SK286375B6 - Sterilná farmaceutická kompozícia na parenterálnepoužitie - Google Patents

Sterilná farmaceutická kompozícia na parenterálnepoužitie Download PDF

Info

Publication number
SK286375B6
SK286375B6 SK1247-97A SK124797A SK286375B6 SK 286375 B6 SK286375 B6 SK 286375B6 SK 124797 A SK124797 A SK 124797A SK 286375 B6 SK286375 B6 SK 286375B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
sterile pharmaceutical
water
propofol
oil
Prior art date
Application number
SK1247-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK124797A3 (en
Inventor
Christopher Buchan Jones
John Henry Platt
Original Assignee
Astrazeneca Uk Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48793621&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK286375(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Uk Limited filed Critical Astrazeneca Uk Limited
Publication of SK124797A3 publication Critical patent/SK124797A3/sk
Publication of SK286375B6 publication Critical patent/SK286375B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Opisuje sa sterilná farmaceutická kompozícia na parenterálne použitie, ktorá zahŕňa emulziu typu olej vo vode, kde propofol, rozpustený v rozpúšťadlenemiešajúcom sa s vodou, je emulgovaný vodou a stabilizovaný pomocou povrchovo aktívnej látky, a ktorá ďalej zahŕňa edetát disodný v množstve postačujúcom na zabránenie výraznému rastu mikroorganizmov aspoň počas 24 hodín po náhodnej, zvonku pochádzajúcej kontaminácii. Ďalej sa opisuje spôsob obmedzenia možnosti rastu mikróbov v sterilnej farmaceutickej kompozícii na parenterálne použitie a použitie sterilnej farmaceutickej kompozície na výrobu liečiva na vyvolanie anestézie u teplokrvných živočíchov.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka 2,6-diizopropylťenolu, známeho ako propofol, najmä nových farmaceutických kompozícií obsahujúcich propofol.
Doterajší stav techniky
Propofol je injikovateľné anestetikum, ktoré má hypnotické vlastnosti a ktoré je možné použiť na vyvolanie a udržanie celkovej anestézy a na zmiernenie bolestí napríklad na jednotkách intenzívnej starostlivosti. Propofol je vysokoúčinné anestetikum, s ktorým sa obchoduje pod ochrannou značkou „Diprivan“ na používanie u ľudí a pod ochrannou značkou „Rapinover“ na veterinárne požívanie.
Injikovateľné anestetiká, napríklad propofol, sa aplikujú priamo do krvného obehu. To vyvolá rýchly začiatok anestézie, ovplyvnený takmer úplne rýchlosťou, ktorou anestetické činidlo prekročí bariéru medzi krvou a mozgom. Je preto nevyhnutné, aby anestetické činidlo bolo dostatočne rozpustné v tukoch, aby bolo schopné túto bariéru prekonať a potlačiť príslušný mechanizmus mozgu. Ale molekuly, ktoré sú výborne rozpustné v tukoch, sú obvykle málo rozpustné vo vode a teda sa ťažko formulujú na intravenózne injikovanie. V niektorých prípadoch je možné pripraviť vodorozpustnú soľ anestetického činidla, z ktorej sa in vivo uvoľni voľná zásada rozpustná v tukoch. V mnohých prípadoch toto nie je možné a napriek značne rozsiahlemu výskumu sa to neukázalo byť uskutočniteľné pri propofole. Bolo preto treba vykonať veľmi rozsiahle výskumné a vývojové štúdie pri formulovaní propofolu, aby boli získané farmaceutické kompozície, vhodné na aplikáciu teplokrvným živočíchom vrátane ľudí.
Pôvodcovia tejto patentovej prihlášky preukázali anestetické vlastnosti propofolu a podali britskú patentovú prihlášku UK 13739/74, na ktorú bol udelený britský patent UK 1472793. Príslušné patenty boli udelené v Spojených štátoch amerických (US 4056635, US 4452817 a 4798846) a v mnohých iných štátoch.
Uvedený patent chráni medzi iným sterilnú farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje propofol spolu so sterilným farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom, pričom táto kompozícia je vhodná buď priamo, alebo po zriedení kvapalným riedidlom na parenterálnu aplikáciu teplokrvným živočíchom.
V jednom aspekte je uvedená kompozícia v britskom patentovom spise UK 1472793 opísaná ako výhodne vodná s propofolom v sterilnej zmesi s vodou a povrchovo aktívnou látkou alebo iným solubilizačným činidlom. V ďalšom aspekte je kompozícia opísaná ako vodná s propofolom v sterilnej zmesi s vodou a ďalším nevodným, s vodou sa miešajúcim rozpúšťadlom. V ešte ďalšom aspekte je táto kompozícia opísaná ako emulzia oleja vo vode, v ktorej je propofol, alebo samostatný alebo rozpustený v rozpúšťadle nemiešajúcom sa s vodou, emulgovaný vodou pomocou povrchovo aktívnej látky. A ešte v ďalšom aspekte je táto kompozícia opísaná ako sterilná tuhá látka alebo polotuhá zmes propofolu s tuhým riedidlom, napríklad laktózou, sodnou soľou sacharínu alebo cyklodextránom, pričom táto kompozícia sa vhodne riedi sterilným vodným riedidlom.
V zmienenom patentovom spise je opísaných veľa príkladov jednotlivých injikovateľných kompozícií obsahujúcich propofol vrátane príkladov s rôznymi povrchovo aktívnymi látkami, rôznymi solubilizačnými činidlami, ďalšími rozpúšťadlami, ďalšími zložkami (zvolenými zo stabilizačných, konzervačných a antioxidačných činidiel), tlmivými látkami a modifikátormi povrchového napätia.
Prihlasovatelia tejto patentovej prihlášky vykonali rozsiahle štúdie na zistenie, ktorý typ formulácie bude najvhodnejší na vyvinutie formulácie najvhodnejšej na praktickú potrebu. Po značnom úsilí bola vybraná formulácia propofolu s povrchovo aktívnou látkou Cremophor EL (Cremophor je obchodné označenie polyoxyetylénovaného ricínového oleja, resp. jeho derivátu) vo vode. Cremophor ĽL bol použitý ako nosič na solubilizáciu jestvujúceho intravenózneho anestetika alphaxalone/alpha dolonu („Althesin“) a modifikovaná forma Cremophoru bola použitá ako nosič na solubílizáciu intravenózneho anestetika propanididu („Epentol“).
Prihlasovatelia tejto patentovej prihlášky vykonali rad podrobných štúdií na zvieratách a neskôr aplikovali skúšanú formuláciu na viac ako tisíc ľuďoch. Po piatich až šiestich rokoch boli u veľmi malého počtu pacientov hlásené anafylaktoidné reakcie. Anafylaktoidné reakcie sú reakcie alergického typu. Nebolo jasné, či to bol vo všetkých prípadoch Cremophor EL, ktorý tieto reakcie vyvolal, ale prihlasovatelia usúdili, že bude musieť byť nájdená a vyvinutá alternatívna formulácia propofolu.
Vykonalo sa značné množstvo študijných prác na alternatívnych formuláciách a neskôr sa na ďalší vývoj vybrala emulzia typu olej vo vode. Táto bola po ďalšom vývoji uvedená na trh v roku 1986 v rade zemí pod ochrannou známkou „Diprivan“. Od toho času bola táto formulácia uvedená na trh v rade zemí na celom svete a propofol je vysoko úspešný, pretože ho anestéziológovia považujú za veľmi výhodné anestetikum majúce jedinečné vlastnosti. Celkovo je propofol krátkodobo pôsobiace anestetikum, vhodné tak na navodenie, ako aj udržanie celkovej anestézie, na utíšenie bolestí na podporu miestnych analgetických techník, na zmiernenie bolestí pacientov pri vedomí pri chirurgických a diagnostických zákrokoch v jednotkách intenzívnej starostlivosti. Propofol môže byť aplikovaný jedinou alebo opakovanou injekciou alebo nepretržitou infúziou. Veľmi rýchlo mizne z krvného obehu a je metabolizovaný. Tak je hĺbka anestézie ľahko regulovaná a pacientovo precitnutie po prerušení dodávania tejto drogy je obyčajne rýchle a pacientovi sa často značne rýchlejšie vracia vedomie ako po aplikácii iných anestetík. Po aplikácii propofolu sa oveľa zriedkavejšie vyskytujú vedľajšie účinky, ako je zvracanie a nauzea, ako po aplikácii iných bežne známych anestetík, ako sú napríklad inhalačné anestetiká.
