KR20010021835A - 프로스타글란딘 생성물 - Google Patents

프로스타글란딘 생성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20010021835A
KR20010021835A KR1020007000399A KR20007000399A KR20010021835A KR 20010021835 A KR20010021835 A KR 20010021835A KR 1020007000399 A KR1020007000399 A KR 1020007000399A KR 20007000399 A KR20007000399 A KR 20007000399A KR 20010021835 A KR20010021835 A KR 20010021835A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cyclohexyl
oxa
pentano
chloro
acid
Prior art date
Application number
KR1020007000399A
Other languages
English (en)
Inventor
와이너알란엘.
에어리수바쉬시.
야르보로코디
클리포드줄리아에이.
맥큔윌리암이.
Original Assignee
제임스 에이. 아노
알콘 래보레이토리스, 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22235155&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20010021835(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 제임스 에이. 아노, 알콘 래보레이토리스, 인코퍼레이티드 filed Critical 제임스 에이. 아노
Publication of KR20010021835A publication Critical patent/KR20010021835A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)

Abstract

수성 프로스타글란딘 제제 및 폴리프로필렌 용기를 포함하는 약제학적 생성물을 개시한다. 수성 프로스타글란딘 제제는 폴리에틸렌 용기보다 폴리프로필렌 용기에서 더 안정하다.

