TW585769B - A method of increasing the stability of an aqueous prostaglandin composition - Google Patents

A method of increasing the stability of an aqueous prostaglandin composition Download PDF

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TW585769B
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Alan L Weiner
Subhash C Airy
Cody Yarborough
Julia A Clifford
William E Mccune
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Description

A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585769 五、發明說明（1) 發明領垃 本發明是有關於-種包含有前列腺素之含水藥學缸成 物。特別的，本發明是有關於該含水前列腺素組成物包裝於 聚丙烯容器内。 發明背景 用於此處的“LDPE”，意思是指低密度聚乙烯。
前列腺素對水的低溶解度是有名的，而且它通常是不安 定的。研究者曾經嘗試以將其與不同的環糊精混合，使各種 前列腺素溶解及安定化。參考文獻，例如：EP33〇5nA2(UenQ 等人）和EP 435682A2 (Wheeler)。這些嘗試得到不同程度的成 功。 界面活性劑及/或助溶劑曾被用來與其他形態的低水溶解 度藥物一起使用。然而，添加界面活性劑及/或助溶劑，對藥 物化合物的化學安定性可能會有增強或不利的效果。參考文 獻 Surfactant Systems，Their Chemistry，Pharmacy，and Biology· (Attwood等人編著），Chapman and Hall，New York，1983，第 11 章，特別是第698-714頁。 以非離子界面活性劑，如多乙氧化蓖麻子油，作為助溶 劑的用法是已知的。參考文獻，例如，US 4,960,799 (Nagy)。 以非離子界面活性劑，如多乙氧化蓖麻子油，用於安定 懸濁液的用法也是已知的。US 4,075,333 (Josse)揭示一種安 定的維他命靜脈内注射懸濁液配方。El-Sayed等人在Int J· Pharm· 13 : 303-12 (1983)揭示一種安定的抗腫瘤藥物油/水懸 濁液。US 5,185,372 (Ushio等人）揭示一種局部投藥的維他命 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNtS)A4規格（210 X 297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- ----訂--------- 585769 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ A眼用配方，該配方是一種以非離子界面活性劑形成安定的 維他命A水介質懸濁液製劑。 美國專利第5,631，287號（Schneider)揭示一種貯存安定的 前列腺素組成物，其中包含有化學安定量的多乙氧化蓖麻子 油。 目前，只有兩種市面可購得的眼用多劑量前列腺素產品， XalatanTM (latanoprost 溶液；Upjohn)和 ReSCUlaTM(異丙基 un〇prost〇ne ; Fujisawa)。XalatanTM 包裝於聚乙烯（LDPE)容器。 根據裡面的包裝說明，此產品必須貯存於2_8〇c冷藏直到開 封。開封之後，容器可以貯存於高至25〇c的室溫六週。ResculaTM 也是包裝於聚乙烯（LDPE)容器中。 發明之概要說明 本發明為一種藥學產品，其中包含有包裝於聚丙烯容器 之含水前列腺素組成物。含水前列腺素組成物包裝於聚丙烯 容器比包裝於聚乙烯容器更為安定。 圖式之簡要說明 第1圖比較配方D於透明玻璃瓶，低密度聚乙烯瓶和同排 聚丙烯瓶在65°C的安定性。 第2圖比較配方E於透明玻璃瓶，低密度聚乙晞瓶和同排 聚丙烯瓶在65^C的安定性。 第3圖比較配方F於透明玻璃瓶，低密度聚乙烯瓶和同排 聚丙烯瓶在65^C的安定性。 第4圖比較配方G於透明玻璃瓶，低密度聚乙烯瓶和同排 聚丙烯瓶在65^C的安定性。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----'!1___________訂____ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 585769 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 Β7 五、發明說明（3) 發明之詳細說明 在此處，“含水前列腺素組成物”的意思是指包含有至少 一種前列腺素和大量水的含水組成物，其中的水構成組成物 的連續相。 在此處，“聚丙稀”的意思是指實質沒有（如，少於約5wt.%) 非聚丙烯烯類的聚丙烯。聚丙烯一詞包括，例如，同排聚丙 烯，對排聚丙烯及同排和對排聚丙烯的混合物。 “前列腺素”和“PG”通常用於說明前列腺素酸（1)之同系物 和衍生物一類的化合物。PG可以再分類，例如，依照它們的 5 -員環構造’以字母命名；A-J系列的PG是已知的。pg可再 依據側鏈上不飽和鍵的數目來分類。