készítmény
Mikroorganizmus 0 Idör bán Túlélő telepek/ml iont- 24 óra után 48 óra után
S- a u re us 2,4 4,1 4.7
E. coli 2,2 8.9 8,7
C. alöicaas 2,8 4,4 7,9
Ps. aerupioosn 2,8 4.8 8.9
A készítmény etszmsződőtt, ami kémiai instabilitásra utak
2. táblázat
0,1 % nátrlum-szulOtettartalmazó készítmény
Mikroorganizmus Túlélő telépek/mi' 0 időpont- 24 óra 48 óra
bán után után
S. aureus 2.8 5,7 6,2
E. coli 1.6 7,8 8.9
C. aiblcans 2,9 4.1 5,8
Ps, aeruginosa 2,2 6,7 6,9
3. táblázat
0,2 % metil- és 0,02 % proprl-bidroxi-benzoátot tartalmazó készítmény ·»Φ»«. «χ ♦ » ♦
Mikroorganizmus Túlélő telepek/ml 48 óra után
0 Időpontban: 24 óra után
S. aureus 2,9 6,8 6,7
E. coli 1,9 4,7 7,4
C. albicans 2,8 3,0 3,2
Ps. aen.sglnoss 2.4 0 o <U- , ZC 5,8
4. táblázat
0,1 % nátnunnkaldum-edetétot tartalmazó készítmény
Túlélő telepek/ml
Mikroorganizmus o idöporú- 24 éra -,3 óra
bán után után
S auraus 9 g 3.3 f 9
E. coli 2,6 <1,3 <13
C, albicans 2,9 3.1 3.6
Ps. aarngiíiosa 2,8 6,8 8,2
5, táblázat
0.1 5ö dinátrk ím - e de Iá t-dl hidrától íarta 1 maz 6 készítmény (pH M. 8.5)
Túlélő telepek/ml
Mikroorganizmus 6 időpont- 24 éra 48 óra
bán után után
S. aureus 0,7 0,3 ' 1.0
E. co li 1,2 0,3 <1,0
C. albicans 1.0 0,8 <1,0
Rs, aeraglnosa 1.3 <1,0 <1.0
Összehasonlító mikrobfoiogiai vizsgálatok öíprlvanhozfh? (1 % propofol-tartalmú készítmény), illetve 0,.005-5 tömeg % dinátrlurmedeíát-dihldráttal adafékoíl. formájához kör-üífoelül 100 teie-pképző egységiml mennyiségben hozzáadtuk a 4. példában felsorolt mikroorganizmusok mosott szuszpenzióit. A kapott készítményeket 25uC-on inkuháltuk, majd 24, illetve 48 óra elteltével meghatároztuk a túlélő telepek szamát. A kapott értékek tizes alapú logaritmusát a 0 időpontban méri adattal együtt - a következő-táblázatokban közöljük. A vizsgálatokat kétszeres Ismétlésben végeztük el, a táblázatokban mindkét vizsgálat ered mé n y élt közölj ük.
β, táblázat ''•'Dipnven.”1·’^'/! % propofok tartalmazó készítmény)
Mikroorganizmus
Túlélő telepok/ml δ Időpont- 24 óra 48 óra bar ......................................után ...után
8. aureus
E coll
C. alblcans
Ps. aeruglnosa
2,0 2,0 4,3 4.6 5,7 5,7
17 8,1 7,9
1.6 7.8 8,1
1,5 2,8 2,6
1,5 2,8 3,6
1,5 4.9 8,4
1,5 3.9 8,0
— 77.. ♦**· ** *«*« »«*♦ * * » χ ♦ *** * ♦ » ♦»* * χ * «· « **Φ »« < χ#φ
7, táblázat
0,0055 % dlnátrtum-edetát-dlhidrátottartalmazó készítmény
Mikroorganizmus Túlélő teiepek/ml 40 óra után
0 időpontban 24 óra után
S, aureus 2,0 1.3 0,5
2,0 7.1 1,0
E, coll 1.6 1.1 NÉ
1,4 71 NÉ
C. alb'icans 1,6 16 2,0
1,5 13 2,1
Ps. aeruginosa 1,6 1,0 0.8
1,5 NÉ 0,7
Nc= 1 rní készítményt hordozó lemezen nem észleltünk mikroorganizmust
A fenti készítményt más szóbajőbetö mikroorganizmusokra is vizsgáltuk. A vizsgálatokat 2 % propofoll tartalmazó készítményekkel is elvégeztük.
0, példa intravénás zsíros, emulziókon végzett összehasonlító mikrobiológiai vizsgálatok
Az előző példában ismertetett vizsgálatot a következő összetételű zsíros emulziókon is elvégeztük:
Komponens .Mennyiség, tömeg %
szójaolaj 10 10
tojás-tőszfetíd 1,2 1,2
glicerin 2,25 2,25
dinátnum-edetíít-dihidrál 0,005;
nátnum-hidroxid q.s. q.s.
injekciós célokra alkalmas víz ad 100 100
Az eredményeket a következő táblázatokban közönók
--18φ**φ «« φ Φ X
8. táblázat
Dinátdum-edetát-dihídrátot nem tartalmazó készítmény
Φ «
*φφ
M i'kroo rga ni zm us 0 ióőp han Túlélő feíepek/ml
iont- 24 öra után 46 óra után
S. aureus 2.Ö 6,5 6,6
2,ö 6,6 6,7
E. coli 1,5 8,0 3,3
1,6 7,9 8,1
C. albicans 1,5 1,2 6.0
1,4 3,5 5,6
Ps. aernginosa 1,3 6.6 6,1
1,5 6.9 .8,1
9, táblázat
0.0055 % dinátrium-edetábdihldrátot tartalmazó készítmény
Mikroorganizmus Túlélő telepek/ml 48 óra után
0 időp bán ont- 24 óra után
S. aureus 2.0 1,4 NÉ
2.0 1,4 NÉ
E, coli 1,8 NÉ NÉ
1,5 NÉ NÉ
C. albieans 1,5 1,8
1,5 o ·: ά.. x * 2,2
Ps. aeruginosa 1.6 NÉ NÉ
1,5 NÉ NÉ
A fenti készítményt más szöbajóhetö mikroorganizmusokra is vizsgáltuk.