Description

프로스타글란딘 생성물 {Prostaglandin product}
본 명세서에서, "LDPE" 는 저밀도 폴리에틸렌을 의미한다.
프로스타글란딘은 수난용성(low water solubility)으로 유명하고, 일반적으로 불안정하다. 다양한 프로스타글란딘을 여러가지의 사이클로덱스트린과 복합화시켜 이를 가용화하고, 안정화시키기 위한 시도가 있었다. 예를 들어, EP 330 511 A2(Ueno 등) 및 EP 435 682 A2(Wheeler) 를 참조하라. 이러한 시도는 다양한 성공을 거두었다.
계면활성제 및/또는 가용화제가 다른 유형의 수난용성 약물과 사용되었다. 그러나, 계면활성제 및/또는 가용화제의 첨가는 약물의 화학적 안정성을 증가시키거나 그에 악영향을 미친다. 문헌[Surfactant Systems, Their Chemistry, Pharmacy, and Biology, (eds. Attwood et al.), Chapman and Hall, New York, 1983, Ch. 11, 특히 pp. 698-714]을 참조하라.
가용화제로서 비-이온성 계면활성제, 예를 들어, 폴리에톡실화 피마자유 (castor oil)의 용도가 공지되어 있다. 예를 들어, US 4,960,799(Nagy)를 참조하라.
비-이온성 계면활성제, 예를 들어, 안정한 유탁액 중의 폴리에톡실화 피마자유의 용도가 또한 공지되어 있다. US 4,075,333(Josse)는 비타민의 안정한 정맥내 유제를 개시한다. 문헌[El-Sayed et al., Int. J. Pharm., 13:303-12(1983)]은 항종양 약물의 안정한 o/w 유제를 개시한다. US 5,185,372(Ushio et al.)은 수용성 매질에서 비타민 A의 유탁액을 형성하기 위하여 비-이온성 계면활성제가 사용된 제제에서 안정한 비타민 A의 국소 투여가능한 안과용 제제를 개시한다.
미국 특허 제5,631,287호(Schneider)는 화학적으로 안정화시킬 수 있는 양의 폴리에톡실화 피마자유를 포함하는 저장-안정한 프로스타글란딘 조성물을 개시한다.
현재, 오직 2가지의 상업적으로 이용가능한 안과용 다회투여(multidose) 프로스타글란딘 생성물, 즉, 잘라탄(Xalatan)TM(라타노프로스트 용액; Upjohn) 및 레스큘라(Rescula)TM(이소프로필 우노프로스톤; Fujisawa)가 있다. 잘라탄TM은 폴리에틸렌(LDPE) 용기에 포장되어 있다. 포장내 설명서에 의하면, 이 생성물은 개봉시까지 2-8℃의 냉장하에 저장해야 한다. 일단 개봉하면, 용기는 25℃이하의 실온에서 6주간 저장할 수 있다. 레스큘라TM도 또한 폴리에텔렌(LDPE) 용기에 포장되어 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 폴리프로필렌 용기에 포장된 수성 프로스타글란딘 조성물을 포함하는 약제학적 생성물에 관한 것이다. 폴리프로필렌 용기에 포장된 수성 프로스타글란딘 조성물은 폴리에틸렌 용기에 포장된 것보다 더 안정하다.
본 발명은 프로스타글란딘을 포함하는 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 폴리프로필렌 용기에 포장된 수성 프로스타글란딘 조성물에 관한 것이다.
도1은 65℃에서 투명한 유리, 저밀도 폴리에틸렌, 및 이소탁틱 폴리프로필렌 병에서의 제제 D의 안정성을 비교한다.
도2는 65℃에서 투명한 유리, 저밀도 폴리에틸렌, 및 이소탁틱 폴리프로필렌 병에서의 제제 E의 안정성을 비교한다.
도3은 65℃에서 투명한 유리, 저밀도 폴리에틸렌, 및 이소탁틱 폴리프로필렌 병에서의 제제 F의 안정성을 비교한다.
도4는 65℃에서 투명한 유리, 저밀도 폴리에틸렌, 및 이소탁틱 폴리프로필렌 병에서의 제제 G의 안정성을 비교한다.
본 명세서에서, "수성 프로스타글란딘 조성물" 은 하나 이상의 프로스타글란딘 및 다량의 물을 포함하고, 물이 조성물의 연속상을 형성하는 수성 조성물을 의미한다.
본 명세서에서, "폴리프로필렌" 은 비-폴리프로필렌 올레핀이 실질적으로 없는(예를 들어, 5중량% 이하인) 폴리프로필렌을 의미한다. 용어 폴리프로필렌은 예를 들어, 이소탁틱 폴리프로필렌, 신디오탁틱 폴리프로필렌, 및 이소탁틱과 신디오탁틱 폴리프로필렌의 혼합물을 포함한다.
용어 "프로스타글란딘" 및 "PG" 는 일반적으로 프로스타노산(1)의 유사체 및 유도체인 화합물의 한 종류를 기술하기 위하여 사용된다. PG는 예를 들어, 5-원환 구조에 따라 글자 표시를 사용하여 더욱 분류될 수 있다; A-J 계열의 PG 가 공지되어 있다. PG는 측쇄상의 불포화 결합의 수에 기초하여, 예를 들어, PG1(13,14-불포화), PG2(13,14- 및 5,6-불포화), 및 PG3(13,14-, 5,6-, 및 17,18-불포화)으로 더욱 분류될 수 있다. 전체 내용이 본 명세서에서 참조로 설명된 미국특허 제5,631,287호를 참조하라.
본 발명에서 사용될 수 있는 프로스타글란딘은 모든 약제학적으로 허용가능한 프로스타글란딘, 그의 유도체 및 유사체, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 에스테르 및 염을 포함한다. 그러한 프로스타글란딘은 천연 화합물, 예를 들어, PGE1, PGE2, PGE3, PGF1α, PGF2α, PGF3α, PGD2, 및 PGI2(프로스타사이클린) 뿐만 아니라, 보다 더 크거나 더 작은 효능의 유사 생물학적 활성을 갖는, 이들 화합물의 유사체 및 유도체를 포함한다. 천연 프로스타글란딘의 유사체는 다음을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 알킬 치환(예를 들어, 15-메틸 또는 16,16-디메틸)으로서 이들은 생물학적 대사를 감소시키거나 작용의 선택성을 변화시켜 효능을 증가시키거나 지속시키고; 포화(예를 들어, 2,3-디하이드로) 또는 불포화(예를 들어, 2,3-디데하이드로, 13,14-디데하이드로)로서 이들은 생물학적 대사를 감소시키거나 작용의 선택성을 변화시켜 효능을 지속시키며; 제거 또는 대체(예를 들어, 11-데옥시, 9-데옥소-9-메틸렌), 산소 대신 클로로(또는 할로겐)(예를 들어, 9β-클로로), 탄소 대신 산소(예를 들어, 3-옥사), 산소 대신 저급 알킬(예를 들어, 9-메틸), 산소 대신 수소(예를 들어, 1-CH2OH,1-CH2OAcyl)의 대체로서 이들은 화학적 안정성 및/또는 작용의 선택성을 증가시키고; ω-쇄(chain) 변형(예를 들어, 18,19,20-트리노르-17-페닐, 17,18,19,20-테트라노르-16-펜옥시)으로서 이들은 작용의 선택성을 증가시키고, 생물학적 대사를 감소시킨다. 