ES2234270T3

ES2234270T3 - Recipientes de polipropileno para productos de prostaglandina.

Info

Publication number: ES2234270T3
Application number: ES99931790T
Authority: ES
Inventors: Alan L. Weiner; Subhash C. Airy; Cody Yarborough; Julia A. Clifford; William E. Mccune
Original assignee: Alcon Manufacturing Ltd
Current assignee: Alcon Research LLC
Priority date: 1998-07-14
Filing date: 1999-06-15
Publication date: 2005-06-16
Anticipated expiration: 2019-06-15
Also published as: EP1011728B1; ATE285795T1; AR019773A1; WO2000003736A1; BR9906597A; ZA997794B; CA2295512A1; CN1146423C; CN1272063A; EP1011728A1; AU4822099A; DE69922916T2; HK1028563A1; JP2002520368A; KR20010021835A; PT1011728E; CA2295512C; DE69922916D1; JP2010100652A; AU743607B2

Abstract

Uso de un recipiente de polipropileno para aumentar la estabilidad de una composición de prostaglandina acuosa que está envasada dentro del recipiente y que comprende una prostaglandina y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable.

Description

Recipiente de polipropileno para productos de prostaglandina.

La presente invención se refiere a composiciones de prostaglandina acuosas envasadas en recipientes de polipropileno.

Antecedentes de la invención

Tal como se utiliza en la presente invención, "LDPE" significa polietileno de baja densidad.

Las prostaglandinas presentan una solubilidad en agua notablemente baja y, por lo general, son inestables. Se han realizado intentos para solubilizar y estabilizar diversas prostaglandinas transformándolas en complejos con distintas ciclodextrinas. Véase, por ejemplo, el documento EP 330 511 A2 (Ueno et al.) y el documento EP 435 682 A2 (Wheeler). Estos intentos no siempre han tenido éxito.

Se han utilizado tensioactivos y/o solubilizantes con otros tipos de fármacos con baja solubilidad en agua. No obstante, la adición de tensioactivos y/o solubilizantes puede mejorar o perjudicar la estabilidad química de los compuestos de fármacos. Véase Surfactant Systems, Their Chemistry, Pharmacy, and Biology, (eds. Attwood et al.), Chapman and Hall, New York, 1983, Ch. 11, en particular, páginas 698-714.

Se conoce el uso de tensioactivos no iónicos, tales como aceites de ricino polietoxilados, como agentes solubilizantes. Véase, por ejemplo, el documento US 4.960.799 (Nagy).

Asimismo se conoce el uso de tensioactivos no iónicos, tales como aceites de ricino polietoxilados en emulsiones estables. El documento US 4.075.333 (Josse) describe formulaciones de vitaminas de emulsiones intravenosas estables. El documento El-Sayed et al., Int. J. Pharm., 13:303-12 (1983) describe emulsiones estables de aceite en agua de un fármaco antineoplástico. El documento US 5.185.372 (Ushio et al.) describe formulaciones oftálmicas de vitamina A de administración tópica que constituyen preparaciones estables en las cuales se utiliza un tensioactivo no iónico para formar una emulsión de vitamina A en un medio acuoso.

La patente de los Estados Unidos de Norteamérica Nº 5.631.287 (Schneider) describe composiciones de prostaglandina estables durante almacenaje que contienen una cantidad químicamente estabilizante de un aceite de ricino polietoxilado.

En la actualidad, se comercializan únicamente dos productos oftálmicos de prostaglandina de dosis múltiple, Xalatan^{TM} (solución de latanoprost; Upjohn) y Rescula^{TM} (unoprostona de isopropilo; Fujisawa). El Xalatan^{TM} se envasa en un recipiente de polietileno (LDPE). Según lo indica el recipiente, este producto debe almacenarse refrigerado a una temperatura entre 2 y 8ºC hasta su apertura. Una vez abierto, el recipiente debe mantenerse a una temperatura ambiente que no supere los 25ºC durante seis semanas. El producto Rescula^{TM} también se envasa en un recipiente de polietileno (LDPE).

Sumario de la invención

La presente invención está dirigida a productos farmacéuticos que contienen una composición de prostaglandina acuosa envasada en recipientes de polipropileno. Las composiciones de prostaglandina acuosas envasadas en recipientes de polipropileno son más estables que las que envasadas en recipientes de polietileno.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 compara la estabilidad de la Formulación D en botellas de vidrio transparente, de polietileno de baja densidad y de polipropileno isotáctico a una temperatura de 65ºC.

