JP2002520368A - プロスタグランジン製品 - Google Patents

プロスタグランジン製品

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JP2002520368A JP2000559870A JP2000559870A JP2002520368A JP 2002520368 A JP2002520368 A JP 2002520368A JP 2000559870 A JP2000559870 A JP 2000559870A JP 2000559870 A JP2000559870 A JP 2000559870A JP 2002520368 A JP2002520368 A JP 2002520368A
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アルコン ラボラトリーズ， インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 水性プロスタグランジン処方物およびポリプロピレン容器を含む薬学的製品が開示される。水性プロスタグランジン処方物は、ポリエチレン容器よりもポリプロピレン容器中においてより安定である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、プロスタグランジンを含む水性の薬学的組成物に関する。特に、本
発明は、ポリプロピレン容器に詰められた水性プロスタグランジン組成物に関す
る。
【０００２】 （発明の背景） 本明細書中で使用される、「ＬＤＰＥ」は、低密度ポリエチレンを表す。
【０００３】 プロスタグランジンは、水に対する溶解性が低いことが知られており、そして
一般に不安定である。種々のプロスタグランジンを、異なったシクロデキストリ
ンと複合体化することによって、これを溶解および安定化させる試みが成されて
きた。例えば、ＥＰ３３０５１１Ａ２（Ｕｅｎｏら）およびＥＰ４３５６８２Ａ
２（Ｗｈｅｅｌｅｒ）を参照のこと。これらの試みの成功にはばらつきがある。
【０００４】 界面活性剤および／または溶解剤は、水に対する溶解性の低い他のタイプの薬
剤で使用されてきた。しかしながら、界面活性剤および／または溶解剤の添加は
、薬剤化合物の化学的な安定性を増強し得るかまたは悪影響を及ぼし得る。Ｓｕ
ｒｆａｃｔａｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｔｈｅｉｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｐ
ｈａｒｍａｃｙ， ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ， （Ａｔｔｗｏｏｄら編）， Ｃ
ｈａｐｍａｎおよびＨａｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３， 第１１章， 特に６９８−７１４頁を参照のこと。
【０００５】 溶解剤としての、ポリエトキシル化ヒマシ油のような非イオン性界面活性剤の
使用が公知である。例えば、ＵＳ４，９６０，７９９（Ｎａｇｙ）を参考のこと
。
【０００６】 安定な乳濁液中の、ポリエトキシル化ヒマシ油のような非イオン性界面活性剤
の使用もまた公知である。ＵＳ４，０７５，３３３（Ｊｏｓｓｅ）は、安定な、
ビタミンの静脈内乳濁液処方物を開示している。Ｅｌ−Ｓａｙｅｄら、Ｉｎｔ．
Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， １３：３０３−１２（１９８３）は、抗腫瘍薬の安定
な水中油乳濁液を開示する。ＵＳ５，１８５，３７２（Ｕｓｈｉｏら）は、安定
な調製物であるビタミンＡの局所的に投与可能な眼用処方物を開示する。そこで
は、非イオン性界面活性剤が使用されて、水性媒体中でビタミンＡの乳濁液を形
成する。
【０００７】 米国特許第５，６３１，２８７（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ）は、化学的に安定量の
ポリエトキシル化ヒマシ油を含む保存安定プロスタグランジン組成物を開示する
。
【０００８】 現在、市販の眼用多用量プロスタグランジン製品は２つのみであり、これは、
ＸａｌａｔａｎTM（ラタノプロスト溶液；Ｕｐｊｏｈｎ）およびＲｅｓｃｕｌａ TM （イソプロピルウノプロストン（ｕｎｏｐｒｏｓｔｏｎｅ）；Ｆｕｊｉｓａｗ
ａ）である。ＸａｌａｔａｎTMは、ポリエチレン（ＬＤＰＥ）容器に詰められる
。添付文書に従って、この製品は、開封まで２〜８℃で冷蔵保存されなければな
らない。一旦開封したら、この容器は、６週間、２５℃までの室温で保存しても
よい。ＲｅｓｃｕｌａTMもまた、ポリエチレン（ＬＤＰＥ）容器に詰められる。
【０００９】 （発明の要旨） 本発明は、ポリプロピレン容器に詰められた水性プロスタグランジン組成物を
含む薬学的製品に関する。ポリプロピレン容器に詰められた水性プロスタグラン
ジン組成物は、ポリエチレン容器に詰められた水性プロスタグランジン組成物よ
りもより安定である。
【００１０】 （詳細な説明） 本明細書中で使用される、「水性プロスタグランジン組成物」は、少なくとも
１つのプロスタグランジンおよび多量の水を含む水性組成物を意味し、ここで、
水は、組成物の連続相を構成する。
【００１１】 本明細書中で使用される、「ポリプロピレン」は、非ポリプロピレンオレフィ
ンを実質的に含まない（例えば、約５重量％未満）ポリプロピレンを意味する。
用語ポリプロピレンには、例えば、アイソタクチックポリプロピレン、シンジオ
タクチックポリプロピレンおよびアイソタクチックポリプロピレンとシンジオタ
クチックポリプロピレンのブレンドが挙げられる。
【００１２】 用語「プロスタグランジン」および「ＰＧ」は、一般に、プロスタン酸（１）
のアナログおよび誘導体である化合物の１つの分類を記述するために使用される
。ＰＧは、例えば、これらの五員環構造に従って、文字指定をすることで、さら
に分類され得る；ＰＧのＡ〜Ｊのシリーズが公知である。ＰＧは、側鎖上の不飽