如，PGi(13，14_不飽和）， ?02(13，14-和5,6-不飽和）及？〇3(13，14-，5,6-和17，18-不飽和）。 參考美國專利案第5,63 1.287號，其全部内容合併為參考資料。 可用於本發明的前列腺素包括所有藥學可接受的前列腺 素，其衍生物和同系物及其藥學可接受的酯類和鹽類。這些前 列腺素包括天然的化合物：PGEl、PGA、PGA、PGFia、pGE2〆 PGEw、PCD,及PG、、前列環素（prostacyclin),及這些化合物 具有相似、較大或較小生物活性強度的同系物和衍生物。天 然前列腺素的同系物包括但不限於：烴基取代（如，15_甲基 或16,16-二甲基），被認為是以減小生物新陳代謝或改變作用 選擇性，增強或延緩藥效強度；飽和化合物（如，i3，i4_二氫） 或不飽和化合物（如，2,3_二脫氫，13，14_二脫氣），被認為生乙 減小生物新陳代謝或改變作料擇性延緩藥效強度；消去或 取代化合物（如，η-去氧，9_去網_9_亞甲基），氣（或函素）取 -6 _ I纸張尺$剌中關家標準（0卿六4規格（2, 297公3|丁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----- 訂---- 竭769 A7 B7 五、 發明說明（4) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 代氧（如，9β-氣），氧取代碳（如3_氧），低烴基取代氣（如， =)，氫取代氧（如，旧2〇11，崎⑽基），增強化°學: 安定性及/或作用選擇性；及ω-鏈修飾化合物（如，18 三降-17-苯基，17，18，19，四降_16_苯氧基)，增強作用選： 性和減小生物新陳代謝。這些前列腺素衍生物包括它們所有 藥學可接受的鹽類和醋類，它們可能以適當相關的醇類或有 機酸試劑連接到前列腺素的卜羧基團或任何羥基團。必須瞭 解的是“同系物，，和“衍生物，，包括呈現與前列腺素本身相類似 的功能和物理反應之化合物。 適用於本發明產品的前列腺素的特定實施例包括下面的 化合物： 化合物號碼 1 · (5Z)-(9R，llR，15R)-9 -氯-15-環己基 _ιι，ΐ5_二經基_3-氧_ 16，17，18，19,20-五降-5-前列腺素婦酸； (52)-(911，1111，1511)-9-氯-15-環己基-11，15-二羥基_3 16,17,18,19,20-五降-5-前列腺素埽酸異丙酯； (52)-(9尺，11115尺)-9-氯-15-環己基_1115_二羥基-3 16,17,18,19,20 -五降-5-則列腺素婦酸第三丁基醋. (5Z)-(9S，11R，15R)-15-環己基 氧 _9，u，15 三經 16，17，18，19,20-五降-5-前歹》】腺素歸酸異丙醋； (5ZH9R，l1R，15S)-9-氯-15-環已基 _u，15_二羥基_3_氧_16，17，18，19,20-五降-5-前列腺素烯酸異丙醋； (5ZH9R，llR，15R)-9-氟-15-環己基 _n，15 二羥基 _3 氧- 16，17，18，19,20-五降-5-前列腺素烯酸醯胺； 2. 3. 4. 5. 6. -----.------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 氧- 氧- 基 585769 A7 B7 五、發明說明（5) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印.製 (52)-(911，1111，151〇-9-氣-15-環己基-11，15-二經基_3_氧· 16，17,18,19,20-五降-5-前列腺素稀酸-N，N-二甲基醢胺； (52)-(9尺，1111，151〇-9-氣_15-環己基-11，15-二羥基！氧-16，17，-18，19,20-五降-5-前列腺素烯酸1-甲基環己醋； (5Z)-(9R，llR，15R)-9 -氣-15-環己基-11，15 -二經基冬氧 _ 16.17.18.19.20- 五降-5-前列腺素烯酸卜曱基環戊酯； (52)-(9尺，11尺，151〇-9-氣-15-環己基-11，15-二羥基各氧_ 16.17.18.19.20- 五降-5-前列腺素烯酸環戊酯； (5Z)-(9R，llR，15R)-9-氣-15-環己基]ι，15•二羥基冬氧 _ 16，17，18，19,20-五降-5-前列腺素烯酸2,2_二甲基丙酯； (5Z)-(9R，1 lR，15R)-9-氣-15-環己基 i 15 二羥基 _3_ 氧 _ 16.17.18.19.20- 五降-5-前列腺素烯酸金剛烷酯； (5Z)-(9R，llR，15R)-9-氣-15-環己基·η，15_二羥基-3-氧 _ 16，17，18，19,20-五降-5-前列腺素烯酸2.6_二異丙基苯 酉I ί (5Z)-(9R，llR，15R)-9-氣-15_環己基 1115 二羥基冬氧 _ 16，17，18，19,2〇-五降-5-前列腺素烯酸2.6_二甲基苯醋； 风13£)聊，1队15外3-氧_9，11，15-三羥基_16_(3_氯苯 氧基)-17，18，19,20-四降-5，13，列腺素二烯酸異丙酯； (5ZH9R，11R，15R)-9-氣-15_環己基W經基曱氧基· 3-氧-16，17，18，19,20-五降丄前列腺素烯酸第三丁基酯； (5ZH9R，11R，15R)-15-環己基 i 氧 _9，u，i5 三經基 _ 16，17，18，19,20-五降-5-前列腺素婦酸異丙_;18· (5EH9R，11R,15R)-9-氣仏環已基.1U5-二羥基 _3-氧- 8. 9. 10 11 12. 13. 14 15. 16. 17.
