PL186354B1 - Jałowe kompozycje farmaceutyczne oraz sposoby ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów i poprawiania czasu stosowania emulsji - Google Patents

Jałowe kompozycje farmaceutyczne oraz sposoby ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów i poprawiania czasu stosowania emulsji

Info

Publication number
PL186354B1
PL186354B1 PL95322278A PL32227895A PL186354B1 PL 186354 B1 PL186354 B1 PL 186354B1 PL 95322278 A PL95322278 A PL 95322278A PL 32227895 A PL32227895 A PL 32227895A PL 186354 B1 PL186354 B1 PL 186354B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
composition
water
weight
propofol
disodium edetate
Prior art date
Application number
PL95322278A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322278A1 (en
Inventor
Christopher B. Jones
John H. Platt
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48793621&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL186354(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority to GB9405593A priority Critical patent/GB9405593D0/en
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Priority to NZ500588A priority patent/NZ500588A/en
Priority to IL11302195A priority patent/IL113021A/en
Priority to ZA952239A priority patent/ZA952239B/xx
Priority to DK95911412T priority patent/DK0814787T3/da
Priority to AT95911412T priority patent/ATE226817T1/de
Priority to IT95MI000529A priority patent/IT1281193B1/it
Priority to CH01282/04A priority patent/CH694423A5/de
Priority to SI9530628T priority patent/SI0814787T1/xx
Priority to TW084102594A priority patent/TW458781B/zh
Priority to AU18988/95A priority patent/AU710143B2/en
Priority to DK02009330T priority patent/DK1238677T3/da
Priority to PT95911412T priority patent/PT814787E/pt
Priority to NZ282005A priority patent/NZ282005A/xx
Priority to EP02009330A priority patent/EP1238677B1/en
Priority to CH02011/97A priority patent/CH693764A5/de
Priority to ES02009330T priority patent/ES2253469T3/es
Priority to CA002212794A priority patent/CA2212794C/en
Priority to FR9503128A priority patent/FR2731617B1/fr
Priority to DE69528714T priority patent/DE69528714T2/de
Priority to RU97117100A priority patent/RU2147432C1/ru
Priority to PCT/GB1995/000579 priority patent/WO1996029064A1/en
Priority to BR9510452A priority patent/BR9510452A/pt
Priority to AT02009330T priority patent/ATE312625T1/de
Priority to GB9505405A priority patent/GB2298789B/en
Priority to EP95911412A priority patent/EP0814787B1/en
Priority to CZ0290497A priority patent/CZ297549B6/cs
Priority to ES95911412T priority patent/ES2183869T3/es
Priority to DE19509828A priority patent/DE19509828A1/de
Priority to CH02053/03A priority patent/CH694396A5/de
Priority to HU9702180A priority patent/HU227951B1/hu
Priority to BE9500241A priority patent/BE1009198A5/fr
Priority to PL95322278A priority patent/PL186354B1/pl
Priority to SK1247-97A priority patent/SK286375B6/sk
Priority to JP08528148A priority patent/JP3067806B2/ja
Priority to MX9707005A priority patent/MX9707005A/es
Priority to CH00393/03A priority patent/CH693762A5/de
Priority to US08/408,707 priority patent/US5714520A/en
Priority to SE9703274A priority patent/SE523909C2/sv
Priority to LU90136A priority patent/LU90136B1/de
Priority to FI973702A priority patent/FI120640B/fi
Priority to NO19974278A priority patent/NO320007B1/no
Priority to DK106697A priority patent/DK106697A/da
Publication of PL322278A1 publication Critical patent/PL322278A1/xx
Priority to HK98109677A priority patent/HK1008927A1/xx
Priority to JP00624199A priority patent/JP4012328B2/ja
Publication of PL186354B1 publication Critical patent/PL186354B1/pl
Priority to SE0400115A priority patent/SE527123C2/sv
Priority to NO20041838A priority patent/NO334956B1/no
Priority to FI20085586A priority patent/FI120641B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

1. Jalowa kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do podawania droga pozajeli- towa, znamienna tym, ze zawiera emulsje typu olej w wodzie, w której propofol, rozpusz- czony w nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalniku, jest zemulgowany z woda i stabili- zowany srodkiem powierzchniowo czynnym, i oprócz tego zawiera wersenian disodowy w ilosci do 0,1% wagowych, dostatecznej do zapobiezenia znaczniejszemu wzrostowi drobnoustrojów w ciagu co najmniej 24 godzin od zaistnienia przypadkowego, pochodza- cego z zewnatrz zakazenia. PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku są jałowe kompozycje farmaceutyczne oraz sposoby ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów i poprawiania czasu stosowania emulsji. W szczególności, wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych 2,6-diizopropylofenolu, znanego jako propofol,
Propofol jest dającym się wstrzykiwać lekiem znieczulającym o właściwościach nasennych i można go używać do wprowadzania i podtrzymywania znieczulenia ogólnego oraz do uspakajania chorych, na przykład na oddziale intensywnej opieki medycznej. Propofol jest stosowanym z wielkim powodzeniem lekiem znieczulającym i jest sprzedawany pod znakiem towarowym „Diprivan” z przeznaczeniem do leczenia ludzi i pod znakiem towarowym „Rapinovet” w zastosowaniach weterynaryjnych.
Dające się wstrzykiwać leki znieczulające, takie jak propofol, podawane są bezpośrednio do prądu krwi. Powoduje to szybkie zapoczątkowanie wystąpienia znieczulenia, prawie wyłącznie zależnego od szybkości przenikania przez środek znieczulający przez barierę krewmózg. Toteż konieczne jest, aby środek znieczulający wykazywał dostateczną rozpuszczalność w lipidach dla umożliwienia przenikania przez tę barierę i zahamowania odnośnych mechanizmów czynności mózgu. Jednakże, cząsteczki dobrze rozpuszczalne w lipidach na ogół źle rozpuszczają się w wodzie, w wyniku czego trudno związki tego rodzaju formułować w postacie nadające się do wstrzykiwań dożylnych. W pewnych przypadkach może okazać się możliwe uzyskanie rozpuszczalnej w wodzie soli związku o właściwościach znieczulających, uwalniającego in vivo rozpuszczalną w lipidach wolną zasadę. W licznych przypadkach nie jest to jednak możliwe i pomimo odnośnych badań prowadzonych w szerokim zakresie oka186 354 zało się niewykonalne także w przypadku propofolu. Tak więc, stało się niezbędne przeprowadzenie w istocie całkowicie podstawowych badań w tym przedmiocie i opracowanie sposobu formułowania propofolu w celu otrzymania kompozycji farmaceutycznych przeznaczonych do podawania zwierzętom ciepłokrwistym oraz ludziom.
Twórcy niniejszego wynalazku zidentyfikowali znieczulające właściwości propofolu i złożyli brytyjskie zgłoszenie patentowe nr 13739/74, na które udzielono patentu brytyjskiego nr UK 1472793. Odpowiednich patentów udzielono także w Stanach Zjednoczonych Ameryki (USP 4056635, USP 4452817 i USP 4798846), a także w wielu innych krajach.
Wspomniany patent zastrzega, między innymi, jałową kompozycję farmaceutyczną zawierającą propofol łącznie z jałowym, farmaceutycznie dozwolonym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, przy czym kompozycja ta nadaje się albo wprost, albo po rozcieńczeniu ciekłym rozcieńczalnikiem, do podawania drogą dożylną zwierzętom ciepłokrwistym oraz ludziom.
Zgodnie ze swą cechą znamienną UK 1472793 opisuje przedstawiona tam kompozycję jako, korzystnie, kompozycję wodną, zawierającą propofol w postaci jałowej mieszaniny z wodą i środkiem powierzchniowo czynnym lub innym środkiem solubilizującym. Zgodnie z inną cechą znamienną tego samego wynalazku, opisano w nim kompozycję wodną zawierającą propofol w postaci jałowej mieszaniny z wodą i dodatkowym, mieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem niewodnym. Zgodnie z jeszcze inną cechą znamienną wspomnianego wynalazku, opisano w nim emulsję typu olej w wodzie, w przypadku której propofol, albo sam, albo jako roztwór w rozpuszczalniku nie mieszającym się z wodą, jest zemulgowany z wodą z udziałem środka powierzchniowo czynnego. Zgodnie z jeszcze inną cechą znamienną tego wynalazku, opisano w nim kompozycję w postaci jałowej, stałej lub półstałej, mieszaniny propofolu ze stałym rozcieńczalnikiem, na przykład laktozą, solą sodową sacharyny lub cyklodekstryną, przy czym kompozycja taka nadaje się do rozcieńczania jałowym rozcieńczalnikiem wodnym.
W opisie patentowym przedstawiono opisowo wiele konkretnych przykładów kompozycji zawierających propofol i dających się wstrzykiwać, a w tym przykłady, w których użyto rozmaitych środków powierzchniowo czynnych, różnych środków solubilizujących, dodatkowych rozpuszczalników, dodatkowych składników (wybranych spośród stabilizatorów, środków konserwujących i przeciwutleniaczy), a także środków buforujących i modyfikatorów toniczności.
Twórcy niniejszego wynalazku przeprowadzili w szerokim zakresie badania zmierzające do ustalenia, który typ preparatu będzie najbardziej odpowiedni dla takiego jego opracowania, które zapewniałoby wytwarzanie preparatu jako produktu handlowego. Po znacznych wysiłkach badawczych, ostatecznie wybrano do dalszych opracowań preparat zawierający propofol i środek powierzchniowo czynny o nazwie Cremophor EL (Cremophor jest to nazwa handlowa polioksyetylenowej pochodnej oleju rącznikowego) w wodzie. Cremophor EL stosowano jako nośnik dp solubilizowania aktualnie istniejącego, dożylnie podawanego leku znieczulającego alfaksalon/alfadolon („Althesin”), a Cremophor w zmodyfikowanej postaci stosowano jako nośnik do solubilizowania dożylnie podawanego leku znieczulającego propanididu („Epontol”).