和結合の数に基づいてさらに分類され得る。たとえば、ＰＧ1（１３，１４−不
飽和）、ＰＧ2（１３，１４−および５，６−不飽和）、ならびにＰＧ3（１３，
１４−、５，６−および１７，１８−不飽和）である。米国特許第５，６３１，
２８７を参照のこと。その内容全体は本明細書によって参考として援用される。
【００１３】 本発明において利用され得るプロスタグランジンは、全ての薬学的に受容可能
なプロスタグランジン、これらの誘導体およびアナログ、ならびにこれらの薬学
的に受容可能なエステルおよび塩を含む。このようなプロスタグランジンには、
天然由来の化合物：ＰＧＥ1、ＰＧＥ2、ＰＧＥ3、
【００１４】
【化２】
【００１５】 ＰＧＤ2およびＰＧＩ2（プロスタサイクリン）、ならびに、より大きいかまたは
より小さいかのどちらかの効力の、同様の生物学的活性を有する、これらの化合
物のアナログおよび誘導体が挙げられる。天然由来のプロスタグランジンのアナ
ログには、以下が挙げられるがこれらに限定されない：アルキル置換（例えば、
１５−メチルまたは１６，１６−ジメチル）、これは生物学的代謝の減少によっ
て増強した効力または持続した効力を与えるか、あるいは作用の選択性を変化さ
せる；飽和（例えば、１３，１４−ジヒドロ）または不飽和（例えば、２，３−
ジデヒドロ、１３，１４−ジデヒドロ）、これは生物学的代謝の減少によって持
続した効力を与えるか、あるいは作用の選択性を変化させる；欠失または置換（
例えば、１１−デオキシ、９−デオキソ−９−メチレン）、クロロ（またはハロ
ゲン）を酸素に（例えば、９β−クロロ）、酸素を炭素に（例えば、３−オキサ
）、低級アルキルを酸素に（例えば、９−メチル）、水素を酸素に（例えば、１
−ＣＨ2ＯＨ、１−ＣＨ2Ｏアシル）、これは化学的安定性および／または作用の
選択性を増強する；ならびにω−鎖修飾（例えば、１８，１９，２０−トリノル
−１７−フェニル、１７、１８、１９、２０−テトラノル−１６−フェノキシ）
、これは、作用の選択性を増強し、そして生物学的代謝を減少させる。これらの
プロスタグランジンの誘導体には、すべての薬学的に受容可能な塩またはエステ
ルが挙げられ、これは、適切なものとして対応するアルコールまたは有機酸試薬
を使用することによって、プロスタグランジンの１−カルボキシル基または任意
の水酸基に結合され得る。用語「アナログ」および「誘導体」は、機能的および
物理的な応答がプロスタグランジンそれ自体の応答と同様のものを示す化合物を
含む。
【００１６】 本発明の製品における使用のために適切なプロスタグランジンの具体例には、
以下の化合物が挙げられる： （化合物番号） １． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキ
シル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０
−ペンタノル−５−プロステン酸； ２． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキ
シル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０
−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル； ３． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキ
シル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０
−ペンタノル−５−プロステン酸ｔ−ブチルエステル； ４． （５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１５−シクロヘキシル−３−オ
キサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペン
タノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル； ５． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−クロロ−１５−シクロヘキ
シル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０
−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル； ６． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキ
シル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０
−ペンタノル−５−プロステン酸アミド； ７． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキ
シル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０
−ペンタノル−５−プロステン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド； ８． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキ
シル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０
−ペンタノル−５−プロステン酸１−メチルシクロヘキシルエステル； ９． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキ
シル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０
−ペンタノル−５−プロステン酸１−メチルシクロペンチルエステル； １０． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘ
キシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２
