详细说明
本文所用的“水性前列腺素组合物”是指含至少一种前列腺素和大量水的水性组合物,其中水是构成该组合物的连续相。
本文所用的“聚丙烯”是指基本不含(如少于约5(重量)%)非聚丙烯烯烃的聚丙烯。术语聚丙烯包括:例如全同立构聚丙烯、间同立构聚丙烯以及全同立构和间同立构聚丙烯的共混物。
术语“前列腺素”即“PG”一般用来表示前列腺烷酸(1)的衍生物和类似物的一类化合物。PG也可例如根据它们的五元环结构进行分类,采用字母来标识,如大家知道的PG的A-J系列。PG还可根据侧链上不饱和键的个数进行分类,如PG1(13,14-不饱和键),PG2(13,14-和5,6-不饱和键)以及PG3(13,14-,5,6-和17,18-不饱和键)。参见美国专利5631287,该专利全部内容已列入本文供参考。
可用于本发明的前列腺素包括所有药用前列腺素,它们的衍生物及类似物,以及它们的药用酯和盐。这类前列腺素包括天然化合物:PGE1、PGE2、PGE3、PGF1α、PGF2α、PGF3α、PGD2以及PG12(前列环素),以及或多或少具有类似生物活性的这些化合物的类似物和衍生物。天然前列腺素的类似物包括(但不受此限制):烷基取代物(如15-甲基或16,16-二甲基取代物),它们通过降低生物代谢作用而具有增强或持续性的效能或能改变作用的选择性;饱和(如13,14-二氢)或不饱和的(如2,3-二脱氢、13,14-二脱氢)类似物,它们通过降低生物代谢作用而具有持续性的效能或会改变作用的选择性;缺失的(如11-脱氧、9-脱氧-9-亚甲基)或取代的如氯(或卤素)代氧(如9β-氯代)、氧代碳(如3-氧杂)、低级烷基代氧(如9-甲基)、氢代氧(如1-CH2OH、1-CH2O酰基)的类似物,它们能提高化学稳定性和/或作用的选择性;以及ω-链改性的(如18,19,20三去甲-17-苯基、17,18,19,20-四去甲-16-苯氧基)类似物,它们可提高作用的选择性和降低生物代谢作用。这些前列腺素的衍生物包括其所有药用盐和酯,它们可通过将相应的醇或根据需要的有机酸试剂与前列腺素的1-羧基基团或任何羟基基团相连接。应该指出,术语“类似物”和“衍生物”包括具有与前列腺素本身的相似功能和生理响应的化合物。
适用于本发明产品中的前列腺素的具体实例包括下列化合物:化合物序号:
1.(5Z)-(9R,11R,15R)-9-氯-15-环己基-11,15-二羟基-3-氧杂-16,17,18,19,20-五去甲-5-前列腺烯酸(prostenoic acid),
2.(5Z)-(9R,11R,15R)-9-氯-15-环己基-11,15-二羟基-3-氧杂-16,17,18,19,20-五去甲-5-前列腺烯酸异丙酯,
3.(5Z)-(9R,11R,15R)-9-氯-15-环己基-11,15-二羟基-3-氧杂-16,17,18,19,20-五去甲-5-前列腺烯酸叔丁酯,
4.(5Z)-(9S,11R,15R)-15-环己基-3-氧杂-9,11,15-三羟基-16,17,18,19,20-五去甲-5-前列腺烯酸异丙酯,
5.(5Z)-(9R,11R,15S)-9-氯-15-环己基-11,15-二羟基-3-氧杂-16,17,18,19,20-五去甲-5-前列腺烯酸异丙酯,
6.(5Z)-(9R,11R,15R)-9-氯-15-环己基-11,15-二羟基-3-氧杂-16,17,18,19,20-五去甲-5-前列腺烯酸酰胺,
7.(5Z)-(9R,11R,15R)-9-氯-15-环己基-11,15-二羟基-3-氧杂-16,17,18,19,20-五去甲-5-前列腺烯酸N,N-二甲基酰胺,
8.(5Z)-(9R,11R,15R)-9-氯-15-环己基-11,15-二羟基-3-氧杂-16,17,18,19,20-五去甲-5-前列腺烯酸1-甲基环己酯,
9.(5Z)-(9R,11R,15R)-9-氯-15-环己基-11,15-二羟基-3-氧杂-16,17,18,19,20-五去甲-5-前列腺烯酸1-甲基环戊酯,
10.(5Z)-(9R,11R,15R)-9-氯-15-环己基-11,15-二羟基-3-氧杂-16,17,18,19,20-五去甲-5-前列腺烯酸环戊酯,
