JPH11263725A - エデテ―トを含有する水中油滴エマルジョン - Google Patents

エデテ―トを含有する水中油滴エマルジョン

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JPH11263725A
JPH11263725A JP11006241A JP624199A JPH11263725A JP H11263725 A JPH11263725 A JP H11263725A JP 11006241 A JP11006241 A JP 11006241A JP 624199 A JP624199 A JP 624199A JP H11263725 A JPH11263725 A JP H11263725A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】偶発的な外来微生物の増殖の機会を最小にし、
集中治療室などにおける投与時間と、“投与セット”交
換間の時間とを顕著に改良することのできる非経口投与
用の無菌水性組成物を提供する。 【解決手段】界面活性剤を用いて安定化した水中油滴エ
マルジョンを含み、偶発的な外部からの汚染後に少なく
とも２４時間微生物の有意な増殖を防止するために充分
な量のエデテートをさらに含む非経口投与用の無菌薬剤
組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、エデテートを含有
する水中油滴エマルジョンである新規薬剤組成物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】プロポフォールは、催眠性を有する、注
射可能な麻酔薬であり、全身麻酔を誘導して、維持する
ために、また例えば集中治療室での鎮静のために用いる
ことができる。プロポフォールは非常に有望な麻酔薬で
あり、ヒトの治療に用いるためには“Ｄｉｐｒｉｖａ
ｎ”なる商標で、獣医学用途には“Ｒａｐｉｎｏｖｅ
ｔ”なる商標で販売されている。
【０００３】例えばプロポフォールのような、注射可能
な麻酔薬は直接血流中に投与される。これは麻酔薬が血
液−脳バリヤーを横切る速度によって殆ど完全に影響さ
れる麻酔の迅速な開始を生じる。それ故、麻酔薬がこの
バリヤーを通って脳の関連機構を抑制することができる
ためには、麻酔薬が充分な脂溶性を有することが必要で
ある。しかし、高度に脂溶性の分子は一般に低い水溶性
であるので、静脈内注射用に製剤化することが困難であ
る。場合によっては、生体内で脂溶性の遊離塩基を放出
する、麻酔薬の水溶性塩を得ることができると考えられ
る。多くの場合には、これは不可能であり、かなりの研
究にも拘わらず、プロポフォールに関して可能であると
は実証されなかった。したがって、ヒトを含めた温血動
物に投与する薬剤組成物を得るためのプロポフォールの
製剤化には、かなりの研究及び開発をおこなうことが必
要であった。
【０００４】本出願人はプロポフォールの麻酔性を確認
し、英国特許出願第１３７３９／７４号を出願した、こ
れは英国特許（ＵＫＰ）１４７２７９３として特許を付
与された。対応する特許がアメリカ合衆国（ＵＳＰ４０
５６６３５、ＵＳＰ４４５２８１７及びＵＳＰ４７９８
８４６）及び多くの他のテリトリーで付与されている。
【０００５】この特許は、無菌の製薬的に受容される希
釈剤又はキャリヤーと共にプロポフォールを含む無菌の
薬剤組成物を特に特許請求しており、この組成物は直接
に又は液体希釈剤で希釈した後に温血動物に非経口投与
するために適切である。
【０００６】ＵＫＰ１４７２７９３は、１態様におい
て、好ましくは、水と界面活性剤又は他の可溶化剤との
無菌混合物中にプロポフォールを含む水溶液として組成
物を述べている。他の態様では、組成物を水と付加的な
水混和性非水性溶媒との無菌混合物中にプロポフォール
を含む水溶液として組成物を述べている。さらなる態様
では、プロポフォールを、単独で又は水不混和性の溶媒
中に溶解してから、界面活性剤を用いて水と乳化した水
中油滴エマルジョンとしての組成物を述べている。他の
さらなる態様では、プロポフォールと、例えばラクトー
ス、サッカリンナトリウム又はシクロデキストランのよ
うな固体希釈剤との無菌固体又は半固体混合物としての
組成物を述べており、この組成物は無菌水性希釈剤によ
る希釈に適する。
【０００７】この特許は、種々な界面活性剤、種々な可
溶化剤、付加的溶媒、付加的成分（安定剤、保存剤及び
酸化防止剤から選択）、緩衝剤及び張性調節剤(tonicit
y modifier)を含む実施例を包含して、プロポフォール
を含有する注射可能な組成物の多くの特定の実施例を述
べている。
【０００８】本出願者は、販売用の製剤を供給するため
の開発に如何なる種類の製剤が最も適切であるかを決定
するために、広範囲な研究を実施した。かなりの努力を
した後に、水中のプロポフォールと界面活性剤Ｃｒｅｍ
ｏｐｈｏｒ ＥＬ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒはポリオキシエ
チレンひまし油誘導体の登録商標である）との製剤が選
択された。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬは既存の静脈内麻
酔性アルファキサロン／アルファドロン（“Ａｌｔｈｅ
ｓｉｎ”）を可溶化するためのキャリヤーとして用いら
れ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒの改良形は静脈内麻酔性プロパ
ニディド（“Ｅｐｏｎｔｏｌ”）を可溶化するためのキ
ャリヤーとして用いられた。
【０００９】本出願人は動物において詳細な研究シリー
ズを実施し、最終的には製剤を１０００人を越える人に
投与した。しかし、５年又は６年後に、アナフィラキシ
ー様の反応が極く少数の患者に報告された。アナフィラ
キシー様の反応はアレルギー型の反応である。Ｃｒｅｍ
ｏｐｈｏｒ ＥＬが全ての場合におけるアナフィラキシ
ー様の反応を生じたとは明らかでなかったが、本出願人
は代替えプロポフォール製剤を見いだして、開発しなけ
ればならないと結論した。
【００１０】代替え製剤に関するかなり量の研究がおこ
なわれ、結局、水中油滴エマルジョンが開発のために選
択された。これは開発され、１９８６年に幾つかの市場
に“Ｄｉｐｒｉｖａｎ”なる登録商標で送り出された。
このとき以来、この製剤は世界中の多くの市場に送り出
され、プロポフォールは特有の性質を有する非常に有利
な薬物と麻酔専門医に見なされ、非常に成功している。
要約すると、プロポフォールは全身麻酔の誘導と維持の
両方のため、局所鎮痛方法を補助するための鎮静のた
め、集中治療を受けた酸素呼吸(ventilated)患者の鎮静
のために、並びに集中治療室での手術処置及び診断処置
のための有意識鎮静のために適する即効性(short-actin
g)麻酔薬である。プロポフォールは単回若しくは反復静
脈内ボラス注射によって又は連続注入によって投与する
ことができる。プロポフォールは非常に迅速に血流から
除去され、代謝される。したがって、麻酔の深さは容易
に制御され、薬物を中断したときの患者の回復は通常迅
速であり、患者は他の麻酔薬の投与後に比べて顕著にス
ッキリした頭になる。例えば悪心や嘔吐のような副作用
は、例えば吸入麻酔薬によるような他の全身麻酔後に比
べて、プロポフォールの投与後は顕著に少ない頻度で発
生する。
【００１１】
【発明が解決すべき課題】本出願人は麻酔専門医に適当
な薬物を選択するためのより広範囲な製品(armamentari
um)を与えるためにプロポフォール製剤の範囲を拡張し
ようと考えている。例えば、出願人は代替え手段とし
て、プロポフォールの濃度が現在市販されている薬物の
濃度の２倍であるプロポフォールの水中油滴エマルジョ
ン製剤を開発している。
【００１２】他の適当な製剤を考える上で、例えば上述
したような利点を有する“Ｄｉｐｒｉｖａｎ”を製造す
る品質を維持し、受容される化学的及び物理的安定性を
有し、麻酔専門医又は集中治療室（ＩＣＵ）専門医が容
易に取り扱うことができる製剤を供給することが望まし
い。
【００１３】特に集中治療室等における重症患者の鎮静
に“Ｄｉｐｒｉｖａｎ”が用いられる割合が増加してい
る。このような重症患者の鎮静においては“Ｄｉｐｒｉ
ｖａｎ”の投与は典型的に注入によっておこなわれる。
これは“投与セット(givingset)”の使用を必要とし、
この投与セットはプロポフォールの溜めから適当な管を
介してルーア（Ｌｕｅｒ）コネクターへ、そこから患者
の静脈に挿入された針に至る結合を含む。
【００１４】この型の“投与セット”に用いられる非経
口流体(parenteral fluid)の微生物汚染はＩＣＵ患者間
の院内感染の多くの原因の１つと見なされている。した
がって、例えば、米国では、連邦食品医薬品局（ＦＤ
Ａ）の一般的必要条件は、このような“投与セット”を
頻繁に交換することであり、“Ｄｉｐｒｉｖａｎ”の場
合には、用いられるプレゼンテーションに依存して“投
与セット”を少なくとも６時間毎に又は１２時間毎に交
換することが要求される。
【００１５】集中治療環境は忙しく、ヘルスサービス(h
ealth service)の他の部門におけると同様に、費用抑制
(cost-containment)のための圧力がある。少なくとも６
時間毎又は１２時間毎の“投与セット”の交換は非常に
熟練したＩＣＵ看護婦、集中治療専門医又は麻酔専門医
にとっても比較的時間を要することである。これは特
に、ＩＣＵ中の数人の重症患者に同時に注入している場
合に言えることである。
【００１６】それ故、本出願人は有意に少ない頻度で
（例えば、２４時間毎に）“投与セット”を交換すれば
よいプロポフォールの新規な製剤を開発しようと努めて
いた。これはＩＣＵ看護婦、集中治療専門医又は麻酔専
門医にとって非常に便利であると考えられ；スタッフに
対する圧力を低下させ；“投与セット”の取り扱い回数
を減らし；ＩＣＵ環境における費用節減に寄与すること
ができる。
【００１７】
【課題を解決するための手段】我々はかなりの研究をお
こなって、“Ｄｉｐｒｉｖａｎ”への選択した作用剤の
少量の添加が、現在の場合よりも有意に少ない頻度での
交換を必要とするに過ぎない“投与セット”で製剤を投
与することを可能にする；換言すると、投与時間と、
“投与セット”交換間の時間とが顕著に改良されること
を発見した。このような時間のこの増加は、大きいサイ
ズのパックを投与することを可能にし、使用者のための
便利さを高め、“Ｄｉｐｒｉｖａｎ”の浪費を減じて、