Prihlasovatelia tejto patentovej prihlášky sa zamerali na rozšírenie radu formulácií propofolu, aby poskytli anestéziológom väčšie možnosti výberu vhodného anestetika. Ako alternatívu vyvinuli napríklad emulznú formuláciu propofolu typu olej vo vode, v ktorej koncentrácia propofolu je dvojnásobná ako pri formulácii, ktorá je teraz k dispozícii.
Pri uvažovaní o ďalších vhodných formuláciách je žiaduce, aby boli pri nich zachované tie vlastnosti, ktoré robia „Diprivan“ takým vynikajúcim, tak, ako sú uvedené, a aby bola vytvorená formulácia s vhodnou chemickou a fyzikálnou stabilitou, ktorá je ľahko aplikovateľná anestéziológmi alebo špecialistami z jednotiek intenzívnej starostlivosti.
Diprivan sa stále viac používa na zmierňovanie bolesti vážne chorých pacientov v jednotkách intenzívnej starostlivosti a podobných oddeleniach. Pri zmierňovaní bolestí takých vážne chorých pacientov sa Diprivan aplikuje typicky infúziou. Toto vyžaduje použitie „aplikačnej súpravy“, ktorá zahŕňa spoj zásobnej nádoby (typicky fľaštičky alebo injekčnej striekačky) na propofol vhodnú hadičku s Laurovou spojkou a z tejto do ihly zavedenej do pacientovej žily.
Zistilo sa, že jednou z mnohých príčin nemocničnej infekcie u pacientov na jednotkách intenzívnej starostlivosti je mikrobiálne znečistenie parenterálnych tekutín používaných v „aplikačných súpravách“ tohto typu. Preto napríklad v Spojených štátoch amerických vyžadujú všeobecné ustanovenia Úradu na kontrolu potravín a liečiv, aby takéto „aplikačné súpravy“ boli často vymieňané, a pri Diprivane sa požaduje, aby tieto „aplikačné súpravy“ boli vymieňané aspoň každých 6 alebo 12 hodín v závislosti od použitej aplikácie.
Jednotky intenzívnej starostlivosti sú značne vyťažené a tak, ako aj v iných oddeleniach zdravotníckej starostlivosti, na ne dolieha potreba znižovať finančné náklady. Vymieňanie „aplikačných súprav“ minimálne každých 6 alebo 12 hodín zaťažuje časovo pomerne značne vysoko kvalifikované sestry, odborných lekárov alebo anestéziológov na jednotkách intenzívnej starostlivosti. Tak je tomu hlavne v prípade, keď na jednotke intenzívnej starostlivosti dostáva infúziu zároveň väčší počet vážne chorých pacientov.
Preto sa prihlasovatelia snažili vyvinúť novú formuláciu propofolu, ktorá by umožnila, aby „aplikačné súpravy“ boli vymieňané menej často (napríklad každých 24 hodín). Toto by bolo oveľa výhodnejšie pre sestry, odborných lekárov a anestéziológov na jednotkách intenzívnej starostlivosti, znížilo by sa pracovné zaťaženie zdravotníckeho personálu, malo by to za následok menší počet manipulácií s „aplikačnými súpravami“ a prispelo by sa tým ku zníženiu nákladov na jednotkách intenzívnej starostlivosti.
Pri rozsiahlom výskume, ktorý prihlasovatelia vykonali, bolo zistené, že prídavok malého množstva vybraného činidla k Diprivanu umožní, aby tento prostriedok mohol byť podávaný „aplikačnou súpravou“ vyžadujúcou podstatne menej častú výmenu, ako je tomu dosiaľ, inými slovami, čas potrebný na aplikáciu a čas medzi výmenami aplikačných súprav bol značne skrátený. Predĺženie týchto Časov umožňuje aplikáciu väčších dávok, zvyšuje pohodlie pacientov a zmenšuje plytvanie Diprivanom a prispieva tak k zníženiu finančných nákladov na prevádzku nemocnice.
Okrem toho, v málopravdepodobnom prípade nesprávneho zaobchádzania vedúceho k náhodnému znečisteniu, prispeje formulácia podľa vynálezu k minimalizácii prípadného rastu mikróbov.
V britskom patentovom spise UK 1472793, patriacom prihlasovateľom, sa uvádza, že formulácie propofolu môžu výhodne obsahovať aspoň jednu ďalšiu zložku, zvolenú zo stabilizačných, konzervačných a antioxidačných Činidiel, napríklad deriváty parabenzénu, napríklad propylester kyseliny p-hydroxybenzoovej, deriváty butylovaného hydroxytoluénu, kyselinu askorbovú a pyrosiričitan sodný; činidlá odštepujúce ióny kovov, napríklad edetát sodný a činidlá proti peneniu, napríklad deriváty silikónu, ako je dimetikón alebo simetikón.
Pri pridávaní známych konzervačných činidiel k emulziám typu olej vo vode, ako je Diprivan, je problém. Ako už bolo uvedené, je Diprivan anestetikum používané na vyvolanie a udržanie celkovej anestézie a na utíšenie bolestí. Aplikované množstvo môže byť značné, najmä v prípade tíšenia bolestí. Tým môže byť pacientovi podané značné množstvo konzervačného činidla. Je preto treba veľmi starostlivo voliť túto prísadu. aby bolo vyhovené úradným predpisom, najmä preto, že použitie konzervačných činidiel v jednodávkových, hotovo sterilizovaných, parenterálnych injikovateľných prostriedkoch nie je indikované a/alebo je predmetom varovania v rôznych príručkách, napríklad v Liekopisoch Spojených štátov, Británie a európ3 skych štátov.
Ďalším špeciálnym problémom je pridanie prísad k emulzii typu olej vo vode na parenterálnu aplikáciu. Predpokladá sa, že na to, aby sa účinne prejavili antimikrobiálne vlastnosti ktoréhokoľvek konzervačného činidla, musí sa tak diať vo vodnej fáze. Preto by konzervačné činidlo s lipofilnými vlastnosťami vpravené v typicky používaných dávkach, nebolo účinné, pretože aj keby medzi oboma fázami bolo nejaké rozhranie, vo vodnej fáze by nebolo prítomné v dostatočnom množstve. Zvýšenie celkového množstva takéhoto konzervačného činidla by malo za následok jeho neprijateľne vysoký obsah v tukovej fáze, čo by minimálne vyvolávalo problémy s toxicitou.
Na druhej strane spôsobuje pridanie konzervačného činidla s hydrofilnými vlastnosťami, napríklad iónového materiálu, tiež problémy. Prídavok iónového materiálu k emulzii typu olej vo vode má tendenciu emulziu destabilizovať. Pri vyššej iónovej záťaži (t. j. vyššej koncentrácii iónového materiálu) sa stabilizujúci účinok elektrického náboja (potenciál Zeta) na kvapôčky oleja môže meniť. Takéto zmeny elektrického náboja zvyšujú pravdepodobnosť zrážok kvapôčok a zvyšujú fyzikálnu nestálosť emulzie.
Prihlasovatelia skúmali možnosť pridania jedného z radu antimikrobiálnych činidiel k emulzii typu olej vo vode. Toto činidlo nesmie mať žiadny výrazný škodlivý účinok na fyzikálnu a chemickú stabilitu emulzie. Taktiež musí mať toto činidlo požadovanú mikrobiálnu účinnosť.