이러한 프로스타글란딘의 유도체는 모든 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르를 포함하며, 이들은 대응하는 적합한 알콜 또는 유기 산 시약을 사용하여 프로스타글란딘의 1-카복실기 또는 어느 히드록실기에 결합할 수 있다. 용어 "유사체" 및 "유도체" 는 프로스타글란딘 그 자체의 작용성 및 물리적 반응과 유사한 것을 나타내는 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 생성물에 사용하기에 적합한 프로스타글란딘의 특별한 예는 다음의 화합물을 포함한다:
화합물 번호
1. (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사 -16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산;
2. (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사 -16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 이소프로필 에스테르;
3. (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사 -16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 t-부틸 에스테르;
4. (5Z)-(9S,11R,15R)-15-사이클로헥실-3-옥사-9,11,15-트리하이드록시-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 이소프로필 에스테르;
5. (5Z)-(9R,11R,15S)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사 -16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 이소프로필 에스테르;
6. (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사 -16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 아마이드;
7. (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사 -16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 N,N-디메틸아마이드;
8. (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사 -16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 1-메틸사이클로헥실 에스테르;
9. (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사 -16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 1-메틸사이클로펜틸 에스테르;
10. (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 사이클로펜틸 에스테르;
11. (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 2,2-디메틸프로필 에스테르;
12. (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 아다만틸 에스테르;
13. (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 2,6-디이소프로필페닐 에스테르;
14. (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 2,6-디메틸페닐 에스테르;
15. (5Z,13E)-(9S,11R,15R)-3-옥사-9,11,15-트리하이드록시-16-(3-클로로펜옥시)-17,18,19,20-테트라노르-5,13-프로스타디에노 산 이소프로필 에스테르;
16. (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11-하이드록시-15-메톡시-3-옥사-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 t-부틸 에스테르;
17. (5Z)-(9R,11R,15R)-15-사이클로헥실-3-옥사-9,11,15-트리하이드록시-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 이소프로필 에스테르;
18. (5E)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 이소프로필 에스테르;
19. (5Z)-(9R,11R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11-하이드록시-3-옥사-15-옥소 -16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 t-부틸 에스테르;
20. (5Z)-(9S,11R,15R)-3-옥사-17-페닐-9,11,15-트리하이드록시-18,19,20-트리노르-5-프로스테노 산 이소프로필 에스테르;
21. (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-1-(디메틸아미노)-3-옥사-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스텐-11,15-디올;
22. (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테놀;