費用の抑制に寄与する。
【００１８】さらに、偶発的な外来的汚染を生じる取り
扱いの誤りが万が一発生した場合にも、この組成物は微
生物増殖の機会を最小にする。我々自身の英国特許第１
４７２７９３号は、プロポフォールの製剤が安定剤、保
存剤及び酸化防止剤、例えばパラベン誘導体、例えばプ
ロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエート、ブチル化ヒドロ
キシトルエン誘導体、アスコルビン酸及びメタ亜硫酸水
素ナトリウム；金属イオン封鎖剤、例えばエデト酸ナト
リウム；及び消泡剤、例えばシリコーン誘導体、例えば
ジメチコーン又はシメチコーンから選択された１種以上
の付加的成分を任意に含有することができることを開示
する。
【００１９】例えば“Ｄｉｐｒｉｖａｎ”のような水中
油滴エマルジョンに既知保存剤を添加することには困難
がある。上述したように、“Ｄｉｐｒｉｖａｎ”は全身
麻酔の誘導及び維持のためと、鎮静のために用いられる
麻酔薬である。特に鎮静の場合には、投与量が多量にな
りうる。したがって、治療を受ける患者に有意な量の保
存剤が投与されると考えられる。したがって、薬物規制
当局を満足させるためには、特に、単回量の最終的に殺
菌された非経口注射薬中の保存剤の使用は例えば米国、
英国及びヨーロッパの薬局方のガイドラインのような、
種々なガイドラインに示唆されていない及び／又は注意
書きの対象であるので、添加剤を非常に細心に選択しな
ければならない。
【００２０】さらに、非経口投与用の水中油滴エマルジ
ョン中に添加剤を含めることには特別な問題がある。有
効性のためには、如何なる保存剤の抗菌性も水相中で発
揮されなければならないと考えられる。したがって、典
型的な使用レベルで配合された、親油性を有する保存剤
は、相の間で幾らか分配されるとしても、水相中では不
充分な物質であるので、有効ではないと考えられる。こ
のような保存剤の全体量が増加すると、結果として脂質
層中の保存剤の許容されがたい高レベルをが生じて、少
なくとも毒性問題を招来する。
【００２１】他方では、親水性を有する保存剤、例えば
イオン性物質の添加も問題を生じる。水中油滴エマルジ
ョンへのイオン性物質の添加はエマルジョンを不安定に
する傾向がある。高いイオン負荷（即ち、イオン性物質
の濃度）によると、油滴上の安定化電荷(stabilizing e
lectrical charge)（ゼータ(Zeta)電位）が変化する可
能性がある。このような電荷の変化は油滴衝突の確率を
高めて、エマルジョンの物理的不安定性を高める。
【００２２】我々は水中油滴エマルジョンに幾つかの抗
菌剤の１種を加える可能性を研究した。このような抗菌
剤はエマルジョンの物理的及び化学的安定性に有意に不
利な影響を及ぼさないことが必要である。さらに、この
ような抗菌剤は求められる抗菌活性を与えなければなら
ないと考えられる。
【００２３】幾つかな可能な作用剤はエマルジョンの不
安定性を生じることが判明した。他の可能な作用剤は、
求められる抗菌活性レベルを与えることができなかっ
た。さらに、物理的不安定性の可能性を最小にし、安全
性懸念を最小にするために、できるかぎり低濃度でこれ
らの活性レベルを与える作用剤を我々は求めていた。
【００２４】既知保存剤の酢酸フェニル水銀、硝酸フェ
ニル水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ク
ロロクレゾール及びフェノールの検討と、既知保存剤の
メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メチル
ヒドロキシ安息香酸ナトリウム及びプロピルヒドロキシ
安息香酸ナトリウムの試験とを含めた、著しい努力をし
た後に、我々は我々の必要条件を満たす保存剤を見いだ
すことができなかった。次に、我々は我々が求める作用
を有すると考えられる他の作用剤の可能な使用を研究し
た。我々は、広範囲スペクトル抗菌剤と見なされないエ
デテートが我々の必要条件を満たす唯一つの作用剤であ
ることを予想外に発見した。上述したように、ナトリウ
ム塩としてのエデテートは可能な金属イオン封鎖剤とし
て英国特許第１４７２７９３号に挙げられている。エデ
ト酸ナトリウムはこの特許の多くのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ
含有実施例の２つに包含される。
【００２５】したがって、本発明は、水不混和性溶剤中
に溶解したプロポフォールが水によって乳化され、界面
活性剤によって安定化され、微生物の有意な増殖を少な
くとも２４時間（偶発的な外部からの汚染の場合に）防
止するために充分な量のエデテートをさらに含む水中油
滴エマルジョンを含む、非経口投与用の無菌薬剤組成物
を提供する。
【００２６】水中油滴エマルジョンとは、平衡状態にあ
り、実際に、全体として動的に(kinetically)安定であ
るが、熱力学的に不安定である明確な二相系を意味す
る。これは、熱力学的に安定である、例えばＣｒｅｍｏ
ｐｈｏｒ ＥＬによるミセル製剤とは完全に対照的であ
る。
【００２７】“エデテート”なる用語は、エチレンジア
ミン四酢酸（ＥＤＴＡ）とその誘導体を意味し、例えば
二ナトリウム誘導体はエデト酸二ナトリウムとして知ら
れる。一般に、本発明の適当なエデテートはＥＤＴＡに
対してカルシウムよりも低いアフィニティを有するよう
な塩である。本発明に用いる特定の誘導体はエデト酸三
ナトリウム、エデト酸四ナトリウム及びエデト酸カルシ
ウム二ナトリウムを包含する。エデテートが偶発的な外
部からの汚染の場合に少なくとも２４時間、微生物の有
意な増殖を防止する機能（例えば、好ましくは、１０〜
１０3コロニー形成単位のような低レベルの外部汚染後
の２０〜２５℃の範囲内の温度における、例えば１０倍
以下の増加）を満たすかぎり、エデテートの性質は重要
ではない。実験の項から知ることができるように、エデ
ト酸カルシウムナトリウムは他の添加剤を凌駕する幾つ
かの利点を有するが、エデト酸二ナトリウムが特に優れ
ている。したがって、エデテートがエデト酸二ナトリウ
ムであることが最も好ましい。
【００２８】典型的に、エデテートは本発明の組成物中
に３ｘ１０-5〜９ｘ１０-4範囲内のモル濃度（ＥＤＴＡ
遊離酸に関して）で存在する。エデテートは好ましくは
３ｘ１０-5〜７．５ｘ１０-4の範囲内、例えば５ｘ１０
-5〜５ｘ１０-4の範囲内、より好ましくは１．５ｘ１０
-4〜３．０ｘ１０-4の範囲内、最も好ましくは約１．５
ｘ１０-4で存在する。
【００２９】本発明の組成物は典型的に０．１〜５重量
％のプロポフォールを含む。好ましくは組成物は１〜２
重量％のプロポフォール、特に約１％又は約２％のプロ
ポフォールを含む。
【００３０】本発明の他の態様では、プロポフォールの
みを水によって、界面活性剤を用いて乳化させる。乳化
の前にプロポフォールを水不混和性溶媒中に溶解するこ
とが好ましい。
【００３１】水不混和性溶媒は適当には組成物の３０重
量％まで、より適切には５〜２５％、好ましくは１０〜
２０％、特に約１０％である量で存在する。広範囲な水
不混和性溶媒を本発明の組成物に用いることができる。
典型的には、水不混和性溶媒は植物油、例えば大豆油、
サフラワー油、綿実油、コーン油、ひまわり油、落花生
油、ひまし油又はオリーブ油である。好ましくは、植物
油は大豆油である。或いは、水不混和性溶媒は中鎖又は
長鎖脂肪酸のエステル、例えばモノ−、ジ−又はトリグ
リセリドであるか、又は例えばエチルオレエート、イソ
プロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、グ
リセロールエステル又はポリオキシル水素化ひまし油の
ような、製造された物質の化学的修飾形である。他の代
替え態様では、水不混和性溶媒は海産油(marine oil)、
例えばタラ肝油又は他の魚由来油(fish-derived oil)で
あることができる。適当な溶媒はまた、精留済み油、例
えば精留済みやし油又は改質大豆油をも包含する。さら
に、本発明の組成物は上記水不混和性溶媒の２種以上の
混合物も包含する。
【００３２】プロポフォールを単独で又は水不混和性溶
媒に溶解して界面活性剤によって乳化させる。適当な界
面活性剤は合成非イオン界面活性剤、例えばエトキシル
化エーテルとエステル、ポリプロピレンーポリエチレン
ブロックコポリマー及びホスファチド、例えば天然生成
ホスファチド、例えば、卵及び大豆ホスファチド、改質
又は人為的処理(artificially manipulated)ホスファチ
ド（例えば、物理的分留及び／又はクロマトグラフィー
によって製造）、又はこれらの混合物を包含する。好ま
しい界面活性剤は卵及び大豆ホスファチドである。
【００３３】本発明の組成物は、必要な場合には例えば
水酸化ナトリウムのようなアルカリを用いて、典型的に
６．０〜８．５の範囲内の生理的に中性のｐＨであるよ
うに製剤化される(formulated)。
【００３４】本発明の組成物を、適当な張度調節剤(ton
icity modifier)、例えばグリセロールの配合によって
血液と等張性にすることができる。本発明の組成物は典
型的に無菌水溶液であり、例えば無菌製造方法又はオー
トクレーブ処理による最終無菌化を用いる慣用的製造に
よって製造される。
【００３５】本発明の組成物は、鎮静と、全身麻酔の誘
導及び維持とを包含する麻酔薬として有用である。した
がって、他の態様では、本発明はヒトを含む温血動物に
おける麻酔（鎮静と、全身麻酔の誘導及び維持とを包含
する）を惹起する方法であって、プロポフォールを単独
で又は水不混和性溶媒中で水によって乳化し、界面活性
剤を用いて安定化した水中油滴エマルジョンを含み、さ
らに有効量のエデテートを含む無菌水性薬剤組成物を非
経口投与することを含む方法を提供する。
【００３６】全身麻酔、誘導（例えば、成人に対して約
２．０〜２．５ｍｇ／ｋｇ）と維持（例えば、約４〜１
２ｍｇ／ｋｇ／時）の両方を惹起するため及び鎮静効果
（例えば、０．３〜４．５ｍｇ／ｋｇ／時）を惹起する
ためのプロポフォールの投与量レベルは、プロポフォー
ルに関する重要な文献から導出することができる。さら
に、麻酔専門医及び／又は医師は、この技術分野の通常
の熟練に従って、特定の患者に所望の効果を得るように
投与量を調節することができる。
【００３７】プロポフォール組成物中にエデテートを包
含することに関する上記利点は、それを必要とする患者
に１日間以上の期間にわたって典型的に投与される静脈
内脂肪エマルジョンにも該当する。静脈内脂肪エマルジ
