CN103237446A - 含有抗微生物剂的氯维地平乳剂制剂 - Google Patents

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Abstract

包含氯维地平和抗微生物剂的药物制剂显示降低的微生物生长倾向并且对于向患者给药含氯维地平的制剂为卫生保健工作者提供增加的便利性。

Description

含有抗微生物剂的氯维地平乳剂制剂
发明领域
本发明涉及一种用于肠胃外给药的稳定的、药物水包油乳剂制剂，其包含氯维地平(clevidipine)和抗微生物剂。
发明背景
氯维地平是一种二氢吡啶钙通道阻滞剂，其降低被给药受试者的血压。其被表征为一种短效、高度选择性的药物，其由于其快速代谢而通常用于医院环境，表现出约一分钟的初始阶段半衰期和大约15分钟的终末半衰期。关于短效二氢吡啶类的更详细信息可以在美国专利号5,856,346中找到，该专利的整个内容如同以其整体提供一样通过引用结合于此。
氯维地平的特征还在于具有在水中的低溶解性和在脂质中的中至高的溶解性。当氯维地平溶解在水包油乳剂中时，它导致比利用其他常规溶液制剂更好的溶解性和/或更少的副作用。是一种氯维地平水包油乳剂制剂，其被美国FDA批准用于在急性高血压的治疗中，主要是在急诊室和加护病房中，并且在手术前、手术中和手术后环境中的静脉内给药。
Figure BDA00003025172800012
可以支持微生物生长，因为它含有大豆油和蛋黄磷脂。因此，氯维地平水包油乳剂制剂在处理和给药期间需要严格的无菌技术以避免可能在患者之间引起感染的微生物污染。为了最小化微生物污染的可能性，推荐这样的制剂在打开后四小时抛弃。这样的要求对保健医疗提供者施加了负担，因为在治疗患者的同时必须持续获得和准备该药物的新鲜小瓶。因此，需要具有更大抗微生物性能的稳定氯维他平乳剂制剂，由此消除患者中的微生物污染的风险并提供处理的更大便利。这样的制剂还将使保健医疗提供者和患者节省成本，降低氯维地平的浪费以及减少涉及处理和替换容纳该药物的小瓶的耗时的工作。
发明内容
基于现有技术，本发明的目的是提供具有减少的微生物污染倾向的稳定氯维他平乳剂制剂。
在本发明的第一实施方案中，提供了一种药物制剂，其包含氯维地平，或其药用盐或酯，抗微生物剂，脂质，乳化剂，渗透压调节剂和水。
在这个实施方案的一个方面，本发明提供了一种水包油乳剂，其中氯维地平分散或溶解在脂质，如大豆油中，其又被用蛋黄磷脂在水中乳化。乳剂的渗透压用甘油调节并且还包含在意外外来污染的情况下足以抑制制剂中的微生物生长的量的EDTA。
在这个实施方案的第二方面，本发明提供了一种水包油乳剂，其中氯维地平分散或溶解在脂质，如大豆油中，其又被用蛋黄磷脂在水中乳化。乳剂的渗透压用甘油调节并且还包含在意外外来污染的情况下足以抑制制剂中的微生物生长的量的EDTA和柠檬酸钠。
在本发明的第二实施方案中，提供了一种药物制剂，其包含氯维地平，或其药用盐或酯，抗微生物剂，脂质，乳化剂，辅助乳化剂，渗透压调节剂和水。
在这个实施方案的一个方面，本发明提供了一种水包油乳剂，其中氯维地平分散或溶解在脂质，如大豆油中，其又被用蛋黄磷脂在水中乳化，并且其中该乳剂还通过辅助乳化剂油酸被稳定化。乳剂的渗透压用甘油调节并且还包含足以抑制制剂中的微生物生长的量的EDTA。
在这个实施方案的第二方面，本发明提供了一种水包油乳剂，其中氯维地平分散或溶解在脂质，如大豆油中，其又被用蛋黄磷脂在水中乳化，并且其中该乳剂还通过辅助乳化剂油酸被稳定化。乳剂的渗透压用甘油调节并且还包含在意外外来污染的情况下足以抑制制剂中的微生物生长的量的EDTA和柠檬酸钠。
在本发明的第三实施方案中，提供了一种药物制剂，其包含氯维地平，或其药用盐或酯，抗微生物剂，抗氧化剂，脂质，乳化剂，渗透压调节剂和水。
在这个实施方案的一个方面，本发明提供了一种水包油乳剂，其中氯维地平分散或溶解在脂质，如大豆油中，其又被用蛋黄磷脂在水中乳化并通过抗氧化剂抗坏血酸钠被稳定化。乳剂的渗透压用甘油调节并且还包含足以抑制制剂中的微生物生长的量的EDTA。
在本发明的第四实施方案中，提供了一种药物制剂，其包含氯维地平，或其药用盐或酯，抗微生物剂，抗氧化剂，脂质，乳化剂，辅助乳化剂，渗透压调节剂和水。
在这个实施方案的一个方面，本发明提供了一种水包油乳剂，其中氯维地平分散或溶解在脂质，如大豆油中，其又被用蛋黄磷脂在水中乳化，并且其中该乳剂还通过辅助乳化剂油酸被物理地稳定化并且通过抗氧化剂抗坏血酸钠被化学地稳定化。乳剂的渗透压用甘油调节并且还包含足以抑制制剂中的微生物生长的量的EDTA。
在其中所述制剂包含抗氧化剂的实施方案的方面中，抗氧化剂可以减少氧化降解产物H324/78和H152/66的形成。
在本发明各个实施方案的优选方面中，所述抗微生物剂是醇或螯合剂。更优选地，所述抗微生物剂是乙二胺四乙酸(EDTA)二钠或柠檬酸钠，或这二者。
在本发明各个实施方案的优选方面中，所述药物制剂是无菌的。在意外污染的情况下，所述药物制剂在至少约24小时内将阻碍微生物的生长至不超过1log。
在本发明的每一个实施方案中，氯维地平和乳剂保持它们在制剂中的稳定性。在本发明的每一个实施方案中，所述药物制剂用于肠胃外给药。在本发明的每一个实施方案中，所述药物制剂具有的pH的范围为约6.0至约8.8。
附图简述
通过考虑以下结合附图进行的对本发明实施方案的详细描述，将有利于理解本发明：
图1：氯维地平降解途径。
发明详述
应当理解，本发明的附图和描述已被简化以举例说明与明确理解本发明相关的要素，同时为了清楚的目的而去除了在典型药物组合物和稳定化方法中存在的许多其他要素。本领域技术人员将认识到，其他要素和/或步骤在实现本发明中是期望的和/或需要的。然而，由于这样的要素和步骤在本领域是熟知的，并且由于它们不有利于更好地理解本发明，所以在本文中没有提供对这样的药物和步骤的讨论。本文的公开内容涉及所有这样的对本领域技术人员已知的这样的要素和方法的改变和修改。此外，本文中确定和举例说明的实施方案仅用于示例性目的，而不意味着是排他的或受限于本发明中对它们的描述。