23. (9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11-하이드록시-3-티아-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스티노 산;
24. 라타노프로스트(PhXA41);
25. 클로프로스테놀 이소프로필 에스테르;
26. (5Z)-(9S,11R,15R)-1-데카복시-1-(피발로일옥시)메틸-9,11,15-트리하이드록시-16-[(3-클로로페닐)옥시]-17,18,19,20-테트라노르-5-프로스테노 산;
27. (5Z)-(9S,11R,15R)-1-데카복시-1-(피발로일옥시)메틸-9,11,15-트리하이드록시-16-[(3-클로로페닐)옥시]-17,18,19,20-테트라노르-5,13-프로스타디에노 산;
28. (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-16, 17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 이소프로필 에스테르;
29. (5Z)-(9S,11R,15S)-15-사이클로헥실-9,11,15-트리하이드록시-16,17,18, 19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 이소프로필 에스테르;
30. (5Z,13E)-(9S,11R,15R)-9,11,15-트리하이드록시-16-(3-클로로펜옥시)-17,18,19,20-테트라노르-5,13-프로스타디에노 산 아마이드;
31. PGF2α이소프로필 에스테르; 및
32. 플루프로스테놀 이소프로필 에스테르.
모든 상기 화합물은 공지되어 있다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 바람직한 프로스타글란딘은 상기 화합물 2 및 32이다.
본 발명에 따른 폴리프로필렌 용기에 포장된 프로스타글란딘 조성물은 어느 투여 경로에도 적합하게 할 수 있다. 귀, 코, 또는 눈에의 국소 투여에 적합하게 한 조성물이 바람직하고, 국소적인 안과 투여를 위해 제조된 조성물이 가장 바람직하다.
하나 이상의 프로스타글란딘 이외에, 본 발명의 수성 조성물은 또한 프로스타글란딘을 조성물에 가용화 또는 분산시키는 것을 돕기 위하여 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 계면활성제는 또한 프로스타글란딘이 용기의 벽에 흡착하는 것을 저해하거나 예방한다. 계면활성제는 모든 약제학적으로 허용되는 계면활성제, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 양이온성, 음이온성, 또는 비이온성 계면활성제일 수 있다. 적합한 계면활성제의 예는 폴리에톡실화 피마자유, 예를 들어, PEG-2 내지 PEG-200 피마자유로 분류되는 것 뿐만 아니라, PEG-5 내지 PEG-200 경화(hydrogenated) 피마자유로 분류되는 것을 포함한다. 그러한 폴리에톡실화 피마자유는 론-포울렌크(Rhone-Poulenc, Cranbury, New Jersey)에 의하여 알카뮬스(Alkamuls)R상표로 제조된 것, BASF(Parsippany, New Jersey)에 의하여 크레모포(Cremophor)R상표로 제조된 것, 및 니코 케미칼 사(Nikko Chemical Co., Ltd., Tokyo, Japan)에 의하여 니콜(Nikkol) 상표로 제조된 것을 포함한다. 바람직한 폴리에톡실화 피마자유는 PEG-15 내지 PEG-50 피마자유로 분류된 것이고, 더욱 바람직한 것은 PEG-30 내지 PEG-35 피마자유이다. 크레모포REL 및 알카뮬스REL-620으로 알려진 폴리에톡실화 피마자유를 사용하는 것이 가장 바람직하다. 바람직한 폴리에톡실화 경화 피마자유는 PEG-25 내지 PEG-55 경화 피마자유로 분류된 것이다. 가장 바람직한 폴리에톡실화 경화 피마자유는 PEG-40 경화 피마자유, 예를 들어, 니콜 HCO-40이다.
본 발명의 수성 조성물은 다른 제제 성분, 예를 들어, 항미생물 보존제, 장성 조절제(tonicity agent), 및 완충액을 임의로 포함할 수 있다. 많은 그러한 제제 성분들이 공지되어 있다. 다회투여의 국소 투여가능한 안과용 제제에 적합한 항미생물 보존제의 예는 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 치메로살, 클로로부탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알콜, 에데테이트 디소듐, 소르브 산, 폴리쿠아드(Polyquad)R, 및 당업자에게 동등하게 주지된 다른 보존제를 포함한다. 그러한 보존제는 존재하는 경우, 전형적으로 약 0.001 내지 약 1.0중량% 의 양으로 사용될 것이다. 제제의 장성 또는 삼투압농도 조절에 사용할 수 있는 적합한 조절제의 예는 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨, 덱스트로오스, 글리세린, 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 그러한 조절제는 존재하는 경우, 약 0.1 내지 약 10.0중량% 의 양으로 사용될 것이다. 적합한 완충제의 예는 아세트산, 시트르산, 탄산, 인산, 붕산, 상기의 약제학적으로 허용되는 염, 및 트로메타민을 포함한다. 그러한 완충액은 존재하는 경우, 약 0.001 내지 약 1.0중량% 의 양으로 사용될 것이다.
본 발명의 조성물은 서방성 및/또는 편의를 제공하는 성분을 추가로 포함할 수 있다. 그러한 성분은 고분자량, 음이온성 점액유사 중합체 및 교질성 다당류, 예를 들어, US 4,861,760(Mazuel 등), US 4,911,920(Jani 등), 및 통상적으로 지정되는 미국특허 출원번호 제08/108,824호(Lang 등)에 기술된 것을 포함한다. 상기 언급한 중합체에 관한 이러한 특허 및 특허출원의 내용은 본 명세서에서 참조로 설명된다.