０−ペンタノル−５−プロステン酸シクロペンチルエステル； １１． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘ
キシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２
０−ペンタノル−５−プロステン酸２，２−ジメチルプロピルエステル； １２． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘ
キシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２
０−ペンタノル−５−プロステン酸アダマンチルエステル； １３． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘ
キシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２
０−ペンタノル−５−プロステン酸２，６−ジイソプロピルフェニルエステル； １４． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘ
キシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２
０−ペンタノル−５−プロステン酸２，６−ジメチルフェニルエステル； １５． （５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−３−オキサ−９，１
１，１５−トリヒドロキシ−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１
９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸イソプロピルエステル； １６． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘ
キシル−１１−ヒドロキシ−１５−メトキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，
１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸ｔ−ブチルエステル； １７． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１５−シクロヘキシル−３−
オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペ
ンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル； １８． （５Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘ
キシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２
０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル； １９． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−
１１−ヒドロキシ−３−オキサ−１５−オキソ−１６，１７，１８，１９，２０
−ペンタノル−５−プロステン酸ｔｅｒｔブチルエステル； ２０． （５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−３−オキサ−１７−フェニル
−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１８，１９，２０−トリノル−５−プロス
テン酸イソプロピルエステル； ２１． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘ
キシル−１−（ジメチルアミノ）−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０
−ペンタノル−５−プロステン−１１，１５−ジオール； ２２． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘ
キシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２
０−ペンタノル−５−プロステノール； ２３． （９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１
１−ヒドロキシ−３−チア−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１３
−プロスチン酸； ２４． ラタノプロスト（ＰｈＸＡ４１）； ２５． クロプロステノールイソプロピルエステル； ２６． （５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１−デカルボキシ−１−（ピ
バロイルオキシ）メチル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−［（３−ク
ロロフェニル）オキシ］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−プロステ
ン酸； ２７． （５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１−デカルボキシ−１−（ピ
バロイルオキシ）メチル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−［（３−ク
ロロフェニル）オキシ］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プ
ロスタジエン酸； ２８． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘ
キシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノ
ル−５−プロステン酸イソプロピルエステル； ２９． （５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｓ）−１５−シクロヘキシル−９，
１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５
−プロステン酸イソプロピルエステル； ３０． （５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９，１１，１５−ト
リヒドロキシ−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テ
トラノル−５，１３−プロスタジエン酸アミド；
【００１７】
【化３】
【００１８】 および ３２． フルプロステノールイソプロピルエステル。
【００１９】 上記の全ての化合物が公知である。本発明の組成物で使用するための好ましい
プロスタグランジンは、上記の化合物２および３２である。
【００２０】 本発明に従ってポリプロピレン容器中に詰められるプロスタグランジン組成物
は、投与の任意の経路に適応され得る。耳、鼻または眼への局所的投与に適応さ
れる組成物が好ましく、眼への局所的投与に調製される組成物が最も好ましい。
【００２１】 １つ以上のプロスタグランジンに加えて、本発明の水性組成物はまた、組成物
中に、このプロスタグランジンの溶解または分散を補助するために少なくとも１
つの界面活性剤を含む。界面活性剤はまた、容器壁へのこのプロスタグランジン
の吸着を阻害または防止する。この界面活性剤は、任意の薬学的に受容可能な界
面活性剤（例えば、薬学的に受容可能なカチオン性、アニオン性または非イオン
性界面活性剤）であり得る。適切な界面活性剤の例には、ポリエトキシル化ヒマ
シ油（例えばＰＥＧ−２〜ＰＥＧ−２００ヒマシ油として分類されるもの、なら
びにＰＥＧ−５〜ＰＥＧ−２００水素化ヒマシ油として分類されるもの）が挙げ
られる。このようなポリエトキシル化ヒマシ油には、Ａｌｋａｍｕｌｓ（登録商
標）としてＲｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ（Ｃｒａｎｂｕｒｙ， Ｎｅｗ Ｊｅｒ
ｓｅｙ）によって製造されるもの、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）としてＢＡ
ＳＦ（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）によって製造されるも
の、およびＮｉｋｋｏｌブランドとしてＮｉｋｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．
， Ｌｔｄ．（Ｔｏｋｙｏ， Ｊａｐａｎ）によって製造されるもの、が挙げら
れる。好ましいポリエトキシル化ヒマシ油は、ＰＥＧ−１５〜ＰＥＧ−５０ヒマ
シ油として分類されるもの、およびより好ましくはＰＥＧ−３０〜ＰＥＧ−３５
ヒマシ油である。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬおよびＡｌｋａｍｕｌｓ
（登録商標）ＥＬ−６２０として公知のこれらのポリエトキシル化ヒマシ油を使
用することが最も好ましい。好ましいポリエトキシル化水素化ヒマシ油は、ＰＥ
Ｇ−２５〜ＰＥＧ−５５水素化ヒマシ油として分類されるものである。最も好ま
しいポリエトキシル化水素化ヒマシ油は、Ｎｉｋｋｏｌ ＨＣＯ−４０のような
ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油である。
【００２２】 本発明の水性組成物は、必要に応じて他の処方成分（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ
ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）（例えば、抗菌保存剤、張性剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ
ａｇｅｎｔ）、および緩衝液）を含む。多くのこのような処方成分が公知である
。多用量の局所的投与可能な眼用処方物のために適切な抗菌保存剤の例には、以
下が挙げられる：塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メ
チルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナト
リウム、ソルビン酸、Ｐｏｌｙｑｕａｄ（登録商標）および同様に当業者らに周
知の他の薬剤。このような保存剤は、存在するならば、典型的には約０．００１
と約１．０重量％との間の量で使用される。処方物の張性または浸透圧重量モル
濃度の調節のために利用され得る適切な薬剤の例には、塩化ナトリウム、塩化カ
リウム、マンニトール、ブドウ糖、グリセリンおよびプロピレングリコールが挙
げられる。このような薬剤は、存在するならば、約０．１重量％と約１０．０重
量％との間の量で使用される。適切な緩衝剤の例には、酢酸、クエン酸、カルボ
ン酸、リン酸、ホウ酸、上記の薬学的に受容可能な塩、およびトロメタミンが挙
げられる。このような緩衝液は、存在するならば、約０．００１重量％と約１．
０重量％との間の量で使用される。
【００２３】 本発明の組成物は、持続放出および／または快適性を提供するための成分をさ
らに含み得る。このような成分には、高分子量アニオン性ムコ擬態性の（ｍｕｃ
ｏｍｉｍｅｔｉｃ）ポリマーおよびゲル化多糖類（例えば、ＵＳ４，８６１，７
６０（Ｍａｚｕｅｌら）、ＵＳ４，９１１，９２０（Ｊａｎｉら）、および同一
人に譲渡されたＵＳ番号０８／１０８，８２４（Ｌａｎｇら）中に記述されたも
の）が挙げられる。上述のポリマーに関するこれらの特許および特許出願の内容
は、本明細書中で参考として援用される。
【００２４】 当業者によって理解されるように、組成物は、水性組成物の送達のために適切