La Figura 2 compara la estabilidad de la Formulación E en botellas de vidrio transparente, de polietileno de baja densidad y de polipropileno isotáctico a una temperatura de 65ºC.

La Figura 3 compara la estabilidad de la Formulación F en botellas de vidrio transparente, de polietileno de baja densidad y de polipropileno isotáctico a una temperatura de 65ºC.

La Figura 4 compara la estabilidad de la Formulación G en botellas de vidrio transparente, de polietileno de baja densidad y de polipropileno isotáctico a una temperatura de 65ºC.

Descripción detallada

Tal como se utiliza en la presente, "composiciones de prostaglandina acuosas" significa composiciones acuosas que contienen al menos una prostaglandina y una cantidad importante de agua, en la cual el agua constituye la fase continua de la composición.

Tal como se utiliza en la presente, "polipropileno" significa polipropileno, substancialmente libre de olefinas no polipropilénicas (por ej., menos de alrededor de 5% en peso). El término polipropileno incluye, por ejemplo, polipropileno isotáctico, polipropileno sindiotáctico y mezclas de polipropileno isotáctico y sindiotáctico.

Los términos "prostaglandina" y "PG", por lo general, se utilizan para describir una clase de compuestos que son análogos y derivados del ácido prostanoico (1). Asimismo, las PG pueden clasificarse, por ejemplo, de acuerdo con su estructura de cinco anillos designándolas con una letra; se conocen las PG de la serie A-J. Las PG también pueden clasificarse en base al número de enlaces no saturados sobre la cadena lateral, por ejemplo, PG_{1} (13,14-no saturados), PG_{2} (13,14- y 5,6-no saturados), y PG_{3} (13,14-5,6- y 17,18-no saturados). Véase la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Nº 5.631.287.

Las prostaglandinas que pueden utilizarse en la presente invención incluyen todas las prostaglandinas farmacéuticamente aceptables, sus derivados y análogos y sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables. Dichas prostaglandinas incluyen los compuestos naturales: PGE_{1}, PGE_{2}, PGE_{3}, PGF_{1\alpha}, PGF_{2\alpha}, PGF_{3\alpha}, PGD_{2} y PGI_{2} (prostaciclina), así como análogos y derivados de estos compuestos que tienen actividades biológicas similares de mayor o menor potencia. Los análogos de las prostaglandinas naturales incluyen, sin carácter limitativo, sustituciones de alquilo (por ej., 15-metil o 16,16-dimetil), las cuales confieren una potencia sostenida o mejorada reduciendo el metabolismo biológico o alteran la selectividad de acción; la saturación (por ej., 13,14-dihidro) o la insaturación (por ej., 2,3-didehidro, 13,14-didehidro), las cuales confieren potencia sostenida reduciendo el metabolismo biológico o alteran la selectividad de acción; las eliminaciones o los reemplazos (por ej., 11-deoxi, 9-deoxo-9-metileno), cloro (o halógeno) por oxígeno (por ej., 9\beta-cloro), oxígeno por carbono (por ej., 3-oxa), alquilo inferior por oxígeno (por ej., 9-metil), hidrógeno por oxígeno (por ej., 1-CH_{2}OH,1-CH_{2}OAcil), el cual mejora la estabilidad química y/o selectividad de acción; y modificaciones en la cadena \omega; (por ej., 18,19,20-trinor-17-fenil, 17,18,19,20-tetranor-16-fenoxi), las cuales mejoran la selectividad de acción y reducen el metabolismo biológico. Los derivados de estas prostaglandinas incluyen todas las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, que pueden estar unidos al grupo 1-carboxilo o cualquiera de los grupos hidroxilo de la prostaglandina a través del uso del alcohol o del reactivo de ácido orgánico correspondiente. Debería entenderse que los términos "análogos" y "derivados" incluyen compuestos que exhiben respuestas físicas y funcionales similares a aquellas de las prostaglandinas per se.