당업자에 의하여 이해될 것이지만, 조성물은 수성 조성물의 송달에 적합한, 다양한 투여 형태로 제제화될 수 있다. 국소적인 눈으로의 송달에 바람직한 경우, 조성물은 예를 들어, 액제, 현탁제, 또는 유제로 제제화될 수 있다. 국소 투여가능한 안과용 조성물은 3.5 내지 8.0 의 pH 및 킬로그람당 260 내지 320 밀리오스몰 (mOsm/kg) 의 삼투압농도를 갖는다.
바람직한 국소 투여가능한 수성 조성물은 바람직하게는 "소용량" 병에 포장된다. 본 명세서에서, 용어 "소용량" 병은 1-2개월에 걸쳐 1일 1-3회 국소 투여에 충분한 양의 액상 의약을 수용하기에 충분한 크기, 일반적으로 약 20mL 또는 그 이하의 병을 의미할 것이다. 예를 들어, 소용량 용기는 국소적인 점안 투여에 적합한 5mL-, 10mL-, 및 15mL-크기의 병을 포함한다. 신디오탁틱 폴리프로필렌으로 만들어진 소용량 병이 이소탁틱 폴리프로필렌으로 만들어진 것보다 짜내기 쉽고, 타원형의 병이 둥근 병보다 짜내기 쉽다. 따라서, 국소적인 안과 투여에 적합한 수성 조성물은 바람직하게는 타원형의 신디오탁틱 폴리프로필렌 병에 포장된다.
본 발명은 하기 실시예에 의하여 더욱 구체적으로 설명될 것이며, 이는 제한하려는 것이 아니라 설명하기 위한 것이다.
제제 A-G의 제조
하기 실시예 1-7 에 나타낸 제제 A-G 는 다음과 같이 제조한다. 적합한 크기의 깨끗한 유리 용기에 배치(batch) 부피의 약 75%의 물을 가하였다. 이어서, 여기에 소듐 아세테이트 또는 트로메타민 및 붕산을 가한 후, 만니톨, EDTA, 벤즈알코늄 클로라이드, 및 크레모포REL 또는 HCO-40 을 가하여, 다음 성분을 가하기 전의 이전 성분을 완전히 용해시켰다. 이후, NaOH 및/또는 HCl 을 사용하여 용액의 pH 를 조정하고, 물을 가하여 부피가 100%가 되도록 하였다.
분리된, 깨끗한 유리 용기에 적량의 프로스타글란딘을 가한 후, 상기 제조된 적량의 담체를 가하였다. 용기를 기밀(tightly) 마개로 닫고, 초음파 배스 (bath)에서 1시간 초음파처리하거나 대안으로 자성 교반 막대기로 밤새 교반하여, 프로스타글란딘을 완전히 용해시켰다. 생성된 용액을 멸균 여과하였다(0.2㎛ 필터).
실시예 1
하기의 국소 투여가능한 안과용 제제를 상기 방법으로 제조하였다.
[표]
성분 제제(w/v%) B
화합물 번호 32 (프로스타글란딘) 0.001 + 5% 과량
크레모포REL 0.5
트로메타민 0.12
붕산 0.3
만니톨 4.6
디소듐 EDTA 0.01
벤즈알코늄 클로라이드 0.01 + 5% 과량
NaOH 및/또는 HCl pH 7.4 가 되도록 적량
정제수 100% 가 되도록 적량
제제 A 의 포장 물질과의 적합성을 시험하기 위하여 하기 방법을 사용하였다. ETO-멸균 투명 LDPE, 감마-멸균 투명 LDPE, 감마-멸균 불투명 LDPE, 및 ETO-멸균 이소탁틱 폴리프로필렌 병을 얇은 직사각형 조각(2mm ×10mm)으로 잘라내었다. 이소탁틱 폴리프로필렌 병은 렉센(Rexene)TM이소탁틱 폴리프로필렌 (Huntsman Chemical, Inc., Odessa, TX)으로 만들어졌다. 약 0.5g 의 각각의 병 물질을 분리된 10mL 의 투명한 유리 앰풀로 옮겼다(이 양은 대략 5-mL-크기의 생성물이 상호작용할 수 있는 표면적에 대응한다). 각각의 유리 앰풀을 5 mL 의 제제 A 로 충진하고, 밀봉하였다. 증발 효과를 제거하기 위하여 포장 물질을 이러한 방법으로 시험하였다. 밀봉한 앰풀을 55℃에서 오븐에 저장하고, HPLC 분석을 위하여 지시된 시간에 꺼내었다. 제제 A에서의 프로스타글란딘의 안정성을 델타-팩(Delta-Pak)TMC-18 예비컬럼(precolumn)에 연결된 델타-팩TMC-18 컬럼(150 ×4.6mm), 5㎛, 100Å 을 사용하는 반(semi)-구배 HPLC 방법을 사용하여 평가하였다. 참조 표준 용액은 물/메탄올(70:30) 용액 중에 프로스타글란딘을 포함하였다.
이동상 A : 1-옥탄설폰 산 소듐 염(100mM); pH=3.7
이동상 B : 아세토니트릴/메탄올(10:1)
주입 부피 : 100㎕
검출기 : 220nm
컬럼 온도 : 25℃
반-구배 유속 : 1.6mL/분
[표]
실행 시간(분) 이동상 A 유속(mL/분) 이동상 B 유속(mL/분)
0 0.94 0.66
1 0.94 0.66
35 0.94 0.66
40 0.16 1.44
45 0.94 0.66
50 0.94 0.66
적합성 시험의 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1] 제제 A 의 적합성
시점주식회사 약물 잔류 백분율(55℃)
투명 유리 앰풀(비-멸균) 투명 LDPE 병(ETO 멸균) 투명 LDPE 병(감마 멸균) 불투명-LDPE 병(감마 멸균) 이소탁틱폴리프로필렌(ETO 멸균)
초기 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
2 99.5 96.1 91.4 92.0 102.2
4 94.6 93.5 86.6 88.6 100.0
8 96.3 93.2 80.6 82.8 101.0
%변화(8주-초기) (-)2.7% (-)6.8% (-)19.4% (-)17.2% (+)1.0%
실시예 2
하기의 국소 투여가능한 안과용 제제를 상기 방법으로 제조하였다.
[표]
성분 제제(w/v%) B
화합물 번호 32 (프로스타글란딘) 0.001 + 5% 과량
크레모포REL 0.1
트로메타민 0.12
붕산 0.3
만니톨 4.6
디소듐 EDTA 0.01
벤즈알코늄 클로라이드 0.01 + 5% 과량
NaOH 및/또는 HCl pH 7.4 가 되도록 적량
정제수 100% 가 되도록 적량
제제 B 의 유리, LDPE, 및 폴리프로필렌 용기와의 적합성을 상기 제제 A 에 대한 실시예 1의 방법으로 약물의 안정성을 모니터하여 측정하였다. 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2] 제제 B 의 적합성
시점주식회사 약물 잔류 백분율(55℃)
투명 유리 앰풀(비-멸균) 투명 LDPE 병(ETO 멸균) 투명 LDPE 병(감마 멸균) 불투명-LDPE 병(감마 멸균) 이소탁틱폴리프로필렌(ETO 멸균)