Twórcy niniejszego wynalazku przeprowadzili szereg badań szczegółowych na zwierzętach i ostatecznie podali preparat ponad 1000 osobom. Jednakże, po upływie około 5-6 lat u niewielkiej liczby pacjentów zanotowano wystąpienie reakcji rzekomoanafilaktycznych. Reakcje rzekomoanafilaktyczne są to reakcje typu alergicznego. Nie jest jasne, czy we wszystkich przypadkach właśnie Cremophor C wywoływał te reakcje rzekomoanafilaktyczne, jednakże twórcy wynalazku doszli do wniosku, że należy wynaleźć i opracować alternatywny preparat propofolu.
Wykonano szeroko zakrojone prace badawcze nad preparatami alternatywnymi i do dalszych opracowań wybrano ostatecznie emulsje typu olej w wodzie. Po zakończeniu prac badawczych, w 1986 r. wypuszczono na kilka rynków preparat pod nazwą handlową „Diprivan”. Od tego czasu preparat ten znalazł się już na wielu rynkach całego świata i propofol stosowany jest z wielkim powodzeniem, czego wyrazem jest uznanie go przez anestezjologów za lek wielce zasłużony, odznaczający się unikalnymi właściwościami. Streszczając, propofol
186 354 jest krótko działającym lekiem znieczulającym, nadającym się tak do wprowadzania jak i do podtrzymywania znieczulenia ogólnego, do uspokajania, do uzupełniania metod znieczulania miejscowego, do uspokajania chorych sztucznie wentylowanych, którym udziela się intensywnej opieki medycznej oraz do uspakajania w stanie przytomności w przypadku stosowania metod chirurgicznych i diagnostycznych na oddziałach intensywnej opieki medycznej. Propofol można podawać w pojedynczych lub powtarzanych dużych dawkach dożylnych, albo we wlewie ciągłym. Lek ten jest bardzo szybko usuwany z prądu krwi i metabolizowany. Toteż, głębokość znieczulenia można łatwo kontrolować i powrót chorego do stanu świadomości po przerwaniu podawania leku zazwyczaj następuje szybko, przy czym chory ten, w porównaniu ze stanem po podaniu innych leków znieczulających, jest często wyraźnie bardziej trzeźwy. Objawy uboczne, takie jak nudności i wymioty zdarzają się po podaniu propofolu znacznie rzadziej niż po zastosowaniu innych metod znieczulania ogólnego, takich jak znieczulanie przeprowadzane metodą inhalacyjną.
Twórcy niniejszego wynalazku rozważyli także możliwość rozszerzenia asortymentowego wachlarza preparatów propofolu, w celu dostarczenia anastezjologom bogatszego arsenału lekarskiego, a to dla umożliwienia im dokonywania wyboru leku najbardziej odpowiedniego. I tak, na przykład, opracowano alternatywny preparat propofolu w postaci emulsji typu olej w wodzie, w którym propofol występuje w stężeniu dwukrotnie wyższym od stężenia istniejącego w leku znajdującym się obecnie w obrocie handlowym.
Przy rozważaniu możliwości opracowania dalszych takich stosownych preparatów pożądane jest utrzymanie tych cech jakościowych, które czynią „Diprivan” lekiem tak zasłużonym, a mianowicie tych jego właściwości, o jakich wzmiankowano powyżej. Chodzi także 0 zapewnienie preparatu o możliwej do zaakceptowania trwałości chemicznej i fizycznej, a także łatwego w manipulowaniu, tak w przypadku stosowania go przez anestezjologa jak 1 przez specjalistę na oddziale intensywnej opieki medycznej (ICU).
Wzrastający udział „Diprivanu” w omawianych zastosowaniach obserwuje się w przypadkach uspokajania lekiem pacjentów poważnie chorych, zwłaszcza znajdujących się na oddziale intensywnej opieki medycznej itp. W przypadku uspokajania takich poważnie chorych pacjentów, podawanie „Diprivanu” typowo odbywa się za pomocą wlewu. Wymaga to użycia „zestawu do podawania”, obejmującego połączenie zbiornika (typowo fiolki lub strzykawki) zawierającego propofol odpowiednią rurką z łącznikiem Luera, a dalej z igłą umocowaną w żyle pacjenta.
Zaobserwowano występowanie mikrobiologicznych zakażeń płynów podawanych drogą pozajelitową przy użyciu „zestawu do podawania”, stanowiących jedną z przyczyn zakażenia szpitalnego stwierdzanego u chorych przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej. W tej sytuacji, biorąc za przykład rozwiązania przyjęte w Stanach Zjednoczonych Ameryki, ogólne wymagania Departamentu Kontroli Żywności i Leków (FDA) są takie, że „zestawy do podawania” należy zmieniać często, a w przypadku „Diprivanu” zmienianie „zestawów do podawania” wymagane jest co najmniej co 6 lub co 12 godzin (zależnie od przyjętego rozwiązania).
Personel otaczający chorego na oddziale intensywnej opieki medycznej jest bardzo zajęty i (tak, jak to się dzieje w innych dziedzinach służby zdrowia) istnieją tu naciski władz na ograniczenie kosztów leczenia. Dokonywanie zmiany „zestawów do podawania” co najmniej co 6 lub 12 godzin okazuje się względnie czasochłonne nawet dla wysoko wykwalifikowanej pielęgniarki oddziału intensywnej opieki medycznej, specjalisty oddziału intensywnej opieki medycznej lub anastezjologa. To zwłaszcza staje się przyczyną dochodzenia, i to w tym samym czasie, do zakażeń pewnej liczby poważnie chorych pacjentów na oddziale intensywnej opieki medycznej.
Dlatego też, twórcy wynalazku poszukali możliwości opracowania nowego preparatu propofolu, umożliwiającego dokonywanie zmian „zestawów do podawania” znacznie rzadziej (na przykład co 24 godziny). Byłoby to dogodniejsze dla pielęgniarki, specjalisty ICU lub anastezjologa, zmniejszałoby naciski ze strony władz, zapewniałoby ograniczenie ilości manipulacji związanych z obsługą „zestawów do podawania” i przyczyniało się do zaoszczędzenia kosztów leczenia na oddziale intensywnej opieki medycznej.
186 354
Twórcy wynalazku przeprowadzili podstawowe badania w tym zakresie i w ich wyniku stwierdzili, że dodanie do ,,Diprivanu” niewielkich ilości specjalnie dobranego środka umożliwia stosowanie preparatu w „zestawach do podawania” w sposób wymagający znacznie rzadszych, niż się to obecnie praktykuje, zmian tych zestawów, innymi słowy, czas przeznaczony na podawanie i czas upływający między zmianami „zestawów do podawania” poprawia się znacząco. Osiągnięte tak wydłużenie czasu umożliwia stosowanie opakowań o większych rozmiarach, zwiększając wygodę ich użytkowników, zmniejszając ilość odpadkowego ,JDipravanu” i przyczyniając się do ograniczenia kosztów leczenia.
Następnie, w razie (nieprawdopodobnego, ale możliwego) niewłaściwego obchodzenia się ze sprzętem, prowadzącego do przypadkowego zakażenia pochodzącego z zewnątrz, preparat taki będzie minimalizował szansę rozwoju drobnoustrojów.
Będący własnością twórców niniejszego wynalazku patent nr UK 1472793 ujawnia, że preparaty propofolu mogą, ewentualnie, zawierać jeden, lub większą ilość dodatkowych składników, wybranych spośród stabilizatorów, środków konserwujących i przeciwutleniaczy, takich jak pochodne parabenowe, na przykład p-hydroksybenzoesan propylu, pochodne butylohydroksytoluenu, kwas askorbinowy i pirosiarczyn sodowy; odczynniki maskujące jony metali, na przykład wersenian sodowy; oraz środki przeciwpieniące, na przykład pochodne silikonowe, takie jak, na przykład, dimetykon lub symetykon.
Występuje pewna trudność, jeśli chodzi o wprowadzanie znanych środków konserwujących do emulsji typu olej w wodzie, takich jak „Diprivan”. Jak powyżej zaznaczono, „Diprivan” jest lekiem znieczulającym stosowanym do wprowadzania i podtrzymywania znieczulenia ogólnego oraz do uspokajania chorego. Podawana objętość może być znaczna, zwłaszcza w przypadku stosowania w celu uspokojenia pacjenta. Tak więc, zgodnie z powyższym, chory poddawany zabiegowi może przyjąć znaczną ilość środka konserwującego. Toteż należy dokonać bardzo ostrożnej selekcji dodatków, a mianowicie tak, aby zadowolić wymagania władz kontrolujących jakość leków. Zwłaszcza, że używanie środków konserwujących w dających się wstrzykiwać preparatach, przeznaczonych do podawania drogą pozajelitową i sformułowanych w postać dużych dawek jednostkowych, poddawanych końcowemu wyjaławianiu, nie jest sugerowane i/lub nie jest przedmiotem uwag ostrzegawczych znajdujących się w różnych wytycznych zamieszczanych, na przykład, w Farmakopei Amerykańskiej, Brytyjskiej czy Europejskiej.
Oprócz tego, występuje jeszcze pewien szczególny problem - w przypadku włączania dodatków do emulsji typu olej w wodzie, przeznaczonych do podawania drogą pozajelitową. Przyjmuje się, że dla uzyskania skuteczności działania danego środka konserwującego, jego właściwości przeciwbakteryjne powinny przejawiać się w fazie wodnej. Toteż, środek konserwujący o właściwościach lipofilowych, włączany z zachowaniem typowego użytkowego poziomu jego ilości, nie wykaże swej skuteczności, ponieważ w fazie wodnej znajdować się będzie niewystarczająca jego ilość, i to nawet mimo tego, że dojdzie w pewnym zakresie do podziału ilości tego środka między obie fazy. Zwiększanie ogólnej ilości środka konserwującego tego rodzaju skutkuje niemożliwym do zaakceptowania wysokim poziomem środka w warstwie lipidowej, co prowadzi co najmniej do zaistnienia problemów związanych z toksycznością.