11.(5Z)-(9R,11R,15R)-9-氯-15-环己基-11,15-二羟基-3-氧杂-16,17,18,19,20-五去甲-5-前列腺烯酸2,2-二甲基丙酯,
12.(5Z)-(9R,11R,15R)-9-氯-15-环己基-11,15-二羟基-3-氧杂-16,17,18,19,20-五去甲-5-前列腺烯酸金刚烷基酯,
13.(5Z)-(9R,11R,15R)-9-氯-15-环己基-11,15-二羟基-3-氧杂-16,17,18,19,20-五去甲-5-前列腺烯酸2,6-二异丙基苯基酯,
14.(5Z)-(9R,11R,15R)-9-氯-15-环己基-11,15-二羟基-3-氧杂-16,17,18,19,20-五去甲-5-前列腺烯酸-2,6-二甲基苯基酯,
15.(5Z,13E)-(9S,11R,15R)-3-氧杂-9,11,15,-三羟基-16-(3-氯苯氧基)-17,18,19,20-四去甲-5,13-前列腺二烯酸异丙酯,
16.(5Z)-(9R,11R,15R)-9-氯-15-环己基-11-羟基-15-甲氧基-3-氧杂-16,17,18,19,20-五去甲-5-前列腺烯酸叔丁酯,
17.(5Z)-(9R,11R,15R)-15-环己基-3-氧杂-9,11,15-三羟基-16,17,18,19,20-五去甲-5-前列腺烯酸异丙酯,
18.(5E)-(9R,11R,15R)-9-氯-15-环己基-11,15-二羟基-3-氧杂-16,17,18,19,20-五去甲-5-前列腺烯酸异丙酯,
19.(5Z)-(9R,11R)-9-氯-15-环己基-11-羟基-3-氧杂-15-氧代-16,17,18,19,20-五去甲-5-前列腺烯酸叔丁酯,
20.(5Z)-(9S,11R,15R)-3-氧杂-17-苯基-9,11,15-三羟基-18,19,20-三去甲-5-前列腺烯酸异丙酯,
21.(5Z)-(9R,11R,15R)-9-氯-15-环己基-1-(二甲氨基)-3-氧杂-16,17,18,19,20-五去甲-5-前列腺烯-11,15-二醇,
22.(5Z)-(9R,11R,15R)-9-氯-15-环己基-11,15-二羟基-3-氧杂-16,17,18,19,20-五去甲-5-前列腺烯醇
23.(9R,11R,15R)-9-氯-15-环己基-11-羟基-3-硫杂-16,17,18,19,20-五去甲-13-前列腺炔酸,
24.Latanoprost(PhXA41),
25.氯前列醇异丙酯,
26.(5Z)-(9S,11R,15R)-1-脱羧基-1-(新戊酰氧基)甲基-9,11,15-三羟基-16-[(3-氯苯基)氧]-17,18,19,20-四去甲-5-前列腺烯酸,
27.(5Z)-(9S,11R,15R)-1-脱羧基-1-(新戊酰氧基)甲基-9,11,15-三羟基-16-[(3-氯苯基)氧]-17,18,19,20-四去甲-5,13-前列腺二烯酸,
28.(5Z)-(9R,11R,15R)-9-氯-15-环己基-11,15-二羟基-16,17,18,19,20-五去甲-5-前列腺烯酸异丙酯,
29.(5Z)-(9S,11R,15S)-15-环己基-9,11,15-三羟基-16,17,18,19,20-五去甲-5-前列腺烯酸异丙酯,
30.(5Z,13E)-(9S,11R,15R)-9,11,15-三羟基-16-(3-氯苯氧基)-17,18,19,20-四去甲-5,13-前列腺二烯酸酰胺,
31.PGF2α异丙酯,以及
32.氟前列醇异丙酯。
上述所有化合物都是大家所知道的,优选用于本发明组合物中的前列腺素是上述化合物2和化合物32。
包装在本发明聚丙烯容器中的前列腺素组合物可适用于任何给药方式,适用向耳朵、鼻或眼睛局部给药的组合物是优选的,而制得的向眼睛局部给药的组合物是最优选的。