ョン（非経口栄養エマルジョンとしても知られる）は、
経口又はその他の手段にるカロリー補充及び充分な栄養
補給が望ましくない又は不可能である患者に通常は注入
によって投与される。静脈内脂肪エマルジョンは典型的
に正の窒素バランスを維持し、エネルギー（例えば、脂
肪として）、ビタミン及び微量元素の充分な供給源を提
供する。このようなエマルジョンは典型的に集中治療環
境で用いられるが、他の病院及び家庭セッティングにお
いても用いられる。このような静脈内脂肪エマルジョン
の例はＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（Ｐｈａｒｍａｃｉａによ
って販売）、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（Ｂｒａｕｎ）及び
Ｔｒａｖａｍｕｌｓｉｏｎ（Ｂａｘｔｅｒ）を包含す
る。Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ及び
Ｔｒａｖａｍｕｌｓｉｏｎは全て商標である。
【００３８】したがって、他の態様によると、本発明は
少なくとも２４時間微生物の有意な増殖を阻止するため
に充分な量のエデテートを含む静脈内脂肪エマルジョン
を提供する。特に、本発明は、水不混和性溶媒を水によ
って乳化し、界面活性剤を用いて安定化した水中油滴エ
マルジョンを含み、さらに、少なくとも２４時間微生物
の有意な増殖を阻止するために充分な量のエデテートを
含む、非経口投与用の無菌水性組成物を提供する。
【００３９】さらに、種々な薬物を水中油滴エマルジョ
ンとして投与することができることは提案されている、
例えば、米国特許第４１６８３０８号を参照のこと。し
たがって、他の態様では、本発明は、単独の又は水不混
和性溶媒中に溶解した治療剤又は薬剤を水によって乳化
し、界面活性剤を用いて安定化した、治療剤又は薬剤を
含有する水中油滴エマルジョンを含み、さらに、少なく
とも２４時間微生物の有意な増殖を阻止するために充分
な量のエデテートを含む非経口投与用無菌水性組成物を
提供する。
【００４０】適当な治療剤又は薬剤は、水中油滴エマル
ジョンとして非経口投与することができるものである。
典型的に、このような作用剤は親油性化合物であり、例
えば、抗真菌剤、麻酔薬、抗菌剤、抗癌薬、制吐剤、例
えばジアゼパムのような中枢神経系に作用する薬剤、ス
テロイド、バルビツール剤及びビタミン製剤であること
ができる。特に、本発明は、それを必要とする患者に典
型的に１日間以上の期間にわたって投与される、このよ
うな水中油滴エマルジョンに関する。
【００４１】
【実施例】本発明の典型的な、好ましいプロポフォール
組成物とその製剤とに関して本明細書で述べる説明は、
必要な変更を加えて、静脈内脂肪エマルジョンに、及び
治療剤又は薬剤を含有する水中油滴エマルジョンに適用
される。実 験 量 ： ％（重量） プロポフォール １．０ 大豆油 １０．０ 卵ホスファチド １．２ グリセロール ２．２５ エデト酸二ナトリウム・二水和物 ０．００５５ （エデト酸二ナトリウム ０．００５に相当） 水酸化ナトリウム ｑ．ｓ． 注射薬用水 １００になるまで製剤 ：全ての処理工程は窒素下で実施し、重量は最終量
中の重量を意味する。
【００４２】非経口投与用の無菌水性の水中油滴エマル
ジョンを次のように製造する： １．グリセロール（２．２５重量％）と、エデト酸二ナ
トリウム・二水和物（０．００５５重量％）と、水酸化
ナトリウム（典型的に６０ｍｇ／リットル）と、注射用
水とから水相を製造する。この混合物を撹拌し、約６５
℃の温度にする。
【００４３】２．水相をフィルターに通して、粒状物体
を除去し、混合器に移す。 ３．上記と平行して、容器内で大豆油（１０．０重量
％）と、プロポフォール（１．０重量％）と、卵ホスフ
ァチド（１．２重量％）とから油相を製造する。全ての
成分が溶解するまで、この混合物を約７５℃の温度にお
いて撹拌する。
【００４４】４．この混合物をフィルターに通して、粒
状物体を除去し、静的混合器(static mixer)を介して水
相に加える。 ５．混合器の内容物を撹拌し、約６５℃の温度に維持す
る。この混合物を次に、必要な粒度(globule size）
（平均粒度は約２５０ｎｍ）が得られるまで、高圧ホモ
ジナイザーと冷却器（熱交換系）とに通して循環させ
る。
【００４５】６．得られる水中油滴エマルジョンを冷却
し、充填装置に移す。 ７．次に、エマルジョンを濾過し、窒素下で容器に充填
し、オートクレーブ処理する。
【００４６】８．最終的な濾過済みエマルジョンを例え
ばアンプル（２０ｍｌ）、バイアル（５０ｍｌ及び１０
０ｍｌ）及び予め充填済み注射器(prefilled syringe)
のような種々な容量の容器に充填することができる。
【００４７】本発明の組成物を製造するための工程の一
例を図１にダイヤグラムで示す。２％（重量）のプロポ
フォールを含有する水中油滴エマルジョンを下記量の成
分を用いて同様に製造することができる：量： ％（重量） プロポフォール ２．０ 大豆油 １０．０ 卵ホスファチド １．２ グリセロール ２．２５ エデト酸二ナトリウム二水和物 ０．００５５ 水酸化ナトリウム ｑ．ｓ． 注射薬用水 １００になるまで １％（重量）のプロポフォールを含有する別の水中油滴
エマルジョンを下記量の成分を用いて同様に製造するこ
とができる：量： ％（重量） ％（重量） プロポフォール １．０ １．０ 大豆油 ５．０ − 精留済やし油（Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２Ｎ） ５．０ １０．０ 卵ホスファチド １．２ １．２ グリセロール ２．２５ ２．２５ エデト酸二ナトリウム二水和物 ０．００５５ ０．００５５ 水酸化ナトリウム ｑ．ｓ． ｑ．ｓ． 注射薬用水 １００になるまで １００になるまで ＊ Ｍｉｇｌｙｏｌは商標である。生物学的活性 製剤は、一群１０匹の雄マウス（１８−２２ｇ）の群に
５−４０ｍｇ／ｋｇの投与量で非経口的に投与する。鎮
静及び麻酔は投与量に応じて観察される。微生物学的活性（比較） 種々な添加物を含有する製剤は、プロポフォール（１
％）の商業的入手可能な水中油滴製剤（Ｄｉｐｒｉｖａ
ｎ：Ｚｅｎｅｃａ社の商標）に添加剤の濃縮水溶液を加
えることによって製造された。これらの製剤のｐＨは約
７．５であった。
【００４８】４種類の標準ＵＳＰ（米国薬局方）保存効
力試験用微生物の培養ブロスをこれらの試験製剤に約２
００コロニー形成単位／ｍｌで加えた。試験製剤を３０
℃でインキュベートして、２４時間後と４８時間後とに
生存数(viable count)に関して試験した。結果 メタ亜硫酸水素ナトリウム（０．１％）を有する製剤 試験微生物 ＬＯＧ10生残数／ＭＬ 零 ２４時間 ４８時間 Ｓ．ａｕｒｅｕｓ ２．４ ４．１ ４．７ Ｅ．ｃｏｌｉ ２．２ ８．９ ８．７ Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ ２．８ ４．４ ７．９ Ｐｓ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ２．８ ４．８ ８．９ 製剤の変色が生じ、これは化学的不安定性を示した。亜硫酸ナトリウム（０．１％）を有する製剤 試験微生物 ＬＯＧ10生残数／ＭＬ 零 ２４時間 ４８時間 Ｓ．ａｕｒｅｕｓ ２．８ ５．７ ６．２ Ｅ．ｃｏｌｉ １．６ ７．８ ８．９ Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ ２．９ ４．１ ５．８ Ｐｓ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ２．２ ６．７ ６．９ヒドロキシベンゾエート（０．２％メチル／０．０２％プロピル）を有する製剤 試験微生物 ＬＯＧ10生残数／ＭＬ 零 ２４時間 ４８時間 Ｓ．ａｕｒｅｕｓ ２．９ ６．６ ６．７ Ｅ．ｃｏｌｉ １．９ ４．７ ７．４ Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ ２．８ ３．０ ３．２ Ｐｓ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ２．４ ２．２ ５．８エデト酸カルシウムナトリウム（０．１％）を有する製剤 試験微生物 ＬＯＧ10生残数／ＭＬ 零 ２４時間 ４８時間 Ｓ．ａｕｒｅｕｓ ２．２ ３．３ ６．９ Ｅ．ｃｏｌｉ ２．６ ＜１．３ ＜１．３ Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ ２．９ ３．１ ３．８ Ｐｓ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ２．８ ６．８ ８．２エデト酸二ナトリウム二水和物（０．１％）を有する製剤 ［ｐＨ約５．５］試験微生物 ＬＯＧ10生残数／ＭＬ 零 ２４時間 ４８時間 Ｓ．ａｕｒｅｕｓ ０．７ ０．３ ＜１．０ Ｅ．ｃｏｌｉ １．２ ０．３ ＜１．０ Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ １．０ ０．８ ＜１．０ Ｐｓ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ １．３ ＜１．０ ＜１．０微生物学的活性（他の比較結果） ４種類の標準ＵＳＰ（米国薬局方）保存効力試験用微生
物の洗浄した懸濁液をこれらの試験製剤に約１００コロ
ニー形成単位／ｍｌで加えた。試験製剤を２５℃でイン
キュベートして、２４時間後と４８時間後とに２通りに
生存数に関して試験した；両結果を報告する。 “Ｄｉｐｒｉｖａｎ”（１％プロポフォール）試験微生物 ＬＯＧ10生残数／ＭＬ 零 ２４時間 ４８時間 Ｓ．ａｕｒｅｕｓ ２．０ ４．３ ５．７ ２．０ ４．６ ５．７ Ｅ．ｃｏｌｉ １．７ ８．１ ７．９ １．６ ７．８ ８．１ Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ １．５ ２．８ ２．６ １．５ ２．８ ３．６ Ｐｓ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ １．５ ４．９ ８．４ １．５ ３．９ ８．０エデト酸二ナトリウム二水和物（０．００５５％）を有する製剤 試験微生物 ＬＯＧ10生残数／ＭＬ 零 ２４時間 ４８時間 Ｓ．ａｕｒｅｕｓ ２．０ １．３ ０．５ ２．０ １．１ １．０ Ｅ．ｃｏｌｉ １．６ １．１ ＮＤ １．４ １．１ ＮＤ Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ １．６ １．６ ２．０ １．５ １．３ ２．１ Ｐｓ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ １．６ １．０ ０．８ １．５ ＮＤ ０．７ 上記製剤を他の関連微生物に比べてさらに評価してい
