PT2627173E - Formulações de clevidipina em emulsão contendo agentes antimicrobianos - Google Patents

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PT2627173E
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Rajeshwar Motheram
Gregory Charles Williams
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Description

DESCRIÇÃO
FORMULAÇÕES DE CLEVIDIPINA EM EMULSÃO CONTENDO AGENTES
ANTIMICROBIANOS
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica de uma emulsão de óleo em água, estável, para administração parentérica que inclui clevidipina e um agente antimicrobiano.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A clevidipina é um bloqueador do canal de cálcio de dihidropiridina que reduz a pressão sanguínea num indivíduo ao qual é administrada. É caracterizada como um fármaco altamente seletivo de curta ação que é normalmente utilizado em ambiente hospitalar, devido ao seu rápido metabolismo, apresentando uma semivida de fase inicial de cerca de um minuto e uma semivida terminal de cerca de 15 minutos. Informações mais detalhadas sobre dihidropiridinas de curta ação podem ser encontradas na patente US n.° 5 856 346. Sendo toda a divulgação aqui incorporada por referência como se apresentada na sua totalidade. A clevidipina é ainda caracterizada por ter uma baixa solubilidade em água e moderada a elevada solubilidade em lípidos. Quando a clevidipina é dissolvida em emulsões de óleo em água resulta em melhor solubilidade e/ou menos efeitos secundários do que quando são utilizadas outras formulações de solução convencionais. A Cleviprex® é uma formulação de clevidipina de emulsão de óleo em água aprovada pela FDA norte-americana para administração intravenosa no tratamento da hipertensão aguda, principalmente na unidade de emergência e na de cuidados intensivos, e em ambientes de pré, peri e pós-operatório. A Cleviprex® pode suportar o crescimento microbiano uma vez que contém óleo de soja e fosfolípidos de gema de ovo. Portanto, as formulações de clevidipina de emulsões óleo em água requerem uma técnica asséptica rigorosa durante o manuseamento e a administração para evitar a contaminação microbiana que pode provocar infeções em pacientes. Para minimizar a possibilidade de contaminação microbiana recomenda-se que tais formulações sejam descartadas quatro horas após a abertura. Tal exigência coloca um fardo sobre os prestadores de cuidados de saúde uma vez que devem ser continuamente obtidos e configurados novos frascos do fármaco, enquanto o paciente está a ser tratado. Do mesmo modo existe uma necessidade de uma formulação de clevidipina de emulsão estável que possua melhores propriedades antimicrobianas, diminuindo assim o risco de contaminação microbiana em pacientes e proporcionando uma maior facilidade na manipulação. Tal formulação também resultaria em economia de custos para os prestadores de cuidados de saúde e pacientes diminuindo o desperdício de clevidipina, e reduzindo os esforços demorados envolvidos na manipulação e substituição de frascos contendo o fármaco.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Com base no estado da tecnologia, é o objeto da presente invenção proporcionar uma formulação de clevidipina de emulsão estável com uma propensão reduzida para a contaminação microbiana.
Numa primeira forma de realização da presente invenção, é fornecida uma formulação farmacêutica que compreende clevidipina, ou um sal ou um éster farmaceuticamente aceitável da mesma, um agente antimicrobiano, um lipido, um emulsionante, um modificador de tonicidade, e água.
Num aspeto desta forma de realização, a presente invenção proporciona uma emulsão de óleo em água em que a clevidipina é dispersa ou dissolvida num lipido, tal como óleo de feijão de soja, que por sua vez é emulsionado com fosfolípidos de gema de ovo em água. A tonicidade da emulsão é ajustada com glicerina e compreende ainda uma quantidade de EDTA suficiente para inibir o crescimento de microrganismos na formulação no caso de contaminação acidental extrínseca.
Num segundo aspeto desta forma de realização, a presente invenção proporciona uma emulsão de óleo em água em que a clevidipina é dispersa ou dissolvida num lipido, tal como óleo de feijão de soja, que por sua vez é emulsionado com fosfolípidos de gema de ovo em água. A tonicidade da emulsão é ajustada com glicerina e compreende ainda uma quantidade de EDTA e de citrato de sódio suficiente para inibir o crescimento de microrganismos na formulação no caso de contaminação acidental extrínseca.
Numa segunda forma de realização da invenção, é proporcionada uma formulação farmacêutica que compreende clevidipina, ou um sal ou um seu éster farmaceuticamente aceitável da mesma, um agente antimicrobiano, um lipido, um emulsionante, um coemulsionante, um modificador de tonicidade, e água.
Num aspeto desta forma de realização, a presente invenção proporciona uma emulsão de óleo em água em que a clevidipina é dispersa ou dissolvida num lipido, tal como óleo de feijão de soja, que por sua vez é emulsionado com fosfolípidos de gema de ovo em água, e em que a emulsão é ainda estabilizada pelo coemulsionante ácido oleico. A tonicidade da emulsão é ajustada com glicerina e compreende ainda uma quantidade de EDTA suficiente para inibir o crescimento de microrganismos na formulação.