如本文使用的，术语“氯维地平”应表示并包括氯维地平的所有品种或形式。除非另有规定，这样的形式的实例包括所有的药用盐、酯、异构体、立体异构体、结晶和无定形形式。一个具体实例是丁酸氯维地平。本发明的制剂中氯维地平的量可以根据制剂的总的整体体积和其他组分的浓度而变化。然而，所述制剂中的氯维地平的量的范围通常为约0.005至约1.0％w/v，并且包括约0.03至约0.5％w/v的范围，以及约0.01至约1.0％w/v。在特定实施方案中，制剂中的氯维地平的量为约0.05、0.1或0.3％w/v。
如本文使用的，术语“药用盐”应指制备自包括无机或有机碱和无机或有机酸在内的药用无毒碱或酸的盐。衍生自无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰、钾、钠、锌等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生自药用有机无毒碱的盐包括以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、包括天然取代胺在内的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)，异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、丁三醇氨等。
如本文使用的，术语“药用酯”应指通过含氧酸与含羟基化合物的反应制备的酯。通常，酯衍生自无机或有机酸和醇。更通常地，酯通过缩合有机酸和醇制备。可以用于本发明的制剂的合适酯的实例包括丁酸酯，如依照美国专利号5856346、5739152、6350877等中的教导制备的那些酯。
氯维地平通过4-(2′，3′-二氯苯基)-1，4-二氢-5-甲氧羰基-2，6-二甲基-3-吡啶甲酸与丁酸氯甲酯反应制备从而获得氯维地平。此反应可以任选地在相应碳酸氢盐如KHCO3存在下，在回流乙腈中进行。无机盐可以通过过滤除去并且产物通过添加异丙醇和水并随后冷却结晶。还可以通过将溶剂从乙腈替换为醇如乙醇或异丙醇和水的混合物、利用重复蒸发而使其结晶。在产物的进一步纯化中，晶体用水和乙醇或异丙醇的混合物洗涤。产物可以溶解在回流异丙醇中，通过冷却结晶，通过过滤分离并且最后用水和异丙醇混合物洗涤。氯维地平的制造方法的更详细描述可以在美国专利号6,350,877中找到，所述专利的整个公开内容如同以其整体提供一样通过引用结合于此。如本文中使用的，在制剂中可以使用的氯维地平的范围包括约0.005％至约1％w/v的范围。
含有氯维地平作为活性成分的组合物对水、热和光敏感。氯维地平在不利条件下降解为损害氯维地平效力的多种杂质。氯维地平的降解路径示于图1。此路径鉴别了大量氯维地平降解产物，包括例如H152/81、H168/79、H207/59、H324/78和H152/66。
关于本文所述的药物组合物的任何示例性实施方案，优选的是，所述组合物中氯维地平杂质的水平尽可能低。因此，尽管药物组合物的各种示例性实施方案包括在对于作为整体的组合物来说可接受并且有效范围内的杂质水平，但是组合物越纯，所述组合物是越期望的。存在于本发明的制剂中的氯维地平降解产物的量低于约5％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％或0.2％，或甚至更少。
本发明的药物制剂是乳剂制剂。对于在水中具有较差溶解性和稳定性的化合物，乳剂提供比常规水溶液更好的溶解性和稳定性。水包油乳剂还防止所述化合物粘附至在给药该化合物时使用的塑料输液装置。关于氯维地平制剂的进一步信息可以在美国专利号5,739,152中找到，所述专利的整个公开内容如同以其整体提供一样通过引用结合于此。
如本文使用的，术语“抗微生物剂”表示抑制微生物如细菌和真菌(霉菌和酵母)生长的试剂。抗微生物剂的具体种类包括螯合剂和醇。螯合剂包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐、柠檬酸及其盐等。示例性螯合剂是乙二胺四乙酸二钠和柠檬酸钠。醇包括但不限于苄醇和氯丁醇。代表性抗微生物剂包括EDTA、抗坏血酸、BHA/BHT、苄醇、苯甲酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、对羟基苯甲酸酯类、苯酚、没食子酸丙酯、山梨酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、苯甲酸、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、脱氢乙酸、苯酚、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、脱氢乙酸钠、丙酸钠、山梨酸、百里酚、苯扎氯铵、苄索氯铵、对羟基苯甲酸丁酯、西吡氯铵、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丙酯钠、氯甲酚、甲酚、脱氢乙酸、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯钠、苯酚、山梨酸钾、thimersol和来自这些化合物的各种盐形式。
通常，术语“EDTA”表示乙二胺四乙酸及它的衍生物和其盐。本发明中使用的具体衍生物包括乙二胺四乙酸二钠。EDTA衍生物或盐的性质不是关键性的，只要它抑制本发明制剂中的微生物生长。