る。
【００４９】同様にして、微生物学的データを対応する
２％プロポフォール含有製剤に関して得ている。静脈内脂肪エマルジョン ［大豆油（１０％）、卵ホスファチド（１．２％）、グリセロール（２．２５％ ）、水酸化ナトリウム（ｑｓ）及び注射薬用水を含有］試験微生物 ＬＯＧ10生残数／ＭＬ 零 ２４時間 ４８時間 Ｓ．ａｕｒｅｕｓ ２．０ ６．５ ６．６ ２．０ ６．６ ６．７ Ｅ．ｃｏｌｉ １．５ ８．０ ８．３ １．６ ７．９ ８．１ Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ １．５ １．２ ６．０ １．４ ３．５ ５．６ Ｐｓ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ １．３ ６．６ ８．１ １．５ ６．９ ８．１エデト酸二ナトリウム二水和物（０．００５５％）を有する静脈内脂肪エマルジ ョン（上記と同様） 試験微生物 ＬＯＧ10生残数／ＭＬ 零 ２４時間 ４８時間 Ｓ．ａｕｒｅｕｓ ２．０ １．４ ＮＤ ２．０ １．４ ＮＤ Ｅ．ｃｏｌｉ １．６ ＮＤ ＮＤ １．５ ＮＤ ＮＤ Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ １．５ １．８ ２．４ １．５ ２．１ ２．２ Ｐｓ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ １．６ ＮＤ ＮＤ １．５ ＮＤ ＮＤ ＮＤ：１ｍｌ注入プレート上に微生物検出されず 上記製剤を他の関連微生物に比べてさらに評価してい
る。
【００５０】上記で同定された試験微生物はスタフィロ
コッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
ａｕｒｅｕｓ） ＡＴＣＣ６５３８、エシェリシア・
コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ８
７３９、シュードモナス・アエルギノーザ（Ｐｓｅｕｄ
ｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ） ＡＴＣＣ９０
２７及びカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａ
ｌｂｉｃａｎｓ） ＡＴＣＣ１０２３１である。なお、
上記の微生物学的活性を示す表においては、それぞれの
試験微生物はＳ．ａｕｒｅｕｓ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｐｓ．
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ及びＣ．ａｌｂｉｃａｎｓで表示
してある。
【００５１】好ましい実施態様では、本発明は、水不混
和性溶媒中に溶解したプロポフォールを水によって乳化
し、界面活性剤によって安定化した水中油滴エマルジョ
ンを含む無菌薬剤組成物であって、スタフィロコッカス
・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒ
ｅｕｓ） ＡＴＣＣ６５３８、エシェリシア・コリ（Ｅ
ｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ８７３９、
シュードモナス・アエルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎ
ａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ） ＡＴＣＣ９０２７及び
カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃ
ａｎｓ） ＡＴＣＣ１０２３１の各々の洗浄した懸濁液
を前記組成物の別々のアリコートに約５０コロニー形成
単位／ｍｌで、２０〜２５℃の範囲内の温度において加
え、前記アリコートを２０〜２５℃においてインキュベ
ートし、２４時間後の生残数に関して検査する試験によ
って測定して、前記微生物の各々の増殖を１０倍以下の
増加に抑制するために充分な量のエデテートをさらに含
む無菌薬剤組成物を提供する。
【００５２】
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の組成物を製造するための工程の一例を
示すダイヤグラムである。

Claims (61)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】界面活性剤を用いて安定化した水中油滴エ
    マルジョンを含み、偶発的な外部からの汚染後に少なく
    とも２４時間微生物の有意な増殖を防止するために充分
    な量のエデテートをさらに含む非経口投与用の無菌薬剤
    組成物。
  2. 【請求項２】エデテート量が、１０3コロニー形成単位
    までによる汚染後の少なくとも２４時間、２０〜２５℃
    の範囲内の温度において臨床関連微生物の増殖を１０倍
    以下の増加に抑制するために充分である、請求項１記載
    の無菌薬剤組成物。
  3. 【請求項３】臨床関連微生物がスタフィロコッカス・ア
    ウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕ
    ｓ）、エシェリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｃｈｉａ ｃ
    ｏｌｉ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ
    ａｌｂｉｃａｎｓ）、及びシュードモナス・アエルギノ
    ーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓ
    ａ）の菌株から選択される、請求項２記載の無菌薬剤組
    成物。
  4. 【請求項４】界面活性剤によって安定化した水中油滴エ
    マルジョンを含む請求項１記載の無菌薬剤組成物であっ
    て、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌ
    ｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ） ＡＴＣＣ６５３８、
    エシェリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｃｈｉａ ｃｏｌ
    ｉ） ＡＴＣＣ８７３９、シュードモナス・アエルギノ
    ーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓ
    ａ） ＡＴＣＣ９０２７及びカンジダ・アルビカンス
    （Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ） ＡＴＣＣ１０
    ２３１の各々の洗浄した懸濁液を前記組成物の別々のア
    リコートに約５０コロニー形成単位／ｍｌで、２０〜２
    ５℃の範囲内の温度において加え、前記アリコートを２
    ０〜２５℃においてインキュベートし、２４時間後の生
    残数に関して検査する試験によって測定して、前記微生
    物の各々の増殖を１０倍以下の増加に抑制するために充
    分な量のエデテートをさらに含む無菌薬剤組成物。
  5. 【請求項５】エデテートがエデト酸二ナトリウムであ
    る、請求項１〜４のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。
  6. 【請求項６】３０重量％までの水不混和性溶媒を含む、
    請求項１〜５のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。
  7. 【請求項７】１０重量％から２０重量％までの水不混和
    性溶媒を含む、請求項６記載の無菌薬剤組成物。
  8. 【請求項８】水不混和性溶媒が植物油又は脂肪酸エステ
    ルである、請求項１〜７のいずれかに記載の無菌薬剤組
    成物。
  9. 【請求項９】植物油が大豆油である、請求項８記載の無
    菌薬剤組成物。
  10. 【請求項１０】界面活性剤が天然生成ホスファチドであ
    る、請求項１〜９のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。
  11. 【請求項１１】ホスファチドが卵ホスファチド又は大豆
    ホスファチドである、請求項１０記載の無菌薬剤組成
    物。
  12. 【請求項１２】ｐＨが６．０〜８．５である、請求項１
    〜１１のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。
  13. 【請求項１３】水酸化ナトリウムが存在する、請求項１
    ２記載の無菌薬剤組成物。
  14. 【請求項１４】血液と等張性である、請求項１〜１３の
    いずれかに記載の無菌薬剤組成物。
  15. 【請求項１５】グリセロールを配合することによって血
    液と等張性にされる、請求項１４記載の無菌薬剤組成
    物。
  16. 【請求項１６】界面活性剤によって安定化した水中油滴
    エマルジョンを含み、３ｘ１０-5〜９ｘ１０-4の範囲内
    のモル濃度であるエデテート量をさらに含む、非経口投
    与用の無菌薬剤組成物。
  17. 【請求項１７】エデテート量が３ｘ１０-5〜７．５ｘ１
    ０-4の範囲内のモル濃度である、請求項１６記載の無菌
    薬剤組成物。
  18. 【請求項１８】エデテート量が１．５ｘ１０-4〜３．０
    ｘ１０-4の範囲内のモル濃度である、請求項１７記載の
    無菌薬剤組成物。
  19. 【請求項１９】エデテート量が約１．５ｘ１０-4のモル
    濃度である、請求項１８記載の無菌薬剤組成物。
  20. 【請求項２０】エデテートの供給源がエデト酸二ナトリ
    ウムである、請求項１６〜１９のいずれかに記載の無菌