Num segundo aspeto desta forma de realização, a presente invenção proporciona uma emulsão de óleo em água em que a clevidipina é dispersa ou dissolvida num lipido, tal como óleo de feijão de soja, que por sua vez é emulsionado com fosfolípidos de gema de ovo em água, e em que a emulsão é ainda estabilizada pelo coemulsionante ácido oleico. A tonicidade da emulsão é ajustada com glicerina e compreende ainda uma quantidade de EDTA e de citrato de sódio suficiente para inibir o crescimento de microrganismos na formulação no caso de contaminação acidental extrínseca.
Numa terceira forma de realização da invenção, é proporcionada uma formulação farmacêutica que compreende clevidipina, ou um sal ou um éster farmaceuticamente aceitável da mesma, um agente antimicrobiano, um antioxidante, um lípido, um emulsionante, um modificador de tonicidade, e água.
Num aspeto desta forma de realização, a presente invenção proporciona uma emulsão de óleo em água em que a clevidipina é dispersa ou dissolvida num lípido, tal como óleo de feijão de soja, que por sua vez é emulsionado com fosfolípidos de gema de ovo em água e estabilizado com o antioxidante ascorbato de sódio. A tonicidade da emulsão é ajustada com glicerina e compreende ainda uma quantidade de EDTA suficiente para inibir o crescimento de microrganismos na formulação.
Numa quarta forma de realização da invenção, é proporcionada uma formulação farmacêutica que compreende clevidipina, ou um sal ou um éster farmaceuticamente aceitável da mesma, um agente antimicrobiano, um antioxidante, um lípido, um emulsionante, um coemulsionante, um modificador de tonicidade, e água.
Num aspeto desta forma de realização, a presente invenção proporciona uma emulsão de óleo em água em que a clevidipina é dispersa ou dissolvida num lípido, tal como óleo de feijão de soja, que por sua vez é emulsionado com fosfolípidos de gema de ovo em água e em que a emulsão é ainda fisicamente estabilizada pelo coemulsionante ácido oleico e quimicamente estabilizada pelo antioxidante ascorbato de sódio. A tonicidade da emulsão é ajustada com glicerina e compreende ainda uma quantidade de EDTA suficiente para inibir o crescimento de microrganismos na formulação.
Em aspetos das formas de realização em que a formulação compreende um antioxidante, o antioxidante pode reduzir a formação de produtos de degradação oxidativa H324/78 e H152/66.
Em aspetos preferidos de cada forma de realização da invenção, o agente antimicrobiano é um álcool ou um agente quelante. Mais preferivelmente, o agente antimicrobiano é o edetato dissódico (EDTA) ou o citrato de sódio, ou ambos.
De acordo com aspetos preferenciais de cada forma de realização da invenção, a formulação farmacêutica é estéril. No caso de contaminação acidental, a formulação farmacêutica vai atrasar o crescimento de micro-organismos para não mais do que 1 log dentro de, pelo menos, cerca de 24 horas.
Em cada forma de realização da invenção, a clevidipina e a emulsão mantêm a sua estabilidade na formulação. Em cada forma de realização da invenção, a formulação farmacêutica é para a administração parentérica. Em cada forma de realização da invenção, a formulação farmacêutica vai ter um pH que varia de cerca de 6,0 até cerca de 8,8.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A compreensão da presente invenção será facilitada pela consideração da descrição pormenorizada que se segue das formas de realização da presente invenção, tomada em conjunto com os desenhos anexos:
Figura 1: via de degradação da clevidipina.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO É para ser compreendido que as figuras e as descrições da presente invenção foram simplificadas para ilustrar os elementos que são relevantes para uma clara compreensão da presente invenção, eliminando simultaneamente, com o objetivo de clareza, muitos outros elementos encontrados em composições farmacêuticas típicas e métodos de estabilização. Os vulgares peritos na tecnologia irão reconhecer que outros elementos e/ou etapas são desejáveis e/ou necessários na aplicação da presente invenção. No entanto, uma vez que tais elementos e etapas são bem conhecidos na tecnologia, e porque não facilitam uma melhor compreensão da presente invenção, não é aqui proporcionada uma discussão sobre tais elementos e etapas. A presente divulgação é dirigida a todas essas variações e modificações a tais elementos e métodos conhecidos pelos peritos na tecnologia. Para além disso, as formas de realização aqui identificadas e ilustradas são apenas para fins exemplificativos e não se destinam a ser exclusivas ou limitadas na sua descrição da presente invenção.
Tal como é aqui utilizado, o termo "clevidipina" deve significar e incluir todas as variedades ou formas de clevidipina. Salvo indicação em contrário, os exemplos de tais formas incluem todos os sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isómeros, estereoisómeros, formas cristalinas e amorfas. Um exemplo particular é o butirato de clevidipina. A quantidade de clevidipina nas formulações da presente invenção pode variar dependendo do volume global total da formulação e da concentração dos outros componentes. No entanto, a quantidade de clevidipina na formulação variará geralmente entre cerca de 0,005 até cerca de 1,0 % p/v, e inclui intervalos de cerca de 0,03 até cerca de 0,5 % p/v, e de cerca de 0,01 até cerca de 1,0 % p/v. Em formas de realização específicas, a quantidade de clevidipina na formulação irá ser de cerca de 0,05, 0,1, ou 0,3 % p/v.