Zistilo sa, že rad do úvahy prichádzajúcich činidiel spôsobuje nestálosť emulzie. Iné potenciálne činidlá nepreukázali požadovaný stupeň antimikrobiálnej účinnosti. Ďalej bolo pri tomto výskume požadované, aby hľadané činidlo vykazovalo tento stupeň účinnosti pri čo najnižšej koncentrácii, aby sa tak minimalizovala možnosť prípadnej fyzikálnej nestability a minimalizovali sa starosti súvisiace s bezpečnosťou jeho použitia.
Po značnom úsilí, venovanom skúmaniu správania známych konzervačných činidiel, predstavovaných octanom fenylortuťnatým, dusičnanom fenylortuťnatým, benzylalkoholom, chlórbutanolom, chlórkrezolom a fenolom, a výskume správania známych konzervačných činidiel, predstavovaných pyrosiričitanom sodným, siričitanom sodným, sodnou soľou metylesteru kyseliny hydroxybenzoovej a sodnou soľou propylesteru kyseliny hydroxybenzoovej, neboli prihlasovatelia schopní určiť konzervačné činidlo, ktoré by vyhovovalo ich požiadavkám. Bolo preto skúmané prípadné použitie iných činidiel, ktoré by mohli mať požadovaný účinok. Neočakávane bolo zistené, že edetát, ktorý nie je považovaný za činidlo so širokým spektrom antimikrobiálnej účinnosti, je jediným antimikrobiálnym činidlom, ktoré vyhovuje daným požiadavkám. Ako je uvedené, je edetát v podobe sodnej soli zmienený v britskom patentovom spise UK 1472793 prihlasovateľov tejto prihlášky ako použiteľné ióny odštepujúce činidlo. Edetát sodný je obsiahnutý v prostriedkoch opísaných v dvoch z mnohých príkladov zmieneného patentového spisu, opisujúceho pridanie Cremophoru.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je sterilná farmaceutická kompozícia na parenterálnu aplikáciu, ktorou je emulzia typu olej vo vode, kde propofol, rozpustený v rozpúšťadle nemiešajúcom sa s vodou, je emulgovaný vodou a stabilizovaný povrchovo aktívnou látkou a ktorá ďalej zahŕňa edetát v množstve postačujúcom na zabránenie výraznejšieho rastu mikroorganizmov počas aspoň 24 hodín (v prípade náhodnej, zvonka pochádzajúcej kontaminácie).
Emulziou typu olej vo vode sa tu mieni zreteľná dvojfázová sústava, ktorá je v rovnováhe a ako celok je kinetický stála a termodynamicky nestála. Toto je v úplnom protiklade k micelámej formulácii, napríklad s Cremaphorom EL, ktorá je termodynamicky stála.
Výrazom „edetát“ je tu mienená kyselina etyléndiaminotetraoctová (EDTA) a jej deriváty, napríklad dvojsodný derivát je známy ako dinátriumedetát. Všeobecne sú vhodnými edetátmi v tomto vynáleze soli, ktoré majú nižšiu afinitu k EDTA ako vápnik. Derivátmi, obzvlášť vhodnými na použitie v kompozícii podľa vynálezu, sú trinátrium edetát, tetranátriumedetát a dinátrium kalcium edetát. Povaha edetátu nie je rozhodujúcim činidlom za predpokladu, že tento spĺňa úlohu výrazne brániť rastu mikroorganizmov počas aspoň 24 hodín v prípade náhodnej, z vonka pochádzajúcej kontaminácie (napríklad tak, aby kontaminácia nepresiahla desaťnásobok nízkeho stupňa, náhodnej z vonka pochádzajúcej kontaminácie, ako je napríklad 10 až 1000 kolónie vytvárajúcich jednotiek, pri teplotách v rozsahu 20 až 25°C). Ako je zrejmé z príkladovej časti, má nátrium kalcium edetát určité výhody oproti iným prísadám, ale dinátrium edetát je výnimočne vhodný. Preto je najvýhodnejším edetátom dinátrium edetát.
Typicky bude edetát prítomný v kompozícii podľa vynálezu v molárnej koncentrácii (vzťahujúce sa na voľnú kyselinu EDTA) v rozsahu 3xl0'5 až 9xl0’4. Výhodná koncentrácia edetátu je v rozsahu 3xl0'5 až 7,5xl0’4, napríklad v rozsahu 5xl0‘5 až 5xl0’4 a najmä v rozsahu l,5xl0'4 až 3,0xl0’4 a najvýhodnejšie je približne l,5xl0'4.
Kompozícia podľa vynálezu obsahuje propofol typicky v hmotnostnom množstve od 0,1 do 5 %. Výhodne obsahuje kompozícia od 1 do 2 % hmotnosti propofolu a najmä od asi 1 % do asi 2 % hmotnosti.
Pri inej obmene vynálezu je emulgovaný vodou iba propofol pomocou povrchovo aktívnej látky. Výhodne je propofol pred emulgovaním rozpustený v rozpúšťadle nemiešajúcom sa s vodou.
S vodou sa nemiešajúce rozpúšťadlo je vhodne prítomné v množstve až 30 % hmotnosti kompozície podľa vynálezu, vhodnejšie v množstve 5 až 25 % hmotnosti, zvlášť potom v množstve asi 10 %.
V kompozíciách podľa vynálezu je možné použiť široké palety s vodou sa nemiešajúcich rozpúšťadiel. Typickými s vodou sa nemiešajúcimi rozpúšťadlami sú rastlinné oleje, napríklad sójový, saflorový, bavlníkový, kukuričný, slnečnicový, arašidový, ricínový alebo olivový olej. Výhodným rastlinným olejom je sójový olej. Alternatívne je možné ako rozpúšťadlo nemiešajúce sa s vodou použiť ester mastnej kyseliny so stredne dlhým alebo dlhým reťazcom, napríklad niektorého mono-, di- alebo triglyceridu, alebo chemicky modifikovaného alebo spracovaného materiálu, ako je etyloleát, izopropylmyristát, izopropylpalminát, glycerolový ester alebo polyoxylový hydrogenovaný ricínový olej.
Ako ďalšia alternatíva môže byť rozpúšťadlom nemiešajúcim sa s vodou olej z morských živočíchov, napríklad olej z treščej pečene alebo iný rybí olej. Vhodnými rozpúšťadlami sú tiež frakcionované oleje, napríklad frakcionovaný kokosový olej alebo modifikovaný sójový olej. Ďalej môžu kompozície podľa vynálezu obsahovať zmes aspoň dvoch uvedených, s vodou sa nemiešajúcich rozpúšťadiel.
Propofol, buď samotný alebo rozpustený v rozpúšťadle nemiešajúcom sa s vodou, sa emulguje pomocou povrchovo aktívnej látky. Vhodné povrchovo aktívne látky zahŕňajú syntetické povrchovo aktívne látky, napríklad etoxylované étery a estery a polypropylén-polyetylénové blokové kopolyméry a fosfatidy, napríklad v prírode sa vyskytujúce fosfatidy, ako sú vaječné a sójové fosfatidy a modifikované alebo umelo spracované fosfatidy (napríklad pripravené fyzikálnou frakcionačnou destiláciou a/alebo chromatografiou) alebo ich zmesi. Výhodnými povrchovo aktívnymi látkami sú vaječný fosfatid a sójový fosfatid.
Kompozícia podľa vynálezu je vhodne formulovaná tak, aby mala fyziologicky neutrálnu hodnotu pH, typicky v rozsahu od 6,0 do 8,5, v nevyhnutnom prípade upravenú pridaním zásady, napríklad hydroxidu sodného.
Kompozíciu podľa vynálezu môžeme urobiť izotoníckou s krvou pridaním vhodného modifikátora tonicity, ako je napríklad glycerol.