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- ^1J I ^ ήηΟ 585769 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（6) 16，17，18，19,20-五降-5-前列腺素烯酸異丙 19. (52)-(9尺，111〇-9-氯_15-環己基-11- 酯； 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 羥基-3-氧-15-酮基_16，17，18，19,20-五降-5-前列腺素稀酸第三丁基醋； (5ZH9S，11R，15R)-3-氧-17_ 笨基 _9iii5 三經基 _ 18，19,20-三降-5-前列腺素婦酸異丙酉旨. (5Z)-(9R，llR，15R)-9-氯-15-環？其】γ w ^ 衣己基―1—(二甲胺基）-3-氧- 16，17，18，19,20-五降-5-前列腺素烯11，15_二醇； 氣-15•環己基七，15二經基_3_氧_ 16，17，18，19,20-五降-5-前列腺素稀醇； (9R，UR，15R)-9-氣-15-環己基-U-經基-3-硫 _ 16，17，18，19,20-五降-13-前列腺素块酸； Latanoprost (PhXA41)； Cloprostenol異丙酯； (5ZH9SJ 1R，15R)小去敌基小（三甲基乙醯氧基）甲基· 9，11，15-三經基-16-[(3-氣苯基）氧基]]7，18，19,2〇_四降_ 5-前列腺素烯酸； (SZHMjmSRM-去敌基(三甲基乙醯氧基）甲基_ 9，11，15-三經基-16_[(3-氣苯基）氧基卜1718，19,2〇_四降_ 5，13-前列腺素二烯酸； (5Z)-(9R，llR，15R)-9-氯-15-環己基 _1115_二經基_ 16.17.18.19.20- 五降-5-前列腺素烯酸異丙醋； (5ZH9S，11R，15S)-15-環己基_三經基_ 16.17.18.19.20- 五降-5-前列腺素烯酸異丙醋； (5Z，13E)-(9S，11R，15R)-9，11，15-三羥基-16·(3·氯苯氧基）_ -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----·--------------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585769 A7 ---------_______ 五、發明說明（7) 17’18’19’20-四降-5，13-前列腺素二烯酸醯胺； 31· PGF2a異丙酯；及 32· Fluprostenol異丙酯。 所有前面的這些化合物都县P A ^ 初郡疋已知的。可用於本發明組成 物較佳的前列腺素為上面的化合物2和32。 依照本發明包裝於聚丙稀容器的前列腺素組成物適用於 任何途徑的投藥。適合用為局部投藥於耳朵，鼻子或眼睛的 組成物是較佳的，而其中局部投藥於眼睛的組成物是最佳的。 除了-個或更多個前列腺素之外，本發明含水組成物也 包含有至少-個界面活性劑，幫助前列腺素溶解或分散於組 成物中。界面活性劑也會減少或避免前列腺素吸附於容器壁。 界面活性劑可以是任何藥學可接受的界面活性劑，如藥學可 接受的陽離子，陰料或非離子界面活性劑。適合的界面活 I*生刎的實施例包括多乙氧化蓖麻子油，如歸類為PEG_2至 PEG-200的蓖麻子油，及歸類為1>£(}_5至1^(3_2〇〇的氫化蓖麻 子油。這些多乙氧化蓖麻子油包括Rh〇ne_p〇ulene (Cranbury， New Jersey)公司以Alkamul,為商標製造者，basf (Parsippany，New Jersey)公司以 Cremophor®為商標製造者， 及 Nikko Chemical Co· Ltd (Tokyo，Japan)公司以馳―為商 標製造者。較佳的多乙氧化蓖麻子油是歸類為PEGパ5至pEG_ 50 I 麻 子油者 ，更 佳的為 PEG_3〇 至 PFG_35 藥麻子 油。 最佳的 是使用以Cremophor^EL和Alkamuls®EL-620為名的多乙氧化蓖 麻子油。較佳的多乙氧化氫化蓖麻子油為歸類為pEG_25至 PEG-55氫化蓖麻子油者。最佳的多乙氧化氫化蓖麻子油為 祕 -10- 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585769 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7____ 五、發明說明（8) PEG-40氫化蓖麻子油，如NikkolHCO-40。 