Tal como é aqui utilizado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" deve referir-se a sais preparados a partir de bases ou de ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os exemplos de sais derivados de bases inorgânicas incluem os de alumínio, de amónio, de cálcio, de cobre, de férrico, de ferroso, de lítio, de magnésio, sais mangânicos, manganosos, de potássio, de sódio, de zinco, e outros semelhantes. Particularmente preferidos são os sais de amónio, cálcio, magnésio, potássio, e de sódio. Os sais derivados de bases orgânicas não-tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de aminas primárias, secundárias, e terciárias, de aminas substituídas incluindo as aminas substituídas de ocorrência natural, as aminas cíclicas e as resinas de permuta iónica básicas, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, e semelhantes.
Tal como é aqui utilizado, o termo "éster farmaceuticamente aceitável" deve referir-se a ésteres preparados por reação de um oxo-ácido com um composto que contém um grupo hidroxilo. Normalmente os ésteres são derivados de um ácido inorgânico ou orgânico e um álcool. Mais vulgarmente os ésteres são preparados por condensação de um ácido orgânico e um álcool. Os exemplos de ésteres adequados que podem ser utilizados nas formulações da presente invenção incluem os ésteres de ácido butirico, tais como os preparados de acordo com os ensinamentos das patentes US n.°s 5 856 346, 5 739 152, 6 350 877 e semelhantes. A clevidipina é fabricada por reação do ácido 4- (2',3'-diclorofenil)-1,4-dihidro-5-metoxicarbonil-2,6-dimetil-3-piridinacarboxílico com o butirato de clorometilo para se obter a clevidipina. Esta reação pode ser realizada opcionalmente na presença de um carbonato de hidrogénio correspondente, tal como o KHCO3, em refluxo de acetonitrilo. Os sais inorgânicos podem ser removidos por filtração e o produto é cristalizado pela adição de isopropanol e de água, com subsequente arrefecimento. Também pode ser cristalizado através da permuta de solvente a partir de acetonitrilo a uma mistura de álcool, tal como etanol ou isopropanol e água, com evaporações repetidas. Na purificação adicional do produto, os cristais são lavados com uma mistura de água e de etanol ou de isopropanol. 0 produto pode ser dissolvido em isopropanol a refluxo, cristalizado por arrefecimento, isolado por filtração e finalmente lavado com uma mistura de água e isopropanol. Uma descrição mais detalhada do processo de fabrico da clevidipina pode ser encontrada na patente US n.° 6 350 877, sendo a descrição completa da mesma aqui incorporada por referência como se apresentada na sua totalidade. Tal como é aqui utilizado, o intervalo de clevidipina que pode ser utilizado nas formulações inclui uma gama de entre cerca de 0,005 % até cerca de 1 % p/v.
As composições que contêm a clevidipina como um ingrediente ativo são sensíveis à água, ao calor, e à luz. A clevidipina degrada-se em condições adversas em várias impurezas que comprometem a potência da clevidipina. É mostrada na figura 1 uma via de degradação da clevidipina. Esta via identifica um número de produtos de degradação da clevidipina, incluindo, por exemplo, H152/81, H168/79, H207/59, H324/78 e H152/66.
Tal como acontece com qualquer uma das formas de realização exemplares de composições farmacêuticas aqui descritas, é preferível que o nível de impurezas de clevidipina na composição seja tão baixo quanto possível. Portanto, enquanto que várias formas de realização exemplares de composições farmacêuticas incluem níveis de impurezas dentro de limites aceitáveis e eficazes para as composições como um todo, quanto mais pura a composição, mais desejável é a composição. A quantidade de produtos de degradação da clevidipina presentes nas formulações da presente invenção é menos do que cerca de 5 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,9 %, 0,8 %, 0,7 %, 0,6 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, ou 0,2 %, ou mesmo menos.
As formulações farmacêuticas da presente invenção são formulações de emulsão. Para os compostos que têm fraca solubilidade e estabilidade em água, as emulsões oferecem muito melhor solubilidade e estabilidade do que as soluções aquosas convencionais. As emulsões de óleo em água também impedem a adesão do composto a conjuntos de infusão de plástico que são para serem utilizados quando se administra o composto. Mais informação relacionada com as formulações de clevidipina pode ser encontrada na patente US n.° 5 739 152, sendo a descrição completa aqui incorporada por referência, como se apresentada na sua totalidade.