Kompozície podľa vynálezu sú typicky sterilné vodné formulácie a pripravujú sa bežnými výrobnými postupmi používajúcimi napríklad aseptické prípravy alebo konečné sterilizácie v autoklávoch.
Kompozície podľa vynálezu sú vhodnými anestetikami, ktoré zmierňujú bolesť a vyvolávajú a udržujú celkovú anestéziu. Podľa ďalšieho aspektu vynález poskytuje spôsob vyvolania anestézie (zahŕňajúcej zmiernenie bolestí a vyvolanie a udržiavanie celkovej anestézie) u teplokrvných živočíchov vrátane ľudí, ktorý' spočíva v parenterálnej aplikácii sterilného vodného farmaceutickej kompozície zahŕňajúcej emulziu typu olej vo vode, v ktorom je propofol, buď samotný alebo v rozpúšťadle nemiešajúcom sa s vodou, emulgovaný vodou a stabilizovaný pomocou povrchovo aktívnej látky a ktorá ďalej obsahuje účinné množstvo edetátu.
Výška dávok propofolu na dosiahnutie celkovej anestézie, tak na vyvolanie (napríklad asi 2,0 až 2,5 mg/kg u dospelých), ako aj na udržanie (napríklad asi 4 až 12 mg/kg'h) a na vyvolanie sedatívneho účinku (napríklad 0,3 až 4,5 mg/kg/h), sa môže zistiť z odbornej literatúry o propofole. Anestéziológ a/alebo ošetrujúci lekár však môže meniť dávku propofolu na dosiahnutie požadovaného účinku u jednotlivých pacientov podľa svojich skúseností.
Spomenuté výhody, vyplývajúce zo zahrnutia edetátu do propofolovej kompozície, sa týkajú taktiež tukových emulzií, ktoré sa typicky aplikujú chorým, ktorí ich potrebujú, v jednodenných či niekoľkodenných obdobiach. Intravenózne tukové emulzie (známe tiež ako parenterálne výživné emulzie) sa aplikujú, zvyčajne infuzne, pacientom, ktorým je potrebné dodávať doplňujúce kalórie, a u ktorých dodávanie dostatočnej výživy, buď orálne alebo iným spôsobom nie je žiaduce alebo nie je možné. Intravenózne tukové emulzie typicky udržiavajú pozitívny vyvážený stav dusíka a poskytujú primeraný zdroj energie (napríklad v podobe tuku), vitamínov a stopových prvkov. Takéto emulzie sa typicky používajú v zariadeniach intenzívnej starostlivosti, ale tiež v iných nemocničných oddeleniach a v domácom prostredí. Príklady takýchto tukových emulzií sú Intralipid (výrobca: Pharmacia), Lipofundin (výrobca: Braun) a Travamulsion (výrobca: Baxter). Intralipid, Lipofundin a Travamulsion sú ochranné známky.
V ďalšom aspekte sa vynález týka intravenóznej tukovej emulzie, ktorá obsahuje edetát v množstve postačujúcom na zabránenie výrazného rastu mikroorganizmov počas aspoň 24 hodín. Vynález poskytuje najmä sterilnú vodnú kompozíciu na parenterálnu aplikáciu, ktorá zahŕňa emulziu typu olej vo vode, v ktorej je s vodou sa nemiešajúce rozpúšťadlo emulgované vodou a ktorá je stabilizovaná pomocou povrchovo aktívnej látky, a ktorá ďalej obsahuje edetát v množstve postačujúcom na zabránenie výrazného rastu mikroorganiz5 mov počas aspoň 24 hodín.
Taktiež bolo navrhnuté podávať rôzne lieky v podobe emulzie typu olej vo vode, ako je opísané napríklad v patentovom spise US 4168308. Preto vynález v ďalšom aspekte poskytuje sterilnú vodnú kompozíciu na parenterálnu aplikáciu, ktorá zahŕňa emulziu typu olej vo vode, obsahujúcu terapeutickú alebo far5 maceutickú látku, v ktorej je táto látka, buď samotná alebo rozpustená v rozpúšťadle nemiešajúcom sa s vodou, emulgovaná vodou a stabilizovaná pomocou povrchovo aktívneho činidla, a ktorá ďalej obsahuje niektorý edetát v množstve postačujúcom na zabránenie výrazného rastu mikroorganizmov počas aspoň 24 hodín.
Vhodnými terapeutickými alebo farmaceutickými látkami sú tie, ktoré sú aplikovateľné parenterálne v 10 emulzii typu olej vo vode. Typickými látkami sú lipofilné zlúčeniny, a môžu to byť napríklad protiplesňové činidlá, anestetiká, antibakteriálne činidlá, činidlá proti rakovine, antiemetiká, činidlá pôsobiace na centrálnu nervovú sústavu, ako sú diazepam, steroidy, barbituráty a vitamínové prípravky. Vynález sa týka najmä takýchto emulzií typu olej vo vode, ktoré sa typicky aplikujú chorým, ktorí to potrebujú, v intervaloch jedného alebo viac dní.
Uvedené skutočnosti, ktoré sa týkajú typických a výhodných propofolových kompozícií podľa vynálezu a ich prípravy, sú použiteľné mutatis mutandis na intravenózne tukové emulzie a na emulzie typu olej vo vode obsahujúce terapeutickú alebo farmaceutickú látku.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Množstvá:
% hmotnosti
Propofol 1,0
sójový olej 10,0
vaječný fosfatid 1,2
glycerol 2,25
dihydrát dinátrium edetátu 0,0055
(ekvivalentný dinátrium edetátu) 0,005
hydroxid sodný q· s
voda pre injekcie do 100
Príprava:
Všetky výrobné stupne sa uskutočňujú v atmosfére dusíka a hmotnostné množstvá sa vzťahujú na hmotnostné množstvo vo výslednom objeme.
Sterilná vodná emulzia typu olej vo vode na parenterálne použitie sa pripravuje takto :
1. Z glycerolu (2,25 % hmotnosti), dihydrátu dinátrium edetátu (0,0055 % hmotnosti), hydroxidu sodného (typicky 60 mg.L'1) a vody pre injekcie sa pripraví vodná fáza. Táto zmes sa za miešania zohreje na teplotu približne 65 °C.
2. Vodná fáza sa prefiltruje na odstránenie nerozpustených podielov a prenesie sa do miešacej nádoby.
3. Súbežne s opísanou prípravou vodnej fázy sa pripraví olejová fáza zo sójového oleja (10 % hmotnosti), propofolu (1 % hmotnosti) a vaječného fosfatidu (1,2 % hmotnosti) v samostatnej nádobe. Táto zmes sa mieša pri teplote približne 75 °C až do rozpustenia všetkých zložiek.
4. Vzniknutá zmes sa prefiltruje na odstránenie nerozpustených čiastočiek a pridá sa k vodnej fáze v miešacej nádobe.
5. Obsah miešacej nádoby sa mieša a udržiava sa na teplote približne 65 °C. Zmes sa nechá cirkulovať vysokotlakovým homogenizcrom a chladičom (systém výmeny tepla), dokiaľ sa nedosiahne požadovaná veľkosť guľôčok (stredné veľkosti guľôčok približne 250 nanometra).
6. Vzniknutá emulzia typu olej vo vode sa ochladí a prevedie do plniacej nádoby.
7. Emulzia sa prefiltruje a plní sa do nádobiek v atmosfére dusíka a sterilizuje sa v autokláve.
Výslednú sfiltrovanú emulziu je potom možné plniť do nádobiek rôzneho objemu, napríklad ampuliek (20 ml), fľaštičiek 50 ml a 100 ml) a do vopred na naplnenie určených injekčných striekačiek.