Algunos ejemplos específicos de prostaglandinas apropiadas para ser utilizadas en los productos de la presente invención incluyen los siguientes compuestos:

Compuesto Nº

1.: Ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

2.: Éster isopropílico del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

3.: Éster t-butílico del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

4.: Éster isopropílico del ácido (5Z)-(9S,11R,15R)-15-ciclohexil-3-oxa-9,11,15-trihidroxi-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico:

5.: Éster isopropílico del ácido (5Z)-(9R,11R,15S)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

6.: Amida del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

7.: N,N-dimetilamida del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

8.: Éster 1-metilciclohexílico del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

9.: Éster 1-metilciclopentílico del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

10.: Éster ciclopentílico del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

11.: Éster 2,2-dimetilpropílico del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

12.: Éster adamantílico del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

13.: Éster 2,6-diisopropilfenílico del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

14.: Éster 2,6-dimetilfenílico del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

15.: Éster isopropílico del ácido (5Z, 13E)-(9S,11R,15R)-3-oxa-9,11,15-trihidroxi-16-(3-clorofenoxi)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienoico;

16.: Éster t-butílico del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11-hidroxi-15-metoxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

17.: Éster isopropílico del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-15-ciclohexil-3-oxa-9,11,15-trihidroxi-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

18.: Éster isopropílico del ácido (5E)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

19.: Éster terc-butílico del ácido (5Z)-(9R,11R)-9-cloro-15-ciclohexil-11-hidroxi-3-oxa-15-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

20.: Éster isopropílico del ácido (5Z)-(9S,11R,15R)-3-oxa-17-fenil-9,11,15-trihidroxi-18,19,20-trinor-5-prostenoico;

21.: (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-1-(dimetilamino)-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prosten-11,15-diol;

22.: (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenol;

23.: Ácido (9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11-hidroxi-3-tia-16,17,18,19,20-pentanor-13-prostinoico;

24.: Latanoprost (PhXA41);

25.: Éster isopropílico de cloprostenol

26.: Ácido (5Z)-(9S,11R,15R)-1-descarboxi-1-(pivaloiloxi)metil-9,11,15-trihidroxi-16-[(3-clorofenil)oxi]-17,18,19,20-tetranor-5-prostenoico;

27.: Ácido (5Z)-(9S,11R,15R)-1-descarboxi-1-(pivaloiloxi)metil-9,11,15-trihidroxi-16-[(3-clorofenil)oxi]-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienoico;

28.: Éster isopropílico del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

29.: Éster isopropílico del ácido (5Z)-(9S,11R,15S)-15-ciclohexil-9,11,15-trihidroxi-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

30.: Amida del ácido (5Z,13E)-(9S,11R,15R)-9,11,15-trihidroxi-16-(3-clorofenoxi)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienoico;

31.: Éster isopropílico de PGF_{2\alpha}; y

32.: Éster isopropílico de fluprostenol.

Todos los compuestos antes citados son conocidos. Las prostaglandinas preferidas para su uso en las composiciones de la presente invención son los Compuestos 2 y 32 mencionados más arriba.

Las composiciones de prostaglandina envasadas en recipientes de polipropileno de acuerdo con la presente invención pueden adaptarse para cualquier vía de aplicación. Se prefieren las composiciones adaptadas para administración tópica para oídos, nariz u ojos, siendo las más preferidas las composiciones preparadas para administración tópica en ojos.

Además de una o más prostaglandinas, las composiciones acuosas de la presente invención también contienen al menos un tensioactivo para ayudar a solubilizar o dispersar la prostaglandina en la composición. Los tensioactivos también inhiben o evitan que las paredes del recipiente adsorban la prostaglandina. El tensioactivo puede ser cualquier tensioactivo farmacéuticamente aceptable, tal como un tensioactivo no iónico, aniónico, catiónico farmacéuticamente aceptable. Algunos ejemplos de tensioactivos apropiados incluyen aceites de ricino polietoxilados, tales como los clasificados como aceites de ricino PEG-2 a PEG-200, así como también los clasificados como aceites de ricino hidrogenados PEG-5 a PEG-200. Dichos aceites de ricino polietoxilados incluyen los fabricados por Rhone-Poulenc (Cranbury, New Jersey) bajo la marca Alkamuls®, los fabricados por BASF (Parsippany, New Jersey) bajo la marca Cremophor®, y los fabricados por Nikko Chemical Co., Ltd. (Tokio, Japón) bajo la marca Nikkol. Los aceites de ricino polietoxilados preferidos son los clasificados como aceites de ricino PEG-15 a PEG-50, y los más preferidos son los aceites de ricino PEG-30 a PEG-35. Se prefieren aún más los aceites de ricino polietoxilados conocidos como Cremophor® EL y Alkamuls® EL-620. Los aceites de ricino hidrogenados polietoxilados preferidos son los clasificados como aceites de ricino hidrogenados PEG-25 a PEG-55. El aceite de ricino hidrogenado y polietoxilado más preferido es el aceite de ricino hidrogenado PEG-40, tal como Nikkol HCO-40.