Egy előnyös kiviteti alakjában a találmány tárgya steril gyógyászati készítmény.
amely olal-a-vizben emulziót tartalmaz, ahol vízzel nem elegyedő oldószerben oldott prepától van vízben emuigoátva és felületaktív anyaggal stabilizálva, továbbá dinéinum-edetátot is tartalmaz olyan mennyiségben, amely mikroorganzimus-növekedési
Λ Λ *** ** ♦**» ΦΦ *♦*♦*« Φ Φ φ * * * ·*·«« Φ « Φ * * * Φ Φ X φ 9 *«φ φφ φφ ♦ ♦ vizsgálatban · ahol a készítmény alíkvot részéhez 20-25°C hőmérsékf telep-képző egység/ml mennyiségben hozzáadjuk a vizsgáit mikroorganizmus mosott szuszpenzíóját, a kapott elegyet 2Ö-.2:S'°C~on ínkubáljuk, majd 24 óra elteltével megszámtáijtík az életképes telepeket - a Staphyloooccus aureus ATCC 6538,. Hschenchia coli ATCC 8736, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 és/vag-y Candida albicans ATCC 10231 mikroorganizmus-törzs legfeljebb tízszeres mértékű növekedését teszi lehetővé.

Claims (41)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1, Parenterálisan adagolható steril gyógyászati készítmény, amely .olaj-a-vízben-emulziót -tartalmaz, ahol vízzel nem elegyedő-oldószerben- oldott propofol van vízben emulgeálva és felületaktív anyaggal stabilizálva, továbbá dinátrium-edetátot Is tartalmaz a külső szennyezés révén véletlenszerűen bekerült mikroorganizmusok jelentős mértékű növekedését legalább 24 órán át megakadályozó mennyiségben.
  2. 2, Az 1. Igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény,, azzal j e I I e m e zve, hogy a dinátrium-edetátot olyan mennyiségben tartalmazza, amely a készítménybe bekerült legfeljebb 10' telepképző- egységnyi,, klinikallag releváns mikföörgártizmüs növekedését 2Ö-25'‘C-on legalább 24 árán át legfeljebb tízszeres mértékben engedi meg,
  3. 3, A 2. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény,, azzal jellem e- zve-, hogy a klinikaiiag releváns mikroorganizmus egy Stapbylo-cöccus aureus~, Esehehohia coli-, Candida albícans- vagy Pseudomonas aeruginosa-törzs.
  4. 4, Az 1. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, amely olaj-a-vízben emulziót tartalmaz, ahol vízzel nem elegyedő oldószerben oldott propofol van vízben emulgeálva és felületaktív anyaggal -stabilizálva, továbbá dinátríum- edetátot Is tartalmaz olyan mennyiségben, amely mikroorganzimus-növekedés'i vizsgálatban - ahol a készítmény ahkvoí részéhez 20-25°C hőmérsékleten körülbelül 50 telepképzö -egység/mi mennyiségben hozzáadjuk a vizsgált mikroorganizmus mosott szuszpenzióját, a kapott elegyet 20~25'Τ>οπ inkufoáljuk, majd 24 óra elteltével m-egszámiáíjuk az életképes telepeket - a Staphyfococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aerugínosa ATCC 9027 vagy Candida aíbicans-ATCC 10231 mikroorganizmus-törzs legfeljebb tízszeres mértékű növekedését teszi tehetővé,
  5. 5 v\z 1-4. igénypontok bármelyike szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal
    I e I I e m e z v e ; hogy legfeljebb 30 tömeg % vízzel nem elegyedő oldószert tartalmaz ** φφ
    8. ézX Igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy 10-20 tömeg % vízzel nem elegyedő oldószert tartalmaz.
  6. 7. Az 1-6. lgénypontok bármelyike szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jelle m e z v e . 'hogy vízzel nem elegyedő oldószerként egy növényi olajat vagy egy zsírsav-észted tartalmaz.
  7. 8. A 7. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy növényi olajként szójaolajat tartalmaz.
  8. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy felületaktív anyagként természetben előforduló foszfatidot tadsímaz.
  9. 10. A 9. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal isiién< e z v e , hogy íoszrafcként toíás-foszfatdot vagy szója-foszísfldol tartalmaz.
  10. 11. Az 1 - 10. igényponton bármelyike szerinti steril gyógyós..at; kéczlvnény, azzal j e i I e m e zve, hogy a készítmény pH-jo 6,0 és 6.6 közötti értek..
  11. 12. Á 11. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal j e I 1 e ro e z v e , nogy nátrium-hídroxidot is tartalmaz.