本发明的制剂中的抗微生物剂的量可以根据制剂的总的整体体积和其他组分的浓度而变化。然而，所述制剂中的抗微生物剂的量通常的范围为约0.001至约1.5％w/v，并且包括约0.005至约0.5％w/v，约0.001至约0.1％w/v，约0.01至约0.1％w/v，和约0.1至约1％w/v。在特定实施方案中，制剂中的抗微生物剂的量为约0.1、0.2或0.4％w/v。在使用螯合剂作为抗微生物剂的情况下，制剂中的螯合剂的量的范围通常为约0.001％至约0.5％w/v。抗微生物剂可以包含一种或一种以上的试剂，如两种、三种、四种等不同的抗微生物剂。
如本文使用的，术语制剂中的“抗氧化剂”包括抗坏血酸钠、半胱氨酸盐酸盐、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、生育酚，和它们的药用盐。示例性的抗氧化剂是抗坏血酸钠。本发明制剂中的抗氧化剂的量可以根据制剂的总的整体体积和其他组分的浓度而变化。然而，制剂中的抗氧化剂的量的范围通常为约0.01至约1.0％w/v，并且包括约0.05至约1.0％w/v，和约0.05至约0.5％w/v。在特定实施方案中，制剂中的抗氧化剂的量为约0.1％w/v。
如本文使用的，术语制剂中的“脂质”是任何药用油，优选甘油三酯如大豆油、红花籽油、橄榄油、棉籽油、葵花油、芝麻油、花生油、玉米油、中链甘油三酯(如MiglyolTM812或810)或三醋精。所述脂质也可以是聚乙二醇二酯或单酸甘油酯(如acetylareal monoglyceride)。所述脂质还可以是这些脂质中的一种或多种的混合物。一种示例性的脂质是大豆油。本发明制剂中的脂质的量可以根据制剂的总的整体体积和其他组分的浓度而变化。然而，制剂中的脂质的量的范围通常为约2至约30％w/v，并且包括约5至约30％w/v，和约10％至约20％w/v。在特定实施方案中，制剂中的脂质的量为约20％w/v。
如本文使用的，术语“乳化剂”表示制剂中使用的合适的药用表面活性剂，优选从蛋黄或大豆提取的天然磷脂，合成的磷脂酰胆碱或来自植物来源的纯化的磷脂酰胆碱。也可以使用氢化衍生物，如氢化的磷酯酰胆碱(鸡蛋)和氢化的磷酯酰胆碱(大豆)。本发明制剂中的磷脂乳化剂的量可以根据制剂的总的整体体积和其他组分的浓度而变化。然而，制剂中的乳化剂的量的范围通常为约0.2至约2.0％w/v，并且包括约0.5至约1.5％w/v。在特定实施方案中，制剂中的乳化剂的量为约1.2％w/v。
如本文使用的，术语“辅助乳化剂”表示可以包含在本发明制剂中的第二药用表面活性剂。这样的表面活性剂包括合成的非离子表面活性剂如泊洛沙姆(poloxamer)(例如泊洛沙姆188和407)，Cremophor(克列莫佛)TM，泊洛沙胺(poloxamine)，聚氧乙烯硬脂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯或脱水山梨醇脂肪酸酯，生育酚的衍生物如生育酚PEG琥珀酸酯，长链脂肪酸如油酸，硬脂酸，棕榈酸，胆汁酸如胆酸和脱氧胆酸或表面活性衍生物，及其药用盐。一种示例性的表面活性剂是油酸。当存在时，本发明制剂中的辅助乳化剂的量可以根据制剂的总的整体体积和其他组分的浓度而变化。然而，制剂中的表面活性剂的量的范围通常为约0.005至约2％w/v，并且包括约0.01至约2％w/v，和约0.01至约1.0％w/v。在特定实施方案中，制剂中的表面活性剂的量为约0.03％w/v。
如本文使用的，术语本发明制剂中的“渗透压调节剂”包括氯化钠、氯化钾、甘露醇、蔗糖、乳糖、果糖、麦芽糖、葡萄糖、葡萄糖酐、丙二醇、丙三醇和甘油。一种示例性的渗透压调节剂是甘油。本发明制剂中的渗透压调节剂的量可以根据制剂的总的整体体积和其他组分的浓度而变化。然而，制剂中的渗透压调节剂的量的范围通常为约2至约3％w/v，并且包括约2至约2.75％w/v。在特定实施方案中，制剂中的渗透压调节剂的量为约2.25％w/v。术语“渗透压调节剂”和“等渗性调节剂”在本文中可互换使用。
本发明制剂中的水如注射用水的量用来将体积补充至100％w/v并且可以根据制剂的总的整体体积和其他组分的浓度而变化。
当所述制剂计划用于肠胃外给药时，本领域技术人员理解，可以包含用于肠胃外制剂的一种或多种另外的组分。这样的另外的组分包括稳定剂(例如糖、氨基酸和聚山梨醇酯，如5％葡萄糖)，增溶剂(例如西曲溴铵(cetrimide)，多库酯钠(sodium docusate)，单油酸甘油酯，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG)，缓冲剂(例如乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、氨基酸等)，防腐剂(例如BHA、BHT、龙胆酸、维生素E、抗坏血酸、抗坏血酸钠和含硫试剂如亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢盐、硫代丙三醇、巯基乙酸盐等)，悬浮剂或粘性剂，螯合剂，以及给药助剂(例如局部麻醉剂，抗炎剂，抗凝血剂，用于延伸的血管收缩剂和增大组织渗透性的试剂)。
肠胃外的给药模式包括但不限于皮内、皮下(s.c.、s.q.、sub-Q、Hypo)、肌肉内(i.m.)、静脉内(i.v.)、腹膜内(i.p.)、动脉内、髓内、心心脏内、关节内(关节)、滑膜内(关节液区)、颅内、脊柱内和鞘内(脊髓液)。可以使用可用于药物制剂的肠胃外注射或灌注的任何已知装置来实现这样的给药。
在静脉内使用中，本发明的无菌制剂可以溶解或悬浮在任何常用无菌静脉内液体中并通过灌注给药。静脉内液体包括但不限于生理盐水、磷酸盐缓冲盐水、在水中的5％葡萄糖或Ringer’sTM溶液。本发明制剂的肠胃外剂型也可以例如是在无菌密封小瓶、气密性密封的安瓿或无菌载药注射器(pre-filled syringe)中的随时可用的(ready-to-use)溶液。