Las composiciones acuosas de la presente invención comprenden, opcionalmente, otros ingredientes formulatorios, tales como conservantes antimicrobianos, agentes de tonicidad y tampones. Se conocen muchos de dichos ingredientes formulatorios. Algunos ejemplos de conservantes antimicrobianos apropiados para formulaciones oftálmicas de administración tópica incluyen: cloruro de benzalconio, timerosal, clorobutanol, parabeno de metilo, parabeno de propilo, alcohol feniletílico, edetato bisódico, ácido sórbico, Polyquad® y otros agentes igualmente conocidos para los expertos en la técnica. Dichos conservantes, si están presentes, serán utilizados típicamente en una cantidad entre alrededor de 0,001 y alrededor de 1,0% en peso. Algunos ejemplos de agentes apropiados que pueden utilizarse para ajustar la tonicidad u osmolalidad de las formulaciones incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol, dextrosa, glicerina y glicol de propileno. Dichos agentes, si están presentes, se utilizarán en una cantidad entre alrededor de 0,1 y alrededor de 10,0% en peso. Algunos ejemplos de agentes de tamponación apropiados incluyen ácido acético, ácido cítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido bórico, las sales farmacéuticamente aceptables de los ácidos mencionados, y trometamina. Dichos tampones, si están presentes, serán utilizados en una cantidad de alrededor de 0,001 y alrededor de 1,0% en peso.

Las composiciones de la presente invención pueden incluir, adicionalmente, componentes para ofrecer liberación y/o confort sostenidos. Dichos componentes incluyen alto peso molecular, polímeros mucomiméticos aniónicos y polisacáridos gelificantes, tales como los descritos en el documentos US 4.861.760 (Mazuel et al), US 4.911.920 (Jani et al), y en el documento de los Estados Unidos de Norteamérica asignado en común con Número de Serie 08/108.824 (Lang et al).

Según podrán observar los expertos en la técnica, las composiciones pueden ser formuladas en diversas formas de dosificación apropiadas para suministrar composiciones acuosas. En el caso preferido de administración oftálmica tópica, las composiciones pueden formularse como soluciones, suspensiones o emulsiones, por ejemplo. Las composiciones oftálmicas de administración tópica tienen un pH que oscila entre 3,5 y 8,0 y una osmolalidad que varía entre 260 y 320 miliosmoles por kilogramo (mOsm/kg).

Las composiciones acuosas de administración tópica preferidas son preferentemente colocadas en una botella de "volumen pequeño". Tal como se utiliza en la presente, el término "volumen pequeño" significará una botella cuyo tamaño pueda contener una cantidad de medicamento líquido suficiente para 1 - 3 dosis tópicas por día durante
1 - 2 meses, generalmente alrededor de 20 mL o menos. Por ejemplo, los recipientes de volumen pequeño incluyen botellas de 5 mL-, 10 mL- y 15 mL adaptadas para gotas de ojos de administración tópica. Las botellas de volumen pequeño fabricadas con polipropileno sindiotáctico son más fáciles de presionar que las fabricadas con polipropileno isotáctico, y las botellas ovaladas son más fáciles de presionar que las botellas redondas. En consecuencia, las composiciones acuosas adaptadas para administración oftálmica tópica son preferentemente envasadas en botellas ovaladas de polipropileno sindiotáctico.

La invención se ilustrará con mayor detalle a través de los siguientes ejemplos.

Preparación de formulaciones A-G

Las formulaciones A - G mostradas en los Ejemplos 1 - 7 que aparecen a continuación se prepararon de la siguiente manera. A un recipiente de vidrio limpio de tamaño adecuado se le agregó aproximadamente 75% del volumen de agua de la tanda. A esto se le agregó secuencialmente acetato de sodio o trometamina y ácido bórico, seguido de manitol, EDTA, cloruro de benzalconio y o bien Cremophor® EL o HCO-40 de forma tal que un ingrediente se disolviera por completo antes de agregar el próximo. A continuación se ajustó el pH de la solución utilizando NaOH y/o HCl, y se agregó el agua para llevar el volumen a 100%.