Diagram:
Nádoba na vodnú fázu
Nádoba na olejovú fázu
Filter
Filter
Hlavná zmiešavacia nádoba
. Statický . I miešač I
Chladič —_____ Vysokotlakový
I | homogenizátor
Plniaca nádoba
Filter
Plnička nádobiek
Autokláv
Emulzia typu olej vo vode, obsahujúca propofol v hmotnostnom množstve 2 %, sa môže pripraviť obdobným postupom s použitím uvedených množstiev zložiek :
Množstvá:
% hmotnosti
propofol 2,0
sójový olej 10,0
vaječný fosfatid 1,2
Glycerol 2,25
dihydrát dinátrium edetátu 0,0055
hydroxid sodný q· s
voda pre injekcie do 100
Ďalšie emulzie typu olej vo vode, obsahujúce propofol v hmotnostnom množstve 1 %, sa môžu pripraviť obdobným postupom s použití uvedených množstiev zložiek:
Množstvá:
% hmotnosti % hmotnosti
propofol 1,0 1,0
sójový olej 5,0 -
frakcionovaný kokosový olej (Miglyol 812 N) 5,0 10,0
vaječný fosfatid 1,2 1,2
Glycerol 2,25 2,25
dihydrát dinátrium edetátu 0,0055 0,0055
hydroxid sodný q. s. q. s.
voda pre injekcie do 100 do 100
*Miglyol je ochranná známka
Biologická účinnosť
Formulácie podľa vynálezu sa aplikujú parenterálne skupinám 10 samčekov myší (s hmotnosťou 18 až 22 g) v dávke 5 až 40 mg/kg. Zisťuje sa upokojenie a anestézia v závislosti od dávky.
Mikrobiálna účinnosť (porovnávacie testy)
Formulácie obsahujúce rôzne prísady sa pripravia pridaním koncentrovaného vodného roztoku prísady ku komerčne dostupnej formulácii propofolu (1 %) typu olej vo vode (Diprivan: ochranná známka firmy Zeneca Ltd.) Hodnota pH týchto formulácií je približne 7,5.
K týmto testovaným formuláciám sa pridajú kultúry štyroch štandardných (podľa Ľiekopisu Spojených 20 štátov) mikroorganizmov na živnej pôde, používaných na testovanie konzervačného účinku, v množstve približne 200 kolónie tvoriacich jednotiek na 1 ml. Testované formulácie sa inkubujú pri teplote 30 °C a po 24 a 48 hodinách sa zisťuje počet organizmov, ktoré prežili.
Výsledky
Formulácie s pyrosiričitanom sodným (0,1 %)
Testovaný organizmus logio prežívajúcich organizmov na ml
na začiatku po 24 hod. po 48 hod
S. aureus 2,4 4,1 4,7
E. coli 2,2 8,9 8,7
C. alhicans 2,8 4,4 7,9
Ps. aeruginosa 2,8 4,8 8,9
Dochádza ku zmene farby formulácie ukazujúcej na chemickú nestálosť.
Formulácie so siričitanom sodným (0,1 %)
Testovaný organizmus log10 prežívajúcich organizmov na ml
na začiatku po 24 hod. po 48 hod
S. aureus 2,8 5,7 6,2
E. coli 1,6 7,8 8,9
C. albicans 2,9 4,1 5,8
Ps. aeruginosa 2,2 6,7 6,9
Formulácie s hydroxybenzoátmi (0,2 % metyl/0,02 % propyl)
Testovaný organizmus log10 prežívajúcich organizmov na ml
na začiatku po 24 hod. po 48 hod
S. aureus 2,9 6,6 6,7
E. coli 1,9 4,7 9,4
C. albicans 2,8 3,0 3,2
Ps. aeruginosa 2,4 2,2 5,8
Formulácie s nátrium kalcium edetátom (0,1 %)
Testovaný organizmus logm prežívajúcich organizmov na ml
na začiatku po 24 hod. po 48 hod
S. aureus 2,2 3,3 6.9
E. coli 2,6 < 1,3 <1,3
C. albicans 2,9 3,1 3,8
Ps. aeruginosa 2,8 6,8 8,2
Formulácie s dihydrátom dinátrium edetátu (0,1 %) (hodnota pH približne 5,5)
Testovaný organizmus logio prežívajúcich organizmov na ml
na začiatku po 24 hod. po 48 hod
S. aureus 0,7 0,3 < 1,0
E. coli 1,2 0,3 <1,0
C. albicans 1,0 0,8 <1,0
Ps. aeruginosa 1,3 1,0 <1,0
Mikrobiologická účinnosť (ďalšie porovnávacie testy)
K týmto testovaným formuláciám sa pridajú premyté suspenzie štyroch štandardných (podľa Liekopisu Spojených štátov) organizmov, používaných na testovanie konzervačného účinku, v množstve približne 100 kolónie tvoriacich jednotiek v 1 ml. Testované formulácie sa inkubujú pri teplote 25 °C a po 24 a 48 hodinách sa testujú duplicitne na počet prežijúcich mikroorganizmov; obidva výsledky sú uvedené.
„Diprivan“ (1 % propofolu)
Testovaný organizmus logI0 prežívajúcich organizmov na ml
na začiatku po 24 hod. po 48 hod
S. aureus 2,0 4,3 5,7
2,0 4,6 5,7
E. coli 1,7 8,1 7,9
1,6 7,8 8,1
C. albicans 1,5 2,8 2,6
1,5 2,8 3,6
Ps. aeruginosa 1,5 4,9 8,4
1,5 3,9 8,0
Formulácie s dihydrátom dinátrium edetátu (0,0055 %)
Testovaný organizmus logi, prežívajúcich organizmov na ml
na začiatku po 24 hod. po 48 hod
S. aureus 2,0 1,3 0,5
2,0 1,1 1,0
E. coli 1,6 1,1 -
1,4 1,1 -
C. albicans 1,6 1,6 2,0
1,5 1,3 2,1
Ps. aeruginosa 1,6 1,0 0,8
1,5 - 0,7
Uvedená formulácia bola ešte testovaná proti iným relevantným organizmom.
Obdobným spôsobom sa získajú mikrobiologické údaje pre zodpovedajúcu formuláciu obsahujúcu 2 % propofolu.
Tuková emulzia na intravenóznu aplikáciu (zahrňujúca 10 % sójového oleja, 1,2 % vaječného fosfatidu, 2, 25 % glycerolu, q. s. hydroxidu sodného a vodu pre injekcie)
Testovaný organizmus logjo prežívajúcich organizmov na ml
na začiatku po 24 hod. po 48 hod
S. aureus 2,0 6,5 6,6
2,0 6,6 6,7
E. coli 1,5 8,0 8,3
1,6 7,9 8,1
C. albicans 1,5 1,2 6,0
1,4 3,5 5,6
Ps. aeruginosa 1,3 6,6 8,1
1,5 6,9 8,1
Tuková emulzia na intravenózne použitie (ako uvedená) s dihydrátom dinátrium edetátu (0,0055 %)
Testovaný organizmus logio prežívajúcich organizmov na ml
na začiatku po 24 hod. po 48 hod
S. aureus 2,0 1,4 -
2,0 1,4 -
E. coli 1,6 - -
1,5 - -
C. albicans 1,5 1,8 2,4
1,5 2,1 2,2
Ps. aeruginosa 1,6 - -
1,5 - -
vo vzorke 1 ml, rozliatej na podložke, nebol zistený žiadny organizmus
Uvedená formulácia bola ešte testovaná proti ďalším relevantným organizmom.
Organizmy, proti ktorým boli prostriedky podľa vynálezu testované, sú Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 a Candida albicans ATCC 10231.