为了有助于前列腺素的稳定或在组合物中的分散,本发明水性组合物除含一种或多种前列腺素外,还包含至少一种表面活性剂。表面活性剂还能抑制或阻止容器壁对前列腺素的吸附。该表面活性剂可以是任何药用表面活性剂如药用的阳离子、阴离子或非离子表面活性剂。适用的表面活性剂实例包括聚乙氧基化蓖麻油如PEG-2-PEG-200蓖麻油及PEG-5-PEG-200氢化蓖麻油。这类聚乙氧基化蓖麻油包括由Rhone-Poulenc(Cranbury,New Jersey)制造的、商标名为Alkamuls的聚乙氧基化蓖麻油,由BASF(Parsippany,New Jersey)制造的、商标名为Cremophor的聚乙氧基化蓖麻油以及由NikkoChemical Co.Ltd(Tokyo,Japan)制造的商标名为Nikkol的聚乙氧基化蓖麻油。优选的聚乙氧基化蓖麻油是PEG-15-PEG-50蓖麻油,更优选的聚乙氧基化蓖麻油是PEG-30-PEG-35蓖麻油。采用称为CremophorEL和AlkamulsEL-620的聚乙氧基化蓖麻油是最优选的。优选的聚乙氧基化氢化蓖麻油是PEG-25-PEG-55氢化蓖麻油,最优选的聚乙氧基化氢化蓖麻油是PEG-40氢化蓖麻油如NikkolHCO-40。
本发明的水性组合物任选地包含其它配方成分,如抗菌防腐剂、渗透剂(tonicity agents)及缓冲剂。许多这类配方成分都是众所周知的。适用于多剂量的眼局部给药配方中的抗菌防腐剂的实例包括:氯苄烷铵、硫柳汞、氯代丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二钠、山梨酸、Polyquad以及技术熟练人员已知的其它相当的防腐剂。一般来说,这类防腐剂(如果使用的话)的用量在约0.001与约1.0(重量)%之间。可被用来调整配方渗透性的适用助剂的实例包括:氯化钠、氯化钾、甘露糖醇、葡萄糖、甘油及丙二醇。这类助剂(如果使用的话)的用量在约0.1与约10.0(重量)%之间。适用的缓冲剂包括乙酸、柠檬酸、碳酸、磷酸、硼酸、它们的药用盐以及氨基丁三醇。这类缓冲剂(如果使用的话)的用量在约0.001与约1.0(重量)%之间。
本发明的组合物还可另外包含能起到持续释放作用和/或使人舒适的成分。这类成分包括:高分子量阴离子粘液拟态(mucomimetic)聚合物和胶化多糖,如公开在美国专利4861760(Mazuel等人)、美国专利4911920(Jani等人)以及共同转让美国专利申请08/108824(Lang等人)中的那些组分。这些专利和专利申请中有关上述聚合物的内容在此列入本文供参考。
组合物可配制成适用于以水性组合物给药的不同剂量形态,这对技术熟练人员来说是显而易见的。对优选的眼局部给药情况来说,该组合物可配制成如溶液、悬浮液或乳液。眼局部给药用组合物的pH值为3.5与8.0之间,渗透性为260-320毫渗摩尔/千克(mOsm/kg)。
优选的局部给药用水性组合物最好以“小体积”瓶包装。本文所用术语“小体积”瓶是指体积足以容纳以每天局部给药1-3次的剂量共1-2个月的液体药物的容量的瓶子,通常约20毫升或20毫升以下。例如,小体积容器包括5毫升、10毫升和15毫升三种体积以便以滴入眼睛的方式实施局部给药。由间同立构聚丙烯制造的小体积瓶较由全同立构聚丙烯制的小体积瓶更易于挤压,椭圆形瓶较圆形瓶更易于挤压。因此,适于眼局部给药的水性组合物最好以椭圆形的间同立构聚丙烯瓶包装。
通过下面实施例对本发明作进一步说明,这些实施例是说明性的而不是对本发明的限制。
配方A-G的制备
实施例1-7中所述的配方A-G的制备如下:向洁净、大小适宜的玻璃容器内加入约占体积75%的水,接着添加乙酸钠或氨基丁三醇和硼酸,继续添加甘露糖醇、EDTA、氯苄烷铵以及或CremophorEL或HCO-40,在添加下一成分前应使前一成分完全溶解。用NaOH和/或HCl调整溶液的pH值,并加水至100%体积。
在洁净的玻璃容器中加入适量的前列腺素,接着加入适量的按上述制得的赋形剂,然后盖紧瓶盖,在超声浴中经超声振动1小时或者用磁力搅拌棒搅拌过夜直至前列腺素完全溶解。然后对所得溶液进行无菌过滤(0.2微米过滤器)。
实施例1
按上述方法制备下列眼局部给药用配方:
成分 配方(w/v%)
A
No.32化合物 0.001+5%
(前列腺素) 过量
CremophorEL 0.5
氨基丁三醇 0.12
硼酸 0.3
甘露糖醇 4.6
EDTA二钠 0.01
氯苄烷铵 0.01+5%过量
NaOH和/或HCl 适量至pH7.4
纯净水 适量至100%