な種々の用量形態で処方され得る。局所的眼用送達の好ましい場合において、組
成物は、例えば、溶液、懸濁液または乳濁液として処方され得る。局所的に投与
可能な眼用組成物は、３．５〜８．０の間のｐＨおよび１キログラムあたり２６
０から３２０ミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）の間の浸透圧重量モル濃度を有す
る。
【００２５】 好ましい局所的投与可能な水性組成物は、好ましくは「少量」ビンに詰められ
る。本明細書中で使用される用語「少量」ビンは、１〜２ヶ月にわたる、１日当
り１〜３回の局所用量のために十分な液体薬の量を保持するために十分なサイズ
のビンを意味するべきであり、一般的には約２０ｍＬまたはそれより少ない。例
えば、少量容器には、局所的に投与する点眼剤のために適応される５ｍＬ−１０
ｍＬ−および１５ｍＬ−サイズのビンが挙げられる。シンジオタクチックポリプ
ロピレンから作製される少量ビンは、アイソタクチックポリプロピレンから作製
されるものよりも搾り出しが容易であり、そして楕円のビンは円形のビンよりも
搾り出しが容易である。従って、局所的眼用投与に適応される水性組成物は、好
ましくは楕円のシンジオタクチックポリプロピレンビンに詰められる。
【００２６】 本発明は、以下の実施例によってさらに例示されるが、これは限定ではなく例
示されることが意図される。
【００２７】 （処方物Ａ〜Ｇの調製：） 以下の実施例１〜７において示される処方物Ａ〜Ｇを、以下のように調製した
。適切なサイズの清浄なガラス容器に、バッチ体積の約７５％の水を添加した。
これに、酢酸ナトリウムまたはトロメタミンおよびホウ酸、続いて、マンニトー
ル、ＥＤＴＡ、塩化ベンザルコニウムおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）Ｅ
ＬまたはＨＣＯ−４０のいずれかを、次の成分の添加前に前の成分の溶解が完了
するようにして引き続いて添加した。次に、この溶液のｐＨを、ＮａＯＨおよび
／またはＨＣｌを使用して調節し、そして水を添加して、体積を１００％とした
。
【００２８】 別の清浄なガラス容器中に、適切な量のプロスタグランジン、続いて、適切な
量のビヒクル（その調製は上述した）を添加した。次いで、この容器をしっかり
とキャップして、そして、プロスタグランジンが完全に溶解するまで、１時間超
音波浴中で超音波処理するか、あるいは磁気攪拌子で１晩攪拌した。次いで得ら
れた溶液を滅菌濾過した（０．２μｍフィルター）。
【００２９】 （実施例１） 以下の局所的に投与可能な眼用処方物を、上述の様式で調製した。
【００３０】 成分 処方物（ｗ／ｖ％） Ａ 化合物番号３２ ０．００１＋５％過剰 （プロスタグランジン） Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ ０．５ トロメタミン ０．１２ ホウ酸 ０．３ マンニトール ４．６ ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．０１ 塩化ベンザルコニウム ０．０１＋５％過剰 ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌ ｐＨ７．４にするまでの量 精製水 １００％にするまでの量 処方物Ａと充填材料との適合性を試験するために、以下の手順を使用した。Ｅ
ＴＯ−滅菌した透明ＬＤＰＥ、ガンマ−滅菌した透明ＬＤＰＥ、ガンマ−滅菌し
た不透明ＬＤＰＥおよびＥＴＯ−滅菌したアイソタクチックポリプロピレンビン
を、長方形の薄片（２ｍｍ×１０ｍｍ）に切断した。アイソタクチックポリプロ
ピレンビンは、ＲｅｘｅｎｅTMアイソタクチックポリプロピレン（Ｈｕｎｔｓｍ
ａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ， Ｉｎｃ．， Ｏｄｅｓｓａ， ＴＸ）から作製され
た。各ビン材料の約０．５ｇを、個別の１０ｍＬ透明ガラスアンプル中に移した
（この量は、５ｍＬサイズの製品と相互作用する表面積にほぼ相当する）。次い
で、各ガラスアンプルを、５ｍＬの処方物Ａで充填し、密封した。この充填材料
を、エバポレーション効果を排除するために、この方法で試験した。密封したア
ンプルを５５℃の乾燥機中に保存し、そしてＨＰＬＣ分析のために、示された時
間に取り出した。処方物Ａ中のプロスタグランジンの安定性を、Ｄｅｌｔａ−Ｐ
ａｋTMＣ−１８プレカラムに接続した、Ｄｅｌｔａ−ＰａｋTMＣ−１８カラム（
１５０×４．６ｍｍ）、５μｍ、１００Åを使用する、準勾配ＨＰＬＣ方法を使
用して評価した。参照標準溶液は、水／メタノール（７０：３０）溶液中にプロ
スタグランジンを含有した。
【００３１】 移動相Ａ： １−オクタンスルホン酸ナトリウム塩（１００ｍＭ）； ｐＨ＝３．７ 移動相Ｂ： アセトニトリル／メタノール（１０：１） 注入体積： １００μＬ 検出器： ２２０ｎｍ カラム温度： ２５℃ 準勾配流速： １．６ｍＬ／分 操作時間（分） 移動相Ａ流速（ｍＬ／分） 移動相Ｂ流速（ｍＬ／分） ０ ０．９４ ０．６６ １ ０．９４ ０．６６ ３５ ０．９４ ０．６６ ４０ ０．１６ １．４４ ４５ ０．９４ ０．６６ ５０ ０．９４ ０．６６ 適合試験の結果を以下の表１に示す。
【００３２】
【表１】
【００３３】 （実施例２） 以下の局所的に投与可能な眼用処方物を、上述の様式で調製した。
【００３４】 成分 処方物（ｗ／ｖ％） Ｂ 化合物番号３２ ０．００１＋５％過剰 （プロスタグランジン） Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ ０．１ トロメタミン ０．１２ ホウ酸 ０．３ マンニトール ４．６ ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．０１ 塩化ベンザルコニウム ０．０１＋５％過剰 ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌ ｐＨ７．４にするまでの量 精製水 １００％にするまでの量 処方物Ｂとガラス、ＬＤＰＥおよびポリプロピレン容器との適合性を、処方物