本發明含水組成物任擇地包含其它的配方組成份，如抗 微生物防腐劑，強化劑，和緩衝液。許多這些配方組成份是 已知的。適合用於多劑量局部投藥眼用配方的抗微生物防腐 劑的實施例包括：殺藻胺，硫柳汞，氯丁醇，對羥基甲酸甲 酯，對羥基甲酸丙酯，苯乙醇，二乙胺四乙酸二鈉鹽，山梨 酸’ Polyquad®和其它文獻中熟悉的的相當的試劑。這些防腐 劑，如果有的話，通常的用量是約〇 〇〇1到約l.0wt.〇/〇。可用 來調整配方強度或滲透壓的適當試劑的實施例包括氯化鈉， 氯化鉀’甘露醇’右旋糖，甘油和丙二醇。這些試劑，如果 有的活’用里為約0· 1到約1 〇. 〇 wt· °/〇。適當的緩衝試劑實施例 包括醋酸，檸檬酸，碳酸，磷酸，硼酸，前述藥學可接受的 鹽類，和三甲醇胺基甲烷。這些缓衝液，如果使用的話，用 量為約0.001到約1 .〇 Wt.%。 本發明組成物可再包括延緩釋出及/或舒適度的組成份。 這些組成份包括高分子量，陰離子仿黏膜聚合物和膠化多醣 類’如說明於US 4,861，760 (Mazuel等人），US 4,911，920 (Jani 等人）’以及被共同讓渡的美國專利申請案序列編號 08/1081824 (Lang等人）者。這些有關於上面說明的聚合物專 利案件和專利申請案件的内容放到這裡作為參考資料。 如熟悉文獻者所喜歡的，本組成物可配方為適合輸送含 水組成物的各種劑型。較佳輸送組成物局部眼用的案例可配 方為溶液，懸浮液或懸濁液，例如，局部投藥的眼用組成物 的pH值為3.5到8.0，及滲透壓為每公斤26〇到32〇亳渗透莫耳 -11- ^張尺度適时S贿鮮（CNS)A4·》⑵ϋχ297公f ) ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 585769 A7 _____B7 五、發明說明（9) (mOsm/kg)。 車乂佳的局。p杈藥的含水組成物最好包裝於“小體積，，的瓶 子。在廷裡’“小體積”瓶子的意思是指足夠每天1-3次局部劑 量使用12個月用量體積的瓶子，通常。 例如’小體積容器包括適用為局部眼睛滴劑的5mL_，i〇mL_ 和15mL-大小的瓶子。對排聚丙烯製備的小體積瓶較同排聚 苯乙烯者容易擠壓，卵型瓶較圓型瓶容易擠壓。因此，用為 局部眼用投藥的含水組成物較佳的是包裝於卵型，對排聚丙 烯瓶。 本發明再以下面的實施例說明，這些實施例是用來說明 而不是限制的。 配方A-G之製備： 用下面的方法製備顯示於下面實施例U的配方A-G。適 當體積的乾淨玻璃容器加入大約7 5 %體積的水。然後依序加 入乙酸納、或三甲醇胺基甲烷和硼酸，然後甘露醇，二乙胺四 乙酸，殺藻胺及Cremophor®EL或HCO-40，要在一個組成份完 全溶解之後再添加下一個組成份。然後以NaOH及/或HC1調整 溶液pH，加入水使體積成為100%。 在另一個乾淨的玻璃容器内，加入適當量的前列腺素， 然後適當量上面說明方法製備的載劑。容器緊緊蓋住，於超 音波槽音波震盪一個小時，或以磁攪拌棒攪拌過夜，直到前 列腺素完全溶解。 得到的溶液滅菌過濾（0.2Pm過濾器）。 -12- 本纸張尺度適闬中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------- —訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585769 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1() 實施例1 以上面說明的方法製備下面的局部投藥眼用配方。 組成份 配方(w/v%) A 第32號化合物(前列腺素） 0.001+5% 過量 Cremophor®EL 0.5 三甲醇胺基甲烷 0.12 硼酸 0.3 甘露醇 4.6 二乙胺四乙酸二鈉 0.01 殺藻胺 0.01+5% 過量 NaOH及 / 或 HC1 適量，使成為pH 7.4 純水 適量，使成為100% 為了測試配方A與包裝材料的相容性，進行下面的步驟。 ETO-滅菌的透明LDPE，γ-滅菌的透明LDPE，γ-滅菌的不透明 的LDPE和ΕΤΟ-滅菌的同排聚丙烯瓶切割為薄的長方形片 (2mmxl Omm)。同排聚丙嫦瓶以RexeneTM同排聚丙稀（Huntsman Chemical，Inc.，Odessa, TX)製造。大約0.5g的各瓶材料移轉到 個別的ΙΟ-mL透明玻璃安瓶（這個量大概相當於5mL-體積產品 接觸的表面積）。