Tal como é aqui utilizado, o termo "agente antimicrobiano" significa um agente que inibe o crescimento de micro-organismos tais como bactérias e fungos (bolores e leveduras). Classes particulares de agentes antimicrobianos incluem os agentes quelantes e os álcoois. Os agentes quelantes incluem, mas não estão limitados a, ácido etilenodiamina tetracético (EDTA) e sais do mesmo, ácido cítrico e sais do mesmo, e semelhantes. Os exemplos de agentes quelantes são o edetato dissódico e o citrato de sódio. Os álcoois incluem, mas não estão limitados a, álcool benzílico e clorobutanol. Os agentes antimicrobianos representativos incluem o EDTA, o ácido ascórbico, o BHA/BHT, o álcool benzílico, o ácido benzoico, o ácido cítrico, o ácido edético, os parabenos, o fenol, o gaiato de propilo, o ácido sórbico, o bissulfito de sódio, o sulfito de sódio, o ácido benzoico, o clorobutanol, o clorocresol, o cresol, o ácido dehidroacético, o fenol, o benzoato de potássio, o sorbato de potássio, o benzoato de sódio, o dehidroacetato de sódio, o propionato de sódio, o ácido sórbico, o timol, o cloreto de benzalcónio, o cloreto de benzetónio, o butilparabeno, o cloreto de cetilpiridínio, o etilparabeno, o metilparabeno, o metilparabeno de sódio, o propilparabeno, o propilparabeno de sódio, o clorocresol, o cresol, o ácido dehidroacético, o etilparabeno, o metilparabeno, o metilparabeno de sódio, o fenol, o sorbato de potássio, o timersol e as várias formas de sais para estes compostos.
Em geral, o termo "EDTA" significa o ácido etilenodiamino tetraacético e os derivados e sais do mesmo. 0 derivado específico de utilização na presente invenção inclui o edetato dissódico. A natureza do derivado de EDTA ou sal não é crítica, desde que iniba o crescimento de micro-organismos nas formulações da presente invenção. A quantidade de agente antimicrobiano nas formulações da presente invenção pode variar dependendo do volume global total da formulação e da concentração dos outros componentes. No entanto, a quantidade do agente antimicrobiano na formulação variará geralmente desde cerca de 0,001 até cerca de 1,5 % p/v, e inclui desde cerca de 0,005 até cerca de 0,5 % p/v, desde cerca de 0,001 até cerca de 0,1 % p/v, desde cerca de 0,01 até cerca de 0,1 % p/v, e desde cerca de 0,1 até cerca de 1 % p/v. Em formas de realização específicas, a quantidade do agente antimicrobiano na formulação irá ser de cerca de 0,1, 0,2, ou 0,4 % p/v. Sempre que um agente quelante é utilizado como o agente antimicrobiano, a quantidade de agente quelante na formulação variará geralmente desde cerca de 0,001 % até cerca de 0,5 % p/v. O agente ant imicrobiano pode compreender um, ou mais do que um agente, tal como dois, três, quatro, etc., diferentes agentes antimicrobianos.
Tal como é aqui utilizado, o termo "antioxidante" nas formulações inclui o ascorbato de sódio, o cloridrato de cisteina, o bissulfito de sódio, o metabissulfito de sódio, o sulfito de sódio, o palmitato de ascorbilo, o hidroxianisole butilado (BHA), o hidroxitolueno butilado (BHT), o gaiato de propilo, o tocoferol e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Um antioxidante exemplar é o ascorbato de sódio. A quantidade de antioxidante nas formulações da presente invenção pode variar dependendo do volume global total da formulação e da concentração dos outros componentes. No entanto, a quantidade de antioxidante na formulação variará geralmente desde cerca de 0,01 até cerca de 1,0 % p/v, e inclui desde cerca de 0,05 até cerca de 1,0 % p/v, e desde cerca de 0,05 até cerca de 0,5 % p/v. Em formas de realização especificas, a quantidade de antioxidante presente na formulação irá ser de cerca de 0,1 % p/v.
Tal como é aqui utilizado, o termo "lipido" nas formulações é qualquer óleo farmaceuticamente aceitável, de preferência um triglicérido tal como o óleo de soja, o óleo de semente de cártamo, o azeite, o óleo de semente de algodão, o óleo de girassol, o óleo de sésamo, o óleo de amendoim, o óleo de milho, um triglicérido de cadeia média (tal como Miglyol™ 812 ou 810) ou triacetina. O lipido pode também ser um diéster de propileno glicol ou um monoglicérido (tal como o monoglicérido de acetilareal). O lipido pode também ser uma mistura de um ou mais destes lipidos. Um lipido exemplar é o óleo de soja. A quantidade de lipido nas formulações da presente invenção pode variar dependendo do volume global total da formulação e da concentração dos outros componentes. No entanto, a quantidade de lípido na formulação variará geralmente desde cerca de 2 até cerca de 30 % p/v, e inclui desde cerca de 5 até cerca de 30 % p/v, e desde cerca de 10 % até cerca de 20 % p/v. Em formas de realização especificas, a quantidade de lípido na formulação irá ser de cerca de 20 % p/v.