초기 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
2 97.2 96.2 89.4 88.4 96.3
4 96.5 94.5 84.6 82.9 97.3
8 96.8 92.7 79.2 77.9 97.0
%변화(8주-초기) (-)3.2% (-)7.3% (-)20.8% (-)22.1% (-)3.0%
실시예 3
하기의 국소 투여가능한 안과용 제제를 상기 방법으로 제조하였다.
[표]
성분 제제(w/v%) C
화합물 번호 32 (프로스타글란딘) 0.003
HCO-40 0.5
트로메타민 0.12
붕산 0.3
만니톨 4.6
디소듐 EDTA 0.01
벤즈알코늄 클로라이드 0.015
NaOH 및/또는 HCl pH 6.0 이 되도록 적량
정제수 100% 가 되도록 적량
제제 C 의 비-멸균 신디오탁틱 폴리프로필렌 병, ETO-멸균 신디오탁틱 폴리프로필렌 병, 및 이소탁틱 폴리프로필렌(렉센R) 병에서의 적합성을 다음과 같이 측정하였다. 병을 5 mL 의 멸균 제제 C 로 충진하고, 55℃에서 오븐에 저장하고, 상기한 바와 같이 HPLC 분석을 위하여 지시된 시점에 꺼내었다. 신디오탁틱 폴리프로필렌 병은 FINA 3721WZ 신디오탁틱 폴리프로필렌(FINA Oil and Chemical Co., Dallas, TX.)으로 만들어졌다. 적합성 결과를 하기 표 3 및 4 에 나타내었다. 표 3 은 제제 C 의 비-멸균 대 ETO-멸균 신디오탁틱 폴리프로필렌 병에서의 적합성을 비교한다. 표 4 는 제제 C 의 비-멸균 이소탁틱 및 신디오탁틱 폴리프로필렌 병에서의 적합성을 비교한다.
[표 3] 제제 C 의 멸균 대 비-멸균 폴리프로필렌 병에서의 적합성
시점 주식회사 약물 잔류 백분율(55℃)
신디오탁틱 폴리프로필렌 병(비-멸균) 신디오탁틱 폴리프로필렌 병(ETO 멸균)
초기 100.0 100.0
2 98.6 99.5
4 97.8 98.7
%변화 (4주-초기) (-)2.2% (-)1.3%
[표 4] 제제 C 의 이소탁틱 대 신디오탁틱 폴리프로필렌 병에서의 적합성
시점 주식회사 약물 잔류 백분율(55℃)
이소탁틱 폴리프로필렌 병(비-멸균) 신디오탁틱 폴리프로필렌 병(비-멸균)
초기 100.0 100.0
2 100.5 98.4
4 99.8 96.4
8 98.0 97.2
%변화 (8주-초기) (-)2.0% (-)2.8%
실시예 4
하기의 국소 투여가능한 안과용 제제를 상기 방법으로 제조하였다.
[표]
성분 제제(w/v%) D
화합물 번호 2 (프로스타글란딘) 0.012 + 5% 과량
크레모포REL 0.5
소듐 아세테이트(트리하이드레이트) 0.07
만니톨 4.3
디소듐 EDTA 0.1
벤즈알코늄 클로라이드 0.01 + 5% 과량
NaOH 및/또는 HCl pH 5.0 이 되도록 적량
정제수 100% 가 되도록 적량
제제 D 의 프로스타글란딘의 투명 유리, ETO-멸균 LDPE, 및 ETO-멸균 이소탁틱 폴리프로필렌 병에서의 안정성을 다음과 같이 평가하였다.
병을 멸균 제제 D 로 충진하고, 65℃에서 오븐에 저장하고, HPLC 분석을 위하여 지시된 시간에 꺼내었다. 이 경우, 스페리소브(Spherisorb)R10 ODS(2) 가 충진된 페노메넥스(Phenomenex) 150 ×4.6mm HPLC 컬럼을 사용하여 HPLC 데이타를 산출하였다. 이동상은 포스페이트 560mL 대 아세토니트릴 440mL 이고, pH 약 8.5 로 조정하였다. 유속은 1mL/분이고, 검출기는 220nm UV 이며, 주입량은 20mcL 이었다. 적합성 결과를 도 1 에 나타내었다.
실시예 5
하기의 국소 투여가능한 안과용 제제를 상기 방법으로 제조하였다.
[표]
성분 제제(w/v%) E
화합물 번호 2 (프로스타글란딘) 0.012 + 5% 과량
크레모포REL 1.5
소듐 아세테이트(트리하이드레이트) 0.07
만니톨 4.3
디소듐 EDTA 0.1
벤즈알코늄 클로라이드 0.01 + 5% 과량
NaOH 및/또는 HCl pH 5.0 이 되도록 적량
정제수 100% 가 되도록 적량
65℃에서 제제 E 의 프로스타글란딘의 투명 유리, LDPE, 및 이소탁틱 폴리프로필렌 병에서의 안정성을 제제 D 에 대한 실시예 4 에서 기술한 방법에 따라 평가하였다. 결과를 도 2 에 나타내었다.
실시예 6
하기의 국소 투여가능한 안과용 제제를 상기 방법으로 제조하였다.
[표]
성분 제제(w/v%) F
화합물 번호 2 (프로스타글란딘) 0.012 + 5% 과량
크레모포REL 2.0
소듐 아세테이트(트리하이드레이트) 0.07
만니톨 4.3
디소듐 EDTA 0.1
벤즈알코늄 클로라이드 0.01 + 5% 과량
NaOH 및/또는 HCl pH 5.0 이 되도록 적량
정제수 100% 가 되도록 적량
65℃에서 제제 F 의 프로스타글란딘의 투명 유리, LDPE, 및 이소탁틱 폴리프로필렌 병에서의 안정성을 제제 D 에 대한 실시예 4 에서 기술한 방법에 따라 평가하였다. 결과를 도 3 에 나타내었다.
실시예 7
하기의 국소 투여가능한 안과용 제제를 상기 방법으로 제조하였다.
[표]
성분 제제(w/v%) G
화합물 번호 2 (프로스타글란딘) 0.012 + 5% 과량
크레모포REL 1.0
소듐 아세테이트(트리하이드레이트) 0.07
만니톨 4.3
디소듐 EDTA 0.1
벤즈알코늄 클로라이드 0.01 + 5% 과량
NaOH 및/또는 HCl pH 5.0 이 되도록 적량
정제수 100% 가 되도록 적량
65℃에서 제제 G 의 프로스타글란딘의 투명 유리, LDPE, 및 이소탁틱 폴리프로필렌 병에서의 안정성을 제제 D 에 대한 실시예 4 에서 기술한 방법에 따라 평가하였다. 결과를 도 4 에 나타내었다.
본 발명을 일정한 바람직한 구체예로써 기술하였다; 그러나, 이것은 그 정신 또는 본질적인 특성에서 벗어나지 않으면서 다른 특별한 형태 또는 그의 변형으로 구체화될 수 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 상기 구체예는 모든 점에서 예시이고, 한정되지 않는 것으로 간주되며, 본 발명의 범위는 상기한 것보다는 첨부한 청구의 범위에 의하여 지시된다.