    薬剤組成物。
  21. 【請求項２１】３０重量％までの水不混和性溶媒を含
    む、請求項１６〜２０のいずれかに記載の無菌薬剤組成
    物。
  22. 【請求項２２】１０重量％から２０重量％までの水不混
    和性溶媒を含む、請求項２１記載の無菌薬剤組成物。
  23. 【請求項２３】水不混和性溶媒が植物油又は脂肪酸エス
    テルである、請求項１６〜２２のいずれかに記載の無菌
    薬剤組成物。
  24. 【請求項２４】植物油が大豆油である、請求項２３記載
    の無菌薬剤組成物。
  25. 【請求項２５】界面活性剤が天然生成ホスファチドであ
    る、請求項１６〜２４のいずれかに記載の無菌薬剤組成
    物。
  26. 【請求項２６】ホスファチドが卵ホスファチド又は大豆
    ホスファチドである、請求項２５記載の無菌薬剤組成
    物。
  27. 【請求項２７】ｐＨが６．０〜８．５である、請求項１
    ６〜２６のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。
  28. 【請求項２８】水酸化ナトリウムが存在する、請求項２
    ７記載の無菌薬剤組成物。
  29. 【請求項２９】血液と等張性である、請求項１６〜２８
    のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。
  30. 【請求項３０】グリセロールを配合することによって血
    液と等張性にされる、請求項２９記載の無菌薬剤組成
    物。
  31. 【請求項３１】単独の、又は水不混和性溶媒中に溶解し
    た治療薬又は医薬を水によって乳化し、界面活性剤を用
    いて安定化した水中油滴エマルジョンを含み、偶発的な
    外部からの汚染後に少なくとも２４時間微生物の有意な
    増殖を防止するために充分な量のエデテートをさらに含
    む非経口投与用の無菌薬剤組成物であって、エデテート
    量が該組成物中の０．１％より大きくない前記組成物。
  32. 【請求項３２】エデテート量が、１０3コロニー形成単
    位までによる汚染後の少なくとも２４時間、２０〜２５
    ℃の範囲内の温度において臨床関連微生物の増殖を１０
    倍以下の増加に抑制するために充分である、請求項３１
    記載の無菌薬剤組成物。
  33. 【請求項３３】臨床関連微生物がスタフィロコッカス・
    アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅ
    ｕｓ）、エシェリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｃｈｉａ
    ｃｏｌｉ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ
    ａｌｂｉｃａｎｓ）、及びシュードモナス・アエルギ
    ノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓ
    ａ）の菌株から選択される、請求項３２記載の無菌薬剤
    組成物。
  34. 【請求項３４】界面活性剤によって安定化した水中油滴
    エマルジョンを含む請求項３３記載の無菌薬剤組成物で
    あって、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈ
    ｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ） ＡＴＣＣ６５３
    ８、エシェリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｃｈｉａ ｃｏ
    ｌｉ） ＡＴＣＣ８７３９、シュードモナス・アエルギ
    ノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓ
    ａ）ＡＴＣＣ９０２７及びカンジダ・アルビカンス（Ｃ
    ａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ） ＡＴＣＣ１０２３
    １の各々の洗浄した懸濁液を前記組成物の別々のアリコ
    ートに約５０コロニー形成単位／ｍｌで、２０〜２５℃
    の範囲内の温度において加え、前記アリコートを２０〜
    ２５℃においてインキュベートし、２４時間後の生残数
    に関して検査する試験によって測定して、前記微生物の
    各々の増殖を１０倍以下の増加に抑制するために充分な
    量のエデテートをさらに含む無菌薬剤組成物。
  35. 【請求項３５】エデテートがエデト酸二ナトリウムであ
    る、請求項３１〜３４のいずれかに記載の無菌薬剤組成
    物。
  36. 【請求項３６】３０重量％までの水不混和性溶媒を含
    む、請求項３１〜３５のいずれかに記載の無菌薬剤組成
    物。
  37. 【請求項３７】１０重量％から２０重量％までの水不混
    和性溶媒を含む、請求項３６記載の無菌薬剤組成物。
  38. 【請求項３８】水不混和性溶媒が植物油又は脂肪酸エス
    テルである、請求項３１〜３７のいずれかに記載の無菌
    薬剤組成物。
  39. 【請求項３９】植物油が大豆油である、請求項３８記載
    の無菌薬剤組成物。
  40. 【請求項４０】界面活性剤が天然生成ホスファチドであ
    る、請求項３１〜３９のいずれかに記載の無菌薬剤組成
    物。
  41. 【請求項４１】ホスファチドが卵ホスファチド又は大豆
    ホスファチドである、請求項４０記載の無菌薬剤組成
    物。
  42. 【請求項４２】ｐＨが６．０〜８．５である、請求項３
    １〜４１のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。
  43. 【請求項４３】水酸化ナトリウムが存在する、請求項４
    ２記載の無菌薬剤組成物。
  44. 【請求項４４】血液と等張性である、請求項３１〜４３
    のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。
  45. 【請求項４５】グリセロールを配合することによって血
    液と等張性にされる、請求項４４記載の無菌薬剤組成
    物。
  46. 【請求項４６】単独の、又は水不混和性溶媒中に溶解し
    た治療薬又は医薬を水によって乳化し、界面活性剤によ
    って安定化した水中油滴エマルジョンを含み、３ｘ１０
    -5〜９ｘ１０-4の範囲内のモル濃度であるエデテート量
    をさらに含む、非経口投与用の無菌薬剤組成物。
  47. 【請求項４７】エデテート量が３ｘ１０-5〜７．５ｘ１
    ０-4の範囲内のモル濃度である、請求項４６記載の無菌
    薬剤組成物。
  48. 【請求項４８】エデテート量が１．５ｘ１０-4〜３．０
    ｘ１０-4の範囲内のモル濃度である、請求項４７記載の
    無菌薬剤組成物。
  49. 【請求項４９】エデテート量が約１．５ｘ１０-4のモル
    濃度である、請求項４８記載の無菌薬剤組成物。
  50. 【請求項５０】エデテートの供給源がエデト酸二ナトリ
    ウムである、請求項４６〜４９のいずれかに記載の無菌
    薬剤組成物。
  51. 【請求項５１】３０重量％までの水不混和性溶媒を含
    む、請求項４６〜５０のいずれかに記載の無菌薬剤組成
    物。
  52. 【請求項５２】１０重量％から２０重量％までの水不混
    和性溶媒を含む、請求項５１記載の無菌薬剤組成物。
  53. 【請求項５３】水不混和性溶媒が植物油又は脂肪酸エス
    テルである、請求項４６〜５２のいずれかに記載の無菌
    薬剤組成物。
  54. 【請求項５４】植物油が大豆油である、請求項５３記載
    の無菌薬剤組成物。
  55. 【請求項５５】界面活性剤が天然生成ホスファチドであ
    る、請求項４６〜５４のいずれかに記載の無菌薬剤組成
    物。
  56. 【請求項５６】ホスファチドが卵ホスファチド又は大豆
    ホスファチドである、請求項５５記載の無菌薬剤組成
    物。
  57. 【請求項５７】ｐＨが６．０〜８．５である、請求項４
    ６〜５６のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。
  58. 【請求項５８】水酸化ナトリウムが存在する、請求項５
    ７記載の無菌薬剤組成物。
  59. 【請求項５９】血液と等張性である、請求項４６〜５８
    のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。
  60. 【請求項６０】グリセロールを配合することによって血
    液と等張性にされる、請求項５９記載の無菌薬剤組成
    物。
  61. 【請求項６１】抗真菌剤、麻酔薬、抗菌剤、抗癌剤、制
    吐剤、中枢神経系に作用する薬剤、ステロイド、バルビ
    ツール剤又はビタミン製剤を含む、請求項３１−６０の
    いずれかに記載の無菌薬剤組成物。
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GB9405593A GB9405593D0 (en) 1994-03-22 1994-03-22 Pharmaceutical compositions
NZ282005A NZ282005A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol (2,6 diisopropylphenol) and edetate
AT95911412T ATE226817T1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Propofol und disodium edta enthaltende öl-in- wasser emulsionen
FR9503128A FR2731617B1 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol
HU9702180A HU227951B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
SK1247-97A SK286375B6 (sk) 1994-03-22 1995-03-17 Sterilná farmaceutická kompozícia na parenterálnepoužitie