Tal como é aqui utilizado, o termo "emulsionante" representa agentes tensioativos farmaceuticamente aceitáveis adequados utilizados nas formulações, de preferência fosfolípidos de ocorrência natural extraídos de gema de ovo ou de feijão de soja, f osf at idilcolinas sintéticas ou fosfatidilcolinas purificadas de origem vegetal. Podem também ser usados derivados hidrogenados, tais como a fosfatidilcolina hidrogenada (ovo) e a fosfatidilcolina hidrogenada (soja). A quantidade de emulsionante de fosfolípido nas formulações da presente invenção pode variar dependendo do volume global total da formulação e da concentração dos outros componentes. No entanto, a quantidade de emulsionante na formulação variará geralmente desde cerca de 0,2 até cerca de 2,0 % p/v, e inclui desde cerca de 0,5 até cerca de 1,5 % p/v. Em formas de realização específicas, a quantidade de emulsionante na formulação irá ser cerca de 1,2 % p/v.
Tal como é aqui utilizado, o termo "coemulsionante" representa um segundo agente tensioativo farmaceuticamente aceitável que pode ser incluído nas formulações da invenção. Tais agentes tensioativos incluem os agentes tensioativos não iónicos sintéticos, tais como os poloxâmeros (por exemplo, o Poloxamer 188 e 407), o Cremophor™, as poloxaminas, os estearatos de polioxietileno, os ésteres de ácidos gordos de polioxietileno sorbitano ou os ésteres de ácidos gordos de sorbitano, os derivados de tocoferol tais como o succinato de tocoferol de PEG, ácidos gordos de cadeia longa tais como o ácido oleico, o ácido esteárico, o ácido palmítico, os ácidos biliares tais como o ácido eólico e o ácido desoxicólico ou derivados ativos de superfície, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Um agente tensioativo exemplar é o ácido oleico. A quantidade de coemulsionante nas formulações da presente invenção, quando presente, pode variar dependendo do volume global total da formulação e da concentração dos outros componentes. No entanto, a quantidade de agente tensioativo na formulação variará geralmente desde cerca de 0,005 até cerca de 2 % p/v, e inclui desde cerca de 0,01 até cerca de 2 % p/v, e desde cerca de 0,01 até cerca de 1,0 % p/v. Em formas de realização específicas, a quantidade de agente tensioativo na formulação irá ser de cerca de 0,03 % p/v.
Tal como é aqui utilizado, o termo "modificador da tonicidade" nas formulações da presente invenção inclui o cloreto de sódio, o cloreto de potássio, o manitol, a sacarose, a lactose, a frutose, a maltose, a dextrose, a dextrose anidra, o propilenoglicol, o glicerol e a glicerina. Um modificador da tonicidade exemplar é a glicerina. A quantidade de modificador da tonicidade nas formulações da presente invenção pode variar dependendo do volume global total da formulação e da concentração dos outros componentes. No entanto, a quantidade de modificador da tonicidade na formulação variará geralmente desde cerca de 2 até cerca de 3 % p/v, e inclui desde cerca de 2 até cerca de 2,75 % p/v. Em formas de realização especificas, a quantidade de modificador da tonicidade na formulação vai ser de cerca de 2,25 % p/v. Os termos "modificador da tonicidade" e "ajustador da isotonicidade" são aqui utilizados alternadamente. A quantidade de água nas formulações da presente invenção, tal como água para injeções, é usada para perfazer o volume para 100 % p/v e pode variar dependendo do volume global total da formulação e da concentração do outros componentes.
Uma vez que as formulações se destinam à administração parentérica, o perito na técnica irá compreender que podem ser incluídos um ou mais componentes adicionais utilizados nas formulações parentéricas. Tais componentes adicionais incluem agentes estabilizantes (por exemplo, os hidratos de carbono, os aminoácidos e os polissorbatos, tais como a dextrose a 5 %), agentes solubilizantes (por exemplo, a cetrimida, o docusato de sódio, o monooleato de glicerilo, a polivinilpirrolidona (PVP) e o polietilenoglicol (PEG)), tampões (por exemplo, os acetatos, os citratos, os fosfatos, os tartaratos, os lactatos, os succinatos, os amino ácidos e semelhantes), conservantes (por exemplo, o BHA, o BHT, o ácido gentísico, a vitamina E, o ácido ascórbico, o ascorbato de sódio e de enxofre contendo agentes tais como sulfitos, bissulfitos, metabissulfitos, tiogliceróis, tioglicolatos e semelhantes), agentes de suspensão ou de viscosidade, agentes quelantes, e auxiliares de administração (por exemplo, anestésicos locais, agentes anti-inflamatórios, agentes anticoagulação, vaso-constritores para o prolongamento e agentes que aumentam a permeabilidade de tecidos).
Os modos de administração parentérica incluem, sem limitação, intradérmica, subcutânea (sc, sq, sub-Q, hipo), intramuscular (im), intravenosa (iv), intraperitoneal (ip), intra-arterial, intramedular, intracardíaca, intra- articular (articulação), intrassinovial (área de fluidos articulares), intracraniana, intraspinal, e intratecal (fluidos da coluna vertebral). Qualquer dispositivo conhecido útil para injeção ou infusão parentérica de formulações de fármacos pode ser utilizado para efetuar uma tal administração.