Claims (9)

  1. a) 치료학적 유효량의 하나 이상의 프로스타글란딘 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 수성 프로스타글란딘 조성물; 및
    b) 수성 프로스타글란딘 조성물이 포장된 폴리프로필렌 용기
    를 포함하는 프로스타글란딘 생성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 프로스타글란딘이 (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산; (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사-16,17, 18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 이소프로필 에스테르; (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 t-부틸 에스테르; (5Z)-(9S,11R,15R)-15-사이클로헥실-3-옥사-9,11,15-트리하이드록시-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 이소프로필 에스테르; (5Z)-(9R,11R,15S)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사-16,17, 18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 이소프로필 에스테르; (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 아마이드; (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 N,N-디메틸아마이드; (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사-16,17,18,19, 20-펜타노르-5-프로스테노 산 1-메틸사이클로헥실 에스테르; (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 1-메틸사이클로펜틸 에스테르; (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 사이클로펜틸 에스테르; (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 2,2-디메틸프로필 에스테르; (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 아다만틸 에스테르; (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 2,6-디이소프로필페닐 에스테르; (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 2,6-디메틸페닐 에스테르; (5Z,13E)-(9S,11R,15R)-3-옥사-9,11,15-트리하이드록시-16-(3-클로로펜옥시)-17,18,19,20-테트라노르-5,13-프로스타디에노 산 이소프로필 에스테르; (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11-하이드록시-15-메톡시-3-옥사-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 t-부틸 에스테르; (5Z)-(9R,11R,15R)-15-사이클로헥실-3-옥사-9,11,15-트리하이드록시-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 이소프로필 에스테르; (5E)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 이소프로필 에스테르; (5Z)-(9R,11R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11-하이드록시-3-옥사-15-옥소-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 t-부틸 에스테르; (5Z)-(9S,11R,15R)-3-옥사-17-페닐-9,11,15-트리하이드록시-18,19,20-트리노르-5-프로스테노 산 이소프로필 에스테르; (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-1-(디메틸아미노)-3-옥사-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스텐-11,15-디올; (5Z)-(9R, 11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테놀; (9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11-하이드록시-3-티아-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스티노 산; 라타노프로스트(PhXA41); 클로프로스테놀 이소프로필 에스테르; (5Z)-(9S,11R,15R)-1-데카복시-1-(피발로일옥시)메틸 -9,11,15-트리하이드록시-16-[(3-클로로페닐)옥시]-17,18,19,20-테트라노르-5-프로스테노 산; (5Z)-(9S,11R,15R)-1-데카복시-1-(피발로일옥시)메틸-9,11,15-트리하이드록시-16-[(3-클로로페닐)옥시]-17,18,19,20-테트라노르-5,13-프로스타디에노 산; (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 이소프로필 에스테르; (5Z)-(9S,11R,15S)-15-사이클로헥실-9,11,15-트리하이드록시-16,17,18, 19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 이소프로필 에스테르; (5Z,13E)-(9S,11R,15R)-9,11,15-트리하이드록시-16-(3-클로로펜옥시)-17,18,19,20-테트라노르-5,13-프로스타디에노 산 아마이드; PGF2α이소프로필 에스테르; 및 플루프로스테놀 이소프로필 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 프로스타글란딘 생성물.
  3. 제 3 항에 있어서, 프로스타글란딘이 (5Z)-(9R,11R,15R)-9-클로로-15-사이클로헥실-11,15-디하이드록시-3-옥사 -16,17,18,19,20-펜타노르-5-프로스테노 산 이소프로필 에스테르; 및 플루프로스테놀 이소프로필 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 프로스타글란딘 생성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 조성물을 국소적인 안과 투여에 적합하게 하고, 계면활성제가 폴리에톡실화 피마자유를 포함하는 프로스타글란딘 생성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 폴리에톡실화 피마자유가 PEG-2 내지 PEG-200 피마자유; 및 PEG-5 내지 PEG-200 경화 피마자유로 구성된 군으로부터 선택된 프로스타글란딘 생성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 폴리프로필렌 용기가 국소적 송달에 적합한 폴리프로필렌 병이고, 폴리프로필렌이 이소탁틱 폴리프로필렌, 신디오탁틱 폴리프로필렌, 및 이소탁틱과 신디오탁틱 폴리프로필렌의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 프로스타글란딘 생성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 수성 프로스타글란딘 조성물을 국소적인 안과 투여에 적합하게 하고, 폴리프로필렌 용기가 국소적인 눈으로의 송달에 적합한 소용량의 병인 프로스타글란딘 생성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 폴리프로필렌 용기가 타원형의 신디오탁틱 폴리프로필렌 병인 프로스타글란딘 생성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 수성 프로스타글란딘 조성물이 안과학적으로 허용되는 보존제를 포함하는 다회-투여 조성물인 프로스타글란딘 생성물.
KR1020007000399A 1998-07-14 1999-06-15 프로스타글란딘 생성물 KR20010021835A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9278698P 1998-07-14 1998-07-14
US60/092,786 1998-07-14
PCT/US1999/013276 WO2000003736A1 (en) 1998-07-14 1999-06-15 Prostaglandin product