ZA952239A ZA952239B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmaceutical compositions
CH02053/03A CH694396A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung mit therapeutischem oder pharmazeutischem Mittel und Edetat.
IL11302195A IL113021A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsion compositions containing edetate
DK02009330T DK1238677T3 (da) 1994-03-22 1995-03-17 Parenterale fedtemulsioner, der omfatter edetat som konserveringsmiddel
EP95911412A EP0814787B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
IT95MI000529A IT1281193B1 (it) 1994-03-22 1995-03-17 Composizioni farmaceutiche contenenti 2,6 diisopropilfenolo (propofol) e metodo per la loro preparazione
CH02011/97A CH693764A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Propofol und Edetat.
CH00393/03A CH693762A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Wässrige Zusammensetzungen enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion
AT02009330T ATE312625T1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Parenterale fettemulsionen, die edta als konservierungsmittel enthalten
RU97117100A RU2147432C1 (ru) 1994-03-22 1995-03-17 Эмульсии типа масло в воде, содержащие пропофол и эдетат
TW084102594A TW458781B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Sterile pharmaceutical compositions for parenteral administration and their uses
CA002212794A CA2212794C (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
ES02009330T ES2253469T3 (es) 1994-03-22 1995-03-17 Emulsiones grasas parenterales que comprenden edetato como conservante.
DE69528714T DE69528714T2 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Propofol und disodium edta enthaltende öl-in-wasser emulsionen
PCT/GB1995/000579 WO1996029064A1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
DK95911412T DK0814787T3 (da) 1994-03-22 1995-03-17 Olie-i-vand emulsioner indeholdende propofol og dinatrium-edetat
DE19509828A DE19509828A1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzungen
JP08528148A JP3067806B2 (ja) 1994-03-22 1995-03-17 プロポフォールとエデテートとを含有する水中油滴エマルジョン
GB9505405A GB2298789B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmaceutical compositions
CH01282/04A CH694423A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Verwendung von Edetat zur Stabilisierung von pharmzeutischen Zusammensetzungen.
BE9500241A BE1009198A5 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol.
CZ0290497A CZ297549B6 (cs) 1994-03-22 1995-03-17 Sterilní farmaceutický prostredek pro parenterální podání, obsahující propofol a edetát
NZ500588A NZ500588A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate for producing anaesthesia
EP02009330A EP1238677B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Parenteral fat emulsions comprising edetate as preservative
BR9510452A BR9510452A (pt) 1994-03-22 1995-03-17 Composição farmacêutica e aquosa estéril para a administração parenteral processos para limitar o potencial de crescimento microbiano em composição farmacêutica estéril para a administração parenteral para produzir anestesia em um animal de sangue quente e para aperfeiçoar o tempo de administração e/ou o tempo entre as trocas de conjuntos
ES95911412T ES2183869T3 (es) 1994-03-22 1995-03-17 Emulsiones de aceite en agua que contienen propofol y edetato.
MX9707005A MX9707005A (es) 1994-03-22 1995-03-17 Composiciones farmaceuticas que contienen 2,6-diisopropilfenol (propofol).
PT95911412T PT814787E (pt) 1994-03-22 1995-03-17 Emulsoes de oleo em agua que contem propofol e edetato
AU18988/95A AU710143B2 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
PL95322278A PL186354B1 (pl) 1994-03-22 1995-03-17 Jałowe kompozycje farmaceutyczne oraz sposoby ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów i poprawiania czasu stosowania emulsji
SI9530628T SI0814787T1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
US08/408,707 US5714520A (en) 1994-03-22 1995-03-22 Propofol compostion containing edetate
US08/802,447 US5731356A (en) 1994-03-22 1997-02-18 Pharmaceutical compositions of propofol and edetate
US08/801,589 US5731355A (en) 1994-03-22 1997-02-18 Pharmaceutical compositions of propofol and edetate
SE9703274A SE523909C2 (sv) 1994-03-22 1997-09-10 Olja-i-vattenemulsioner innehållande propofol och edetat
LU90136A LU90136B1 (de) 1994-03-22 1997-09-10 Oel-in-Wasser-Emulsionen die Propofol und Edetat enthalten
NO19974278A NO320007B1 (no) 1994-03-22 1997-09-16 Steril farmasoytisk blanding inneholdende propofol og edetat for parenteral administrering, fremgangsmate for a begrense potensialet for mikrobevekst i blandingen, samt anvendelse derav.