Z drugiej strony, wprowadzenie środków konserwujących o właściwościach hydrofilowych, na przykład substancji o charakterze jonowym, także prowadzi do zaistnienia problemów, w danym przypadku wywodzących się z tego, że dodanie substancji o charakterze jonowym do emulsji typu olej w wodzie prowadzi do jej destabilizacji. Przy wyższym obciążeniu jonowym (to znaczy przy zwiększonym stężeniu substancji o charakterze jonowym) może dojść do zmiany stabilizującego ładunku elektrycznego (potencjał zeta) na kropelkach oleju. Ta^kie zmiany ładunku elektrycznego zwiększają prawdopodobieństwo zachodzenia zderzeń między kropelkami i zwięks^^^j^^. fizyczną nietrwałość emulsji.
Przebadano możliwość dodania do emulsji typu olej w wodzie jednego z szeregu środków przeciwbakteryjnych. Środek tego rodzaju nie powinien wywierać żadnego szkodliwego wpływu na fizyczną i chemiczną trwałość emulsji. Poza tym, środek ten powinien zapewniać takie działanie przeciwbakteryjne, o jakie w danym przypadku chodzi.
186 354
Stwierdzono, że szereg potencjalnych środków przeciwbakteryjnych powoduje nietrwałość emulsji. Inne potencjalne środki tego rodzaju nie zapewniały uzyskania pożądanego poziomu aktywności przeciwbakteryjnej. Oprócz tego, poszukiwano środka, który zapewniałby żądany poziom aktywności przy stężeniu tak niskim, jak tylko jest to możliwe, a to dla zminimalizowania potencjalnej ich zdolności powodowania fizycznej nietrwałości emulsji, a także w celu zminimalizowania problemów związanych z bezpieczeństwem stosowania leku.
Po dokonaniu znacznych wysiłków badawczych, uwzględniając zastosowanie znanych środków konserwujących, takich jak octan fenylortęciowy, azotan fenylortęciowy, alkohol benzylowy, chlorobutanol, chlorokrezol i fenol, oraz po zbadaniu możliwości użycia takich znanych środków konserwujących jak pirosiarczyn sodowy, siarczyn sodowy, hydroksybenzoesan metylo-sodowy i hydroksybenzoesan propylo-sodowy, twórcy wynalazku nie byli w stanie znaleźć takiego środka konserwującego, który by spełniał stawiane przez nich warunki. W tej sytuacji rozpoczęto prace nad możliwością użycia innych środków o poszukiwanej aktywności.
Nieoczekiwanie odkryto, że wersenian disodowy, dotychczas nie rozpatrywany jako środek przeciwhakteryjny o szerokim spektrum działania, był jedynym środkiem odpowiadającym wymaganiom twórców wynalazku w tym zakresie. Jak powyżej wspomniano, wersenian w postaci soli sodowej jest wymieniony w należącym do twórców niniejszego wynalazku patencie nr UK 1472793 jako możliwy środek maskujący jony metali. Wersenian sodowy jest włączony do dwóch spośród licznych przykładowych, zawierających Cremophor preparatów opisanych w tym patencie.
Przez określenie „wersenian disodowy” rozumie się tu pochodną disodową kwasu etylenodiaminotetraoctowego (EDTA).
Publikacja G. Whalley, „Preservative Properties of EDTA”, Manufacturing Chemist (1991) 22-23 ujawnia pewną aktywność przeciwbakteryjną kwasu wersenowego, która jednak jest niedostateczna do stosowania kwasu wersenowego w kompozycjach kosmetycznych jako jedynego środka orzeciwhakteryjnego. Wspomniana publikacja nie zawiera żadnych wzmianek ani sugestii o możliwości zastosowania pochodnych kwasu wersenowego w kompozycjach farmaceutycznych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zatem jałowa kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do podawania drogą pozajelitową, która zawiera emulsję typu olej w wodzie, w której propofol, rozpuszczony w nie mieszającym się z wodą rozpuszczalniku, jest zemulgowany z wodą i stabilizowany środkiem powierzchniowo czynnym, i oprócz tego zawiera wersenian disodowy w ilości do 0,1% wagowych, dostatecznej do zapobieżenia znaczniejszemu wzrostowi drobnoustrojów w ciągu co najmniej 24 godzin od zaistnienia przypadkowego, pochodzącego z zewnątrz zakażenia.
Przez określenie „emulsja typu olej w wodzie” rozumie, się osobny układ dwufazowy, całkowicie zrównoważony i w rezultacie, jako całość, kinetycznie stabilny i termodynamicznie niestabilny. Stanowi to zupełne przeciwieństwo preparatu micelamego, na przykład zawierającego Cremophor EL, który jest termodynamicznie stabilny.
W kompozycji, korzystnie, wersenian disodowy obecny jest w ilości dostatecznej do zapobieżenia wzrostowi, nie większemu niż 10-krotny, klinicznie relewantnych drobnoustrojów, w ciągu co najmniej 24 godzin od zaistnienia zanieczyszczenia spowodowanego przez nie więcej niż 103 jednostek tworzących kolonie (w temperaturze w zakresie 20 - 25°C).
W korzystnej odmianie wynalazku, wspomniane klinicznie relewantne drobnoustroje są wybrane ze szczepów Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans i Pseudomonas aeruginosa.
Typowo, w kompozycjach według niniejszego wynalazku wersenian disodowy obecny jest w stężeniu molowym mieszczącym się w zakresie od 3 x 10“ do 9 x 10-1 (w odniesieniu do EDTA jako wolnego kwasu). Korzystnie, wersenian disodowy obecny jest w stężeniu molowym mieszczącym się w zakresie od 3 x 10- do 7,5 x 10“*, korzystniej w zakresie od
1,5 x 1()- do 3,0 x 10'4, a najkorzystniej w ilości około 1,5 x 10“4
186 354
Kompozycja według niniejszego wynalazku typowo zawiera od 0,1 do 5% wagowych propofolu. Korzystnie, kompozycja zawiera od 1 do 2% wagowych propofolu, a w szczególności około 1% wagowego lub około 2% wagowych propofolu.
Zgodnie z inną cechą znamienną niniejszego wynalazku, propofol jako taki emulguje się z wodą przy udziale środka powierzchniowo czynnego. Korzystnie, propofol rozpuszcza się w rozpuszczalniku nie mieszającym się z wodą przed przeprowadzeniem emulgowania.
Dogodnie, kompozycja zawiera do 30% wagowych rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą, dogodniej od 5 do 25% wagowych, korzystnie od 10 do 20% wagowych, a zwłaszcza około 10% wagowych.
W kompozycjach według niniejszego wynalazku można używać nie mieszających się z wodą rozpuszczalników w szerokim zakresie ich asortymentu. W szczególności, jako rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą stosuje się olej roślinny lub ester kwasu tłuszczowego. Typowo, jako olej roślinny stosuje się, na przykład, olej sojowy, olej szafranowy, olej bawełniany, olej kukurydziany, olej słonecznikowy, olej arachidowy, olej rącznikowy lub oliwę. Korzystnie, jako olej roślinny stosuje się olej sojowy. Alternatywnie, jako nie mieszającego się z wodą rozpuszczalnika użyć można estru kwasu tłuszczowego średnio- lub długołańcuchowego, na przykład mono-, di- lub triglicerydu, albo substancji chemicznie zmodyfikowanej lub wytworzonej na drodze syntezy, takiej jak oleinian etylu, mirystynian izopropylu, palmitynian izopropylu, ester glicerolu lub polihydroksylowany uwodorniony olej rącznikowy. W innym alternatywnym rozwiązaniu, jako rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą użyć można oleju otrzymanego ze zwierząt morskich, takiego jak tran z wątroby dorsza lub inny olej otrzymywany z ryb. Do odpowiednich rozpuszczalników należą także oleje frakcjonowane, na przykład frakcjonowany olej kokosowy lub modyfikowany olej sojowy. Dalej, kompozycje według niniejszego wynalazku mogą zawierać mieszaninę dwóch, lub większej ilości wyżej wymienionych, nie mieszających się z wodą rozpuszczalników.
Propofol, albo sam, albo rozpuszczony w nie mieszającym się z wodą rozpuszczalniku, poddaje się emulgowaniu z zastosowaniem środka powierzchniowo czynnego. Do odpowiednich środków powierzchniowo czynnych należą niejonowe środki powierzchniowo czynne, na przykład oksyetylenowane etery i estry oraz kopolimery blokowe polipropylen-polietylen, a także fosfolipidy, w szczególności fosfolipidy występujące w przyrodzie, zwłaszcza fosfolipid jaja lub fosfolipid soi, oraz fosfolipidy modyfikowane lub wytworzone na drodze syntezy (na przykład wytworzone za pomocą frakcjonowania metodami fizycznymi i/lub za pomocą chromatografii), albo mieszaniny tych substancji. Korzystnymi środkami powierzchniowo czynnymi są w tym przypadku fosfolipidy jaja i soi.
Kompozycje według niniejszego wynalazku typowo formułuje się przy pH fizjologicznie obojętnym. Korzystnie, pH kompozycji wynosi od 6,0 - 8,5. Właściwą wartość pH, jeżeli jest to potrzebne, uzyskuje się przy użyciu środka alkalicznego. Dlatego, na przykład, w korzystnym wykonaniu, kompozycja zawiera w swym składzie wodorotlenek sodowy.