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010021835A true KR20010021835A (ko) 2001-03-15

Family

ID=22235155

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007000399A KR20010021835A (ko) 1998-07-14 1999-06-15 프로스타글란딘 생성물

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1011728B1 (ko)
JP (2) JP2002520368A (ko)
KR (1) KR20010021835A (ko)
CN (1) CN1146423C (ko)
AR (1) AR019773A1 (ko)
AT (1) ATE285795T1 (ko)
AU (1) AU743607B2 (ko)
BR (1) BR9906597A (ko)
CA (1) CA2295512C (ko)
DE (1) DE69922916T2 (ko)
ES (1) ES2234270T3 (ko)
HK (1) HK1028563A1 (ko)
PT (1) PT1011728E (ko)
TW (1) TW585769B (ko)
WO (1) WO2000003736A1 (ko)
ZA (1) ZA997794B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101027454B1 (ko) * 2002-08-23 2011-04-06 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 안정한 점안액

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE285795T1 (de) * 1998-07-14 2005-01-15 Alcon Mfg Ltd Polypropylenbasierte behälter für prostaglandin- enthaltende produkte
HUP0200258A2 (hu) 1999-03-05 2002-05-29 The Procter & Gamble Co. C16-telítetlen FP-szelektív prosztaglandin analógok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
US6740772B1 (en) * 1999-09-10 2004-05-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Prostaglandin derivatives
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
KR100854056B1 (ko) * 2000-09-13 2008-08-26 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 점안액
WO2002022106A2 (en) * 2000-09-14 2002-03-21 Novartis Ag Stable ophthalmic preparation
KR101014638B1 (ko) 2002-03-18 2011-02-16 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 고온 멸균이 가능한 점안 용기
EP1666043B1 (en) * 2003-07-31 2009-12-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Product containing prostaglandin
CN102526064A (zh) * 2004-12-09 2012-07-04 参天制药株式会社 含有分子内具有氟原子的前列腺素的制品
JP4753178B2 (ja) * 2004-12-24 2011-08-24 参天製薬株式会社 プロスタグランジンＦ２α誘導体含有製品
PT1829545E (pt) * 2004-12-24 2012-05-21 Santen Pharmaceutical Co Ltd Produtos contendo derivado de prostaglandina f2á
US8030349B2 (en) * 2005-08-02 2011-10-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Method for prevention of degradation of thermally unstable medicament
JP5252787B2 (ja) * 2005-08-02 2013-07-31 参天製薬株式会社 熱的に不安定な薬物の分解抑制方法
CN103768070A (zh) * 2006-03-13 2014-05-07 株式会社·R-技术上野 水性组合物
CN105566192B (zh) * 2006-10-02 2019-01-22 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的前列腺素及相关化合物的前药
US8455513B2 (en) 2007-01-10 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
US20100120908A1 (en) 2007-02-07 2010-05-13 Teika Pharmaceutical Co., Ltd Eye drop preparation comprising latanoprost
JP5327809B2 (ja) * 2007-08-29 2013-10-30 わかもと製薬株式会社 ラタノプロスト含有水性医薬組成物
CA2702478C (en) * 2007-10-16 2014-12-09 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Ophthalmic composition
TWI544927B (zh) * 2008-03-17 2016-08-11 愛爾康研究有限公司 具有低濃度的表面活性劑以促進治療劑之生物可利用性的藥學組成物
JP2009256281A (ja) * 2008-04-21 2009-11-05 Teika Seiyaku Kk イソプロピルウノプロストン含有点眼剤組成物
EP2127638A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
US20100087540A1 (en) * 2008-10-07 2010-04-08 R-Tech Ueno, Ltd. Pharmaceutical composition
RU2482851C2 (ru) * 2009-02-20 2013-05-27 Микро Лабс Лимитед Хранение стабильного продукта простагландина
CA2929545C (en) 2009-05-01 2019-04-09 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease
DE102009021372A1 (de) * 2009-05-14 2010-11-18 Ursapharm Arzneimittel Gmbh Phosphatfreie pharmazeutische Zusammensetzung zur Glaukombehandlung
TW201113022A (en) * 2009-09-01 2011-04-16 R Tech Ueno Ltd Composition for ocular local-administration for treating ocular hypertension and glaucoma
MX2012003296A (es) 2009-09-17 2012-04-20 Senju Pharma Co Gotas oculares acuosas que contienen latanoprost, y metodo para inhibir la adsorcion de latanoprost a una resina.
WO2012051116A1 (en) * 2010-10-12 2012-04-19 The Medicines Company Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
US8658676B2 (en) 2010-10-12 2014-02-25 The Medicines Company Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
EP2452669A1 (en) 2010-10-29 2012-05-16 Omnivision GmbH Ophthalmic composition
EP2567689A1 (en) 2011-09-12 2013-03-13 Visiotact Pharma Ophthtalmic compositions comprising prostaglandin F2 alpha derivatives and hyaluronic acid
CN109528721B (zh) 2013-03-15 2021-10-01 爱瑞制药公司 联合治疗
TWI612960B (zh) * 2014-01-10 2018-02-01 Santen Pharmaceutical Co Ltd 吡啶基胺基乙酸化合物及含聚氧乙烯蓖麻油之醫藥組成物
KR102281620B1 (ko) 2014-01-10 2021-07-23 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 피리딜아미노아세트산 화합물을 함유하는 의약 조성물
EP3231430A4 (en) * 2014-12-12 2018-08-08 Kowa Company, Ltd. Composition
US9643927B1 (en) 2015-11-17 2017-05-09 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
JP6907319B2 (ja) * 2016-08-31 2021-07-21 アエリエ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 眼科用組成物
AU2018243687C1 (en) 2017-03-31 2020-12-24 Alcon Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
WO2020056345A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA88963B (en) * 1987-02-27 1989-11-29 Allergan Inc Prostaglandins useful for lowering intraocular pressure
JP3256997B2 (ja) * 1990-08-30 2002-02-18 千寿製薬株式会社 安定な水性製剤
US5425480A (en) * 1992-12-17 1995-06-20 Ryder International Corporation Dose dispenser having a molded plastic housing with a cavity and a metallic foil wall covering the cavity
US5631287A (en) * 1994-12-22 1997-05-20 Alcon Laboratories, Inc. Storage-stable prostaglandin compositions
JPH09124484A (ja) 1995-10-27 1997-05-13 Schering Purau Kk 点眼剤
ATE285795T1 (de) * 1998-07-14 2005-01-15 Alcon Mfg Ltd Polypropylenbasierte behälter für prostaglandin- enthaltende produkte

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101027454B1 (ko) * 2002-08-23 2011-04-06 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 안정한 점안액

Also Published As

Publication number Publication date
EP1011728B1 (en) 2004-12-29
ATE285795T1 (de) 2005-01-15
AR019773A1 (es) 2002-03-13
WO2000003736A1 (en) 2000-01-27
BR9906597A (pt) 2000-07-18
ZA997794B (en) 2001-01-02
CA2295512A1 (en) 2000-01-14
CN1146423C (zh) 2004-04-21
CN1272063A (zh) 2000-11-01
EP1011728A1 (en) 2000-06-28
AU4822099A (en) 2000-02-07
DE69922916T2 (de) 2005-06-09
HK1028563A1 (en) 2001-02-23
JP2002520368A (ja) 2002-07-09
ES2234270T3 (es) 2005-06-16
PT1011728E (pt) 2005-03-31
CA2295512C (en) 2009-05-26
DE69922916D1 (de) 2005-02-03
JP2010100652A (ja) 2010-05-06
AU743607B2 (en) 2002-01-31
TW585769B (en) 2004-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1011728B1 (en) Polypropylene containers for prostaglandin products
US6235781B1 (en) Prostaglandin product
US5631287A (en) Storage-stable prostaglandin compositions
US6011062A (en) Storage-stable prostaglandin compositions
MXPA96003560A (en) Compositions of stable prostaglandines enalmacenamie
RU2482851C2 (ru) Хранение стабильного продукта простагландина
US9539262B2 (en) Ophthalmic composition comprising a prostaglandin
ES2460967T3 (es) Método para la prevención de la degradación de una sustancia térmicamente inestable
US20040079671A1 (en) Medicinal product packaging
DE DK et al. POLYPROPYLENBASIERTE BEHÄLTER FÜR PROSTAGLANDIN-ENTHALTENDE PRODUKTE RECIPIENTS A BASE DE POLYPROPYLENE POUR DES PRODUITS DE PROSTAGLANDINE
MXPA00002550A (es) Producto de prostaglandina
BR102017015818A2 (pt) Composição farmacêutica oftálmica de latanoprosta para tratamento de glaucoma e seu respectivo uso
BR102017024305A2 (pt) Composição farmacêutica oftálmica de travoprosta para tratamento de glaucoma
BR102017010943A2 (pt) composição farmacêutica oftálmica de bimatoprosta para tratamento de glaucoma e seu respectivo uso

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application