无菌载药注射器是容纳有单位剂量的本发明的药物制剂的注射器。合适的注射器可广泛获得并且对于本领域技术人员是熟知的。一种示例性的无菌载药注射器是已加载单位剂量的药物制剂并且封装在排除了氧的不透明、密封包装中的注射器。例如，氧可以用CO2和/或N2置换。
本发明的药物制剂的pH的范围为约6.0至约8.8。在特定实施方案中，pH范围为约6.5至约8.0。在特定实施方案中，pH为6.2、6.5、6.75、7.0或7.5。可以使用碱如NaOH、KOH和Ca(OH)2来实现期望的pH。
如本文中使用的，术语“抑制”、“阻止”和“限制”具有它们的普通和常规含义，并且包括抑制细菌或真菌在本发明制剂中的生长。这样的抑制可以被描述为在低水平(1-1000Cfu/mL)的外来污染后在至少24小时内不超过约10倍的生长。这样的生长可以例如通过确定在室温培养时菌落形成单位的数量而确定。
保持抑制微生物生长的持续时间根据制剂所暴露的环境条件，例如通过针刺穿制剂的无菌小瓶或以其他方式破坏无菌性的条件而变化。然而，在本发明的一个实施方案中，在所述制剂暴露于低水平外来微生物污染后微生物生长被抑制达至少约24小时以上。
技术人员将理解，本发明的药物制剂可以使用本领域接受的用于制备乳剂制剂的装置进行制备。用于制备氯维他平制剂的一般程序描述如下：将含有大豆油、氯维地平和蛋黄磷脂的油相与含有甘油的水相在大约70℃混合以形成粗乳剂。使用氢氧化钠调节该粗乳剂的pH。在pH调节后，在高压下将该粗乳剂均质化以产生细粒度并因此产生稳定的乳剂。将该乳剂装入适当容器中并在高压釜中灭菌。
将参照以下非限制性实施例更详细地描述本发明。
实施例1-5
实施例1-通过将抗微生物剂的储液以适当浓度加入到氯维他平乳剂中来制备如下表1中所示的含有抗微生物剂的制剂。
表1
Figure BDA00003025172800091
对如上所述制备的无菌氯维地平水包油组合物的微生物生长进行评价。使用标准UPS试验菌来测试微生物生长抑制。每个制剂针对五种标准USP试验菌进行测试：金黄色葡萄球菌(S.aureus)(SA，ATCC#6538)，铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)(PA，ATCC#9027)，大肠杆菌(E.coli)(EC，ATCC#8739)，白色念珠菌(C.albicans)(CA，ATCC#10231)和黑曲霉(A.niger)(AN，ATCC#16404)。用每种菌的悬浮液以每个过滤器回收少于100CFU(菌落形成单位)的量给制剂接种。对每种制剂的接种一式三份地进行。
在研究期间将试验样品储存在20-25℃。在接种后的0、24和48小时时刻进行测试。在适当的时间点，将样品通过0.45微米膜过滤器过滤并用0.1％无菌蛋白胨溶液洗涤以除去防腐剂，从而回收微生物。洗涤后的过滤器无菌地取出并置于适当的微生物培养基上。
将金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和大肠杆菌铺放在tripticase大豆琼脂上并在30-35℃有氧温育2天或直到形成可计数的菌落，无论哪一个先发生。将白色念珠菌和黑曲霉铺放在萨布罗(sabouraud)葡萄糖琼脂上并在20-25℃有氧温育7天或直到形成可计数的菌落，无论哪一个先发生。
如果存在发作延迟或生长减速以致在24小时的时间内活菌落的增加少于10倍(1log)，则认为微生物抑制是可接受的。
24小时内，EDTA(单独地或结合苄醇)对微生物抑制的效力显示在下表2中。从这些实验，可以推断EDTA和苄醇的存在(单独地或组合地)显示微生物阻滞能力。
表2
Figure BDA00003025172800111
TNTC＝太多而不能计数
C＝汇合生长
实施例2-通过将抗微生物剂的储液以适当的浓度加入到氯维他平乳剂中来制备如下表3所示的含有抗微生物剂的制剂。
表3
Figure BDA00003025172800112
依照之前描述的程序，评估上述组合物的微生物生长。EDTA结合柠檬酸钠或抗坏血酸钠在24小时时间内的延迟微生物生长的效力显示在下表4中。从这些实验，可以推断EDTA结合柠檬酸钠或抗坏血酸钠的存在显示微生物阻滞能力。
表4
Figure BDA00003025172800121
TNTC＝太多而不能计数
C＝汇合生长
实施例3-将氯维地平乳剂制剂暴露于高强度光(冷白色荧光和近紫外光的组合)，以证实光对化学稳定性的影响并且结果示于下表5中：
表5
出乎意料地发现，在EDTA存在下添加抗坏血酸有效地抑制乳剂中的氯维他平的光降解，而不抵消EDTA的抗微生物效力。
实施例4-作为乳化过程的一部分，通过添加EDTA和/或柠檬酸钠制备具有EDTA(单独地或与柠檬酸钠结合)的氯维地平乳剂制剂，以便确认之前在作为溶液被添加到制备的乳剂中时观察到的抗微生物特性。以下所示的乳剂制剂制备如下：将含有大豆油和蛋黄磷脂的油相与含有甘油、乙二胺四乙酸二钠(有或没有柠檬酸钠)和水的水相在大约70℃混合以形成粗乳剂。使用氢氧化钠调节该粗乳剂的pH。在pH调节后，在高压下将该粗乳剂均质化以产生细粒度并因此产生稳定的乳剂。将该乳剂装入适当的容器中并在高压釜中灭菌。
对这些制剂进行微生物生长抑制的评价并且结果显示在下表6中。
表6
结果显示，不同浓度的EDTA(单独地或结合柠檬酸钠)在作为制备方法的一部分被添加时有效阻滞微生物生长。