En un recipiente de vidrio limpio separado se agregó la cantidad apropiada de prostaglandina, seguida por la cantidad apropiada del vehículo cuya preparación se describió más arriba. A continuación se cerró el recipiente de forma hermética y se sometió a sonicación en un baño ultrasónico durante una hora o se agitó alternativamente con una varilla de agitación magnética durante la noche, hasta que la prostaglandina se disolvió por completo. La solución resultante se pasó luego por un filtro estéril (filtro 0,2 \mul).

Ejemplo 1

La siguiente formulación oftálmica de administración tópica se preparó de la manera descrita más arriba.

Ingrediente	Formulación A (% peso/volumen)
Compuesto Nº 32	0,001 + 5%
(prostaglandina)	Exceso
Cremophor® EL	0,5
Trometamina	0,12
Ácido bórico	0,3
Manitol	4,6
EDTA bisódico	0,01
Cloruro de benzalconio	0,01 + 5% exceso
NaOH y/o HCl	Cantidad suministrada hasta llegar a pH 7,4
Agua purificada	Cantidad suministrada hasta llegar a 100%

Con el fin de probar la compatibilidad de la Formulación A con los materiales de envase, se utilizó el siguiente procedimiento. Se cortaron botellas de LDPE transparente esterilizadas con ETO, de LDPE transparente esterilizadas por radiación gamma, de LDPE opaco esterilizadas por radiación gamma y de polipropileno isotáctico esterilizadas con ETO en trozos rectangulares delgados (2 mm x 10 mm). Las botellas de polipropileno isotáctico se fabricaron con polipropileno isotáctico Rexene^{TM} (Huntsman Chemical, Inc., Odessa, TX). Aproximadamente 0,5 g de cada material de botella se transfirió a ampollas separadas de vidrio transparente de 10 mL (esta cantidad corresponde, aproximadamente, a la superficie con la cual interactuaría un producto de 5 mL). Cada ampolla de vidrio se llenó luego con 5 mL de Formulación A y se selló. Los materiales de envase se probaron de esta manera para eliminar efectos de evaporación. Las ampollas selladas se colocaron en un horno a 55ºC y se retiraron en los tiempos indicados para realizar un análisis con HPLC (Cromatografía Líquida de Alta Resolución). La estabilidad de la prostaglandina en las Formulaciones A se evaluó a través de un método de HPLC de semi-gradiente, utilizando una columna C-18 Delta-Pak^{TM} (150 x 4,6 mm), 5 \mum, 100A conectada con una pre-columna C-18 Delta-Pak^{TM}. La solución estándar de referencia contenía la prostaglandina en una solución de agua/metanol (70:30).

Fase móvil A:: Sal de sodio del ácido 1-octanosulfónico (100 mM); pH=3,7

Fase móvil B:: Acetonitrilo/Metanol (10:1)

Volumen de inyección:: 100 \muL

Detector:: 220 nm

Temperatura de columna:: 25ºC

Tasa de flujo de semi-gradiente:: 1,6 mL/min

1

Los resultados de las pruebas de compatibilidad se muestran a continuación en la Tabla 1.

TABLA 1 Compatibilidad de la formulación A

2

Ejemplo 2

Ingrediente	Formulación B (% peso/volumen)
Compuesto Nº 32	0,001 + 5%
(prostaglandina)	exceso
Cremophor® EL	0,1
Trometamina	0,12
Ácido bórico	0,3
Manitol	4,6
EDTA bisódico	0,01
Cloruro de benzalconio	0,01 + 5% exceso
NaOH y/o HCl	Cantidad suministrada hasta pH 7,4
Agua purificada	Cantidad suministrada hasta 100%

La compatibilidad de la Formulación B con recipientes de polipropileno, LDPE y vidrio se determinó vigilando la estabilidad del fármaco de la forma descrita en el Ejemplo 1 más arriba para la Formulación A. Los resultados se muestran, a continuación, en la Tabla 2.