Kompozycje według niniejszego wynalazku można uczynić izotonicznymi z krwią za pomocą włączenia w ich skład stosownego modyfikatora toniczności. Korzystnie, kompozycja według wynalazku jest izotoniczna z krwią. Korzystniej, taka kompozycja zostaje doprowadzona do izotoniczności z krwią za pomocą włączenia gliceryny w skład wspomnianej kompozycji.
Kompozycje według niniejszego wynalazku stanowią jałowe preparaty farmaceutyczne i otrzymuje się je według typowych metod wytwarzania, z zastosowaniem, na przykład, aseptycznych warunków produkcji lub końcowego wyjaławiania przez autoklawowanie.
Kompozycje według niniejszego wynalazku są użyteczne jako środki znieczulające, co obejmuje tak uspakajanie chorego jak i wprowadzanie i podtrzymywanie znieczulenia ogólnego.
informacje dotyczące poziomu dawkowania propofolu zapewniającego znieczulenie ogólne, zarówno w celu jego wprowadzenia (na przykład około 2,0 - 2,5 mg/kg w przypadku osób dorosłych) jak i podtrzymania (na przykład około 4-12 mg/kg/godz., a także dla osiągnięcia działania uspokajającego (na przykład 0,3 - 4,5 mg/kg/godz.) uzyskać można z przedmiotowej literatury dotyczącej propofolu. Poza tym, anestezjolog i/lub lekarz leczący
186 354 będzie mógł zmodyfikować wielkość dawki tak, aby osiągnąć pożądany efekt indywidualnie u każdego pacjenta, zgodnie z normalnym poziomem wiedzy w tej dziedzinie.
W innym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest jałowa kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do podawania drogą pozajelitową, która zawiera emulsję typu olej w wodzie, w której propofol jest zemulgowany z wodą i stabilizowany środkiem powierzchniowo czynnym, i oprócz tego zawiera wersenian disodowy w ilości dostatecznej do zapobieżenia wzrostowi drobnoustrojów w ciągu co najmniej 24 godzin od zaistnienia przypadkowego, pochodzącego z zewnątrz zanieczyszczenia. Korzystnie, wersenian disodowy obecny jest w stężeniu molowym mieszczącym się w zakresie od 3 x 10'5 do 9 x 10Λ
W jeszcze innym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest sposób ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów w jałowej kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do podawania drogą pozajelitową, polegający na tym, że w skład emulsji-typu olej w wodzie, w której propofol, rozpuszczony w nie mieszającym się z wodą rozpuszczalniku, zemulgowany jest z wodą i stabilizowany środkiem powierzchniowo czynnym, włącza się wersenian disodowy, użyty w ilości dostatecznej do zapobieżenia znaczniejszemu wzrostowi drobnoustrojów w ciągu co najmniej 24 godzin od zaistnienia przypadkowego, pochodzącego z zewnątrz zanieczyszczenia. Korzystnie, wersenian disodowy obecny jest w stężeniu molowym mieszczącym się w zakresie od 3 x W^do 9 x 1(04
W dalszym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest sposób ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów w jałowej kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do podawania drogą pozajelitową, polegający na tym, że w skład emulsji typu olej w wodzie, w której propofol jest zemulgowany z wodą i stabilizowany środkiem powierzchniowo czynnym, włącza się wersenian disodowy w ilości dostatecznej do zapobieżenia znaczniejszemu wzrostowi drobnoustrojów w ciągu co najmniej 24 godzin od zaistnienia przypadkowego, pochodzącego z zewnątrz zanieczyszczenia. Korzystnie wersenian disodowy obecny jest w stężeniu molowym mieszczącym się w zakresie od 3 x 10^ do 9 x 10Λ
W kolejnym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest sposób poprawiania czasu stosowania emulsji typu olej w wodzie zawierającej propofol i/lub czasu między zmianami zestawów do jej podawania, polegający na tym, że w skład wspomnianej emulsji włącza się wersenian disodowy w ilości dostatecznej do zapobieżenia znaczniejszemu wzrostowi drobnoustrojów w ciągu co najmniej 24 godzin od zaistnienia przypadkowego, pochodzącego z zewnątrz zanieczyszczenia. Korzystnie, wersenian disodowy obecny jest w stężeniu molowym mieszczącym się w zakresie od 3 x 10^ do 9 x 10Λ
Korzystne składy kompozycji według niniejszego wynalazku podane są w przykładach I i II poniżej.
Przykłady
Przykład I.
% (wagowy)
Propofol 1,0
Olej sojowy 10,0
Fosfolipid jaja 1,1
Gliceryna 2,25
Dihydrat wersenianu disodowego 0,0055
(równoważny wersenianowi disodowemu 0,005)
Wodorotlenek sodowy q. s.
Woda do wstrzykiwań do 100.
Otrzymywanie (patrz załączony schemat produkcji).
Wszystkie etapy procesu przeprowadza się w atmosferze azotu. Udziały wagowe odnoszą się do udziałów wagowych w objętości końcowej.
Jałową, wodną emulsję typu olej w wodzie przeznaczoną do podawania drogą pozajelitową wytwarza się w sposób następujący.
1. Fazę wodną sporządza się z udziałem 2,25% wagowych gliceryny, 0,0055% wagowych dihydratu wersenianu disodowego, wodorotlenku sodowego, typowo użytego w ilości
186 354 mg/litr, i wody do wstrzykiwań. Utworzoną mieszaninę miesza się i doprowadza do temperatury około 65°C.
2. Fazę wodną przepuszcza się przez filtr w celu usunięcia nierozpuszczalnych substancji drobnoziarnistych, po czym przenosi do mieszalnika.
3. Równolegle z powyższym, w zbiorniku fazy olejowej sporządza się fazę olejową z udziałem 10,0% wagowych oleju sojowego, 1,0% wagowego propofolu i 1,2% wagowych fosfolipidu jaja. Utworzoną mieszaninę miesza się w temperaturze około 75°C, aż do rozpuszczenia się wszystkich składników.
4. Mieszaninę przepuszcza się przez filtr w celu usunięcia nierozpuszczalnych substancji drobnoziarnistych i poprzez statyczny mikser wprowadza do fazy wodnej.
5. Zawartość mieszalnika miesza się i utrzymuje w temperaturze około 65°C. Następnie mieszaninę przepuszcza się, obiegowo, przez homogenizator wysokociśnieniowy i chłodnicę (układ wymiany ciepła), aż do uzyskania żądanej wielkości kuleczek (a więc średnicy średniej kuleczek wynoszącej około 250 nm).
6. Otrzymaną tak emulsję typu olej w wodzie schładza się i przenosi do zbiornika do napełniania.
7. Następnie emulsję sączy się i w atmosferze azotu napełnia nią pojemniki, po czym wyjaławia w autoklawie.
Emulsją po końcowym przesączeniu napełnia się pojemniki o różnej objętości i mogą to być, na przykład, ampułki (20 ml), fiolki (50 i 100 ml) i od razu napełniane strzykawki.
Przykład II.
% (wagowy)
Propofol 2,00
Olej sojowy 10,00
Fosfolipid jaja 1,2
Gliceryna 2,25
Dihydrat wersenianu disodowego 0,0055
Wodorotlenek sodowy q.s.
Woda do wstrzykiwań do 100.
Przykład III.
Dalsze emulsje typu olej w wodzie, zawierające 1% (wag) propofolu, można wytworzyć w podobny sposób przy użyciu poniższych składników użytych w następujących ilościach:
% (wag) % (wag)
Propofol 1,0 1,0
Olej sojowy 5,0 -
Frakcjonowany olej kokosowy 5,0 10,0
(Miglyol 812N) *
Fosfolipid jaja 1,2 1,2
Gliceryna 2,25 2,25
Dihydrat wersenianu disodowego 0,0055 0,0055
Wodorotlenek sodowy q.s. q.s.
Woda do wstrzykiwań do 100 do 100
* Miglyol jest to znak towarowy
Aktywność biologiczna
Preparaty, w dawce wynoszącej 5-40 mg/kg, podawano drogą pozajelitową myszom (18 - 22 g) podzielonym na grupy po 10 sztuk. Zaobserwowano tak uspokojenie, jak i znieczulenie, zależnie od dawki.
Aktywność mikrobiologiczna (badania porównawcze).
Preparaty zawierające różne dodatki wytworzono za pomocą wprowadzenia stężonego wodnego roztworu danego dodatku do handlowo dostępnego 1% preparatu propofolu w postaci emulsji typu olej w wodzie (Diprivan : znak towarowy firmy Zeneca Ltd). Preparaty te wykazywały wartość pH wynoszącą około 7,5. Do wspomnianych preparatów poddawanych badaniu wprowadzono bulionowe hodowle czterech organizmów wzorcowych stosowanych
186 354 w teście skuteczności środka konserwującego według USP (United States Pharmocopeia). Drobnoustroje wprowadzono w ilości około 200 jednostek tworzących kolonie/ml. Poddawane badaniu preparaty inkubowano w temperaturze 30°C i testowano określając wskaźnik żywotności komórek po upływie 24 i 48 godzin.
Wyniki:
Preparat zawierający pirosiarczyn sodowy (0,1%)
Organizm użyty do badań Komórki przeżywającprlogy/mą 24 h “ 4, 1 49 h 4,7
S. aureus Zero 2,4
E. coli 2,2 8,9 W
C. albicans 2,8 4,4 7,9
Ps. aeruginosa 2,8 -4,9 8,9
Preparat zmienił barwę, co wskazuje na jego nietrwałość chemiczną. Preparat zawierający siarczyn sodowy (0,1%)
Organizm użyty do badań Komórki przeżmójąc przeży/mj) 24 h “ 5,1 48 h 67
S. aureus Zero 2,8
E. coli 1,6 7,9 8,9
C. albicans 2,9 ^,1 4,8
Ps. aeruginosa 2,2 6,,9 6,9
Preparat zawierający hydroksybenzoesany (0,2% metylowego/ 0,02% propylowego).