实施例5-具有抗微生物剂的乳剂的物理稳定性经由ζ电势测量进行评价。确定作为油滴周围的电荷的量度的ζ电势，以评价含有抗微生物剂的乳剂制剂的物理稳定性。较大绝对值的ζ电势导致油滴之间增大的静电排斥并且指示增强的物理稳定性。结果证实，ζ电势的绝对值在EDTA存在下(单独地或结合柠檬酸钠)降低，这在已知它们浓度低的条件下是令人惊讶的。
为了改善乳剂的物理稳定性，研究了油酸(辅助乳化剂)的使用。如以下实施例中所示的具有油酸的氯维地平乳剂使用以下工艺制备：将含有大豆油、氯维地平、蛋黄磷脂和油酸的油相与含有甘油、乙二胺四乙酸二钠和水的水相在大约70℃混合以形成粗乳剂。使用氢氧化钠调节该粗乳剂的pH。在pH调节后，在高压下将该粗乳剂均质化以产生细粒度并因此产生稳定的乳剂。将该乳剂装入适当容器并在高压釜中灭菌。
表7
Figure BDA00003025172800141
评价上述组合物的ζ电势和微生物生长抑制。
达12、24和30小时的实施例12的微生物生长抑制显示在下表8中。
表8
Figure BDA00003025172800151
ζ电势的结果显示在下表9中并且证实，相比于包含单独的或与柠檬酸钠结合的EDTA的乳剂，包含低浓度的油酸出乎意料地显示乳剂的ζ电势和物理稳定性的显著增加。
表9
Figure BDA00003025172800152
另外，如下表10中显示，油酸不影响EDTA的抗微生物效力。
表10
Figure BDA00003025172800153

Claims (34)

1.一种药物制剂，所述药物制剂包含：
(a)氯维地平，或其药用盐或酯，其以约0.01至约1.0％w/v存在，
(b)抗微生物剂，其以约0.001至约1.0％w/v存在，
(c)脂质，其以约2至约30％w/v存在，
(d)乳化剂，其以约0.2至约2.0％w/v存在，
(e)渗透压调节剂，其以约2至约3％w/v存在，和
(f)水，至100％。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述抗微生物剂选自由下列各项组成的组：苄醇、EDTA、抗坏血酸钠、柠檬酸，及它们的混合物、衍生物和盐。
3.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述脂质选自由下列各项组成的组：大豆油、红花籽油、橄榄油、棉籽油、葵花油、芝麻油、花生油、玉米油、中链甘油三酯、三醋精、丙二醇二酯、单酸甘油酯，及它们中的两种以上的混合物。
4.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述乳化剂选自由下列各项组成的组：蛋黄磷脂、大豆磷脂、合成的磷脂酰胆碱、纯化磷脂酰胆碱和氢化磷脂酰胆碱，及它们中的两种以上的混合物。
5.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述制剂的pH为约6.0至约8.8。
6.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述制剂容纳在无菌载药注射器中。
7.一种药物制剂，所述药物制剂包含：
(a)氯维地平，或其药用盐或酯，其以约0.01％至约0.1％w/v存在，
(b)抗微生物剂，其以约0.001至约1.0％w/v存在，
(c)脂质，其以约2至约30％w/v存在，
(d)乳化剂，其以约0.2至约2％w/v存在，
(e)抗氧化剂，其以约0.01至约1.0％w/v存在，
(f)渗透压调节剂，其以约2至约3％w/v存在，和
(g)水，至100％。
8.根据权利要求7所述的药物制剂，其中所述抗微生物剂选自由下列各项组成的组：苄醇、EDTA、抗坏血酸钠、柠檬酸，及它们的混合物、衍生物和盐。
9.根据权利要求7所述的药物制剂，其中所述脂质选自由下列各项组成的组：大豆油、红花籽油、橄榄油、棉籽油、葵花油、芝麻油、花生油、玉米油、中链甘油三酯、三醋精、丙二醇二酯、单酸甘油酯，及它们中的两种以上的混合物。
10.根据权利要求7所述的药物制剂，其中所述乳化剂选自由下列各项组成的组：蛋黄磷脂、大豆磷脂、合成的磷脂酰胆碱、纯化的磷脂酰胆碱和氢化磷脂酰胆碱，及它们中的两种以上的混合物。
11.根据权利要求7所述的药物制剂，其中所述抗氧化剂选自由下列各项组成的组：抗坏血酸钠、柠檬酸钠、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、生育酚，及其药用盐。
12.根据权利要求7所述的药物制剂，其中所述制剂的pH为约6.0至约8.8。
13.根据权利要求7所述的药物制剂，其中所述制剂容纳在无菌载药注射器中。
14.一种药物制剂，所述药物制剂包含：
(a)氯维地平，或其药用盐或酯，其以约0.01至约1％w/v存在，
(b)抗微生物剂，其以约0.001至约1.0％w/v存在，
(c)脂质，其以约2至约30％w/v存在，
(d)乳化剂，其以约0.2至约2％w/v存在，
(e)抗氧化剂，其以约0.01至约1.0％w/v存在，
(f)辅助乳化剂，其以约0.01至约2％w/v存在，
(g)渗透压调节剂，其以约2至约3％w/v存在，和
(h)水，至100％。
15.根据权利要求14所述的药物制剂，其中所述抗微生物剂选自由下列各项组成的组：苄醇、EDTA、抗坏血酸钠、柠檬酸钠，及它们的混合物、衍生物和盐。
16.根据权利要求14所述的药物制剂，其中所述脂质选自由下列各项组成的组：大豆油、红花籽油、橄榄油、棉籽油、葵花油、芝麻油、花生油、玉米油、中链甘油三酯、三醋精、丙二醇二酯、单酸甘油酯及它们中的两种以上的混合物。
17.根据权利要求14所述的药物制剂，其中所述乳化剂选自由下列各项组成的组：蛋黄磷脂、大豆磷脂、合成的磷脂酰胆碱、纯化的磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱，及它们中的两种以上的混合物。