采用以下操作步骤来试验配方A与包装材料的相容性。将ETO灭菌的透明LDPE瓶、γ射线灭菌的透明LDPE瓶、γ射线灭菌的不透明LDPE瓶和ETO灭菌的全同立构聚丙烯瓶切成薄的长方形片(2毫米×10亳米)。全同立构聚丙烯瓶是由RexeneTM全同立构聚丙烯(HuntsmanChemical Inc.Odessa,TX)制造的。将约0.5克每种瓶用材料(这一量大约相当于与5毫升药液相互作用的表面积)分别移入10毫升透明的玻璃安瓿瓶中,然后在每个玻璃安瓿瓶中装入5毫升配方A并密封。这种试验包装材料的方法可消除蒸发的影响。将密封的安瓿瓶贮存在55℃的烘箱中,在规定时间后取出进行高压液相色谱法(HPLC)分析。以半梯度HPLC法对配方A中的前列腺素的稳定性进行评价,HPLC法使用连接有Delta-PakTMC-18预分离柱的Delta-PakTMC-18柱(150×4.6毫米),5微米,100埃,含前列腺素的水/甲醇(70∶30)溶液为参照的标准溶液。
流动相A: 1-辛基磺酸钠盐;(100mM);pH=3.7
流动相B: 乙腈/甲醇(10∶1)
进样体积: 100微升
检测器: 220纳米
柱温: 25℃
半梯度流速: 1.6毫升/分
试验时间(分) |
流动相A流速(mL/min) |
流动相B流速(mL/min) |
0135404550 |
0.940.940.940.160.940.94 |
0.660.660.661.440.660.66 |
相容性试验结果列于下表1中。
表1
配方A的相容性
时间(周) |
药物保留百分比(55℃) |
透明玻璃安瓿(未灭菌) |
透明LDPE瓶(ETO灭菌) |
透明LDPE瓶(γ射线灭菌) |
不透明LDPE瓶(γ射线灭菌) |
全同立构聚丙烯(ETO灭菌) |
起始 |
100.0 |
100.0 |
100.0 |
100.0 |
100.0 |
2 |
99.5 |
96.1 |
91.4 |
92.0 |
102.2 |
4 |
94.6 |
93.5 |
86.6 |
88.6 |
100.0 |
8 |
96.3 |
93.2 |
80.6 |
82.8 |
101.0 |
%变化(8周-起始) |
(-)2.7% |
(-)6.8% |
(-)19.4% |
(-)17.2% |
(+)1.0% |
实施例2按上述方法制备下列眼局部给药用配方:
成分 配方(w/v%)
B
No.32化合物 0.001+5%过量
(前列腺素)
CremophorEL 0.1
氨基丁三醇 0.12
硼酸 0.3
甘露糖醇 4.6
EDTA二钠 0.01
氯苄烷铵 0.01+5%过量
NaOH和/或HCl 适量至pH7.4
纯净水 适量至100%按上述实施例1中监测配方A药物稳定性的方法测定配方B与玻璃容器、LDPE容器及聚丙烯容器的相容性。测定结果列于下表2中。
表2
配方B的相容性
时间(周) |
药物保留百分比(55℃) |
透明玻璃安瓿(未灭菌) |
透明LDPE瓶(ETO灭菌) |
透明LDPE瓶(γ射线灭菌) |
不透明LDPE瓶(γ射线灭菌) |
全同立构聚丙烯(ETO灭菌) |
起始 |
100.0 |
100.0 |
100.0 |
100.0 |
100.0 |
2 |
97.2 |
96.2 |
89.4 |
88.4 |
96.3 |
4 |
96.5 |
94.5 |
84.6 |
82.9 |
97.3 |
8 |
96.8 |
92.7 |
79.2 |
77.9 |
97.0 |
%变化(8周-起始) |
(-)3.2% |
(-)7.3% |
(-)20.8% |
(-)22.1% |
(-)3.0% |
实施例3按上述方法制备下列眼局部给药用配方:
成 分 配方(w/v%)
C
No.32化合物 0.003
(前列腺素)
HCO-40 0.5
氨基丁三醇 0.12
硼酸 0.3
甘露糖醇 4.6
EDTA二钠 0.01
氯苄烷铵 0.015
NaOH和/或HCl 适量至pH6.0
纯净水 适量至100%