Na utilização intravenosa, uma formulação estéril da presente invenção pode ser dissolvida ou suspensa em qualquer um dos fluidos intravenosos estéreis vulgarmente usados e administrada por infusão. Os fluidos intravenosos incluem, sem limitação, solução salina fisiológica, solução salina de fosfato tamponado, dextrose a 5 % em água ou solução de Ringer™. A forma de dosagem parentérica de formulações da presente invenção pode também ser, por exemplo, uma solução pronta para utilização em frascos selados estéreis, ampolas hermeticamente seladas ou em seringas pré-cheias estéreis.
As seringas pré-cheias estéreis são seringas que contêm uma dose unitária de uma formulação farmacêutica da presente invenção. As seringas apropriadas estão amplamente disponíveis e são bem conhecidas dos peritos na tecnologia. Uma seringa pré-cheia estéril exemplar é uma seringa que tenha sido carregada com uma dose unitária da formulação farmacêutica e que é colocada numa embalagem opaca, selada, a partir da qual foi excluído o oxigénio. Por exemplo, o oxigénio pode ser deslocado com C02 e/ou N2.
As formulações farmacêuticas da presente invenção terão um pH que varia desde cerca de 6,0 até cerca de 8,8. Em formas de realização específicas, o pH varia desde cerca de 6,5 até cerca de 8,0. Em formas de realização específicas, o pH é de 6,2, 6,5, 6,75, 7,0, ou 7,5. Bases, tais como o NaOH, o KOH e o Ca (OH) 2 podem ser utilizadas para alcançar o pH desejado.
Tal como aqui utilizados, os termos "inibir", "inibindo" e "inibição" têm os seus significados normais e habituais, e incluem a inibição do crescimento de uma bactéria ou fungo nas formulações da presente invenção. Tal inibição pode ser descrita como não mais do que cerca de 10 vezes de crescimento durante pelo menos 24 horas após um nível baixo (1 - 1000 ufc/ml) de contaminação extrínseca. Tal crescimento pode ser determinado, por exemplo, através da determinação do número de unidades formadoras de colónias na formulação quando cultivada à temperatura ambiente. A duração de tempo durante o qual a inibição do crescimento microbiano é mantida irá variar dependendo das condições ambientais às quais a formulação está exposta, por exemplo, as condições em que um frasco estéril da formulação é perfurado por uma agulha ou a esterilidade é violada de outra forma. No entanto, numa forma de realização da invenção, o crescimento microbiano é inibido durante pelo menos cerca de 24 ou mais horas após a formulação ter sido exposta a baixo nível de contaminação microbiana extrínseca. 0 perito na tecnologia compreenderá que as formulações farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas utilizando meios aceites na tecnologia para a preparação de formulações de emulsão. Um procedimento geral para a preparação de formulações de clevidipina é descrito tal como se segue: uma fase de óleo que contém óleo de soja, clevidipina e fosfolípidos de gema de ovo é misturada com uma fase aquosa que contém glicerina, a aproximadamente 70 °C para formar uma emulsão grossa. O pH da emulsão grossa é ajustado usando hidróxido de sódio. Após o ajuste do pH, a emulsão grossa é homogeneizada sob alta pressão para produzir um tamanho de partícula fino e, assim, uma emulsão estável. A emulsão é introduzida em recipientes apropriados e esterilizados em autoclave. A invenção é descrita em maior detalhe por referência aos exemplos não limitativos que se seguem.
Exemplos 1-5
Exemplo 1 - As formulações contendo os agentes antimicrobianos tal como mostrado na tabela 1 em seguida, foram preparadas por adição de soluções stock de agente antimicrobiano a uma concentração adequada a emulsões de clevidipina.
As composições estéreis de clevidipina de óleo em água preparadas tal como descrito anteriormente foram avaliadas para o crescimento microbiano. A inibição do crescimento microbiano foi testada utilizando organismos de teste UPS padrão. Cada formulação foi testada contra cinco organismos de teste USP padrão: S. aureus (SA, ATCC # 6538), P. aeruginosa (PA, ATCC # 9027), E. coli (EC, ATCC # 8739), C. albicans (CA, ATCC # 10231), e A. niger {AN, ATCC # 16404) . As formulações foram inoculadas com suspensões de cada organismo numa quantidade que recupera menos do que 100 ufc (unidades formadoras de colónias) por filtro. As inoculações para cada formulação foram realizadas em triplicado.