FI973702A FI120640B (fi) 1994-03-22 1997-09-16 Propofolia ja edetaattia sisältävät öljy-vedessä-emulsiot
DK106697A DK106697A (da) 1994-03-22 1997-09-17 Emulsioner af typen olie-i-vand indeholdende propofol og edetat
US09/016,359 US5908869A (en) 1994-03-22 1998-01-30 Propofol compositions containing edetate
HK98109677A HK1008927A1 (en) 1994-03-22 1998-08-04 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
JP00624199A JP4012328B2 (ja) 1994-03-22 1999-01-13 エデテートを含有する水中油滴エマルジョン
SE0400115A SE527123C2 (sv) 1994-03-22 2004-01-21 Olja-I-vattenemulsioner innehållande propofol och edetat
NO20041838A NO334956B1 (no) 1994-03-22 2004-05-04 Sterilt, vandig propofolpreparat som omfatter en olje-i-vann-emulsjon og som videre omfatter en mengde av dinatriumedetat.
FI20085586A FI120641B (fi) 1994-03-22 2008-06-13 Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat rasvaemulsiot, jotka sisältävät edetaattia säilöntäaineena

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ZA952239A ZA952239B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmaceutical compositions
NZ500588A NZ500588A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate for producing anaesthesia
BR9510452A BR9510452A (pt) 1994-03-22 1995-03-17 Composição farmacêutica e aquosa estéril para a administração parenteral processos para limitar o potencial de crescimento microbiano em composição farmacêutica estéril para a administração parenteral para produzir anestesia em um animal de sangue quente e para aperfeiçoar o tempo de administração e/ou o tempo entre as trocas de conjuntos
CH00393/03A CH693762A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Wässrige Zusammensetzungen enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion
CA002212794A CA2212794C (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
NZ282005A NZ282005A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol (2,6 diisopropylphenol) and edetate
FR9503128A FR2731617B1 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol
EP95911412A EP0814787B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
HU9702180A HU227951B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
CH02011/97A CH693764A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Propofol und Edetat.
BE9500241A BE1009198A5 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol.
PL95322278A PL186354B1 (pl) 1994-03-22 1995-03-17 Jałowe kompozycje farmaceutyczne oraz sposoby ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów i poprawiania czasu stosowania emulsji
CH01282/04A CH694423A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Verwendung von Edetat zur Stabilisierung von pharmzeutischen Zusammensetzungen.
DE19509828A DE19509828A1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzungen
NO19974278A NO320007B1 (no) 1994-03-22 1997-09-16 Steril farmasoytisk blanding inneholdende propofol og edetat for parenteral administrering, fremgangsmate for a begrense potensialet for mikrobevekst i blandingen, samt anvendelse derav.
JP00624199A JP4012328B2 (ja) 1994-03-22 1999-01-13 エデテートを含有する水中油滴エマルジョン
FI20085586A FI120641B (fi) 1994-03-22 2008-06-13 Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat rasvaemulsiot, jotka sisältävät edetaattia säilöntäaineena

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SK (1) SK286375B6 (ja)
TW (1) TW458781B (ja)
WO (1) WO1996029064A1 (ja)
ZA (1) ZA952239B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005526108A (ja) * 2002-04-08 2005-09-02 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロポフォールの水溶性プロドラッグを含む薬学的組成物およびその投与方法

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20020173547A1 (en) 1994-03-22 2002-11-21 Jones Christopher Buchan Pharmaceuticals compositions
MY113046A (en) * 1994-03-22 2001-11-30 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutical compositions
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US5637625A (en) * 1996-03-19 1997-06-10 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Propofol microdroplet formulations
KR19980025601A (ko) * 1996-10-04 1998-07-15 우동일 혈관주사제용 프로포폴 유탁액의 제조방법
CH692322A5 (it) 1997-05-26 2002-05-15 Westy Ag Formulazione iniettabile limpida di Propofol.
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
DE19757224A1 (de) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Ag Verfahren und Vorrichtung zur in-situ-Formulierung einer Arzneistofflösung zur parenteralen Applikation
BR9907832A (pt) * 1998-02-10 2000-10-31 Sicor Inc Composição de propofol contendo sulfito
US6254853B1 (en) 1998-05-08 2001-07-03 Vyrex Corporation Water soluble pro-drugs of propofol
US7097849B2 (en) * 1998-08-19 2006-08-29 Jagotec Ag Injectable aqueous dispersions of propofol
US6150423A (en) 1998-10-15 2000-11-21 Phoenix Scientific, Inc. Propofol-based anesthetic and method of making same
US6028108A (en) * 1998-10-22 2000-02-22 America Home Products Corporation Propofol composition comprising pentetate
US6140374A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6140373A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6682758B1 (en) 1998-12-22 2004-01-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water-insoluble drug delivery system
EP1143962B1 (en) * 1999-01-28 2004-11-24 Dinesh Shantilal Patel Parenteral solution of propofol (2,6-diisoprophylphenol) and 2.5-di-0-methyl-1.4;3.6-dianhydro-d-glucitol as a solvent
US6177477B1 (en) * 1999-03-24 2001-01-23 American Home Products Corporation Propofol formulation containing TRIS
US6100302A (en) * 1999-04-05 2000-08-08 Baxter International Inc. Propofol formulation with enhanced microbial characteristics
EP1202719B1 (en) * 1999-06-21 2006-05-31 Kuhnil Pharmaceutical Co., Ltd. Anesthetic composition for intravenous injection comprising propofol
GB2359747B (en) * 2000-02-29 2002-04-24 Maelor Pharmaceuticals Ltd Anaesthetic formulations
SE0001865D0 (sv) * 2000-05-19 2000-05-19 Astrazeneca Ab Management of septic shock
GB0012597D0 (en) * 2000-05-25 2000-07-12 Astrazeneca Ab Formulation
CA2408033A1 (en) * 2000-05-25 2001-11-29 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition comprising a free-radical scavenging sedative agent and a metal ion chelating agent
JP2003535884A (ja) * 2000-06-16 2003-12-02 スカイファーマ・カナダ・インコーポレーテッド プロポフォールの改善された注射可能な分散物
IN188917B (ja) * 2000-12-07 2002-11-23 Bharat Surums & Vaccines Ltd
WO2002092082A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Mitsubishi Pharma Corporation Stable high-concentration injection containing pyrazolone derivative
JP4127757B2 (ja) * 2001-08-21 2008-07-30 株式会社エヌ・ティ・ティ・ドコモ 無線通信システム、通信端末装置、及びバースト信号送信方法
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
US8541472B2 (en) 2001-12-05 2013-09-24 Aseptica, Inc. Antiseptic compositions, methods and systems
US6887866B2 (en) 2002-01-25 2005-05-03 Theravance, Inc. Short-acting sedative hypnotic agents for anesthesia and sedation
AU2003230691A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-08 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
WO2004010941A2 (en) 2002-07-29 2004-02-05 Transform Pharmaceuticals, Inc. Aqueous 2,6-diisopropylphenol pharmaceutical compositions
US7550155B2 (en) 2002-07-29 2009-06-23 Transform Pharmaceuticals Inc. Aqueous pharmaceutical compositions of 2,6-diisopropylphenol (propofol) and their uses
AU2003286725B2 (en) * 2002-10-29 2007-07-12 Transform Pharmaceuticals, Inc. Propofol with cysteine
CN103405405A (zh) 2002-12-09 2013-11-27 阿布拉西斯生物科学有限责任公司 组合物和传递药剂的方法