配方C与未经灭菌的间同立构聚丙烯瓶、ETO灭菌的间同立构聚丙烯瓶和全同立构聚丙烯(Rexene)瓶的相容性的测定步骤如下:各个瓶中分别装入5毫升无菌的配方C,然后贮存在55℃的烘箱中,在规定的时间后取出,按上述方法进行HPLC分析。间同立构聚丙烯瓶是由FINA 3721WZ间同立构聚丙烯(FINA Oil and Chemical Co.,Dallas,TX)制造的。相容性测定结果列于下表3和表4中。表3是配方C在未经灭菌的与经ETO灭菌的间同立构聚丙烯瓶中相容性的比较。表4是配方C在未经灭菌的全同立构与间同立构聚丙烯瓶中相容性的比较。
表3配方C与灭菌的和未灭菌的聚丙烯瓶的相容性比较
时间(周) |
药物保留百分比(55℃) |
间同立构聚丙烯瓶(未灭菌) |
间同立构聚丙烯瓶(ETO灭菌) |
起始 |
100.0 |
100.0 |
2 |
98.6 |
99.5 |
4 |
97.8 |
98.7 |
%变化(4周-起始) |
(-)2.2% |
(-)1.3% |
表4配方C与全同立构和间同立构聚丙烯瓶的相容性比较
时间(周) |
药物保留百分比(55℃) |
全同立构聚丙烯瓶(未灭菌) |
间同立构聚丙烯瓶(未灭菌) |
起始 |
100.0 |
100.0 |
2 |
100.5 |
98.4 |
4 |
99.8 |
96.4 |
8 |
98.0 |
97.2 |
%变化(8周-起始) |
(-)2.0% |
(-)2.8% |
实施例4按上述方法制备下列眼局部给药用配方:
成 分 配方(w/v%)
D
No.2化合物 0.012+5%
(前列腺素) 过量
CremophorEL 0.5
(三水合)乙酸钠 0.07
甘露糖醇 4.3
EDTA二钠 0.1
氯苄烷铵 0.01+5%过量
NaOH和/或HCl 适量至pH5.0
纯净水 适量至100%
对配方D中的前列腺素在透明玻璃瓶、ETO灭菌的LDPE和ETO灭菌的全同立构聚丙烯瓶中的稳定性进行评价。
在各个瓶中分别装入无菌的配方D,并贮存在65℃烘箱中,然后按规定时间取出作HPLC分析。在本实施例中,HPLC数据是采用Spherisorb10 ODS(2)填充的Phenomenex 150×4.6毫米HPLC柱测得的,流动相是560毫升磷酸盐比440毫升乙腈,pH值调整至约8.5,流速为1毫升/分,200纳米紫外光检测,进样量为20微升。相容性试验结果如图1所示。实施例5按上述方法制备下列眼局部给药用配方:
成分 配方(w/v%)
E
No.2化合物 0.012+5%过量
(前列腺素)
CremophorEL 1.5
(三水合)乙酸钠 0.07
甘露糖醇 4.3
EDTA二钠 0.1
氯苄烷铵 0.01+5%过量
NaOH和/或HCl 适量至pH5.0
纯净水 适量至100%
对配方E中的前列腺素在透明玻璃瓶、LDPE和全同立构聚丙烯瓶中稳定性的评价是按照实施例4对配方D所采用的方法在65℃下进行的。评价的结果如图2所示。实施例6按上述方法制备下列眼局部给药用配方:
成分 配方(w/v%)
F
No.2化合物 0.012+5%过量
(前列腺素)
CremophorEL 2.0
(三水合)乙酸钠 0.07
甘露糖醇 4.3
EDTA二钠 0.1
氯苄烷铵 0.01+5%过量
NaOH和/或HCl 适量至pH5.0
纯净水 适量至100%
对配方F中的前列腺素在透明玻璃瓶、LDPE和全同立构聚丙烯瓶中稳定性的评价是按照实施例4中对配方D所采用的方法在65℃下进行的。评价的结果如图3所示。实施例7按上述方法制备下列眼局部给药用配方:
成 分 配方(w/v%)
G
No.2化合物 0.012+5%过量
(前列腺素)
CremophorEL 1.0
(三水合)乙酸钠 0.07
甘露糖醇 4.3
EDTA二钠 0.1
氯苄烷铵 0.01+5%过量
NaOH和/或HCl 适量至pH5.0
纯净水 适量至100%
对配方G中的前列腺素在透明玻璃瓶、LDPE和全同立构聚丙烯瓶中稳定性的评价是按照实施例4中对配方D所采用的方法在65℃下进行的。评价的结果如图4所示。
参照优选实施方案已对本发明作了说明,不过,应该指出的是,只要不违背本发明的宗旨和基本特征,本发明还可以有其它的具体形态或变体。因此,从各方面看,上述实施方案应被认为是说明性的,而不是限制性的。本发明的范围是由所附权利要求书而不是上述说明书规定的。