  12. 13. Az 1-i2, igénypontok bármelyike -szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellé ro e z v e . hogy a készítmény vérre nézve izolöniás,
  13. 14. A 13. Igénypont szerinti steril gyógyászati ké-s2ítmény, azzal j e I I e ro e z v e , hogy vérre nézve izotomcltást biztosító anyagként glicerint tartalmaz.
  14. 15. Az 1-14. Igénypontok bármelyike szerinti steril gyógyászati készítmény azzal jeli e ro e z v e , hogy 1-2 tömeg % propofolt tartalmaz.
  15. 16. A 15, Igénypont szerint: steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy körülbelül 1 tömeg % propofolt tartalmaz.
  16. 17. A 15. Igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal j e I I e m e z v e , hogy körülbelül 2 tó-meg % propofolt tartalmaz.
  17. 18. Parenterálísan adagolható steril gyógyászati készítmény, amely claj-a-vízben emulziót tartalmaz, ahol vízzel nem elegyedő oldószerben oldott propofol van ·> **** *« *φφφ φφφφ • * Φ « 9
    9 99 9 9 » «««
    Φ » Φ Φ β
    ΦΦ« »« Φ ««» vízben emulgeáiva és felületaktív anyaggal stabilizálva, továbbá dinátrium- edetétot is tartalmaz szabad EDTA-savban kifejezve 3x1 ÖJ ~ 9x10' mól koncentrációban.
  18. 19. A 13. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal j e I I e m e z v e , hogy a dinátrium-edétátot. szabad EDTA-savban kifejezve-3x10' ~ 7,5x10'“ mól koncentrációban tartalmazza,
  19. 20. A 19. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a dinátrium-edietátot szabad EDTA-savban kifejezve 1,5x10’ 3,0x10'“ mól koncentrációban tartalmazza,
  20. 21. A 21 igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal j e ! i e m e z v e . hogy a dinátrium-edetátoí szabad EDTA-savban kifejezve körülbelül 1,5x10'“ mól koncentrációban tartalmazza.
  21. 22. A 18-21. igénypontok bármelyike szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jeli e m e z v e , hogy legfeljebb 30 tömeg % vízzel nem elegyedő oldószert tartalmaz.
  22. 23. A 22. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jeti. e · m e z v e . hogy 10-20 tömeg % vízzel nem elegyedő oldószert tartalmaz,
  23. 24. A 18-23. igénypontok bármelyike szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal j e I 1 e m e z v e , hogy vízzel nem elegyedő oldószerként egy növényi olajat vagy egy zsírsav-észtert, tartalmaz,
  24. 25. A 24. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzai jellemezve, hogy növényi olajként szójaolajat tartalmaz.
  25. 26. A 18-25, igénypontok bármelyike szerinti steril gyógyászati készítmény, azzai j. e i I e m e z v e , hogy felületaktív anyagként egy természetben előforduló foszfatídot tartalmaz.
  26. 27. A 25. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal j elle m e z v e , hogy foszfafidként lojás-foszfatidot vagy szója-foszfatidot tartalmaz.
  27. 28. A 18-27. igénypontok bármelyike szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal j e I I e m e z v e , hogy a készítmény pH-ja 6,0 és 8.5 közötti érték.
    « Φ y **« * Φ » » 9 4 « φ »»* Φ· * *»»
  28. 29. A 28. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal j e I i a ~ m e z. v e . hogy ffoldurn-hídraxidot is tartalmaz.
  29. 30. A 18-29. igénypontok bármelyike szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal jellem e z v e , hogy a készítmény vérre nézve izofóniás,
  30. 31. A 30. igénypont szerinti sferit gyógyászati készítmény, azzal j e I I e m e z v e , hogy vérre nézve izofonicítást biztosító anyagként glicerint tartalmaz.
  31. 32. A 18-31. igénypontok bármelyike szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal j e I I e m e z v e , hogy 1-2 tömeg % propofolt tartalmaz.
  32. 33. A 32, igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal j e I I e m e z v e , hogy körülbelül 1 tömeg % propofolt tartalmaz,
  33. 34. A 32. igénypont szerinti steril gyógyászati készítmény, azzal j e I I e · m e zve, hogy körülbelül 2 tömeg % propofolt tartalmaz,
  34. 35. Parenteraíisan adagolható steril gyógyászati készítmény olaj-a-vizben •emulzió formájában., azzal j e I I e m e z v e , hogy
    a) 1 tömeg % propofolt,
    b) 10 tömeg % szójaolajat,
    c) 1.2 tömeg % tojás-íoszfoboöí,
    d) 2,25 tömeg % glicerint,
    e) · 0,005 tömeg % dináfriurn-edetátol,
    f) nátrium-hídroxidof, és
    g) vizet tartalmaz.
  35. 36. Parenísrálísan adagolható steril gyógyászati készítmény olaj-a-vizben emulzió formájában, azzal j e I I e m e z v e , hogy
    a) 2 tömeg % propofolt,
    b) 10 tömeg % szójaolajak
    c) 1.2 tömeg % tojás-foszíatidof,
    d) 2,25 tömeg % glicerint, el 0,005 tömeg % dinátrrem-edetátot.
    -2 4««»#
    V»9
    Γ*
    f) nátrium-hídroxídot, és
    g) vizet tartalmaz.