US20040225022A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Desai Neil P. Propofol formulation containing reduced oil and surfactants
US8476010B2 (en) 2003-07-10 2013-07-02 App Pharmaceuticals Llc Propofol formulations with non-reactive container closures
SI1648413T1 (sl) * 2003-07-23 2010-01-29 Theravance Inc Farmacevtski sestavki kratko delujočega sedativnega hipnotičnega sredstva
US8546453B2 (en) 2003-08-14 2013-10-01 Rensheng Zhang Propofol compositions and methods for reducing pain associated with propofol injection
CA2543166A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Ph sensitive prodrugs of 2,6-diisopropylphenol
JP5165249B2 (ja) 2004-02-13 2013-03-21 バイオアバイラビリティ，インク． 麻酔用高濃度プロポフォールのマイクロエマルジョンの調製
WO2006030450A2 (en) * 2004-09-13 2006-03-23 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Stable emulsion compositions for intravenous administration having antimicrobial preservative efficacy
US8557861B2 (en) * 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
US20070293586A1 (en) * 2005-02-03 2007-12-20 Suresh Dixit Novel propofol composition comprising ascorbic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof
US8026275B2 (en) 2005-02-18 2011-09-27 Abraxis Bioscience, Llc Compositions, methods of use and preparation of 2,6-diisopropyl phenol and analogs for ischemic injury
US20090131538A1 (en) * 2005-05-27 2009-05-21 Taro Pharmaceuticals North America, Inc. c/o Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Novel propofol composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of formaldehyde sulfoxylate
CN101304728A (zh) * 2005-08-05 2008-11-12 印度血清及疫苗有限公司 具有防腐功效的静脉内用丙泊酚乳剂组合物
AU2006310044A1 (en) * 2005-08-12 2007-05-10 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Aqueous anaesthetic compositions comprising propofol
US20080234229A1 (en) * 2005-08-18 2008-09-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer, Metabolic Diseases and Skin Disorders
CA2620585C (en) * 2005-08-31 2015-04-28 Abraxis Bioscience, Llc Compositions comprising poorly water soluble pharmaceutical agents and antimicrobial agents
KR101643416B1 (ko) * 2005-08-31 2016-07-27 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조방법
WO2007028104A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders
TWI376239B (en) * 2006-02-01 2012-11-11 Andrew Xian Chen Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof
CN1903187B (zh) * 2006-03-21 2012-05-30 沈阳药科大学 含有局麻药的复方异丙酚注射剂及制备工艺
CA2685570A1 (en) 2007-05-09 2008-11-20 Pharmacofore, Inc. Therapeutic compounds
AU2008251484A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Pharmacofore, Inc. Therapeutic compounds
KR20080102010A (ko) * 2007-05-17 2008-11-24 대원제약주식회사 프로포폴을 포함하는 주사제용 조성물 및 이의 제조 방법
PL2320740T3 (pl) 2008-08-01 2014-09-30 The Medicines Co Kompozycje farmaceutyczne klewidypiny oraz sposoby ich wytwarzania z niskim stężeniem zanieczyszczeń
WO2010082092A1 (en) 2009-01-13 2010-07-22 Claris Lifesciences Limited Propofol based anesthetic with preservative
US8658676B2 (en) 2010-10-12 2014-02-25 The Medicines Company Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
HUE026295T2 (en) * 2010-10-12 2016-06-28 The Medicines Co Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
CN102407986B (zh) * 2011-11-03 2013-11-27 南通四方冷链装备股份有限公司 隔料装置
CN102525921B (zh) * 2012-02-06 2013-08-07 西安力邦制药有限公司 2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法
CN102579555A (zh) * 2012-03-01 2012-07-18 四川大学华西医院 注射用脂肪乳在作为拮抗全身麻醉用药作用的药物制备中的应用
AU2013263292B2 (en) 2012-05-16 2018-03-08 Maninder SANDHU Pharmaceutical compositions for the delivery of substantially water-insoluble drugs
US11622937B2 (en) 2015-08-20 2023-04-11 Mewa Singh Polyphenolic polymer to make water-insoluble molecules become water-soluble
EP3612229A4 (en) 2017-04-19 2020-04-29 Mayo Foundation for Medical Education and Research KETAMINE AND PROPOLE ADDITIVE

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3384545A (en) * 1965-03-09 1968-05-21 Hoffmann La Roche Injectable aqueous emulsions of fat soluble vitamins
US3230143A (en) * 1965-05-14 1966-01-18 Merck & Co Inc Antihypertensive injection methods using acid addition salts of alkyl esters of alpha-methyl-3, 4-dihy-droxyphenylalanine
DE1792410B2 (de) * 1967-09-01 1980-03-13 Apoteksvarucentralen Vitrum Apotekareaktiebolaget, Stockholm Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion
US4798846A (en) * 1974-03-28 1989-01-17 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions
GB1472793A (en) * 1974-03-28 1977-05-04 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
US4328213A (en) * 1979-11-28 1982-05-04 Schering Corporation Stable injectable labetalol formulation
DE3225706C2 (de) * 1982-07-09 1984-04-26 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen
JPS5916818A (ja) * 1982-07-20 1984-01-28 Shimizu Seiyaku Kk 経静脈投与用輸液剤
SE8505047L (sv) * 1985-10-25 1987-04-26 Nutritional Int Res Inst Fettemulsion
IL83086A (en) * 1987-07-06 1991-03-10 Teva Pharma Stable,injectable solutions of vincristine salts
US4868169A (en) * 1987-11-13 1989-09-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroid cream formulation
JPH075456B2 (ja) * 1988-10-01 1995-01-25 参天製薬株式会社 点眼液
WO1990006055A1 (en) * 1988-11-29 1990-06-14 Unilever Plc Antimicrobial agents and uses thereof
GB8828517D0 (en) * 1988-12-07 1989-01-11 Leopold & Co Ag Stable emulsions
US5079003A (en) * 1990-03-14 1992-01-07 Adelia Scaffidi Skin lotions and creams
JP3308555B2 (ja) * 1991-03-08 2002-07-29 カネボウ株式会社 微細化エマルション組成物の製造方法
JP2811036B2 (ja) * 1992-05-26 1998-10-15 参天製薬株式会社 ビタミンｅ点眼剤
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005526108A (ja) * 2002-04-08 2005-09-02 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロポフォールの水溶性プロドラッグを含む薬学的組成物およびその投与方法
JP2010195803A (ja) * 2002-04-08 2010-09-09 Eisai Inc プロポフォールの水溶性プロドラッグを含む薬学的組成物およびその投与方法

Also Published As

Publication number Publication date
PL322278A1 (en) 1998-01-19
FI973702A (fi) 1997-09-16
HU227951B1 (en) 2012-07-30
DK1238677T3 (da) 2006-03-06
DE69528714T2 (de) 2003-06-12
FR2731617B1 (fr) 1997-05-30
NO974278D0 (no) 1997-09-16
IL113021A0 (en) 1995-12-08
BR9510452A (pt) 1998-05-19
NZ500588A (en) 2001-04-27
ATE312625T1 (de) 2005-12-15
EP1238677A3 (en) 2003-01-22
IL113021A (en) 2001-04-30
FI120641B (fi) 2010-01-15
JP3067806B2 (ja) 2000-07-24
HK1008927A1 (en) 1999-07-16
DK106697A (da) 1997-09-17
CA2212794C (en) 2000-09-12
EP0814787A1 (en) 1998-01-07
SE0400115D0 (sv) 2004-01-21
CZ290497A3 (en) 1997-12-17
EP0814787B1 (en) 2002-10-30
CH694423A5 (de) 2005-01-14
GB2298789B (en) 1999-12-08
AU710143B2 (en) 1999-09-16
FI120640B (fi) 2010-01-15
PL186354B1 (pl) 2003-12-31
NO334956B1 (no) 2014-08-04
EP1238677B1 (en) 2005-12-14
EP1238677A2 (en) 2002-09-11
GB2298789A (en) 1996-09-18
ES2183869T3 (es) 2003-04-01
SE9703274L (sv) 1997-09-10
CH693764A5 (de) 2004-01-30
RU2147432C1 (ru) 2000-04-20
SE9703274D0 (sv) 1997-09-10
ITMI950529A1 (it) 1996-09-17
ES2253469T3 (es) 2006-06-01
ITMI950529A0 (it) 1995-03-17
CZ297549B6 (cs) 2007-02-07
DE69528714D1 (de) 2002-12-05
WO1996029064A1 (en) 1996-09-26
AU1898895A (en) 1996-10-08
SI0814787T1 (en) 2003-04-30
TW458781B (en) 2001-10-11
FI973702A0 (fi) 1997-09-16
NO974278L (no) 1997-09-16
DK0814787T3 (da) 2003-01-06
CH693762A5 (de) 2004-01-30
NO20041838L (no) 1997-09-16
NO320007B1 (no) 2005-10-10
ZA952239B (en) 1996-09-17
DE19509828A1 (de) 1996-09-19
SE527123C2 (sv) 2005-12-27
JP4012328B2 (ja) 2007-11-21
BE1009198A5 (fr) 1996-12-03
US5714520A (en) 1998-02-03
HUT77358A (hu) 1998-03-30
GB9405593D0 (en) 1994-05-11
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