各玻璃安瓶填充5mL配方A，然後封閉。用 這個方法測試包裝的材料是為了減少蒸發的影響。封裝的安 瓶貯存於55QC烘箱，在說明的時間點取出，進行HPLC分析。 配方A中前列腺素的安定性以半梯度HPLC方法評估，採用 Delta-PakTM C-18 管柱（150x4.6mm)。5μιη，100A，連接有 Delta-PakTM C-18前管柱。參考標準溶液包含有前列腺素之水/ 曱醇（70 : 30)溶液。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------:------------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585769 A7 --—--B7 發明說明（4 流動相A 1-辛燒確酸納（ΙΟΟηιΜ) ; ΡΗ=3·7 流動相B 乙萘/甲醇（10 : 1) 注射體積 ΙΟΟμί 偵測器 22〇nm 管柱溫度 25°C 半梯度流速 1.6mL/min 沖流時間（分 鐘） 流動相A流速 流動相B流速 (m L / m i n ) 0 1 0.94 0.66 丄 0.94 0.66 j ο 4 0 0.94 0.66 λ ς 0.16 1.44 D 0.94 0.66 J u 0.94 0.66 相容性的測試結果顯示於下面表1 ^_1_ L 配方A之相容性 . ..!!# (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 時間-點(週) ---__ 剩餘藥物百分比 通明玻璃安瓶 (未滅菌） 透明LDPE瓶 (ETO-滅菌） 透明LDPE瓶 (γ-滅菌） 不透明LDPE 瓶(γ-滅菌） 同排聚丙烯 (ETO-滅菌） 起始點 100.0~~ 100.0 100.0 100.0 100.0 2 991 96.1 91.4 92.0 102.2 4 94.6 93.5 86.6 88.6 100.0 8 96.3 93.2 80.6 82.8 101.0 %變化 (8週-起始點） (-)2.7% (-)6.8% (-)19.4% (-)17.2% (+)1.0 -14- 、’’氏張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） 585769 A7 B7 五、發明說明（1今 實施例2 以上面說明的方法製備下面的局部投藥的眼用配方。 組成份 配方（w/v%) B 第32號化合物（前列腺素） 0.001+5% 過量 Cremophor®EL 0.1 三甲醇胺基甲烷 0.12 硼酸 0.3 甘露醇 4.6 二乙胺四乙酸二鈉 0.01 殺藻胺 0.01 + 5% 過量 NaOH及 / 或 HC1 適量，使成為PH7.4 純水 適量，使成為100% !1丨費------ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 配方B與玻璃、LDPE和聚丙烯容器的相容性以上面的實施例1 配方A說明的方法追蹤藥物安定性而測定。結果顯示於下面 表2。 表 2 秦 配方B之相容性 時間-點（週） 剩餘藥物百分比 透明玻璃安 瓶(未滅菌） 透明LDPE瓶 (ETO-滅菌） 透明LDPE瓶 (γ-滅菌） 不透明的LDPE 瓶（γ-滅菌） 同排聚丙烯 (ETO-滅菌） 起始點 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 2 97.2 96.2 89.4 88.4 96.3 4 96.5 94.5 84.6 82.9 97.3 8 96.8 92.7 79.2 77.9 97.0 %變化 (8週-起始點） (-)3.2% (07.3% (-)20.8% (-)22.1% (-)3.0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15- 尺 張 紙 本 [適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵0 x 297 公釐） 9 6 7 5 8 5 A7 B7 卜明說明（1今 實施例 以上面說明的方法製備下面的局部投藥眼用配方 組成份