18.根据权利要求14所述的药物制剂，其中所述抗氧化剂选自由下列各项组成的组：抗坏血酸钠、柠檬酸钠、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、生育酚，及其药用盐。
19.根据权利要求14所述的药物制剂，其中所述辅助乳化剂选自由下列各项组成的组：丙三醇、甘油、泊洛沙姆、CremophorTM、泊洛沙胺、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯、生育酚PEG琥珀酸酯、胆酸、脱氧胆酸、油酸，及其药用盐。
20.根据权利要求14所述的药物制剂，其中在所述制剂中H324/78以约0.2％以下存在。
21.根据权利要求14所述的药物制剂，其中所述制剂的pH为约6.0至约8.8。
22.根据权利要求14所述的药物制剂，其中所述制剂容纳在无菌载药注射器中。
23.一种药物制剂，所述药物制剂包含：
(a)丁酸氯维地平，其以约0.01至约1％w/v存在，
(b)EDTA，其以约0.001至约0.1％w/v存在，
(c)大豆油，其以约4至约30％w/v存在，
(d)纯化的蛋黄磷脂，其以约0.2至约2％w/v存在，
(e)甘油，其以约2至约3％w/v存在，和
(f)水，至100％。
24.根据权利要求23所述的药物制剂，其中所述制剂的pH为约6至约8.8。
25.一种药物制剂，所述药物制剂包含：
(a)丁酸氯维地平，其以约0.01至约1％w/v存在，
(b)EDTA，其以约0.001至约0.1％w/v存在，
(c)大豆油，其以约4至约30％w/v存在，
(d)纯化的蛋黄磷脂，其以约0.2至约2％w/v存在，
(e)柠檬酸钠，其以约0.005至约0.5％w/v存在，
(f)甘油，其以约2至约3％w/v存在，和
(g)水，至100％w/v。
26.根据权利要求25所述的药物制剂，其中所述制剂的pH为约6至约8.8。
27.一种药物制剂，所述药物制剂包含：
(a)丁酸氯维地平，其以约0.01至约1％w/v存在，
(b)EDTA，其以约0.001至约0.1％w/v存在，
(c)大豆油，其以约4至约30％w/v存在，
(d)纯化的蛋黄磷脂，其以约0.2至约2％w/v存在，
(e)抗坏血酸钠，其以约0.01至约1％w/v存在，
(f)甘油，其以约2至约3％w/v存在，和
(g)水，至100％％w/v。
28.根据权利要求27所述的药物制剂，其中所述制剂的pH为约6至约8.8。
29.一种药物制剂，所述药物制剂包含：
(a)丁酸氯维地平，其以约0.01至约1％w/v存在，
(b)EDTA，其以约0.001至约0.1％w/v存在，
(c)油酸，其以约0.01至约2.0％w/v存在，
(d)大豆油，其以约4至约30％w/v存在，
(e)纯化的蛋黄磷脂，其以约0.2至约2％w/v存在，
(f)甘油，其以约2至约3％w/v存在，和
(g)水，至100％w/v。
30.根据权利要求29所述的药物制剂，其中所述制剂的pH为约6至约8.8。
31.一种药物制剂，所述药物制剂包含：
(a)丁酸氯维地平，其以约0.01至约1％w/v存在，
(b)EDTA，其以约0.001至约0.1％w/v存在，
(c)油酸，其以约0.01至约2.0％w/v存在，
(d)大豆油，其以约4至约30％w/v存在，
(e)纯化的蛋黄磷脂，其以约0.2至约2％w/v存在，
(f)柠檬酸钠，其以约0.005至约0.5％w/v存在，
(g)甘油，其以约2至约3％w/v存在，和
(h)水，至100％w/v。
32.根据权利要求31所述的药物制剂，其中所述制剂的pH为约6至约8.8。
33.一种药物制剂，所述药物制剂包含：
(a)丁酸氯维地平，其以约0.01至约1％w/v存在，
(b)EDTA，其以约0.001至约0.1％w/v存在，
(c)油酸，其以约0.01至约2％w/v存在，
(d)大豆油，其以约4至约30％w/v存在，
(e)纯化的蛋黄磷脂，其以约0.2至约2％w/v存在，
(f)抗坏血酸钠，其以约0.05至约1.0％w/v存在，
(g)甘油，其以约2至约3％w/v存在，和
(h)水，至100％。
34.根据权利要求33所述的药物制剂，其中所述制剂的pH为约6至约8.5。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105456189A (zh) * 2014-09-12 2016-04-06 武汉大安制药有限公司 一种丁酸氯维地平乳剂注射剂及其制备方法
CN106456617A (zh) * 2014-05-19 2017-02-22 医药公司 氯维地平纳米颗粒及其药物组合物
CN109776405A (zh) * 2019-03-07 2019-05-21 重庆安格龙翔医药科技有限公司 一种丁酸氯维地平杂质的制备方法

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ591205A (en) 2008-08-01 2012-11-30 Medicines Co Pharmaceutical compositions comprising clevidipine and methods for producing low impurity concentrations of the same
NZ610465A (en) * 2010-10-12 2015-05-29 Medicines Co Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
US8658676B2 (en) * 2010-10-12 2014-02-25 The Medicines Company Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