  36. 37. Eljárás a mikroorganizmus-növekedés lehetőségének korlátozására perenterátisan adagolható steril gyógyászati készítményben, azzal jellemezve, hogy egy olaj-a-vlzben emulzióban, amely propofol vízzel nem elegyedő oldószerrel készített oldatát vízben emulgeáíva és felületaktív anyaggal stabilizálva tartalmazza, dínátnum-edétátot használunk a külső szennyezés révén véletlenszerűen bekerült mikroorganizmusok jelentős mértékű növekedését legalább 24 órán át megakadályozó mennyiségben.
  37. 38. Eljárás a mikroorganizmus-növekedés lehetőségének, korlátozására parenterálisan adagolható steril gyógyászati. készítményben, azzal jellemezve, hogy egy oiaj-a-vi'zbén emulzióban, amely propofol vízzel nem elegyedő oldószerrel készített oldatát vízben emulgeáíva és felületaktív anyaggal stabilizálva tartalmazza, dinátnum-edetátot használunk szabad EDTA-savban kifejezve 3x10'-' - 9xl ö mól koncentrációban.
  38. 39. Parenferáíísan adagolható steril gyógyászati készítmény, amely olaj-e-viz·beo emulziót tartalmaz, ahol propofol van vízben emulgeáíva és felületaktív anyaggal stabilizálva, továbbá dinátrium- edetátof is tartalmaz a külső szennyezés révén véletlenszerűen bekerült mikroorganizmusok jelentős mértékű növekedését legalább 24 órán át megakadályozó mennyiségben.
  39. 40. Parenteráíísan adagolható steril gyógyászati készítmény, amely olaj-a-vízben emulziót tartalmaz, almi propofol van vízben emulgeáíva és felületaktív anyaggal stabilizálva, továbbá dinátrium-· edetátof is tartalmaz szabad EDTA-savban kifejezve
    3x1Ü';;' · 9x10: mól koncentrációban.
  40. 41. Eljárás a mikroorganizmus-növekedés lehetőségének korlátozására parenterátisan adagolható steril gyógyászati készítményben, azzal j e I í e rn e z v e , hogy egy olaj-a-vízben emulzióban, amely propofoit tartalmaz vízben emulgeáíva és felületaktív anyaggal stabilizálva, dinátnum-edetátot használunk a külső szennyezés $
    » « * * révén véletlenszerűén bekerüli mikroorganizmusok jelentős mértékű növekedését legalább 24 órán át megakadályozó mennyiségben.
  41. 42. Eljárás a mikroorganizmus-növekedés lehetőségének korlátozására peren teráiisan: .adagolható steril gyógyászati készítményben, azzál jelle ni e z v e . hogy egy olaj-a-vízben emulzióban, amely propofoli tartalmaz vízben emuigeálva és felületaktív anyaggal stabilizálva, dinátríum-edetátot használunk szabad EDTA-ssvbán kifejezve 3x10'! 9xKf: mól koncentrációban.
HU9702180A 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate HU227951B1 (en)

Priority Applications (51)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9405593A GB9405593D0 (en) 1994-03-22 1994-03-22 Pharmaceutical compositions
AU18988/95A AU710143B2 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
AT95911412T ATE226817T1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Propofol und disodium edta enthaltende öl-in- wasser emulsionen
AT02009330T ATE312625T1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Parenterale fettemulsionen, die edta als konservierungsmittel enthalten
DK95911412T DK0814787T3 (da) 1994-03-22 1995-03-17 Olie-i-vand emulsioner indeholdende propofol og dinatrium-edetat
NZ500588A NZ500588A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate for producing anaesthesia
IT95MI000529A IT1281193B1 (it) 1994-03-22 1995-03-17 Composizioni farmaceutiche contenenti 2,6 diisopropilfenolo (propofol) e metodo per la loro preparazione
CH01282/04A CH694423A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Verwendung von Edetat zur Stabilisierung von pharmzeutischen Zusammensetzungen.
SI9530628T SI0814787T1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
TW084102594A TW458781B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Sterile pharmaceutical compositions for parenteral administration and their uses
CH02011/97A CH693764A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Propofol und Edetat.
DK02009330T DK1238677T3 (da) 1994-03-22 1995-03-17 Parenterale fedtemulsioner, der omfatter edetat som konserveringsmiddel
PT95911412T PT814787E (pt) 1994-03-22 1995-03-17 Emulsoes de oleo em agua que contem propofol e edetato
NZ282005A NZ282005A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol (2,6 diisopropylphenol) and edetate
EP02009330A EP1238677B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Parenteral fat emulsions comprising edetate as preservative
ES02009330T ES2253469T3 (es) 1994-03-22 1995-03-17 Emulsiones grasas parenterales que comprenden edetato como conservante.
CA002212794A CA2212794C (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
IL11302195A IL113021A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsion compositions containing edetate
BR9510452A BR9510452A (pt) 1994-03-22 1995-03-17 Composição farmacêutica e aquosa estéril para a administração parenteral processos para limitar o potencial de crescimento microbiano em composição farmacêutica estéril para a administração parenteral para produzir anestesia em um animal de sangue quente e para aperfeiçoar o tempo de administração e/ou o tempo entre as trocas de conjuntos
DE19509828A DE19509828A1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzungen
FR9503128A FR2731617B1 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol
DE69528714T DE69528714T2 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Propofol und disodium edta enthaltende öl-in-wasser emulsionen
RU97117100A RU2147432C1 (ru) 1994-03-22 1995-03-17 Эмульсии типа масло в воде, содержащие пропофол и эдетат
PCT/GB1995/000579 WO1996029064A1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
PL95322278A PL186354B1 (pl) 1994-03-22 1995-03-17 Jałowe kompozycje farmaceutyczne oraz sposoby ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów i poprawiania czasu stosowania emulsji
ZA952239A ZA952239B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmaceutical compositions
GB9505405A GB2298789B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmaceutical compositions
CH00393/03A CH693762A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Wässrige Zusammensetzungen enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion
MX9707005A MX9707005A (es) 1994-03-22 1995-03-17 Composiciones farmaceuticas que contienen 2,6-diisopropilfenol (propofol).