Organizm użyty do badań Komórki przκom^ąjkc prieżyźują 24 h ~ 6,6 48 h 67
S. aureus Zero 2,,
E. coli 1,, 4,7 TĄ
C. albicans 2,8 3,0 37
Ps. aeruginosa 2,4 2,2 :5,8
Preparat zawierający wersenian sodowo-wapniowy (0,1%)
Organizm użyty do badań Komórki przKom^ąjąc przeżerają 24 h _ 3,3 48h 6,9
S. aureus Zero 2,2
E. coli 2,6 <1,3 <1,3
C. albicans 2,, 37 3,8
Ps. aeruginosa 2,8 6,8 87
Preparat zawierający dihydrat wersenianu disodowego (0,1%) [pH około 5,5].
Organizm użyty do badań Komórki przKom^aJąceJlogH^mj) 24 h _ 0,3 48 h <H0)
S. aureus Zero 07
E. coli 1,2 0,3 <10
C. albicans 1,0 0,8 <10)
Ps. aeruginosa 1,3 <1,0 <1,0
Aktywność mikrobiologiczna (dalsze wyniki porównawcze).
Do omawianych preparatów poddawanych badaniu wprowadzono zmyte zawiesiny czterech wzorcowych organizmów stosowanych w teście skuteczności środka konserwującego według USP (United States Pharmacopeia). Drobnoustroje wprowadzono w ilości około 100 jednostek tworzących kolonie/ml. Poddawane badaniu preparaty inkubowano w temperaturze 25°C i testowano określając wskaźnik żywotności komórek po upływie 24 i 48 godzin w dwóch równoległych powtórzeniach. Podano oba uzyskane wyniki.
186 354
„Diprivan” (1% propofol)
Organizm użyty do badań Zero Komórki przeżywające (log10/'ml) 24 h ~ 48 h
S. aureus 2,0 4,,5 5,7
2.0 4,6 5,7
E. coli 1,7 8,1 7,9
1,6 7,8 8,1
C. albicans 1,5 2,8 2,6
1.5 2,8 3,6
Ps. aeruginosa 1,5 3,9 8,0
1.5 3,9 8,0
Preparat zawierający dihydrat wersenianu disodowego (0,0055%)
Organizm użyty do badań Zero Komórki przeżywające (logn/ml) 24łi _ 48 h
S. aureus 2,0 1,3 0,5
2.0 1,1 1,0
E. coli 1,6 1,1 ND
1.4 1,1 ND
C. albicans 1,6 1,6 2,0
1.5 1,3 2,1
Ps. aeruginosa 1,6 ID 0,8
1.5 IND 0,7
Powyższy preparat poddano dalszej ocenie przy użyciu innych relewantnych organi-
zmów. W podobny sposób otrzymano dane mikrobiologiczne dla odpowiedniego preparatu za-
wierającego 2% propofolu.
Emulsja tłuszczowa przeznaczona do podawania drogą dożylną.
Emulsja ta zawiera 10% oleju sojowego, 1,2% fosfolipidu jaja, 2,25% gliceryny oraz wodorotlenek sodowy (q.s.) i wodę do wstrzykiwań.
Organizm użyty do badań Zero Komórki przeżywające (log10/ml) 2^h _ 48 h
S. aureus 2,0 6,, 6,6
2.0 6,6 6,7
E. coli 1,5 8,0 8,3
1.6 7,9 8,1
C. albicans 1,5 19 6,0
1.4 3,5 5,6
Ps. aeruginosa 1,3 6,6 8,1
1.5 69 8,1
Emulsja tłuszczowa przeznaczona do podawania drogą dożylną (jak wyżej), zawierająca dihydrat wersenianu disodowego (0,0055%).
Organizm użyty do badań Zero Komórki przeżywające (log1()/ml) 24h 48 h
S. aureus 2,0 1,4 ND
2.0 19 ND
E. coli 1,6 IND ND
1,5 ND ND
C. albicans 1,5 1,8 2,4
1.5 2,1 229
Ps. aeruginosa 1,6 NID ND
1,5 NID ND
ND: nie wykryto żadnego organizmu na 1 ml wylanych płytkach.
186 354
Powyższy preparat poddano dalszej ocenie przy użyciu innych relewantnych organizmów.
Wyszczególnionymi powyżej organizmami użytymi do badań były : Staphylococcus aureus ATTC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 i Candida albicans ATCC 10231.
W korzystnym wykonaniu, przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja zawierająca emulsję typu olej w wodzie, w której propofol, rozpuszczony w nie mieszającym się z wodą rozpuszczalniku, jest zemulgowany z wodą i stabilizowany środkiem powierzchniowo czynnym, i oprócz tego zawiera wersenian disodowy w ilości dostatecznej do zapobieżenia wzrostowi, nie większemu niż 10-krotny, Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 i Candida albicans ATCC 10231, w ciągu co najmniej 24 godzin, według pomiaru przeprowadzonego w teście polegającym na tym, że zmyte zawiesiny każdego ze wspomnianych organizmów, w ilości około 50 jednostek tworzących kolonie/ml, wprowadza się do osobnych próbek wspomnianej kompozycji, w temperaturze w zakresie 20 - 25°C, po czym wspomniane próbki inkubuje się w temperaturze 20 - 25°C, a następnie testuje określając wskaźnik żywotności komórek po upływie 24 godzin.
186 354
186 354
Schemat produkcji
Zbiornik fazy wodnej
Zbiornik fazy olejowej l
1 Filtr i I___i ' Filtr i
I-, •|—i Mieszalnik główny i_
I I ,
I Mikser —l ' statyczny ·
1___1
J Chłodnica L
Homogenizator wysokociśnieniowy 1 Naczynie do napełniania *
Filtr '
I
I I i Napełnianie pojemników I
I_
Wyjaławiane w autoklawie
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Claims (44)

1. Jałowa kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do podawania drogą pozajelitową, znamienna tym, że zawiera emulsję typu olej w wodzie, w której propofol, rozpuszczony w nie mieszającym się z wodą rozpuszczalniku, jest zemulgowany z wodą i stabilizowany środkiem powierzchniowo czynnym, i oprócz tego zawiera wersenian disodowy w ilości do 0,1% wagowych, dostatecznej do zapobieżenia znaczniejszemu wzrostowi drobnoustrojów w ciągu co najmniej 24 godzin od zaistnienia przypadkowego, pochodzącego z zewnątrz zakażenia.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że wersenian disodowy obecny jest w ilości dostatecznej do zapobieżenia wzrostowi, nie większemu niż 10-krotny, klinicznie relewantnych drobnoustrojów, w ciągu co najmniej 24 godzin od zaistnienia zanieczyszczenia spowodowanego przez nie więcej niż 10 jednostek tworzących kolonie (w temperaturze w zakresie 20 - 25°C).
3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że wspomniane klinicznie relewantne drobnoustroje są wybrane ze szczepów Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans i Pseudomonas aeruginosa.
4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera emulsję typu olej w wodzie, w której propofol, rozpuszczony w nie mieszającym się z wodą rozpuszczalniku, jest zemulgowany z wodą i stabilizowany środkiem powierzchniowo czynnym, i oprócz tego zawiera wersenian disodowy w ilości dostatecznej do zapobieżenia wzrostowi, nie większemu niż 10- krotny, Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 i Candida albicans ATCC 10231, w ciągu co najmniej 24 godzin, według pomiaru przeprowadzonego w teście polegającym na tym, że zmyte zawiesiny każdego ze wspomnianych organizmów, w ilości około 50 jednostek tworzących kolonie/ml, wprowadza się do osobnych próbek wspomnianej kompozycji, w temperaturze w zakresie 20 - 25°C, po czym wspomniane próbki inkubuje się w temperaturze 20 - 25°C, a następnie testuje określając wskaźnik żywotności komórek po upływie 24 godzin.
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera do 30% wagowych rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą.
6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera od 10 do 20% wagowych rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą.
7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą stosuje się olej roślinny lub ester kwasu tłuszczowego.
8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że jako olej roślinny stosuje się olej sojowy.
9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako środek powierzchniowo czynny zawiera fosfolipid występujący w przyrodzie.
10. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że jako fosfolipid zawiera fosfolipid jaja lub fosfolipid soi.
11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jej pH wynosi od 6,0 do 8,5.
12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że zawiera w swym składzie wodorotlenek sodowy.
13. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest izotoniczna z krwią.
14. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że została doprowadzona do izotoniczności z krwią za pomocą włączenia gliceryny w skład wspomnianej kompozycji.
15. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 1 do 2% wagowych propofolu.
186 354
16. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że zawiera około 1% wagowego propofolu.
17. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że zawiera około 2% wagowych propofolu.
18. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że wersenian disodowy obecny jest w stężeniu molowym mieszczącym się w zakresie od 3 x 10'5do 9 x 10“*.
19. Kompozycja według zastrz. 18, znamienna tym, że wersenian disodowy obecny jest w stężeniu molowym mieszczącym się w zakresie od 3 x 10'- do 7,5 x 10“*.
20. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że wersenian disodowy obecny jest w stężeniu molowym mieszczącym się w zakresie od 1,5 x 10“ do 3,0 x 10“*.
21. Kompozycja według zastrz. 20, znamienna tym, że wersenian disodowy obecny jest w stężeniu molowym wynoszącym około 1,5 x 10“*.
22. Kompozycja według zastrz. 18, znamienna tym, że zawiera do 30% wagowych rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą.
23. Kompozycja według zastrz. 22, znamienna tym, że zawiera od 10 do 20% wagowych rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą.