EP2694063A1 (en) * 2011-04-01 2014-02-12 The Medicines Company Short -acting dihydropyridines (clevidipine) for use in reducing stroke damage
CN104968199A (zh) 2012-10-26 2015-10-07 医药公司 用于在心力衰竭中控制血压和减轻呼吸困难的方法
CN103169672A (zh) * 2012-12-26 2013-06-26 辰欣药业股份有限公司 一种丁酸氯维地平冻干乳剂
CN103110580B (zh) * 2013-02-20 2014-09-17 北京德立福瑞医药科技有限公司 丁酸氯维地平注射剂
CN103126986A (zh) * 2013-03-19 2013-06-05 董慧芳 一种丁酸氯维地平静脉注射用乳剂及其制备方法
TW201538181A (zh) * 2014-03-19 2015-10-16 Pures Biotech Co Ltd 用於潤滑保濕消毒滅菌之半流體組成物及其使用方法
CN104523590B (zh) * 2014-12-09 2017-09-15 山东威高药业股份有限公司 一种丁酸氯维地平脂肪乳注射液
CN107661294B (zh) * 2016-07-27 2020-04-14 武汉科福新药有限责任公司 抗高血压药物脂肪乳注射剂及其制备方法
WO2019123221A1 (en) * 2017-12-20 2019-06-27 Aurobindo Pharma Limited Pharmaceutical composition comprising clevidipine and process for preparation thereof
CN111671725B (zh) * 2018-01-26 2023-03-21 中国医学科学院阜外医院 用于保护缺血心肌的注射剂及其制备方法
CN109602704A (zh) * 2019-01-23 2019-04-12 广东嘉博制药有限公司 丁酸氯维地平脂肪乳注射液及其制备工艺
US11135208B2 (en) 2019-08-12 2021-10-05 American Regent, Inc. 1,4-dihydropyridine compositions, methods of making and use

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010022259A1 (en) * 2008-08-22 2010-02-25 Milestone Pharmaceuticals Inc. Short acting benzothiazepine calcium channel blockers and uses thereof
US20100105743A1 (en) * 2008-08-01 2010-04-29 Gopal Krishna Pharmaceutical compositions and methods for stabilizing the same

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4217842A1 (de) 1992-05-29 1993-12-02 Dietl Hans Calciumantagonisten enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen und intrakoronaren Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH08506081A (ja) 1993-02-12 1996-07-02 ファーモス コーポレイション サブミクロン・エマルジョンの調製のための乾燥組成物
SE9303657D0 (sv) 1993-11-05 1993-11-05 Astra Ab Short-acting dihydropyridines
SE9303744D0 (sv) 1993-11-12 1993-11-12 Astra Ab Pharmaceutical emulsion
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
IT1275532B (it) 1995-07-14 1997-08-07 Recordati Chem Pharm Uso di derivati 1,4-diidropiridinici per la prevenzione e la terapia della degenerazione aterosclerotica della parete arteriosa
PT958821E (pt) 1996-08-07 2005-02-28 Kyowa Hakko Kogyo Kk Emulsao gorda que contem um derivado da xantina
BR9907832A (pt) 1998-02-10 2000-10-31 Sicor Inc Composição de propofol contendo sulfito
IT1301807B1 (it) * 1998-06-25 2000-07-07 Tiberio Bruzzese Formulazioni farmaceutiche iniettabili di derivati della partricina.