CZ0290497A CZ297549B6 (cs) 1994-03-22 1995-03-17 Sterilní farmaceutický prostredek pro parenterální podání, obsahující propofol a edetát
ES95911412T ES2183869T3 (es) 1994-03-22 1995-03-17 Emulsiones de aceite en agua que contienen propofol y edetato.
EP95911412A EP0814787B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
CH02053/03A CH694396A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung mit therapeutischem oder pharmazeutischem Mittel und Edetat.
HU9702180A HU227951B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
BE9500241A BE1009198A5 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol.
JP08528148A JP3067806B2 (ja) 1994-03-22 1995-03-17 プロポフォールとエデテートとを含有する水中油滴エマルジョン
SK1247-97A SK286375B6 (sk) 1994-03-22 1995-03-17 Sterilná farmaceutická kompozícia na parenterálnepoužitie
US08/408,707 US5714520A (en) 1994-03-22 1995-03-22 Propofol compostion containing edetate
US08/801,589 US5731355A (en) 1994-03-22 1997-02-18 Pharmaceutical compositions of propofol and edetate
US08/802,447 US5731356A (en) 1994-03-22 1997-02-18 Pharmaceutical compositions of propofol and edetate
LU90136A LU90136B1 (de) 1994-03-22 1997-09-10 Oel-in-Wasser-Emulsionen die Propofol und Edetat enthalten
SE9703274A SE523909C2 (sv) 1994-03-22 1997-09-10 Olja-i-vattenemulsioner innehållande propofol och edetat
NO19974278A NO320007B1 (no) 1994-03-22 1997-09-16 Steril farmasoytisk blanding inneholdende propofol og edetat for parenteral administrering, fremgangsmate for a begrense potensialet for mikrobevekst i blandingen, samt anvendelse derav.
FI973702A FI120640B (fi) 1994-03-22 1997-09-16 Propofolia ja edetaattia sisältävät öljy-vedessä-emulsiot
DK106697A DK106697A (da) 1994-03-22 1997-09-17 Emulsioner af typen olie-i-vand indeholdende propofol og edetat
US09/016,359 US5908869A (en) 1994-03-22 1998-01-30 Propofol compositions containing edetate
HK98109677A HK1008927A1 (en) 1994-03-22 1998-08-04 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
JP00624199A JP4012328B2 (ja) 1994-03-22 1999-01-13 エデテートを含有する水中油滴エマルジョン
SE0400115A SE527123C2 (sv) 1994-03-22 2004-01-21 Olja-I-vattenemulsioner innehållande propofol och edetat
NO20041838A NO334956B1 (no) 1994-03-22 2004-05-04 Sterilt, vandig propofolpreparat som omfatter en olje-i-vann-emulsjon og som videre omfatter en mengde av dinatriumedetat.
FI20085586A FI120641B (fi) 1994-03-22 2008-06-13 Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat rasvaemulsiot, jotka sisältävät edetaattia säilöntäaineena

Applications Claiming Priority (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9405593A GB9405593D0 (en) 1994-03-22 1994-03-22 Pharmaceutical compositions
EP95911412A EP0814787B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
NZ282005A NZ282005A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol (2,6 diisopropylphenol) and edetate
BE9500241A BE1009198A5 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol.
HU9702180A HU227951B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
FR9503128A FR2731617B1 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol
PCT/GB1995/000579 WO1996029064A1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
NZ500588A NZ500588A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate for producing anaesthesia
ZA952239A ZA952239B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmaceutical compositions
CH02011/97A CH693764A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Propofol und Edetat.
CA002212794A CA2212794C (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
CH01282/04A CH694423A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Verwendung von Edetat zur Stabilisierung von pharmzeutischen Zusammensetzungen.
CH00393/03A CH693762A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Wässrige Zusammensetzungen enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion
PL95322278A PL186354B1 (pl) 1994-03-22 1995-03-17 Jałowe kompozycje farmaceutyczne oraz sposoby ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów i poprawiania czasu stosowania emulsji
DE19509828A DE19509828A1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzungen
BR9510452A BR9510452A (pt) 1994-03-22 1995-03-17 Composição farmacêutica e aquosa estéril para a administração parenteral processos para limitar o potencial de crescimento microbiano em composição farmacêutica estéril para a administração parenteral para produzir anestesia em um animal de sangue quente e para aperfeiçoar o tempo de administração e/ou o tempo entre as trocas de conjuntos
NO19974278A NO320007B1 (no) 1994-03-22 1997-09-16 Steril farmasoytisk blanding inneholdende propofol og edetat for parenteral administrering, fremgangsmate for a begrense potensialet for mikrobevekst i blandingen, samt anvendelse derav.