As amostras de teste foram armazenadas a 20 - 25 °C durante a duração do estudo. O teste foi realizado nos tempos 0, 24, e 48 horas após a inoculação. Em pontos de tempo apropriados, as amostras foram filtradas através de um filtro de membrana de 0,45 micrómetros e foram lavadas com uma solução estéril de peptona a 0,1 % para remover os conservantes a fim de recuperar os micro-organismos. Os filtros lavados foram removidos assepticamente e foram colocados em meio de crescimento microbiológico adequado. O S. aureus, P. aeruginosa e a E. coli foram plaqueados em ágar de tripticase de soja e foram incubados aerobicamente a 30 - 35 °C durante 2 dias ou até se formarem colónias contáveis, o que ocorrer primeiro. A C. albicans e o A. niger foram plaqueados em ágar de dextrose de sabouraud e foram incubados aerobicamente a 20 - 25 °C durante 7 dias ou até se formarem colónias contáveis, o que ocorrer primeiro. A inibição microbiana foi considerada aceitável se houvesse um atraso no inicio ou um retardamento no crescimento, de tal modo que havia menos do que um aumento de 10 vezes (1 log) nas colónias viáveis ao longo de um período de 24 horas. A eficácia do EDTA isoladamente ou em combinação com o álcool benzílico sobre a inibição microbiana ao longo de um período de 24 horas é demonstrada na tabela 2 em seguida. A partir destas experiências pode concluir-se que a presença de EDTA e de álcool benzílico, quer isoladamente ou em combinação, demonstrou capacidades de retardamento microbiano.
Exemplo 2 - As formulações que contêm os agentes antimicrobianos tal como mostrado na tabela 3 em seguida foram preparadas por adição de soluções stock de agente antimicrobiano a uma concentração adequada a emulsões de clevidipina.
As composições descritas anteriormente foram avaliadas para o crescimento microbiano, seguindo o procedimento descrito anteriormente. A eficácia do EDTA em combinação com o citrato de sódio ou o ascorbato de sódio em retardar o crescimento microbiano ao longo de um período de 24 horas é demonstrada na tabela 4 em seguida. A partir destas experiências pode concluir-se que a presença de EDTA em combinação com o citrato de sódio ou o ascorbato de sódio demonstrou capacidades de retardamento microbiano.
Exemplo 3 - As formulações de emulsão de clevidipina foram expostas a luz de alta intensidade (combinação de luz fluorescente branca fria e UV próximo) num esforço para demonstrar o impacto da luz sobre a estabilidade química, e os resultados são mostrados na tabela 5 em seguida:
Foi inesperadamente descoberto que a adição de ácido ascórbico na presença de EDTA foi eficaz na inibição da fotodegradação da clevidipina na emulsão, sem contrariar a eficácia antimicrobiana do EDTA.
Exemplo 4 - As formulações de emulsão de clevidipina com EDTA isoladamente ou em combinação com o citrato de sódio foram preparadas por adição de EDTA e/ou de citrato de sódio como uma parte do processo de emulsão, a fim de confirmar as características antimicrobianas anteriormente observadas quando adicionada como uma solução a uma emulsão preparada. As formulações de emulsão mostradas a seguir foram preparadas tal como se segue: a fase de óleo que contém o óleo de soja e os fosfolípidos de gema de ovo foi misturada com a fase aquosa que contém a glicerina, o edetato dissódico, com ou sem citrato de sódio, e água a cerca de 70 °C para formar uma emulsão grossa. O pH da emulsão grossa foi ajustado utilizando o hidróxido de sódio. Após ajuste do pH, a emulsão grossa foi homogeneizada sob alta pressão para produzir um tamanho de partícula fino e, assim, uma emulsão estável. A emulsão foi introduzida em recipientes apropriados e esterilizados em autoclave.
Estas formulações foram avaliadas quanto à inibição do crescimento microbiano e os resultados são mostrados na tabela 6 em seguida.
Os resultados demonstram que várias concentrações de EDTA quer isoladamente ou em combinação com o citrato de sódio foram eficazes no retardamento do crescimento microbiano, quando adicionadas como uma parte do processo de fabrico.
Exemplo 5 - A estabilidade física das emulsões com agentes antimicrobianos foi avaliada através da medição do potencial zeta. 0 potencial zeta, que é uma medida de carga em torno da gotícula de óleo, foi determinado para avaliar a estabilidade física das formulações de emulsão que contêm os agentes antimicrobianos. Um maior valor absoluto de potencial zeta resultada num aumento da repulsão eletrostática entre gotículas de óleo, e é indicativo de maior estabilidade física. Os resultados demonstraram que o valor absoluto do potencial zeta diminui na presença de EDTA isoladamente ou em combinação com o citrato de sódio, o que foi surpreendente, uma vez que as suas concentrações eram baixas.
Numa tentativa de melhorar a estabilidade física das emulsões, foi investigada a utilização de ácido oleico, um coemulsionante. A emulsão de clevidipina com ácido oleico, tal como mostrada no exemplo que se segue, foi fabricada usando o processo que se segue: a fase de óleo que contém o óleo de soja, a clevidipina, os fosfolípidos de gema de ovo e o ácido oleico foi misturada com a fase aquosa que contém a glicerina, o edetato dissódico e água a cerca de 70 °C para formar uma emulsão grossa. O pH da emulsão grossa foi ajustado utilizando o hidróxido de sódio. Após o ajuste do pH, a emulsão grossa foi homogeneizada sob alta pressão para produzir um tamanho de partícula fino e, assim, uma emulsão estável. A emulsão foi introduzida em recipientes apropriados e esterilizados em autoclave.