TABLA 2 Compatibilidad de la formulación B

3

Ejemplo 3

Ingrediente	Formulación C (% peso/volumen)
Compuesto Nº 32	0,003
(prostaglandina)
HCO-40	0,5
Trometamina	0,12
Ácido bórico	0,3
Manitol	4,6
EDTA bisódico	0,01
Cloruro de benzalconio	0,015
NaOH y/o HCl	Cantidad suministrada hasta pH 6,0
Agua purificada	Cantidad suministrada hasta 100%

La compatibilidad de la Formulación C en botellas de polipropileno sindiotáctico no esterilizado, botellas de polipropileno sindiotáctico esterilizado con ETO y botellas de polipropileno isotáctico (Rexene®) se determinó de la siguiente forma. Las botellas se llenaron con 5 mL de Formulación C estéril, luego se colocaron en un horno a 55ºC y se retiraron en los puntos de tiempo indicados para análisis de HPLC según se describió anteriormente. Las botellas de polipropileno sindiotáctico se fabricaron con polipropileno sindiotáctico FINA 3721WZ (FINA Oil and Chemical Co., Dallas, TX.). Los resultados de la compatibilidad se muestran en las Tablas 3 y 4 más adelante. La Tabla 3 compara la compatibilidad de la Formulación C en botellas de polipropileno sindiotáctico no esterilizado y esterilizado con ETO. La Tabla 4 compara la compatibilidad de la Formulación C en botellas no esterilizadas de polipropileno sindiotáctico e isotáctico.

TABLA 3 Compatibilidad de la formulación C en botellas de polipropileno esterilizadas y no esterilizadas

4

TABLA 4 Compatibilidad de la formulación C en botellas de polipropileno isotáctico y sindiotáctico

5

Ejemplo 4

Ingrediente	Formulación D (% peso/volumen)
Compuesto Nº 2	0,012 + 5%
(prostaglandina)	exceso
Cremophor® EL	0,5
Acetato de sodio	0,07
(trihidrato)
Manitol	4,3
EDTA bisódico	0,1
Cloruro de benzalconio	0,01 + 5% exceso
NaOH y/o HCl	Cantidad suministrada hasta pH 5,0
Agua purificada	Cantidad suministrada hasta 100%

La estabilidad de la prostaglandina en la Formulación D se evaluó en botellas de vidrio transparente, botellas de LDPE esterilizadas con ETO y botellas de polipropileno isotáctico esterilizadas con ETO según se describe a continuación.

Las botellas se rellenaron con la Formulación D estéril, se colocaron en un horno a 65ºC y se retiraron luego en los tiempos indicados para análisis con HPLC. En este caso, los datos de la HPLC se generaron utilizando una columna Phenomenex de HPLC de 150 x 4,6 mm con relleno Spherisorb® 10 ODS(2). La fase móvil fue 560 mL de fosfato a 440 mL de acetonitrilo, ajustada a un pH de alrededor de 8,5. La tasa de flujo fue 1 mL/minuto, la detección fue 200 nm UV, y la cantidad de inyección fue 20 mcl. Los resultados de compatibilidad se muestran en la Figura 1.

Ejemplo 5

Ingrediente	Formulación E (% peso/volumen)
Compuesto Nº 2	0,012 + 5%
(prostaglandina)	exceso
Cremophor® EL	1,5
Acetato de sodio	0,07
(trihidrato)
Manitol	4,3
EDTA bisódico	0,1
Cloruro de benzalconio	0,01 + 5% exceso
NaOH y/o HCl	Cantidad suministrada hasta pH 5,0
Agua purificada	Cantidad suministrada hasta 100%

La estabilidad de la prostaglandina en la Formulación E se evaluó en botellas de vidrio transparente, botellas de LDPE y botellas de polipropileno isotáctico a 65ºC según el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 para la Formulación D. Los resultados se muestran en la Figura 2.

Ejemplo 6

Ingrediente	Formulación F (% peso/volumen)
Compuesto Nº 2	0,012 + 5%
(prostaglandina)	exceso
Cremophor® EL	2,0
Acetato de sodio	0,07
(trihidrato)
Manitol	4,3
EDTA bisódico	0,1
Cloruro de benzalconio	0,01 + 5% exceso
NaOH y/o HCl	Cantidad suministrada hasta pH 5,0
Agua purificada	Cantidad suministrada hasta 100%

La estabilidad de la prostaglandina en la Formulación F se evaluó en botellas de vidrio transparente, botellas de LDPE y botellas de polipropileno isotáctico a 65ºC según el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 para la Formulación D. Los resultados se muestran en la Figura 3.

Ejemplo 7

Ingrediente	Formulación G (% peso/volumen)
Compuesto Nº 2	0,012 + 5%
(prostaglandina)	exceso
Cremophor® EL	1,0
Acetato de sodio	0,07
(trihidrato)
Manitol	4,3
EDTA bisódico	0,1
Cloruro de benzalconio	0,01 + 5% exceso
NaOH y/o HCl	Cantidad suministrada hasta pH 5,0
Agua purificada	Cantidad suministrada hasta 100%

La estabilidad de la prostaglandina en la Formulación G se evaluó en botellas de vidrio transparente, botellas de LDPE y botellas de polipropileno isotáctico a 65ºC según el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 para la Formulación D. Los resultados se muestran en la Figura 4.