JP00624199A JP4012328B2 (ja) 1994-03-22 1999-01-13 エデテートを含有する水中油滴エマルジョン
FI20085586A FI120641B (fi) 1994-03-22 2008-06-13 Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat rasvaemulsiot, jotka sisältävät edetaattia säilöntäaineena

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT77358A HUT77358A (hu) 1998-03-30
HU227951B1 true HU227951B1 (en) 2012-07-30

Family

ID=48793621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9702180A HU227951B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5714520A (hu)
EP (2) EP1238677B1 (hu)
JP (2) JP3067806B2 (hu)
AT (2) ATE312625T1 (hu)
AU (1) AU710143B2 (hu)
BE (1) BE1009198A5 (hu)
BR (1) BR9510452A (hu)
CA (1) CA2212794C (hu)
CH (4) CH693764A5 (hu)
CZ (1) CZ297549B6 (hu)
DE (2) DE19509828A1 (hu)
DK (3) DK0814787T3 (hu)
ES (2) ES2183869T3 (hu)
FI (2) FI120640B (hu)
FR (1) FR2731617B1 (hu)
GB (2) GB9405593D0 (hu)
HK (1) HK1008927A1 (hu)
HU (1) HU227951B1 (hu)
IL (1) IL113021A (hu)
IT (1) IT1281193B1 (hu)
LU (1) LU90136B1 (hu)
MX (1) MX9707005A (hu)
NO (2) NO320007B1 (hu)
NZ (2) NZ500588A (hu)
PL (1) PL186354B1 (hu)
PT (1) PT814787E (hu)
RU (1) RU2147432C1 (hu)
SE (2) SE523909C2 (hu)
SI (1) SI0814787T1 (hu)
SK (1) SK286375B6 (hu)
TW (1) TW458781B (hu)
WO (1) WO1996029064A1 (hu)
ZA (1) ZA952239B (hu)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
MY113046A (en) * 1994-03-22 2001-11-30 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutical compositions
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US20020173547A1 (en) 1994-03-22 2002-11-21 Jones Christopher Buchan Pharmaceuticals compositions
US5637625A (en) * 1996-03-19 1997-06-10 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Propofol microdroplet formulations
KR19980025601A (ko) * 1996-10-04 1998-07-15 우동일 혈관주사제용 프로포폴 유탁액의 제조방법
CH692322A5 (it) 1997-05-26 2002-05-15 Westy Ag Formulazione iniettabile limpida di Propofol.
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
DE19757224A1 (de) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Ag Verfahren und Vorrichtung zur in-situ-Formulierung einer Arzneistofflösung zur parenteralen Applikation
PE20000264A1 (es) * 1998-02-10 2000-04-11 Gensia Sicor Inc Composicion de propofol que contiene sulfito
US6254853B1 (en) 1998-05-08 2001-07-03 Vyrex Corporation Water soluble pro-drugs of propofol
WO2000010531A1 (en) * 1998-08-19 2000-03-02 Rtp Pharma Inc. Injectable aqueous dispersions of propofol
US6150423A (en) * 1998-10-15 2000-11-21 Phoenix Scientific, Inc. Propofol-based anesthetic and method of making same
US6028108A (en) * 1998-10-22 2000-02-22 America Home Products Corporation Propofol composition comprising pentetate
US6140374A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6140373A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6682758B1 (en) 1998-12-22 2004-01-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water-insoluble drug delivery system
EP1143962B1 (en) * 1999-01-28 2004-11-24 Dinesh Shantilal Patel Parenteral solution of propofol (2,6-diisoprophylphenol) and 2.5-di-0-methyl-1.4;3.6-dianhydro-d-glucitol as a solvent
US6177477B1 (en) * 1999-03-24 2001-01-23 American Home Products Corporation Propofol formulation containing TRIS
US6100302A (en) * 1999-04-05 2000-08-08 Baxter International Inc. Propofol formulation with enhanced microbial characteristics
CA2377614C (en) * 1999-06-21 2008-07-29 Kuhnil Pharm. Co., Ltd. Anesthetic composition for intravenous injection comprising propofol
GB2359747B (en) 2000-02-29 2002-04-24 Maelor Pharmaceuticals Ltd Anaesthetic formulations
SE0001865D0 (sv) * 2000-05-19 2000-05-19 Astrazeneca Ab Management of septic shock
MXPA02011531A (es) * 2000-05-25 2003-04-25 Astrazeneca Ab Beneficio de superviviencia.