24. Kompozycja według zastrz. 18, znamienna tym, że jako rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą zawiera olej roślinny lub ester kwasu tłuszczowego.
25. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że jako olej roślinny zawiera olej sojowy.
26. Kompozycja według zastrz. 18, znamienna tym, że jako środek powierzchniowo czynny zawiera fosfolipid występujący w przyrodzie.
27. Kompozycja według zastrz. 26, znamienna tym, że jako fosfolipid zawiera fosfolipid jaja lub fosfolipid soi.
28. Kompozycja według zastrz. 18, znamienna tym, że jej pH wynosi od 6,0 do 8,5.
29. Kompozycja według zastrz. 28, znamienna tym, że zawiera w swym składzie wodorotlenek sodowy.
30. Kompozycja według zastrz. 18, znamienna tym, że jest izotoniczna z krwią.
31. Kompozycja według zastrz. 30, znamienna tym, że została doprowadzona do izotoniczności z krwią za pomocą włączenia gliceryny w skład wspomnianej kompozycji.
32. Kompozycja według zastrz. 18, znamienna tym, że zawiera od 1 do 2% wagowych propofolu.
33. Kompozycja według zastrz. 32, znamienna tym, że zawiera około 1% wagowego propofolu.
34. Kompozycja według zastrz. 32, znamienna tym, że zawiera około 2% wagowych propofolu.
35. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera:
a) 1% wagowy propofolu,
b) 10% wagowych oleju sojowego,
c) 1,2% wagowych fosfolipidu jaja,
d) 2,25% wagowych gliceryny,
e) 0,005% wagowych wersenianu disodowego
f) wodorotlenek sodowy,
g) wodę.
36. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera:
a) 2% wagowe propofolu,
b) 10% wagowych oleju sojowego,
c) 1,2% wagowych fosfolipidu jaja,
d) 2,25% wagowych gliceryny,
e) 0,005% wagowych wersenianu disodowego,
f) wodorotlenek sodowy,
g) wodę.
37. Sposób ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów w jałowej kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do podawania drogą pozajelitową, znamienny tym, że
186 354 w skład emulsji typu olej w wodzie, w której propofol, rozpuszczony w nie mieszającym się z wodą rozpuszczalniku, zemulgowany jest z wodą i stabilizowany środkiem powierzchniowo czynnym, włącza się wersenian disodowy, użyty w ilości dostatecznej do zapobieżenia znaczniejszemu wzrostowi drobnoustrojów w ciągu co najmniej 24 godzin od zaistnienia przypadkowego, pochodzącego z zewnątrz zanieczyszczenia.
38. Sposób według zastrz. 37, znamienny tym, że wersenian disodowy obecny jest w stężeniu molowym mieszczącym się w zakresie od 3 x 10'5do 9 x 10®.
39. Jałowa kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do podawania drogą pozajelitową znamienna tym, że zawiera emulsję typu olej w wodzie, w której propofol jest zemulgowany z wodą i stabilizowany środkiem powierzchniowo czynnym, i oprócz tego zawiera wersenian disodowy w ilości dostatecznej do zapobieżenia wzrostowi drobnoustrojów w ciągu co najmniej 24 godzin od zaistnienia przypadkowego, pochodzącego z zewnątrz zanieczyszczenia.
40. Kompozycja według zastrz. 39, znamienna tym, że wersenian disodowy obecny jest w stężeniu molowym mieszczącym się w zakresie od 3 x 105do 9 x 10®.
41. Sposób ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów w jałowej kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do podawania drogą pozajelitową znamienny tym, że w skład emulsji typu olej w wodzie, w której propofol jest zemulgowany z wodą i stabilizowany środkiem powierzchniowo czynnym, włącza się wersenian disodowy w ilości dostatecznej do zapobieżenia znaczniejszemu wzrostowi drobnoustrojów w ciągu co najmniej 24 godzin od zaistnienia przypadkowego, pochodzącego z zewnątrz zanieczyszczenia.
42. Sposób według zastrz. 41, znamienny tym, że wersenian disodowy obecny jest w stężeniu molowym mieszczącym się w zakresie od 3 x 10'5do 9 x 10®.
43. Sposób poprawiania czasu stosowania emulsji typu olej w wodzie zawierającej propofol i/lub czasu między zmianami zestawów do jej podawania, znamienny tym, że w skład wspomnianej emulsji włącza się wersenian disodowy w ilości dostatecznej do zapobieżenia znaczniejszemu wzrostowi drobnoustrojów w ciągu co najmniej 24 godzin od zaistnienia przypadkowego, pochodzącego z zewnątrz zanieczyszczenia.
44. Sposób według zastrz. 43, znamienny tym, że wersenian disodowy obecny jest w stężeniu molowym mieszczącym się w zakresie od 3 x 10'5do 9 x 10®.
PL95322278A 1994-03-22 1995-03-17 Jałowe kompozycje farmaceutyczne oraz sposoby ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów i poprawiania czasu stosowania emulsji PL186354B1 (pl)

Priority Applications (48)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9405593A GB9405593D0 (en) 1994-03-22 1994-03-22 Pharmaceutical compositions
NZ500588A NZ500588A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate for producing anaesthesia
IL11302195A IL113021A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsion compositions containing edetate
ZA952239A ZA952239B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmaceutical compositions
DK95911412T DK0814787T3 (da) 1994-03-22 1995-03-17 Olie-i-vand emulsioner indeholdende propofol og dinatrium-edetat
AT95911412T ATE226817T1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Propofol und disodium edta enthaltende öl-in- wasser emulsionen
IT95MI000529A IT1281193B1 (it) 1994-03-22 1995-03-17 Composizioni farmaceutiche contenenti 2,6 diisopropilfenolo (propofol) e metodo per la loro preparazione
CH01282/04A CH694423A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Verwendung von Edetat zur Stabilisierung von pharmzeutischen Zusammensetzungen.
SI9530628T SI0814787T1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
TW084102594A TW458781B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Sterile pharmaceutical compositions for parenteral administration and their uses
AU18988/95A AU710143B2 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
DK02009330T DK1238677T3 (da) 1994-03-22 1995-03-17 Parenterale fedtemulsioner, der omfatter edetat som konserveringsmiddel
PT95911412T PT814787E (pt) 1994-03-22 1995-03-17 Emulsoes de oleo em agua que contem propofol e edetato
NZ282005A NZ282005A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol (2,6 diisopropylphenol) and edetate
EP02009330A EP1238677B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Parenteral fat emulsions comprising edetate as preservative
CH02011/97A CH693764A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Propofol und Edetat.
ES02009330T ES2253469T3 (es) 1994-03-22 1995-03-17 Emulsiones grasas parenterales que comprenden edetato como conservante.
CA002212794A CA2212794C (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
FR9503128A FR2731617B1 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol
DE69528714T DE69528714T2 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Propofol und disodium edta enthaltende öl-in-wasser emulsionen
RU97117100A RU2147432C1 (ru) 1994-03-22 1995-03-17 Эмульсии типа масло в воде, содержащие пропофол и эдетат
PCT/GB1995/000579 WO1996029064A1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
BR9510452A BR9510452A (pt) 1994-03-22 1995-03-17 Composição farmacêutica e aquosa estéril para a administração parenteral processos para limitar o potencial de crescimento microbiano em composição farmacêutica estéril para a administração parenteral para produzir anestesia em um animal de sangue quente e para aperfeiçoar o tempo de administração e/ou o tempo entre as trocas de conjuntos
AT02009330T ATE312625T1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Parenterale fettemulsionen, die edta als konservierungsmittel enthalten
GB9505405A GB2298789B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmaceutical compositions
EP95911412A EP0814787B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
CZ0290497A CZ297549B6 (cs) 1994-03-22 1995-03-17 Sterilní farmaceutický prostredek pro parenterální podání, obsahující propofol a edetát
ES95911412T ES2183869T3 (es) 1994-03-22 1995-03-17 Emulsiones de aceite en agua que contienen propofol y edetato.
DE19509828A DE19509828A1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzungen
CH02053/03A CH694396A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung mit therapeutischem oder pharmazeutischem Mittel und Edetat.
HU9702180A HU227951B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
BE9500241A BE1009198A5 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol.
PL95322278A PL186354B1 (pl) 1994-03-22 1995-03-17 Jałowe kompozycje farmaceutyczne oraz sposoby ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów i poprawiania czasu stosowania emulsji
SK1247-97A SK286375B6 (sk) 1994-03-22 1995-03-17 Sterilná farmaceutická kompozícia na parenterálnepoužitie
JP08528148A JP3067806B2 (ja) 1994-03-22 1995-03-17 プロポフォールとエデテートとを含有する水中油滴エマルジョン
MX9707005A MX9707005A (es) 1994-03-22 1995-03-17 Composiciones farmaceuticas que contienen 2,6-diisopropilfenol (propofol).
CH00393/03A CH693762A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Wässrige Zusammensetzungen enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion
US08/408,707 US5714520A (en) 1994-03-22 1995-03-22 Propofol compostion containing edetate
SE9703274A SE523909C2 (sv) 1994-03-22 1997-09-10 Olja-i-vattenemulsioner innehållande propofol och edetat
LU90136A LU90136B1 (de) 1994-03-22 1997-09-10 Oel-in-Wasser-Emulsionen die Propofol und Edetat enthalten
FI973702A FI120640B (fi) 1994-03-22 1997-09-16 Propofolia ja edetaattia sisältävät öljy-vedessä-emulsiot
NO19974278A NO320007B1 (no) 1994-03-22 1997-09-16 Steril farmasoytisk blanding inneholdende propofol og edetat for parenteral administrering, fremgangsmate for a begrense potensialet for mikrobevekst i blandingen, samt anvendelse derav.