配方（w/v%) C 第3 2號化合物（前列腺素） HCO-40 三甲醇胺基甲烷 硼酸 甘露醇 二乙胺四乙酸二鈉 殺藻胺 NaOH及 / 或 HC1 純水 0.003 0.5 0.12 0.3 4.6 0.01 0.015 適量， 適量， 使成為pH 6.0 使成為100% 配方C與未滅菌的對排聚丙烯瓶，ETO-滅菌的對排聚丙 稀瓶和同排聚丙烯（Rexene®)瓶的相容性以下面方法測定。瓶 内填充5mL滅菌配方c，然後貯存於55°C烘箱，在指定的時間 點取出，進行如上面說明的HPLC分析。對排聚丙烯瓶以fina 3721W2對排聚丙烯（FINA 〇ii and Chemical Co” Dallas，TX) 製備。相容性結果顯示於下面表3和4。表3比較配方c於未滅 菌的:f ETO滅菌的對排聚丙稀瓶的相容性。表4比較配方匸於 未滅菌的同排和對排聚丙烯瓶的相容性。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I度 K I張 一紙 本 -16· | X 297公釐） ^5769 A7
五、發明說明（1今 &成份 表 3 配方C於滅囷的和未滅菌的聚丙稀瓶之相容性 時間-點 (週） 剩餘藥物百分比i55GC) 對排聚丙烯瓶(未滅菌） 對排聚丙烯瓶(ETO-滅 菌） 兔始點 100.0 100.0 98.6 99.5 97.8 98.7 化(4週-起始點) (-)2.2% (-)1.3% 表4 配方C於同排和對排聚丙烯瓶之相容性 時間-點（週） 百分比藥物剩餘（55〇C) 對排聚丙嫦瓶(未滅菌） 對排聚丙烯瓶(ETO-滅菌） 起始點 100.0 100.0 2 100.5 98.4 4 99.8 96.4 8 98.0 97.2 %變化(4週-起始點） (-)2.0% (-)2.8% 實施例4 以上面說明的方法製備下面的局部投藥眼用配方。
配方（w / V % ) D (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第2號化合物（前列腺素） Cremophor® EL 乙酸鈉（三水合物） 甘露醇 二乙胺四乙酸二鈉 殺藻胺 NaOH及 / 或 HC1 純水 量 過 % Η Ρ 為為 量 成成 過 %使使 5 ， ， +，， 01量量 ο適適 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585769 A7 B7 五、發明說明（1今 前列腺素於配方D於透明玻璃，ETO-滅菌的ldpE ,和ET〇-滅菌的同排聚丙稀瓶中的安定性，用下面的方法評估。 瓶子内填充滅菌配方D，貯存於65°C烘箱，在指定的時間 取出進行HPLC分析。這一次HPLC的結果從Phen〇menex 150x4.6mm HPLC管柱，填充Spherisorb®10 〇ds(2)充填物取 得。流動相為560mL填酸鹽到440mL乙萘，調整pfj為約8.5。 流速為lmL/分鐘，以200 nm UV偵測，注射量為2〇mcL。相容 性的結果顯示於第1圖。 實施例5 以上面說明的方法製備下面的局部投藥眼用配方。 組成份 配方（w/v°/o) E 第2號化合物（前列腺素） 0.012 + 5% 過量 Cremophor® EL 1.5 乙酸鈉（三水合物） 0.07 甘露醇 4.3 二乙胺四乙酸二鈉 0.1 殺藻胺 0.01 + 5% 過量 NaOH及 / 或 HC1 適量，使成為pH 5.0 純水 適量，使成為100% 前列腺素於配方E於透明玻璃，LDPE，和同排聚丙烯瓶 的安定性，在65°C，依照說明於實施例4配方D的方法評估。 其結果顯示於第2圖。 -18 - 本纸張尺度適闬中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇 X 297公f ) --------：-------- I---訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585769 A7 B7 五、發明說明（4 實施例6 以上面說明的方法製備下面的局部投藥眼用配方。 組成份 配方（w/v%) F 第2號化合物（前列腺素） 0.012 + 5% 過量 Cremophor®EL 2.0 乙酸鈉（三水合物） 0.07 甘露醇 4.3 二乙胺四乙酸二鈉 0.1 殺藻胺 0.01+5% 過量 NaOH及 /或 HC1 適量，使成為pH 5.0 純水 適量，使成為100% 前列腺素於配方F於透明玻璃，LDPE，和同排聚丙烯瓶 的安定性，在65°C，依照說明於實施例4配方D的方法評估。 其結果顯示於第3圖。 實施例7 以上面說明的方法製備下面的局部投藥眼用配方。 