Ａについて実施例１において上述した様式で、薬剤の安定性をモニターすること
によって測定した。結果を以下の表２に示す。
【００３５】
【表２】
【００３６】 （実施例３） 以下の局所的に投与可能な眼用処方物を、上述の様式で調製した。
【００３７】 成分 処方物（ｗ／ｖ％） Ｃ 化合物番号３２ ０．００３ （プロスタグランジン） ＨＣ０−４０ ０．５ トロメタミン ０．１２ ホウ酸 ０．３ マンニトール ４．６ ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．０１ 塩化ベンザルコニウム ０．０１５ ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌ ｐＨ６．０にするまでの量 精製水 １００％にするまでの量 非滅菌シンジオタクチックポリプロピレンビン、ＥＴＯ−滅菌シンジオタクチ
ックポリプロピレンビンおよびアイソタクチックポリプロピレン（Ｒｅｘｅｎｅ
（登録商標））ビン中の処方物Ｃの適合性を、以下のように測定した。これらの
ビンを５ｍＬの滅菌処方物Ｃで充填し、次いで、５５℃の乾燥機中に保存し、そ
して、上述のようにＨＰＬＣ分析のために、示された時間点に取り出した。シン
ジオタクチックポリプロピレンビンを、ＦＩＮＡ ３７２１ＷＺシンジオタクチ
ックポリプロピレン（ＦＩＮＡ Ｏｉｌ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，
Ｄａｌｌａｓ， ＴＸ）から作製した。この適合性の結果を以下の表３および
４に示す。表３は、非−滅菌対ＥＴＯ−滅菌のシンジオタクチックポリプロピレ
ンビン中の処方物Ｃの適合性を比較する。表４は、非−滅菌のアイソタクチック
ポリプロピレンビンおよびシンジオタクチックポリプロピレンビン中の処方物Ｃ
の適合性を比較する。
【００３８】
【表３】
【００３９】
【表４】
【００４０】 （実施例４） 以下の局所的に投与可能な眼用処方物を、上述の様式で調製した。
【００４１】 成分 処方物（ｗ／ｖ％） Ｄ 化合物番号２ ０．０１２＋５％過剰 （プロスタグランジン） Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ ０．５ 酢酸ナトリウム（三水和物） ０．０７ マンニトール ４．３ ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．１ 塩化ベンザルコニウム ０．０１＋５％過剰 ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌ ｐＨ５．０にするまでの量 精製水 １００％にするまでの量 処方物Ｄ中のプロスタグランジンの安定性を、以下の様に、透明なガラス、Ｅ
ＴＯ−滅菌ＬＤＰＥ、およびＥＴＯ−滅菌アイソタクチックポリプロピレンビン
中で評価した。
【００４２】 これらのビンを滅菌処方物Ｄで充填し、そして６５℃の乾燥機中に保存し、次
いで、ＨＰＬＣ分析のために、示された時間に取り出した。この場合、Ｓｐｈｅ
ｒｉｓｏｒｂ（登録商標）１０ＯＤＳ（２）充填を用いる、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅ
ｘ１５０×４．６ｍｍＨＰＬＣカラムを使用して、ＨＰＬＣデータを作成した。
移動相は、約８．５のｐＨに調節した、５６０ｍＬホスフェートから４４０ｍＬ
アセトニトリルであった。流速は１ｍＬ／分であり、検出は２００ｎｍＵＶであ
り、そして注入量は２０ｍｃＬであった。この適合性の結果を図１に示す。
【００４３】 （実施例５） 以下の局所的に投与可能な眼用処方物を、上述の様式で調製した。
【００４４】 成分 処方物（ｗ／ｖ％） Ｅ 化合物番号２ ０．０１２＋５％過剰 （プロスタグランジン） Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ １．５ 酢酸ナトリウム（三水和物） ０．０７ マンニトール ４．３ ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．１ 塩化ベンザルコニウム ０．０１＋５％過剰 ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌ ｐＨ５．０にするまでの量 精製水 １００％にするまでの量 処方物Ｅ中のプロスタグランジンの安定性を、処方物Ｄについて実施例４で記
述した手順に従って、透明なガラス、ＬＤＰＥ、およびアイソタクチックポリプ
ロピレンビン中で６５℃で評価した。この結果を図２に示す。
【００４５】 （実施例６） 以下の局所的に投与可能な眼用処方物を、上述の様式で調製した。
【００４６】 成分 処方物（ｗ／ｖ％） Ｆ 化合物番号２ ０．０１２＋５％過剰 （プロスタグランジン） Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ ２．０ 酢酸ナトリウム（三水和物） ０．０７ マンニトール ４．３ ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．１ 塩化ベンザルコニウム ０．０１＋５％過剰 ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌ ｐＨ５．０にするまでの量 精製水 １００％にするまでの量 処方物Ｆ中のプロスタグランジンの安定性を、処方物Ｄについて実施例４で記
述した手順に従って、透明なガラス、ＬＤＰＥ、およびアイソタクチックポリプ
ロピレンビン中で６５℃で評価した。この結果を図３に示す。
【００４７】 （実施例７） 以下の局所的に投与可能な眼用処方物を、上述の様式で調製した。