DK106697A DK106697A (da) 1994-03-22 1997-09-17 Emulsioner af typen olie-i-vand indeholdende propofol og edetat
HK98109677A HK1008927A1 (en) 1994-03-22 1998-08-04 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
JP00624199A JP4012328B2 (ja) 1994-03-22 1999-01-13 エデテートを含有する水中油滴エマルジョン
SE0400115A SE527123C2 (sv) 1994-03-22 2004-01-21 Olja-I-vattenemulsioner innehållande propofol och edetat
NO20041838A NO334956B1 (no) 1994-03-22 2004-05-04 Sterilt, vandig propofolpreparat som omfatter en olje-i-vann-emulsjon og som videre omfatter en mengde av dinatriumedetat.
FI20085586A FI120641B (fi) 1994-03-22 2008-06-13 Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat rasvaemulsiot, jotka sisältävät edetaattia säilöntäaineena

Applications Claiming Priority (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9405593A GB9405593D0 (en) 1994-03-22 1994-03-22 Pharmaceutical compositions
EP95911412A EP0814787B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
NZ282005A NZ282005A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol (2,6 diisopropylphenol) and edetate
BE9500241A BE1009198A5 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol.
HU9702180A HU227951B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
FR9503128A FR2731617B1 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol
PCT/GB1995/000579 WO1996029064A1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
NZ500588A NZ500588A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate for producing anaesthesia
ZA952239A ZA952239B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmaceutical compositions
CH02011/97A CH693764A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Propofol und Edetat.
CA002212794A CA2212794C (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
CH01282/04A CH694423A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Verwendung von Edetat zur Stabilisierung von pharmzeutischen Zusammensetzungen.
CH00393/03A CH693762A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Wässrige Zusammensetzungen enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion
PL95322278A PL186354B1 (pl) 1994-03-22 1995-03-17 Jałowe kompozycje farmaceutyczne oraz sposoby ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów i poprawiania czasu stosowania emulsji
DE19509828A DE19509828A1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzungen
BR9510452A BR9510452A (pt) 1994-03-22 1995-03-17 Composição farmacêutica e aquosa estéril para a administração parenteral processos para limitar o potencial de crescimento microbiano em composição farmacêutica estéril para a administração parenteral para produzir anestesia em um animal de sangue quente e para aperfeiçoar o tempo de administração e/ou o tempo entre as trocas de conjuntos
NO19974278A NO320007B1 (no) 1994-03-22 1997-09-16 Steril farmasoytisk blanding inneholdende propofol og edetat for parenteral administrering, fremgangsmate for a begrense potensialet for mikrobevekst i blandingen, samt anvendelse derav.
JP00624199A JP4012328B2 (ja) 1994-03-22 1999-01-13 エデテートを含有する水中油滴エマルジョン
FI20085586A FI120641B (fi) 1994-03-22 2008-06-13 Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat rasvaemulsiot, jotka sisältävät edetaattia säilöntäaineena

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322278A1 PL322278A1 (en) 1998-01-19
PL186354B1 true PL186354B1 (pl) 2003-12-31

Family

ID=48793621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95322278A PL186354B1 (pl) 1994-03-22 1995-03-17 Jałowe kompozycje farmaceutyczne oraz sposoby ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów i poprawiania czasu stosowania emulsji

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5714520A (pl)
EP (2) EP1238677B1 (pl)
JP (2) JP3067806B2 (pl)
AT (2) ATE312625T1 (pl)
AU (1) AU710143B2 (pl)
BE (1) BE1009198A5 (pl)
BR (1) BR9510452A (pl)
CA (1) CA2212794C (pl)
CH (4) CH693764A5 (pl)
CZ (1) CZ297549B6 (pl)
DE (2) DE19509828A1 (pl)
DK (3) DK0814787T3 (pl)
ES (2) ES2183869T3 (pl)
FI (2) FI120640B (pl)
FR (1) FR2731617B1 (pl)
GB (2) GB9405593D0 (pl)
HK (1) HK1008927A1 (pl)
HU (1) HU227951B1 (pl)
IL (1) IL113021A (pl)
IT (1) IT1281193B1 (pl)
LU (1) LU90136B1 (pl)
MX (1) MX9707005A (pl)
NO (2) NO320007B1 (pl)
NZ (2) NZ500588A (pl)
PL (1) PL186354B1 (pl)
PT (1) PT814787E (pl)
RU (1) RU2147432C1 (pl)
SE (2) SE523909C2 (pl)
SI (1) SI0814787T1 (pl)
SK (1) SK286375B6 (pl)
TW (1) TW458781B (pl)
WO (1) WO1996029064A1 (pl)
ZA (1) ZA952239B (pl)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
MY113046A (en) * 1994-03-22 2001-11-30 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutical compositions
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US20020173547A1 (en) 1994-03-22 2002-11-21 Jones Christopher Buchan Pharmaceuticals compositions
US5637625A (en) * 1996-03-19 1997-06-10 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Propofol microdroplet formulations
KR19980025601A (ko) * 1996-10-04 1998-07-15 우동일 혈관주사제용 프로포폴 유탁액의 제조방법
CH692322A5 (it) 1997-05-26 2002-05-15 Westy Ag Formulazione iniettabile limpida di Propofol.
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
DE19757224A1 (de) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Ag Verfahren und Vorrichtung zur in-situ-Formulierung einer Arzneistofflösung zur parenteralen Applikation
PE20000264A1 (es) * 1998-02-10 2000-04-11 Gensia Sicor Inc Composicion de propofol que contiene sulfito
US6254853B1 (en) 1998-05-08 2001-07-03 Vyrex Corporation Water soluble pro-drugs of propofol
WO2000010531A1 (en) * 1998-08-19 2000-03-02 Rtp Pharma Inc. Injectable aqueous dispersions of propofol
US6150423A (en) * 1998-10-15 2000-11-21 Phoenix Scientific, Inc. Propofol-based anesthetic and method of making same
US6028108A (en) * 1998-10-22 2000-02-22 America Home Products Corporation Propofol composition comprising pentetate
US6140374A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6140373A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6682758B1 (en) 1998-12-22 2004-01-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water-insoluble drug delivery system
EP1143962B1 (en) * 1999-01-28 2004-11-24 Dinesh Shantilal Patel Parenteral solution of propofol (2,6-diisoprophylphenol) and 2.5-di-0-methyl-1.4;3.6-dianhydro-d-glucitol as a solvent
US6177477B1 (en) * 1999-03-24 2001-01-23 American Home Products Corporation Propofol formulation containing TRIS
US6100302A (en) * 1999-04-05 2000-08-08 Baxter International Inc. Propofol formulation with enhanced microbial characteristics
CA2377614C (en) * 1999-06-21 2008-07-29 Kuhnil Pharm. Co., Ltd. Anesthetic composition for intravenous injection comprising propofol
GB2359747B (en) 2000-02-29 2002-04-24 Maelor Pharmaceuticals Ltd Anaesthetic formulations
SE0001865D0 (sv) * 2000-05-19 2000-05-19 Astrazeneca Ab Management of septic shock
MXPA02011531A (es) * 2000-05-25 2003-04-25 Astrazeneca Ab Beneficio de superviviencia.