KR20010021835A (ko) 1998-07-14 2001-03-15 제임스 에이. 아노 프로스타글란딘 생성물
SE9804002D0 (sv) 1998-11-23 1998-11-23 Astra Ab New manufacturing process
GB0012597D0 (en) 2000-05-25 2000-07-12 Astrazeneca Ab Formulation
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
CN100438861C (zh) 2002-07-29 2008-12-03 变换药品公司 含水2,6-二异丙基苯酚药物组合物
US20060094699A1 (en) 2003-04-11 2006-05-04 Kampen Gita Camilla T Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy
US20040265238A1 (en) 2003-06-27 2004-12-30 Imtiaz Chaudry Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same
US20050186230A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-25 Sd Pharmaceuticals, Inc. Elemene compositions containing liquid oil
CA2557508C (en) 2004-02-26 2016-08-16 Baylor Research Institute Compositions and methods for the systemic treatment of arthritis
US20050271710A1 (en) 2004-06-04 2005-12-08 Argo Brian P Antimicrobial tissue products with reduced skin irritation potential
US20050282895A1 (en) 2004-06-21 2005-12-22 Dosch Michael H Antimicrobial compositions and methods of use thereof
ATE471144T1 (de) 2005-10-20 2010-07-15 Mdrna Inc Intranasale verabreichung von schnell wirkendem insulin
FR2900052B1 (fr) 2006-04-19 2011-02-18 Galderma Sa Composition comprenant au moins une phase aqueuse et au moins une phase grasse comprenant de l'ivermectine
US8728527B2 (en) 2006-07-24 2014-05-20 Luminus Biosciences, Inc. Solid nanoparticle formulation of water insoluble pharmaceutical substances with reduced ostwald ripening
US20080206170A1 (en) 2006-12-07 2008-08-28 Belinda Tsao Nivaggioli Creatine compositions for skin treatment
EP2164497B1 (en) 2007-06-11 2018-08-15 Edge Therapeutics Inc. A drug delivery system for the prevention of cerebral vasospasm
EP2008651A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Drug Delivery Solutions Limited A bioerodible patch
NZ591205A (en) * 2008-08-01 2012-11-30 Medicines Co Pharmaceutical compositions comprising clevidipine and methods for producing low impurity concentrations of the same
US20100130619A1 (en) 2008-11-24 2010-05-27 Joseph Schwarz Pharmaceutical composition for parenteral administration of idebenone
CN101766668B (zh) 2008-12-30 2011-11-23 上海中医药大学 牛蒡子提取物及其制备方法和用途
CN101766568A (zh) 2008-12-31 2010-07-07 北京利乐生制药科技有限公司 一种含有氯维地平的乳剂及其制备工艺和用途
DE102009003980A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 B. Braun Melsungen Ag Propofol in triheptanoinhaltiger Trägeremulsion
CN101791311A (zh) 2009-12-31 2010-08-04 广州中大创新药物研究与开发中心有限公司 一种具有短效降压作用的药物组合物
CN101780036B (zh) 2010-03-30 2011-11-16 武汉武药科技有限公司 丁酸氯维地平脂微球注射液及其制备方法
NZ610465A (en) 2010-10-12 2015-05-29 Medicines Co Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100105743A1 (en) * 2008-08-01 2010-04-29 Gopal Krishna Pharmaceutical compositions and methods for stabilizing the same
WO2010022259A1 (en) * 2008-08-22 2010-02-25 Milestone Pharmaceuticals Inc. Short acting benzothiazepine calcium channel blockers and uses thereof

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106456617A (zh) * 2014-05-19 2017-02-22 医药公司 氯维地平纳米颗粒及其药物组合物
CN114668740A (zh) * 2014-05-19 2022-06-28 奇斯药制品公司 氯维地平纳米颗粒及其药物组合物
CN105456189A (zh) * 2014-09-12 2016-04-06 武汉大安制药有限公司 一种丁酸氯维地平乳剂注射剂及其制备方法
CN109776405A (zh) * 2019-03-07 2019-05-21 重庆安格龙翔医药科技有限公司 一种丁酸氯维地平杂质的制备方法

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