Vo výhodnom uskutočnení vynález poskytuje sterilnú farmaceutickú kompozíciu tvorenú emulziou typu olej vo vode, kde propofol, rozpustený v rozpúšťadle nemiešajúcom sa s vodou, je emulgovaný vodou a stabilizovaný pomocou povrchovo aktívnej látky, a ktorá ďalej zahŕňa edetát v množstve, postačujúcom na zabránenie rastu nad desaťnásobok mikroorganizmov Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 a Candida albicans ATCC 10231 počas aspoň 24 hodín, zistené testom, pri ktorom sa premytá suspenzia každého zo zmienených organizmov pridá vždy k alikvotnému podielu uvedenej kompozície v množstve približne 50 kolóniu tvoriacich jednotiek v 1 ml, pri teplote v rozsahu od 20 do 25 °C, pričom tieto alikvotné podiely sa inkubujú pri teplote v rozsahu od 20 do 25 °C a po 24 hodinách sa v nich stanoví množstvo organizmov, ktoré prežili.

Claims (18)

1. Sterilná farmaceutická kompozícia na parenterálne použitie, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa emulziu typu olej vo vode, kde propofol, rozpustený v rozpúšťadle nemiešajúcom sa s vodou, je emulgovaný vodou a stabilizovaný pomocou povrchovo aktívnej látky a ktorá ďalej zahŕňa edetát disodný v množstve postačujúcom na zabránenie signifikantného rastu mikroorganizmov počas aspoň 24 hodín po náhodnej, zvonku pochádzajúcej kontaminácii.
2. Sterilná farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že množstvo obsiahnutého edetátu disodného stačí na zabránenie rastu klinicky relevantných mikroorganizmov nad desaťnásobok ich množstva počas aspoň 24 hodín po kontaminovaní až 1000 kolónie tvoriacimi jednotkami (pri teplote v rozsahu 20 až 25 °C).
3. Sterilná farmaceutická kompozícia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že klinicky relevantné mikroorganizmy sú vybrané z kmeňov Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans a Pseudomonas aeruginosa.
4. Sterilná farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa emulziu typu olej vo vode, kde propofol, rozpustený v rozpúšťadle nemiešajúcim sa s vodou, je emulgovaný vodou a stabilizovaný pomocou povrchovo aktívnej látky, a ktorá ďalej zahŕňa edetát disodný v množstve ktoré stačí na zabránenie rastu každého z mikroorganizmov Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 a Candida albicans ATCC 10231 nad desaťnásobok ich množstva počas aspoň 24 hodín podľa testu, pri ktorom sa premytá suspenzia každého z uvedených organizmov pridá vždy k alikvotnému podielu tohto prostriedku v množstve približne 50 kolónie tvoriacich jednotiek v 1 ml, pri teplote v rozsahu 20 až 25 °C, ktoré alikvotné podiely sa inkubujú pri teplote 20 až 25 °C a po 24 hodinách sa v nich stanoví množstvo prežijúcich organizmov.
5. Sterilná farmaceutická kompozícia podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa až 30 % hmotnosti rozpúšťadla nemiešajúceho sa s vodou.
6. Sterilná farmaceutická kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa 10 až 20 % hmotnosti rozpúšťadla nemiešajúceho sa s vodou.
7. Sterilná farmaceutická kompozícia podľa nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že rozpúšťadlom nemiešajúcim sa s vodou je rastlinný olej alebo ester mastnej kyseliny.
8. Sterilná farmaceutická kompozícia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že rastlinným olejom je sójový olej.
9. Sterilná farmaceutická kompozícia podľa nárokov 1 až 8, vyznačujúca sa tým, že povrchovo aktívnou látkou je prírodný fosfatid.
10. Sterilná farmaceutická kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že fosfatidom je vaječný fosfatid alebo sójový fosfatid.
11. Sterilná farmaceutická kompozícia podľa nárokov 1 až 10, v y z n a č u j ú c a sa tým, že hodnota pH je v rozsahu 6,0 až 8,5.
12. Sterilná farmaceutická kompozícia podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že obsahuje hydroxid sodný.
13. Sterilná farmaceutická kompozícia podľa nárokov 1 až 12, vyznačujúca sa tým, že je izotonická s krvou.
14. Sterilná farmaceutická kompozícia podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že je izotonická v dôsledku prídavku glycerolu.
15. Sterilná farmaceutická kompozícia podľa nárokov 1 až 14, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa 1 % až 2 % hmotnosti propofolu.
16. Sterilná farmaceutická kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa približne 1 % hmotnosti propofolu.
17. Sterilná farmaceutická kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa približne 2 % hmotnosti propofolu.
18. Sterilná farmaceutická kompozícia na parenterálne použitie, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa emulziu typu olej vo vode, kde propofol, rozpustený v rozpúšťadle nemiešajúcom sa s vodou, je emulgovaný vodou a stabilizovaný povrchovo aktívnou látkou a ktorá ďalej zahŕňa edetát disodný v molámej koncentrácii v rozsahu 3 x 10'5 až 9 x 10’4.
SK1247-97A 1994-03-22 1995-03-17 Sterilná farmaceutická kompozícia na parenterálnepoužitie SK286375B6 (sk)

Applications Claiming Priority (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9405593A GB9405593D0 (en) 1994-03-22 1994-03-22 Pharmaceutical compositions
CH02011/97A CH693764A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Propofol und Edetat.
BR9510452A BR9510452A (pt) 1994-03-22 1995-03-17 Composição farmacêutica e aquosa estéril para a administração parenteral processos para limitar o potencial de crescimento microbiano em composição farmacêutica estéril para a administração parenteral para produzir anestesia em um animal de sangue quente e para aperfeiçoar o tempo de administração e/ou o tempo entre as trocas de conjuntos
BE9500241A BE1009198A5 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol.
CH01282/04A CH694423A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Verwendung von Edetat zur Stabilisierung von pharmzeutischen Zusammensetzungen.
NZ282005A NZ282005A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol (2,6 diisopropylphenol) and edetate
DE19509828A DE19509828A1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzungen
CH00393/03A CH693762A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Wässrige Zusammensetzungen enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion
ZA952239A ZA952239B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmaceutical compositions
FR9503128A FR2731617B1 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol
HU9702180A HU227951B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
PL95322278A PL186354B1 (pl) 1994-03-22 1995-03-17 Jałowe kompozycje farmaceutyczne oraz sposoby ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów i poprawiania czasu stosowania emulsji
PCT/GB1995/000579 WO1996029064A1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
CA002212794A CA2212794C (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
NZ500588A NZ500588A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate for producing anaesthesia
EP95911412A EP0814787B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
NO19974278A NO320007B1 (no) 1994-03-22 1997-09-16 Steril farmasoytisk blanding inneholdende propofol og edetat for parenteral administrering, fremgangsmate for a begrense potensialet for mikrobevekst i blandingen, samt anvendelse derav.
JP00624199A JP4012328B2 (ja) 1994-03-22 1999-01-13 エデテートを含有する水中油滴エマルジョン
FI20085586A FI120641B (fi) 1994-03-22 2008-06-13 Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat rasvaemulsiot, jotka sisältävät edetaattia säilöntäaineena

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK124797A3 SK124797A3 (en) 1998-01-14
SK286375B6 true SK286375B6 (sk) 2008-08-05

Family

ID=48793621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1247-97A SK286375B6 (sk) 1994-03-22 1995-03-17 Sterilná farmaceutická kompozícia na parenterálnepoužitie

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5714520A (sk)
EP (2) EP0814787B1 (sk)
JP (2) JP3067806B2 (sk)
AT (2) ATE312625T1 (sk)
AU (1) AU710143B2 (sk)
BE (1) BE1009198A5 (sk)
BR (1) BR9510452A (sk)
CA (1) CA2212794C (sk)
CH (4) CH693764A5 (sk)
CZ (1) CZ297549B6 (sk)
DE (2) DE69528714T2 (sk)
DK (3) DK1238677T3 (sk)
ES (2) ES2183869T3 (sk)
FI (2) FI120640B (sk)
FR (1) FR2731617B1 (sk)
GB (2) GB9405593D0 (sk)
HK (1) HK1008927A1 (sk)
HU (1) HU227951B1 (sk)
IL (1) IL113021A (sk)
IT (1) IT1281193B1 (sk)
LU (1) LU90136B1 (sk)
MX (1) MX9707005A (sk)
NO (2) NO320007B1 (sk)
NZ (2) NZ500588A (sk)
PL (1) PL186354B1 (sk)
PT (1) PT814787E (sk)
RU (1) RU2147432C1 (sk)
SE (2) SE523909C2 (sk)
SI (1) SI0814787T1 (sk)
SK (1) SK286375B6 (sk)
TW (1) TW458781B (sk)
WO (1) WO1996029064A1 (sk)
ZA (1) ZA952239B (sk)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
MY113046A (en) * 1994-03-22 2001-11-30 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutical compositions
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US20020173547A1 (en) 1994-03-22 2002-11-21 Jones Christopher Buchan Pharmaceuticals compositions
US5637625A (en) * 1996-03-19 1997-06-10 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Propofol microdroplet formulations
KR19980025601A (ko) * 1996-10-04 1998-07-15 우동일 혈관주사제용 프로포폴 유탁액의 제조방법
CH692322A5 (it) 1997-05-26 2002-05-15 Westy Ag Formulazione iniettabile limpida di Propofol.