A composição anterior foi avaliada para o potencial zeta e para a inibição do crescimento microbiano. A inibição do crescimento microbiano para o exemplo 12 é apresentada na tabela 8 em seguida para 12, 24, e 30 horas.
Os resultados para o potencial zeta são mostrados na tabela 9 em seguida e demonstram que a inclusão de ácido oleico a uma concentração baixa mostrou inesperadamente um aumento substancial no potencial zeta e na estabilidade física da emulsão em comparação com as emulsões que compreendem o EDTA isoladamente ou em combinação com o citrato de sódio.
Para além disso, tal como demonstrado na tabela 10 em seguida, o ácido oleico não teve impacto na eficácia antimicrobiana do EDTA.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 5856346 A [0002] [0024] • US 5739152 A [0024] [0028] • US 6350877 B [0024] [0025]
Lisboa, 17 de Junho de 2015

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Uma formulação farmacêutica que compreende, (a) clevidipina, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma, presente em cerca de 0,01 até cerca de 1,0 % p/v, (b) um agente antimicrobiano, presente em cerca de 0,001 até cerca de 1,0 % p/v, (c) um lípido, presente em cerca de 2 até cerca de 30 % p/v, (d) um emulsionante, presente em cerca de 0,2 até cerca de 2,0 % p/v, (e) um modificador da tonicidade, presente em cerca de 2 até cerca de 3 % p/v, e (f) água para 100 %; em que o agente antimicrobiano é o EDTA.
  2. 2. Uma formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a formulação compreende ainda um antioxidante, presente em cerca de 0,01 até cerca de 1,0 % p/v.
  3. 3. Uma formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, em que a formulação compreende ainda um coemulsionante, presente em cerca de 0,01 até cerca de 2 % p/v.
  4. 4. Uma formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, em que o lípido é selecionado de entre o grupo que consiste em óleo de soja, óleo de semente de cártamo, azeite, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo, óleo de amendoim, óleo de milho, triglicéridos de cadeia média, triacetina, diésteres de propileno glicol, monoglicéridos, e uma mistura de dois ou mais dos mesmos.
  5. 5. Uma formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, em que o emulsionante é selecionado de entre o grupo que consiste em fosfolípidos de gema de ovo, fosfolípidos de soja, fosfatidilcolinas sintéticas, fosfatidilcolinas purificadas e fosfatidilcolina hidrogenada, e misturas de dois ou mais dos mesmos.
  6. 6. A formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, em que a formulação está contida numa seringa pré-cheia, esterilizada.
  7. 7. Uma formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 2 ou a reivindicação 3, em que o antioxidante é selecionado de entre o grupo que consiste em ascorbato de sódio, citrato de sódio, cloridrato de cisteina, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio, palmitato de ascorbilo, hidroxianisole butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), gaiato de propilo, tocoferol, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  8. 8. Uma formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, em que o coemulsionante é selecionado de entre o grupo que consiste em glicerina, poloxâmeros, Cremophor™, poloxaminas, estearatos de polioxietileno, ésteres de ácidos gordos de polioxietileno sorbitano, ésteres de ácidos gordos de sorbitano, polissorbatos, succinato PEG de tocoferol, ácido eólico, ácido deoxicólico, ácido oleico, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
  9. 9. Uma formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, em que H324/78 está presente na formulação em cerca de 0,2 % ou menos.
  10. 10. Uma formulação farmacêutica que compreende, (a) butirato de clevidipina, presente em cerca de 0,01 até cerca de 1 % p/v, (b) EDTA, presente em cerca de 0,001 até cerca de 0,1 % p/v, (c) óleo de soja, presente em cerca de 4 até cerca de 30 % p/v, (d) fosfolípidos purificados de gema de ovo, presentes em cerca de 0,2 até cerca de 2 % p/v, (e) glicerina, presente em cerca de 2 até cerca de 3 % p/v, e (f) água para 100 %.
  11. 11. Uma formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, em que a formulação compreende ainda citrato de sódio, presente em cerca de 0,005 até cerca de 0,5 % p/v.
  12. 12. Uma formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, em que a formulação compreende ainda ascorbato de sódio, presente em cerca de 0,01 até cerca de 1 % p/v.
  13. 13. Uma formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, em que a formulação compreende ainda ácido oleico presente em cerca de 0,01 até cerca de 2,0 % p/v.
  14. 14. Uma formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, em que a formulação compreende ainda citrato de sódio, presente em cerca de 0,005 até cerca de 0,5 % p/v.
  15. 15. Uma formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, em que a formulação compreende ainda ascorbato de sódio, presente em cerca de 0,05 até cerca de 1,0 % p/v.
  16. 16. Uma formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a formulação tem um pH de cerca de 6,0 até cerca de 8,8. Lisboa, 17 de Junho de 2015
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