Claims

1. Uso de un recipiente de polipropileno para aumentar la estabilidad de una composición de prostaglandina acuosa que está envasada dentro del recipiente y que comprende una prostaglandina y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable.

2. El uso de la reivindicación 1, en el cual la composición de prostaglandina acuosa comprende una prostaglandina seleccionada del grupo que consiste en:

: Ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

: Éster isopropílico del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

: Éster t-butílico del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

: Éster isopropílico del ácido (5Z)-(9S,11R,15R)-15-ciclohexil-3-oxa-9,11,15-trihidroxi-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

: Éster isopropílico del ácido (5Z)-(9R,11R,15S)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

: Amida del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

: N,N-dimetilamida del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

: Éster 1-metilciclohexílico del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

: Éster 1-metilciclopentílico del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

: Éster ciclopentílico del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

: Éster 2,2-dimetilpropílico del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

: Éster adamantílico del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

: Éster 2,6-diisopropilfenílico del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

: Éster 2,6-dimetilfenílico del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

: Éster isopropílico del ácido (5Z,13E)-(9S,11R,15R)-3-oxa-9,11,15-trihidroxi-16- (3-clorofenoxi)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienoico;

: Éster t-butílico del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11-hidroxi-15-metoxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

: Éster isopropílico del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-15-ciclohexil-3-oxa-9,11,15-trihidroxi-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

: Éster isopropílico del ácido (5E)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

: Éster terc-butílico del ácido (5Z)-(9R,11R)-9-cloro-15-ciclohexil-11-hidroxi-3-oxa-15-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

\vskip1.000000\baselineskip

: Éster isopropílico del ácido (5Z)-(9S,11R,15R)-3-oxa-17-fenil-9,11,15-trihidroxi-18,19,20-trinor-5-prostenoico;

: (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-1-(dimetilamino)-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prosten-11,15-diol;

: (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenol;

: Ácido (9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11-hidroxi-3-tia-16,17,18,19,20-pentanor-13-prostinoico;

: Latanoprost (PhXA41);

: Éster isopropílico de cloprostenol;

: Ácido (5Z)-(9S,11R,15R)-1-descarboxi-1-(pivaloiloxi)metil-9,11,15-trihidroxi-16-[(3-clorofenil)oxi]-17,18,19,20-tetranor-5-prostenoico;

: Ácido (5Z)-(9S,11R,15R)-1-descarboxi-1-(pivaloiloxi)metil-9,11,15-trihidroxi-16-[(3-clorofenil)oxi]-17,18,19,20-tetranor-5-prostadienoico;

: Éster isopropílico del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

: Éster isopropílico del ácido (5Z)-(9S,11R,15S)-15-ciclohexil-9,11,15-trihidroxi-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

: Amida del ácido (5Z,13E)-(9S,11R,15R)-9,11,15-trihidroxi-16-(3-clorofenoxi)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienoico;

: Éster isopropílico de PGF_{2}^{\alpha}; y

: Éster isopropílico de fluprostenol.

3. El uso de la reivindicación 2, en el que la prostaglandina se selecciona del grupo que consiste en éster isopropílico del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; y éster isopropílico de fluprostenol.

4. El uso de la reivindicación 1, en el que la composición está adaptada para administración oftálmica tópica y el tensioactivo comprende un aceite de ricino polietoxilado.

5. El uso de la reivindicación 4, en el que el aceite de ricino polietoxilado se selecciona del grupo que consiste en aceites de ricino PEG-2 a PEG-200; y aceites de ricino hidrogenados PEG-5 a PEG-200.

6. El uso de la reivindicación 1, en el que el recipiente de polipropileno es una botella de polipropileno adaptada para administración tópica y en el que el polipropileno se selecciona del grupo que consiste en polipropileno isotáctico, polipropileno sindiotáctico y mezclas de polipropileno isotáctico y sintiotáctico.

7. El uso de la reivindicación 1, en el que la composición de prostaglandina acuosa está adaptada para administración oftálmica tópica y el recipiente de polipropileno es una botella de volumen pequeño adaptada para administración oftálmica tópica.