GB0012597D0 (en) * 2000-05-25 2000-07-12 Astrazeneca Ab Formulation
US6726919B2 (en) * 2000-06-16 2004-04-27 Rtp Pharma, Inc. Injectable dispersion of propofol
US20040033267A1 (en) * 2002-03-20 2004-02-19 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
IN188917B (hu) * 2000-12-07 2002-11-23 Bharat Surums & Vaccines Ltd
CA2446837C (en) 2001-05-11 2012-01-03 Mitsubishi Pharma Corporation Stable high-concentration injection containing pyrazolone derivative
JP4127757B2 (ja) * 2001-08-21 2008-07-30 株式会社エヌ・ティ・ティ・ドコモ 無線通信システム、通信端末装置、及びバースト信号送信方法
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
US8541472B2 (en) 2001-12-05 2013-09-24 Aseptica, Inc. Antiseptic compositions, methods and systems
US6887866B2 (en) 2002-01-25 2005-05-03 Theravance, Inc. Short-acting sedative hypnotic agents for anesthesia and sedation
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
RU2297216C2 (ru) * 2002-04-08 2007-04-20 Эм-Джи-Ай Джи-Пи,Инк. Фармацевтические композиции, содержащие растворимые в воде пролекарства пропофола, и способы их применения
US7550155B2 (en) 2002-07-29 2009-06-23 Transform Pharmaceuticals Inc. Aqueous pharmaceutical compositions of 2,6-diisopropylphenol (propofol) and their uses
JP2005538191A (ja) 2002-07-29 2005-12-15 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 水性２，６―ジイソプロピルフェノール医薬組成物
AU2003286725B2 (en) * 2002-10-29 2007-07-12 Transform Pharmaceuticals, Inc. Propofol with cysteine
CN104587479A (zh) 2002-12-09 2015-05-06 阿布拉西斯生物科学有限责任公司 组合物和传递药剂的方法
US20040225022A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Desai Neil P. Propofol formulation containing reduced oil and surfactants
US8476010B2 (en) 2003-07-10 2013-07-02 App Pharmaceuticals Llc Propofol formulations with non-reactive container closures
SI1648413T1 (sl) * 2003-07-23 2010-01-29 Theravance Inc Farmacevtski sestavki kratko delujočega sedativnega hipnotičnega sredstva
US8546453B2 (en) * 2003-08-14 2013-10-01 Rensheng Zhang Propofol compositions and methods for reducing pain associated with propofol injection
US7250412B2 (en) * 2003-10-24 2007-07-31 Auspex Pharmaceuticals, Inc. PH sensitive prodrugs of 2,6-Diisopropylphenol
JP5165249B2 (ja) 2004-02-13 2013-03-21 バイオアバイラビリティ，インク． 麻酔用高濃度プロポフォールのマイクロエマルジョンの調製
AU2005283726A1 (en) * 2004-09-13 2006-03-23 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Stable emulsion compositions for intravenous administration having antimicrobial preservative efficacy
US8557861B2 (en) * 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
US20070293586A1 (en) * 2005-02-03 2007-12-20 Suresh Dixit Novel propofol composition comprising ascorbic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof
JP2008530236A (ja) 2005-02-18 2008-08-07 アブラクシス バイオサイエンス、インコーポレイテッド 虚血障害用の、２，６−ジイソプロピルフェノール及び類似体の組成物、使用及び調製方法。
WO2006128088A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Sandhya Goyal Novel propofol composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of formaldehyde sulfoxylate
BRPI0614084A2 (pt) 2005-08-05 2011-03-09 Bharat Serums & Vaccines Ltd composição estável de emulsão de óleo-em-água de propofol, administrável por via intranovesa; e processo de preparação de uma composição
WO2007052295A2 (en) * 2005-08-12 2007-05-10 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Aqueous anaesthetic compositions comprising propofol
WO2007022437A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic agents for the treatment of cancer and metabolic disorders
DK3311805T3 (da) 2005-08-31 2020-04-14 Abraxis Bioscience Llc Sammensætninger, der omfatter svært vandopløselige farmaceutiske midler og antimikrobielle midler
BRPI0615292A8 (pt) * 2005-08-31 2018-03-06 Abraxis Bioscience Llc composições e métodos para preparação de fármacos de má solubilidade em água com estabilidade aumentada
WO2007028104A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders
TWI376239B (en) * 2006-02-01 2012-11-11 Andrew Xian Chen Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof
CN1903187B (zh) * 2006-03-21 2012-05-30 沈阳药科大学 含有局麻药的复方异丙酚注射剂及制备工艺
DK2152651T3 (da) * 2007-05-09 2012-04-10 Pharmacofore Inc Terapeutiske forbindelser
EP2810927A1 (en) * 2007-05-09 2014-12-10 Sowood Healthcare LLC Therapeutic compounds
KR20080102010A (ko) * 2007-05-17 2008-11-24 대원제약주식회사 프로포폴을 포함하는 주사제용 조성물 및 이의 제조 방법
AU2009276560B2 (en) 2008-08-01 2015-04-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical compositions and methods for producing low impurity concentrations of the same
WO2010082092A1 (en) 2009-01-13 2010-07-22 Claris Lifesciences Limited Propofol based anesthetic with preservative
US8658676B2 (en) 2010-10-12 2014-02-25 The Medicines Company Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
CA2814495C (en) * 2010-10-12 2018-07-31 The Medicines Company Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
CN102407986B (zh) * 2011-11-03 2013-11-27 南通四方冷链装备股份有限公司 隔料装置