組成份 配方（w/v%) G 第2號化合物（前列腺素） 0.012+5%過量 Cremophor®EL 2.0 乙酸鈉（三水合物） 0.07 甘露醇 4.3 二乙胺四乙酸二鈉 0.1 殺藻胺 0.01 + 5% 過量 NaOH及 / 或 HC1 適量，使成為pH 5.0 純水 適量，使成為100% 前列腺素於配方G於透明玻璃，LDPE，和同排聚丙烯瓶 的安定性，在65°C，依照說明於實施例4配方D的方法評估。 其結果顯示於第4圖。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585769 A7 五、發明說明（ 本發明已經用一些較佳的實例作參考性的說明；然而， 必須瞭解的疋’它可以有其它特定形態或其變化為實例，而 不偏離其精神或基本特質。因此，上面說明的實施例在整個 來疋說月1±的’而非限制性的，本發明的範圍是由附隨的申 請專利範圍說明，而非前述的說明。 —--------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙认度通用中國國家標準（CNS)A4規格⑵Ο X 297公f )

Claims (1)

  1. 585769 六、申請專利範圍 Π2 ；>3 ^ -— 第881 10467號專利申請案申請專利範圍修正本 修正曰期：92年7月 1 · 一種增加含水前列腺素組成物之安定性 a人 a以A 法，該組成物 包含一則列腺素以及一藥學上可接受 J俠又您界面活性劑， 該方法包含 ' 將該含水前列腺素組成物包裝於一聚丙烯容器中，但有 條件的是，該聚丙烯容器不被包裝於含氧化鐵氧清除劑之 袋中。 2·如申請專利範圍第1項之方法，其中該含水前列腺素組成 物包含擇自於由下面所構成之群組之前列腺素： (5Z)-(9R，llR，15R)-9-氯-15-環己基-11,15-二羥基-3-氧 -16，17，18，19,20-五降-5-前列腺素烯酸（卩1*〇81611〇丨〇&〇丨(1); (5Z)-(9R，1 lR，15R)-9-氣-15-環己基-11，15-二羥基-3-氧 -16，17，18，19,20-五降-5-前列腺素烯酸異丙酯； (5Z)-(9R，llR，15R)-9-氣-15-環己基二羥基-3-氧 -16,17,18,19,20-五降-5-前列腺素烯酸第三丁基酯； (5Z)-(9S，11R，15R)-15-環己基-3-氧-9,11,15-三羥基 •16，17518，19,20-五降-5-前列腺素烯酸異丙酯； (5Z)-(9R，1 1R，15S卜9-氣-15 -環己基-11,15-二羥基-3-氧 -16，17，18，19,20-五降-5-前列腺素烯酸異丙酯； (5Z)-(9R，1 lR，15R)-9-氯-15-環己基]L15-二羥基-3-氧 -16，17，1 851 9,20·五降-5-前列腺素烯酸醯胺； (5Z)-(9R，llR，15R)-9-氣-15-環己基-11，15·二羥基-3-氧 •“"▽，“，”。(^五降^-前列腺素烯酸义^二甲基醯胺： _：_- ___-j ] - —-----—- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNIS ) A4規格（210X297公·變）
    六、申請專利範圍 (5Z)-(9R，llR，15R)-9-氯-15 -環己基-11，15-二羥基-3-氧 -16，17，18，19,20-五降-5-前列腺素烯酸1-甲基環己酯； (5Z)-(9R，1 lR，15R)-9-氯-15 -環己基-11，15-二羥基-3-氧 -16，17，18，19,20-五降-5-前列腺素烯酸1-曱基環戊酯； (5Z)-(9R，1 lR，15R)-9-氯-15 -環己基-1 1，15-二羥基-3 -氧 -16，17，18，19,20-五降-5-前列腺素烯酸環戊酯； (5Z)-(9R，1 lR，15R)-9-氯-15 -環己基-11，15-二羥基-3 -氧 -16，17，18，19,20-五降-5-前列腺素烯酸2,2-二曱基丙酯； (5乙）-(911，1111，1511)-9-氯-15-環己基-11，15-二羥基-3-氧 -16，17，18，19,20-五降-5-前列腺素烯酸金剛烷酯； (5Z)-(9R，llR，15R)-9-氯-15-環己基-11，15-二羥基-3 -氧 -16，17，18,19,20-五降-5-前列腺素烯酸2,6-二異丙苯基 酿；（5ZH9R，11R，15R)_9-氣-15-環己基-11,15-二羥基-3-氧-16，17，18，19,20-五降-5-前列腺素烯酸2,6-二甲苯基 