8. El uso de la reivindicación 7, en el que el recipiente de polipropileno es una botella de polipropileno sindiotáctico ovalada.

9. El uso de la reivindicación 8, en el que la composición de prostaglandina acuosa es una composición de dosis múltiple que comprende un conservante oftalmológicamente aceptable.

10. Un método para incrementar la estabilidad de una composición de prostaglandina acuosa que comprende una prostaglandina y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, comprendiendo el método:

: envasar la composición de prostaglandina acuosa en un recipiente de polipropileno.

11. El método de la reivindicación 10, en el que la composición de prostaglandina acuosa comprende una prostaglandina seleccionada del grupo que consiste en:

: Éster de 1-metilciclopentil del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

: Latanoprost (PhXA41);

: Éster isopropílico de cloprostenol;

: Éster isopropílico de PGF_{2}^{\alpha}; y

: Éster isopropílico de fluprostenol.

12. El método de la reivindicación 11, en el que la prostaglandina se selecciona del grupo que consiste en éster isopropílico del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; y éster isopropílico de fluprostenol.

13. El método de la reivindicación 10, en el que la composición está adaptada para administración oftálmica tópica y el tensioactivo comprende un aceite de ricino polietoxilado.

14. El método de la reivindicación 13, en el que el aceite de ricino polietoxilado se selecciona del grupo que consiste en aceites de ricino PEG-2 a PEG-200; y aceites de ricino hidrogenados PEG-5 a PEG-200.

15. El método de la reivindicación 10, en el que el recipiente de polipropileno es una botella de polipropileno adaptada para administración tópica y en el que el polipropileno se selecciona del grupo que consiste en polipropileno isotáctico, polipropileno sindiotáctico y mezclas de polipropileno isotáctico y sindiotáctico.

16. El método de la reivindicación 10, en el que la composición de prostaglandina acuosa está adaptada para administración oftálmica tópica y el recipiente de polipropileno es una botella de volumen pequeño adaptada para administración oftálmica tópica.

17. El método de la reivindicación 16, en el que el recipiente de polipropileno es una botella de polipropileno sindiotáctico ovalada.

18. El método de la reivindicación 17, en el que la composición de prostaglandina acuosa es una composición de dosis múltiple que comprende un conservante oftalmológicamente aceptable.

19. Un producto de prostaglandina que comprende:

a.: Una composición de prostaglandina acuosa que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una protaglandina y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable; y

b.: Un recipiente de polipropileno en el que está envasada la composición de prostaglandina acuosa.

20. El producto de prostaglandina de la reivindicación 19, en el que la prostaglandina se selecciona del grupo que consiste en:

: Latanoprost (PhXA41);

: Éster isopropílico de cloprostenol;

: Éster isopropílico del ácido (5Z)-(9S,11R,15S)-15-ciclohexilo-9,11,15-trihidroxi-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;

: Éster isopropílico de PGF_{2}^{\alpha}; y

: Éster isopropílico de fluprostenol.

21. El producto de prostaglandina de la reivindicación 20, en el que la prostaglandina se selecciona del grupo que consiste en éster isopropílico del ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; y éster isopropílico de fluprostenol.

22. El producto de prostaglandina de la reivindicación 19, en el que la composición está adaptada para administración oftálmica tópica y el tensioactivo comprende un aceite de ricino polietoxilado.

23. El producto de prostaglandina de la reivindicación 22, en el que el aceite de ricino polietoxilado se selecciona del grupo que consiste en aceites de ricino PEG-2 a PEG-200; y aceites de ricino hidrogenados PEG-5 a PEG-200.

24. El producto de prostaglandina de la reivindicación 19, en el que el recipiente de polipropileno es una botella de polipropileno adaptada para administración tópica y en el que el polipropileno se selecciona del grupo que consiste en polipropileno isotáctico, polipropileno sindiotáctico y mezclas de polipropileno isotáctico y sindiotáctico.

25. El producto de prostaglandina de la reivindicación 19, en el que la composición de prostaglandina acuosa está adaptada para administración oftálmica tópica y el recipiente de polipropileno es una botella de volumen pequeño adaptada para administración oftálmica tópica.

26. El producto de prostaglandina de la reivindicación 25, en el que el recipiente de polipropileno es una botella de polipropileno sindiotáctico ovalada.

27. El producto de prostaglandina de la reivindicación 26, en el que la composición de prostaglandina acuosa es una composición de dosis múltiple que comprende un conservante oftalmológicamente aceptable.