CN102525921B (zh) * 2012-02-06 2013-08-07 西安力邦制药有限公司 2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法
CN102579555A (zh) * 2012-03-01 2012-07-18 四川大学华西医院 注射用脂肪乳在作为拮抗全身麻醉用药作用的药物制备中的应用
EP2849770B1 (en) 2012-05-16 2020-07-29 Mewa Singh Pharmaceutical compositions for the delivery of substantially water-insoluble drugs
US11622937B2 (en) 2015-08-20 2023-04-11 Mewa Singh Polyphenolic polymer to make water-insoluble molecules become water-soluble
WO2018195292A1 (en) 2017-04-19 2018-10-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Ketamine and propofol admixture

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3384545A (en) * 1965-03-09 1968-05-21 Hoffmann La Roche Injectable aqueous emulsions of fat soluble vitamins
US3230143A (en) * 1965-05-14 1966-01-18 Merck & Co Inc Antihypertensive injection methods using acid addition salts of alkyl esters of alpha-methyl-3, 4-dihy-droxyphenylalanine
DE1792410B2 (de) * 1967-09-01 1980-03-13 Apoteksvarucentralen Vitrum Apotekareaktiebolaget, Stockholm Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion
US4798846A (en) * 1974-03-28 1989-01-17 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions
GB1472793A (en) * 1974-03-28 1977-05-04 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
US4328213A (en) * 1979-11-28 1982-05-04 Schering Corporation Stable injectable labetalol formulation
DE3225706C2 (de) * 1982-07-09 1984-04-26 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen
JPS5916818A (ja) * 1982-07-20 1984-01-28 Shimizu Seiyaku Kk 経静脈投与用輸液剤
SE8505047L (sv) * 1985-10-25 1987-04-26 Nutritional Int Res Inst Fettemulsion
IL83086A (en) * 1987-07-06 1991-03-10 Teva Pharma Stable,injectable solutions of vincristine salts
US4868169A (en) * 1987-11-13 1989-09-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroid cream formulation
JPH075456B2 (ja) * 1988-10-01 1995-01-25 参天製薬株式会社 点眼液
AU636591B2 (en) * 1988-11-29 1993-05-06 Abbott Laboratories Blood diluent for red blood cell analysis
GB8828517D0 (en) * 1988-12-07 1989-01-11 Leopold & Co Ag Stable emulsions
US5079003A (en) * 1990-03-14 1992-01-07 Adelia Scaffidi Skin lotions and creams
JP3308555B2 (ja) * 1991-03-08 2002-07-29 カネボウ株式会社 微細化エマルション組成物の製造方法
JP2811036B2 (ja) * 1992-05-26 1998-10-15 参天製薬株式会社 ビタミンｅ点眼剤
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
EP0814787B1 (en) 2002-10-30
ZA952239B (en) 1996-09-17
AU710143B2 (en) 1999-09-16
PL186354B1 (pl) 2003-12-31
JPH11263725A (ja) 1999-09-28
ITMI950529A1 (it) 1996-09-17
CZ297549B6 (cs) 2007-02-07
DE19509828A1 (de) 1996-09-19
JP4012328B2 (ja) 2007-11-21
PT814787E (pt) 2003-02-28
CA2212794C (en) 2000-09-12
US5714520A (en) 1998-02-03
ATE226817T1 (de) 2002-11-15
SE523909C2 (sv) 2004-06-01
SE527123C2 (sv) 2005-12-27
SE0400115D0 (sv) 2004-01-21
GB9405593D0 (en) 1994-05-11
CA2212794A1 (en) 1996-09-26
EP0814787A1 (en) 1998-01-07
FR2731617B1 (fr) 1997-05-30
IT1281193B1 (it) 1998-02-17
DE69528714D1 (de) 2002-12-05
GB9505405D0 (en) 1995-05-03
EP1238677A3 (en) 2003-01-22
AU1898895A (en) 1996-10-08
SK124797A3 (en) 1998-01-14
HK1008927A1 (en) 1999-07-16
ATE312625T1 (de) 2005-12-15
FI973702A0 (fi) 1997-09-16
JP3067806B2 (ja) 2000-07-24
LU90136B1 (de) 1997-11-27
NO974278D0 (no) 1997-09-16
MX9707005A (es) 1997-11-29
IL113021A (en) 2001-04-30
WO1996029064A1 (en) 1996-09-26
FI120640B (fi) 2010-01-15
SI0814787T1 (en) 2003-04-30
JPH11500737A (ja) 1999-01-19
NZ500588A (en) 2001-04-27
FI973702A (fi) 1997-09-16
GB2298789A (en) 1996-09-18
SE9703274L (sv) 1997-09-10
CH694423A5 (de) 2005-01-14
BR9510452A (pt) 1998-05-19
ES2183869T3 (es) 2003-04-01
NZ282005A (en) 2000-01-28
PL322278A1 (en) 1998-01-19
SE9703274D0 (sv) 1997-09-10
CH693764A5 (de) 2004-01-30
NO320007B1 (no) 2005-10-10
TW458781B (en) 2001-10-11
IL113021A0 (en) 1995-12-08
SK286375B6 (sk) 2008-08-05
BE1009198A5 (fr) 1996-12-03
NO20041838L (no) 1997-09-16
DK1238677T3 (da) 2006-03-06
CH693762A5 (de) 2004-01-30
EP1238677A2 (en) 2002-09-11
ITMI950529A0 (it) 1995-03-17
SE0400115L (sv) 2004-01-21
HUT77358A (hu) 1998-03-30
RU2147432C1 (ru) 2000-04-20
NO334956B1 (no) 2014-08-04
FI20085586A (fi) 2008-06-13
DK106697A (da) 1997-09-17
FR2731617A1 (fr) 1996-09-20
GB2298789B (en) 1999-12-08
DK0814787T3 (da) 2003-01-06
DE69528714T2 (de) 2003-06-12
FI120641B (fi) 2010-01-15
EP1238677B1 (en) 2005-12-14
CZ290497A3 (en) 1997-12-17
CH694396A5 (de) 2004-12-31
NO974278L (no) 1997-09-16
ES2253469T3 (es) 2006-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227951B1 (en) Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
US5908869A (en) Propofol compositions containing edetate
ES2292233T3 (es) Composicion de propofol que contiene sulfito.
US7125909B2 (en) Sterile parenteral nutrition compositions
KR100358243B1 (ko) 프로포폴및에데테이트를함유하는수중유에멀션
KR100358244B1 (ko) 프로포폴 및 에데테이트를 함유하는 수중유 에멀션
US20060189700A1 (en) Pharmaceutical compositions
CZ300146B6 (cs) Sterilní vodná kompozice obsahující emulzi typu olej ve vode a edetát