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
DE19757224A1 (de) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Ag Verfahren und Vorrichtung zur in-situ-Formulierung einer Arzneistofflösung zur parenteralen Applikation
PT1052975E (pt) * 1998-02-10 2007-10-29 Sicor Inc Composição de propofol que contém sulfito
US6254853B1 (en) 1998-05-08 2001-07-03 Vyrex Corporation Water soluble pro-drugs of propofol
DK1105096T3 (da) * 1998-08-19 2004-03-08 Skyepharma Canada Inc Injicerbare vandige propofoldispersioner
US6150423A (en) 1998-10-15 2000-11-21 Phoenix Scientific, Inc. Propofol-based anesthetic and method of making same
US6028108A (en) * 1998-10-22 2000-02-22 America Home Products Corporation Propofol composition comprising pentetate
US6140373A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6140374A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6682758B1 (en) 1998-12-22 2004-01-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water-insoluble drug delivery system
CN1151782C (zh) * 1999-01-28 2004-06-02 迪内希·尚蒂拉尔·帕特尔 一种具有哺乳动物麻醉的诱导和保持以及镇静用途的药用注射液
US6177477B1 (en) * 1999-03-24 2001-01-23 American Home Products Corporation Propofol formulation containing TRIS
US6100302A (en) * 1999-04-05 2000-08-08 Baxter International Inc. Propofol formulation with enhanced microbial characteristics
US6743436B1 (en) * 1999-06-21 2004-06-01 Kuhnil Pharm. Co., Ltd. Anesthetic composition for intravenous injection comprising propofol
GB2359747B (en) * 2000-02-29 2002-04-24 Maelor Pharmaceuticals Ltd Anaesthetic formulations
SE0001865D0 (sv) * 2000-05-19 2000-05-19 Astrazeneca Ab Management of septic shock
BR0111094A (pt) * 2000-05-25 2003-04-08 Astrazeneca Ab Composição farmacêutica, uso de uma composição farmacêutica estéril, e, método para melhorar a sobrevida em um paciente criticamente doente
GB0012597D0 (en) * 2000-05-25 2000-07-12 Astrazeneca Ab Formulation
WO2001097779A2 (en) * 2000-06-16 2001-12-27 Rtp Pharma Inc. Improved injectable dispersions of propofol
IN188917B (sk) * 2000-12-07 2002-11-23 Bharat Surums & Vaccines Ltd
US7211596B2 (en) 2001-05-11 2007-05-01 Mitsubishi Pharma Corporation Stable high-concentration injection containing pyrazolone derivative
JP4127757B2 (ja) * 2001-08-21 2008-07-30 株式会社エヌ・ティ・ティ・ドコモ 無線通信システム、通信端末装置、及びバースト信号送信方法
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
US8541472B2 (en) 2001-12-05 2013-09-24 Aseptica, Inc. Antiseptic compositions, methods and systems
DK1509492T3 (da) 2002-01-25 2011-11-28 Theravance Inc Sedative hypnotiske midler med kort virkningsvarighed til anæstesi og sedation
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
WO2003080027A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
HUP0600241A2 (en) * 2002-04-08 2006-07-28 Mgi Gp Pharmaceutical compositions containing water-soluble prodrugs of propofol and methods of administering same
US7550155B2 (en) 2002-07-29 2009-06-23 Transform Pharmaceuticals Inc. Aqueous pharmaceutical compositions of 2,6-diisopropylphenol (propofol) and their uses
CA2494297C (en) 2002-07-29 2011-10-18 Transform Pharmaceuticals, Inc. Aqueous 2,6-diisopropylphenol pharmaceutical compositions
JP2006504771A (ja) * 2002-10-29 2006-02-09 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド システインを伴うプロポフォール
KR20200083657A (ko) 2002-12-09 2020-07-08 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 약리학적 물질의 조성물 및 그 전달방법
US20040225022A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Desai Neil P. Propofol formulation containing reduced oil and surfactants
US8476010B2 (en) 2003-07-10 2013-07-02 App Pharmaceuticals Llc Propofol formulations with non-reactive container closures
US7790766B2 (en) * 2003-07-23 2010-09-07 Theravance, Inc. Pharmaceutical compositions of short-acting sedative hypnotic agent
US8546453B2 (en) 2003-08-14 2013-10-01 Rensheng Zhang Propofol compositions and methods for reducing pain associated with propofol injection
WO2005044201A2 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Ph sensitive prodrugs of 2,6-diisopropylphenol
CA2556185C (en) 2004-02-13 2010-09-21 Bioavailability, Inc. A microemulsion preparation of high concentration propofol for anesthetic uses
EA200700440A1 (ru) * 2004-09-13 2008-02-28 Бхарат Сирумс Энд Вэксинс Лтд. Композиции стабильных эмульсий для внутривенного введения, имеющие защитную эффективность
US8557861B2 (en) * 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
EP1850829A4 (en) * 2005-02-03 2012-12-26 Taro Pharmaceuticals Usa Inc NEW PROPOLFOL COMPOSITION WITH ASCORBIC ACID OR PHARMACEUTICALLY USEFUL SALTS
WO2006089120A2 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Abraxis Bioscience, Inc Compositions, methods of use and preparation of 2,6-diisopropyl phenol and analogs for ischemic injury
WO2006128088A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Sandhya Goyal Novel propofol composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of formaldehyde sulfoxylate
EP1922060B1 (en) 2005-08-05 2009-01-14 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Intravenous propofol emulsion compositions having preservative efficacy
BRPI0614628A2 (pt) * 2005-08-12 2011-04-12 Bharat Serums & Vaccines Ltd composição anestésica aquosa adequada para a administração parenteral; processo de produção de uma composição anestésica aquosa adequada para a administração parenteral; composição anestésica aquosa; e processo de produção de uma composição anestésica aquosa
US20080234229A1 (en) * 2005-08-18 2008-09-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer, Metabolic Diseases and Skin Disorders
KR101643416B1 (ko) * 2005-08-31 2016-07-27 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조방법
PL3311805T3 (pl) 2005-08-31 2020-07-27 Abraxis Bioscience, Llc Kompozycje zawierające słabo rozpuszczalne w wodzie środki farmaceutyczne i środki przeciwdrobnoustrojowe
WO2007028104A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders
TWI376239B (en) * 2006-02-01 2012-11-11 Andrew Xian Chen Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof
CN1903187B (zh) * 2006-03-21 2012-05-30 沈阳药科大学 含有局麻药的复方异丙酚注射剂及制备工艺
BRPI0811284A2 (pt) * 2007-05-09 2015-01-20 Pharmacofore Inc Compostos terapêuticos
US8071818B2 (en) 2007-05-09 2011-12-06 Pharmacofore, Inc. Therapeutic compounds
KR20080102010A (ko) * 2007-05-17 2008-11-24 대원제약주식회사 프로포폴을 포함하는 주사제용 조성물 및 이의 제조 방법
PL2320740T3 (pl) 2008-08-01 2014-09-30 The Medicines Co Kompozycje farmaceutyczne klewidypiny oraz sposoby ich wytwarzania z niskim stężeniem zanieczyszczeń
WO2010082092A1 (en) 2009-01-13 2010-07-22 Claris Lifesciences Limited Propofol based anesthetic with preservative
PT2627173E (pt) 2010-10-12 2015-07-24 Medicines Co Formulações de clevidipina em emulsão contendo agentes antimicrobianos
US8658676B2 (en) 2010-10-12 2014-02-25 The Medicines Company Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
CN102407986B (zh) * 2011-11-03 2013-11-27 南通四方冷链装备股份有限公司 隔料装置
CN102525921B (zh) * 2012-02-06 2013-08-07 西安力邦制药有限公司 2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法
CN102579555A (zh) * 2012-03-01 2012-07-18 四川大学华西医院 注射用脂肪乳在作为拮抗全身麻醉用药作用的药物制备中的应用
EP2849770B1 (en) 2012-05-16 2020-07-29 Mewa Singh Pharmaceutical compositions for the delivery of substantially water-insoluble drugs
US11622937B2 (en) 2015-08-20 2023-04-11 Mewa Singh Polyphenolic polymer to make water-insoluble molecules become water-soluble
US11357743B2 (en) 2017-04-19 2022-06-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Ketamine and propofol admixture

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3384545A (en) * 1965-03-09 1968-05-21 Hoffmann La Roche Injectable aqueous emulsions of fat soluble vitamins
US3230143A (en) * 1965-05-14 1966-01-18 Merck & Co Inc Antihypertensive injection methods using acid addition salts of alkyl esters of alpha-methyl-3, 4-dihy-droxyphenylalanine
DE1792410B2 (de) * 1967-09-01 1980-03-13 Apoteksvarucentralen Vitrum Apotekareaktiebolaget, Stockholm Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion
US4798846A (en) * 1974-03-28 1989-01-17 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions
GB1472793A (en) * 1974-03-28 1977-05-04 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
US4328213A (en) * 1979-11-28 1982-05-04 Schering Corporation Stable injectable labetalol formulation
DE3225706C2 (de) * 1982-07-09 1984-04-26 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen
JPS5916818A (ja) * 1982-07-20 1984-01-28 Shimizu Seiyaku Kk 経静脈投与用輸液剤
SE8505047L (sv) * 1985-10-25 1987-04-26 Nutritional Int Res Inst Fettemulsion
IL83086A (en) * 1987-07-06 1991-03-10 Teva Pharma Stable,injectable solutions of vincristine salts
US4868169A (en) * 1987-11-13 1989-09-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroid cream formulation
JPH075456B2 (ja) * 1988-10-01 1995-01-25 参天製薬株式会社 点眼液
JPH03503171A (ja) * 1988-11-29 1991-07-18 ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ 抗菌薬及びその使用
GB8828517D0 (en) * 1988-12-07 1989-01-11 Leopold & Co Ag Stable emulsions
US5079003A (en) * 1990-03-14 1992-01-07 Adelia Scaffidi Skin lotions and creams
JP3308555B2 (ja) * 1991-03-08 2002-07-29 カネボウ株式会社 微細化エマルション組成物の製造方法
JP2811036B2 (ja) * 1992-05-26 1998-10-15 参天製薬株式会社 ビタミンｅ点眼剤
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
CH693764A5 (de) 2004-01-30
SE9703274L (sv) 1997-09-10
HUT77358A (hu) 1998-03-30
FI973702A (fi) 1997-09-16
NO20041838L (no) 1997-09-16
CH694396A5 (de) 2004-12-31
PL322278A1 (en) 1998-01-19
NZ500588A (en) 2001-04-27
CH693762A5 (de) 2004-01-30
FI973702A0 (fi) 1997-09-16
AU1898895A (en) 1996-10-08
FI120640B (fi) 2010-01-15
FI120641B (fi) 2010-01-15
AU710143B2 (en) 1999-09-16
JPH11500737A (ja) 1999-01-19
IL113021A0 (en) 1995-12-08
NZ282005A (en) 2000-01-28
IT1281193B1 (it) 1998-02-17
SK124797A3 (en) 1998-01-14
DK0814787T3 (da) 2003-01-06
DE19509828A1 (de) 1996-09-19
JP4012328B2 (ja) 2007-11-21
ES2183869T3 (es) 2003-04-01
SE527123C2 (sv) 2005-12-27
RU2147432C1 (ru) 2000-04-20
PT814787E (pt) 2003-02-28
SI0814787T1 (en) 2003-04-30
ITMI950529A0 (it) 1995-03-17
CA2212794C (en) 2000-09-12
BE1009198A5 (fr) 1996-12-03
ZA952239B (en) 1996-09-17
EP1238677B1 (en) 2005-12-14
FI20085586A (fi) 2008-06-13
ATE226817T1 (de) 2002-11-15
DE69528714D1 (de) 2002-12-05
MX9707005A (es) 1997-11-29
PL186354B1 (pl) 2003-12-31
CZ297549B6 (cs) 2007-02-07
ES2253469T3 (es) 2006-06-01
NO320007B1 (no) 2005-10-10
EP1238677A3 (en) 2003-01-22
EP0814787A1 (en) 1998-01-07
ATE312625T1 (de) 2005-12-15
LU90136B1 (de) 1997-11-27
HU227951B1 (en) 2012-07-30
NO334956B1 (no) 2014-08-04
GB2298789B (en) 1999-12-08
FR2731617A1 (fr) 1996-09-20
DK1238677T3 (da) 2006-03-06
IL113021A (en) 2001-04-30
US5714520A (en) 1998-02-03
SE0400115L (sv) 2004-01-21
DE69528714T2 (de) 2003-06-12
JPH11263725A (ja) 1999-09-28
DK106697A (da) 1997-09-17
GB9405593D0 (en) 1994-05-11
SE9703274D0 (sv) 1997-09-10
CH694423A5 (de) 2005-01-14
BR9510452A (pt) 1998-05-19
CZ290497A3 (en) 1997-12-17
SE523909C2 (sv) 2004-06-01
CA2212794A1 (en) 1996-09-26
HK1008927A1 (en) 1999-07-16
EP0814787B1 (en) 2002-10-30
JP3067806B2 (ja) 2000-07-24
ITMI950529A1 (it) 1996-09-17
EP1238677A2 (en) 2002-09-11
GB2298789A (en) 1996-09-18
NO974278D0 (no) 1997-09-16
WO1996029064A1 (en) 1996-09-26
GB9505405D0 (en) 1995-05-03
NO974278L (no) 1997-09-16
SE0400115D0 (sv) 2004-01-21
TW458781B (en) 2001-10-11
FR2731617B1 (fr) 1997-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286375B6 (sk) Sterilná farmaceutická kompozícia na parenterálnepoužitie
US5731355A (en) Pharmaceutical compositions of propofol and edetate
PT1052975E (pt) Composição de propofol que contém sulfito
US7125909B2 (en) Sterile parenteral nutrition compositions
KR100358244B1 (ko) 프로포폴 및 에데테이트를 함유하는 수중유 에멀션
KR100358243B1 (ko) 프로포폴및에데테이트를함유하는수중유에멀션
CN1106192C (zh) 含2,6－二异丙基苯酚和乙二胺四乙酸盐的水包油型乳液
US20060189700A1 (en) Pharmaceutical compositions
CZ300146B6 (cs) Sterilní vodná kompozice obsahující emulzi typu olej ve vode a edetát
CN100457086C (zh) 无菌医药组合物
DE69534696T2 (de) Parenterale Fettemulsionen, die EDTA als Konservierungsmittel enthalten

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20150317