S旨；（52，13£)-(98，11尺，1511)-3-氧-9511，15-三羥基-16-(3-氣 苯氧基）-17,18,19,20-四降-5,13-前列腺素二烯酸異丙酯； (52)-(911，1111，1511)-9-氯-15-環己基-11-羥基-15-曱氧基-3-氧-16,17,18,19,20-五降-5-前列腺素烯酸第三丁基酯； (5ZH9R，11R，15R)-15-環己基-3-氧-9，11，15-三羥基 -16，17，18,19,20-五降-5-前列腺素烯酸異丙基酯； (5E)-(9R，llR，15R)-9-氯-15-環己基-11，15-二羥基-3·氧 -16，17，18，19,20-五降-5-前列腺素烯酸異丙酯； (52)-(9尺，11尺）-9-氣-15-環己基-11-羥基-3-氧-15-側氧 -16,17，】8,19,20-五降-5-前列腺素烯酸第三丁基酯； •_ -99 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) 规格（2]0X297公茇） A B CD 585769 六、申請專利範圍 (5Z)-(9S，llR，15R)-3-氧-17•苯基-9，11，15-三羥基 -18，19,20-三降-5-前列腺素烯酸異丙基酯； (5Z)-(9R5llR，15R)-9-氯-15-環己基-1-(二甲胺基）-3-氧 •16，17，18，19,20-五降-5-前列腺素烯-11，15-二醇； (52)-(911，111151511)-9-氯-15-環己基-11515-二羥基-3-氧 -16，17，18，19,20-五降-5-前列腺素烯醇；（911，1111，1511)-9-氯-15-環己基-11-羥基-3-硫·16，17，18，19,20-五降-13-前列 腺素炔酸；拉坦前列腺素（latanoprost)(PhXA41);克羅前 列醇（cloprostenol)異丙 8旨；（52)-(98，1111，1511)-1-去敌基 -1-(三曱基乙醯氧基）甲基-9，11，15-三羥基-16-[(3-氣苯基） 氧基]-17，18，19,20-四降-5-前列腺素烯酸； (5Z)-(9S，11R，15R)-1-去羧基-1-(三甲基乙醯氧基）甲基 -9，11，15-三羥基-16[(3-氯苯基）氧基]-17，18，19,20-四降 -5，13-前列腺素二烯酸；（52)-(911，111151511)-9-氣-15-環己基 -11，15-二羥基-16，17，18，19,20-五降-5-前列腺素烯酸異丙 酯；（5Z)-(9S，11R，15S)-15-環己基-9，11，15-三羥基 -16，17，18，19,20-五降-5-前列腺素烯酸異丙酯； (5Z，13EH9S511R，15R)-9，11515·三羥基-16-(3-氯苯氧 基）-17，18，19,20-四降-5，13-前列腺素二烯酸醯胺；pGF2a 芩丙酯類；及佛前列醇（fluprostenol)異丙酯。 3 ·如申請專利範圍第2項之方法，其中該前列腺素係擇自於 由下列所構成之群組：（52)-(911，1111，1511)-9-氣-15-環己基 -11，15-二經基-3-氧-16,17,18,19,20-五降-5-前列腺素烯酸 異丙S旨；和佛前列醇異丙S旨。 國家標準A4规;|各 -一 585769 A BCD 六、申請專利範圍 4·如申請專利範圍第1項之方法，其中該組成物適用於局部 眼用投藥’及該界面活性劑包含-種聚乙氧化萬麻子油。 5.如申請專利範圍第4項之方法，其令該聚乙氧化莲麻子油 係擇自於由下列所構成之群組：pEG_2至咖_2〇〇萬麻子 油；及PEG-5至PEG-200氫化莲麻子油。 6·如申請專利範圍第！項之方法，其中該聚丙稀容器為適用 於局部輸送之聚丙烯瓶，及其中該聚丙稀係擇自於由下列 所構成之群組：順聯（isotactic)聚丙烯、間規（^邮。⑽⑷ 聚丙烯，以及全同聚丙烯與間同聚丙烯所構成之混合物。 7·如申請專利範圍第Μ之方法’其中該含水前列腺二且成 物適用於局部眼用投藥，及該聚丙烯容器為適用於局部眼 用輸送之小體積瓶。 8.如申請專利範圍第7項之方法’其中該聚丙埽容器為卵型 間規聚丙嫦瓶。 9·如申請專利範圍第8項之方法，其中該含水前列腺素組成 物為包含眼用可接受的防腐劑之多劑量組成物。 1 〇·如申請專利範圍第1項之方法，其中該前列腺素係異丙美 烏諾前列S同（unoprostone)。 〜---- 、尺焱適用 (230X297^^：)
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