GB0012597D0 (en) * 2000-05-25 2000-07-12 Astrazeneca Ab Formulation
US6726919B2 (en) * 2000-06-16 2004-04-27 Rtp Pharma, Inc. Injectable dispersion of propofol
US20040033267A1 (en) * 2002-03-20 2004-02-19 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
IN188917B (pl) * 2000-12-07 2002-11-23 Bharat Surums & Vaccines Ltd
CA2446837C (en) 2001-05-11 2012-01-03 Mitsubishi Pharma Corporation Stable high-concentration injection containing pyrazolone derivative
JP4127757B2 (ja) * 2001-08-21 2008-07-30 株式会社エヌ・ティ・ティ・ドコモ 無線通信システム、通信端末装置、及びバースト信号送信方法
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
US8541472B2 (en) 2001-12-05 2013-09-24 Aseptica, Inc. Antiseptic compositions, methods and systems
US6887866B2 (en) 2002-01-25 2005-05-03 Theravance, Inc. Short-acting sedative hypnotic agents for anesthesia and sedation
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
RU2297216C2 (ru) * 2002-04-08 2007-04-20 Эм-Джи-Ай Джи-Пи,Инк. Фармацевтические композиции, содержащие растворимые в воде пролекарства пропофола, и способы их применения
US7550155B2 (en) 2002-07-29 2009-06-23 Transform Pharmaceuticals Inc. Aqueous pharmaceutical compositions of 2,6-diisopropylphenol (propofol) and their uses
JP2005538191A (ja) 2002-07-29 2005-12-15 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 水性２，６―ジイソプロピルフェノール医薬組成物
AU2003286725B2 (en) * 2002-10-29 2007-07-12 Transform Pharmaceuticals, Inc. Propofol with cysteine
CN104587479A (zh) 2002-12-09 2015-05-06 阿布拉西斯生物科学有限责任公司 组合物和传递药剂的方法
US20040225022A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Desai Neil P. Propofol formulation containing reduced oil and surfactants
US8476010B2 (en) 2003-07-10 2013-07-02 App Pharmaceuticals Llc Propofol formulations with non-reactive container closures
SI1648413T1 (sl) * 2003-07-23 2010-01-29 Theravance Inc Farmacevtski sestavki kratko delujočega sedativnega hipnotičnega sredstva
US8546453B2 (en) * 2003-08-14 2013-10-01 Rensheng Zhang Propofol compositions and methods for reducing pain associated with propofol injection
US7250412B2 (en) * 2003-10-24 2007-07-31 Auspex Pharmaceuticals, Inc. PH sensitive prodrugs of 2,6-Diisopropylphenol
JP5165249B2 (ja) 2004-02-13 2013-03-21 バイオアバイラビリティ，インク． 麻酔用高濃度プロポフォールのマイクロエマルジョンの調製
AU2005283726A1 (en) * 2004-09-13 2006-03-23 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Stable emulsion compositions for intravenous administration having antimicrobial preservative efficacy
US8557861B2 (en) * 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
US20070293586A1 (en) * 2005-02-03 2007-12-20 Suresh Dixit Novel propofol composition comprising ascorbic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof
JP2008530236A (ja) 2005-02-18 2008-08-07 アブラクシス バイオサイエンス、インコーポレイテッド 虚血障害用の、２，６−ジイソプロピルフェノール及び類似体の組成物、使用及び調製方法。
WO2006128088A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Sandhya Goyal Novel propofol composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of formaldehyde sulfoxylate
BRPI0614084A2 (pt) 2005-08-05 2011-03-09 Bharat Serums & Vaccines Ltd composição estável de emulsão de óleo-em-água de propofol, administrável por via intranovesa; e processo de preparação de uma composição
WO2007052295A2 (en) * 2005-08-12 2007-05-10 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Aqueous anaesthetic compositions comprising propofol
WO2007022437A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic agents for the treatment of cancer and metabolic disorders
DK3311805T3 (da) 2005-08-31 2020-04-14 Abraxis Bioscience Llc Sammensætninger, der omfatter svært vandopløselige farmaceutiske midler og antimikrobielle midler
BRPI0615292A8 (pt) * 2005-08-31 2018-03-06 Abraxis Bioscience Llc composições e métodos para preparação de fármacos de má solubilidade em água com estabilidade aumentada
WO2007028104A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders
TWI376239B (en) * 2006-02-01 2012-11-11 Andrew Xian Chen Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof
CN1903187B (zh) * 2006-03-21 2012-05-30 沈阳药科大学 含有局麻药的复方异丙酚注射剂及制备工艺
DK2152651T3 (da) * 2007-05-09 2012-04-10 Pharmacofore Inc Terapeutiske forbindelser
EP2810927A1 (en) * 2007-05-09 2014-12-10 Sowood Healthcare LLC Therapeutic compounds
KR20080102010A (ko) * 2007-05-17 2008-11-24 대원제약주식회사 프로포폴을 포함하는 주사제용 조성물 및 이의 제조 방법
AU2009276560B2 (en) 2008-08-01 2015-04-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical compositions and methods for producing low impurity concentrations of the same
WO2010082092A1 (en) 2009-01-13 2010-07-22 Claris Lifesciences Limited Propofol based anesthetic with preservative
US8658676B2 (en) 2010-10-12 2014-02-25 The Medicines Company Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
CA2814495C (en) * 2010-10-12 2018-07-31 The Medicines Company Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
CN102407986B (zh) * 2011-11-03 2013-11-27 南通四方冷链装备股份有限公司 隔料装置
CN102525921B (zh) * 2012-02-06 2013-08-07 西安力邦制药有限公司 2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法
CN102579555A (zh) * 2012-03-01 2012-07-18 四川大学华西医院 注射用脂肪乳在作为拮抗全身麻醉用药作用的药物制备中的应用
EP2849770B1 (en) 2012-05-16 2020-07-29 Mewa Singh Pharmaceutical compositions for the delivery of substantially water-insoluble drugs
US11622937B2 (en) 2015-08-20 2023-04-11 Mewa Singh Polyphenolic polymer to make water-insoluble molecules become water-soluble
WO2018195292A1 (en) 2017-04-19 2018-10-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Ketamine and propofol admixture

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3384545A (en) * 1965-03-09 1968-05-21 Hoffmann La Roche Injectable aqueous emulsions of fat soluble vitamins
US3230143A (en) * 1965-05-14 1966-01-18 Merck & Co Inc Antihypertensive injection methods using acid addition salts of alkyl esters of alpha-methyl-3, 4-dihy-droxyphenylalanine
DE1792410B2 (de) * 1967-09-01 1980-03-13 Apoteksvarucentralen Vitrum Apotekareaktiebolaget, Stockholm Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion
US4798846A (en) * 1974-03-28 1989-01-17 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions
GB1472793A (en) * 1974-03-28 1977-05-04 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
US4328213A (en) * 1979-11-28 1982-05-04 Schering Corporation Stable injectable labetalol formulation
DE3225706C2 (de) * 1982-07-09 1984-04-26 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen
JPS5916818A (ja) * 1982-07-20 1984-01-28 Shimizu Seiyaku Kk 経静脈投与用輸液剤
SE8505047L (sv) * 1985-10-25 1987-04-26 Nutritional Int Res Inst Fettemulsion
IL83086A (en) * 1987-07-06 1991-03-10 Teva Pharma Stable,injectable solutions of vincristine salts
US4868169A (en) * 1987-11-13 1989-09-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroid cream formulation
JPH075456B2 (ja) * 1988-10-01 1995-01-25 参天製薬株式会社 点眼液
AU636591B2 (en) * 1988-11-29 1993-05-06 Abbott Laboratories Blood diluent for red blood cell analysis
GB8828517D0 (en) * 1988-12-07 1989-01-11 Leopold & Co Ag Stable emulsions
US5079003A (en) * 1990-03-14 1992-01-07 Adelia Scaffidi Skin lotions and creams
JP3308555B2 (ja) * 1991-03-08 2002-07-29 カネボウ株式会社 微細化エマルション組成物の製造方法
JP2811036B2 (ja) * 1992-05-26 1998-10-15 参天製薬株式会社 ビタミンｅ点眼剤
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
EP0814787B1 (en) 2002-10-30
ZA952239B (en) 1996-09-17
AU710143B2 (en) 1999-09-16
JPH11263725A (ja) 1999-09-28
ITMI950529A1 (it) 1996-09-17
CZ297549B6 (cs) 2007-02-07
DE19509828A1 (de) 1996-09-19
JP4012328B2 (ja) 2007-11-21
PT814787E (pt) 2003-02-28
CA2212794C (en) 2000-09-12
US5714520A (en) 1998-02-03
ATE226817T1 (de) 2002-11-15
SE523909C2 (sv) 2004-06-01
SE527123C2 (sv) 2005-12-27
SE0400115D0 (sv) 2004-01-21
GB9405593D0 (en) 1994-05-11
CA2212794A1 (en) 1996-09-26
EP0814787A1 (en) 1998-01-07
FR2731617B1 (fr) 1997-05-30
IT1281193B1 (it) 1998-02-17
DE69528714D1 (de) 2002-12-05
GB9505405D0 (en) 1995-05-03
EP1238677A3 (en) 2003-01-22
AU1898895A (en) 1996-10-08
SK124797A3 (en) 1998-01-14
HK1008927A1 (en) 1999-07-16
ATE312625T1 (de) 2005-12-15
FI973702A0 (fi) 1997-09-16
JP3067806B2 (ja) 2000-07-24
LU90136B1 (de) 1997-11-27
NO974278D0 (no) 1997-09-16
MX9707005A (es) 1997-11-29
IL113021A (en) 2001-04-30
WO1996029064A1 (en) 1996-09-26
FI120640B (fi) 2010-01-15
SI0814787T1 (en) 2003-04-30
JPH11500737A (ja) 1999-01-19
NZ500588A (en) 2001-04-27
FI973702A (fi) 1997-09-16
GB2298789A (en) 1996-09-18
SE9703274L (sv) 1997-09-10
HU227951B1 (en) 2012-07-30
CH694423A5 (de) 2005-01-14
BR9510452A (pt) 1998-05-19
ES2183869T3 (es) 2003-04-01
NZ282005A (en) 2000-01-28
PL322278A1 (en) 1998-01-19
SE9703274D0 (sv) 1997-09-10
CH693764A5 (de) 2004-01-30
NO320007B1 (no) 2005-10-10
TW458781B (en) 2001-10-11
IL113021A0 (en) 1995-12-08
SK286375B6 (sk) 2008-08-05
BE1009198A5 (fr) 1996-12-03
NO20041838L (no) 1997-09-16
DK1238677T3 (da) 2006-03-06
CH693762A5 (de) 2004-01-30
EP1238677A2 (en) 2002-09-11
ITMI950529A0 (it) 1995-03-17
SE0400115L (sv) 2004-01-21
HUT77358A (hu) 1998-03-30
RU2147432C1 (ru) 2000-04-20
NO334956B1 (no) 2014-08-04
FI20085586A (fi) 2008-06-13
DK106697A (da) 1997-09-17
FR2731617A1 (fr) 1996-09-20
GB2298789B (en) 1999-12-08
DK0814787T3 (da) 2003-01-06
DE69528714T2 (de) 2003-06-12
FI120641B (fi) 2010-01-15
EP1238677B1 (en) 2005-12-14
CZ290497A3 (en) 1997-12-17
CH694396A5 (de) 2004-12-31
NO974278L (no) 1997-09-16
ES2253469T3 (es) 2006-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL186354B1 (pl) Jałowe kompozycje farmaceutyczne oraz sposoby ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów i poprawiania czasu stosowania emulsji
US5908869A (en) Propofol compositions containing edetate
AU750040B2 (en) Propofol composition containing sulfite
KR100861820B1 (ko) 미생물 특성이 증진된 프로포폴 제제
US7125909B2 (en) Sterile parenteral nutrition compositions
KR100358244B1 (ko) 프로포폴 및 에데테이트를 함유하는 수중유 에멀션
KR100358243B1 (ko) 프로포폴및에데테이트를함유하는수중유에멀션
US20060189700A1 (en) Pharmaceutical compositions
CZ300146B6 (cs) Sterilní vodná kompozice obsahující emulzi typu olej ve vode a edetát
DE69534696T2 (de) Parenterale Fettemulsionen, die EDTA als Konservierungsmittel enthalten