【００４８】 成分 処方物（ｗ／ｖ％） Ｇ 化合物番号２ ０．０１２＋５％過剰 （プロスタグランジン） Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ １．０ 酢酸ナトリウム（三水和物） ０．０７ マンニトール ４．３ ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．１ 塩化ベンザルコニウム ０．０１＋５％過剰 ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌ ｐＨ５．０にするまでの量 精製水 １００％にするまでの量 処方物Ｇ中のプロスタグランジンの安定性を、処方物Ｄについて実施例４で記
述した手順に従って、透明なガラス、ＬＤＰＥ、およびアイソタクチックポリプ
ロピレンビン中で６５℃で評価した。この結果を図４に示す。
【００４９】 本発明は、特定の好ましい実施態様を参考として記述した；しかしながら、そ
の精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特異的形態またはその改
変において具体化され得ることが理解されるべきである。上述の実施態様は、そ
れゆえ、限定的ではなく全ての点において例示的であるとみなされ、本発明の範
囲は、上記の記述によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ６５℃における、透明なガラス、低密度ポリエチレンおよびアイ
ソタクチックポリプロピレンビン中の、処方物Ｄの安定性の比較である。
【図２】 ６５℃における、透明なガラス、低密度ポリエチレンおよびアイ
ソタクチックポリプロピレンビン中の、処方物Ｅの安定性の比較である。
【図３】 ６５℃における、透明なガラス、低密度ポリエチレンおよびアイ
ソタクチックポリプロピレンビン中の、処方物Ｆの安定性の比較である。
【図４】 ６５℃における、透明なガラス、低密度ポリエチレンおよびアイ
ソタクチックポリプロピレンビン中の、処方物Ｇの安定性の比較である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アイリー， サブハッシュ シー． アメリカ合衆国 テキサス 76132−3808， フォート ワース， ブリアークレスト コート 6501 (72)発明者 ヤルボロウ， コディ アメリカ合衆国 コロラド 80521， フ ォート コリンズ， エヌ． マッキンレ イ アベニュー 124 (72)発明者 クリフォード， ジュリア エイ． アメリカ合衆国 テキサス 76016， ア ーリントン， レイク チャムプレイン ドライブ 3600 (72)発明者 マックン， ウイリアム イー． アメリカ合衆国 テキサス 76109， フ ォート ワース， ブリッジビュー ドラ イブ ナンバー1124 4200 Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB24 CC10 CC29 DD09 DD19 DD22 DD30 DD38 DD49 DD50 EE02 EE23 EE53 FF15 FF36 FF65 4C086 AA01 AA02 DA01 MA01 MA02 MA05 MA16 MA58 NA02 NA03 ZA33 ZC12

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 プロスタグランジン製品であって、以下： ａ）水性プロスタグランジン組成物であって、薬学的に有効量の少なくとも１種
    のプロスタグランジンおよび薬学的に受容可能な界面活性剤を含む、組成物；お
    よび ｂ）ポリプロピレン容器；ここで、該水性プロスタグランジン組成物は該ポリプ
    ロピレン容器に詰められる、 を含む、製品。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載のプロスタグランジン製品であって、ここで
    、前記プロスタグランジンが、（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロ
    ロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１
    ７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸（ｐｒｏｓｔｅｎｏｉｃ
    ａｃｉｄ）；（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シク
    ロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９
    ，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；（５Ｚ）−（９
    Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒ
    ドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロ
    ステン酸ｔ−ブチルエステル；（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１５−シ
    クロヘキシル−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１
    ８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；（５Ｚ
    ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１
    ５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−
    ５−プロステン酸イソプロピルエステル；（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）
    −９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ
    −１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸アミド；（５
    Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，
    １５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル
    −５−プロステン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド；（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５
    Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オ
    キサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸１−メチ
    ルシクロヘキシルエステル；（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ
    −１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７
    ，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸１−メチルシクロペンチル
    エステル；（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘ
    キシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２
    ０−ペンタノル−５−プロステン酸シクロペンチルエステル；（５Ｚ）−（９Ｒ
    ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒド
    ロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロス
    テン酸２，２−ジメチルプロピルエステル；（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ
    ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキ
    サ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸アダマンチ
    ルエステル（ａｄａｍａｎｔｙｌ ｅｓｔｅｒ）；（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，
    １５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３
    −オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸２，
    ６−ジイソプロピルフェニルエステル；（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−
    ９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−
    １６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸２，６−ジメチ
    ルフェニルエステル；（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−３−オキ
    サ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７
    ，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸イソプロピルエ
    ステル（ｐｒｏｓｔａｄｉｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｅｓｔ
    ｅｒ）；（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキ
    シル−１１−ヒドロキシ−１５−メトキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１
    ９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸ｔ−ブチルエステル；（５Ｚ）−（９
    Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−９，１１，１５−
    トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン
    酸イソプロピルエステル；（５Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−
    １５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，
    １８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；（５
    Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキ
    シ−３−オキサ−１５−オキソ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−
    ５−プロステン酸ｔｅｒｔブチルエステル；（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ
    ）−３−オキサ−１７−フェニル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１８，１
    ９，２０−トリノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；（５Ｚ）−（９
    Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１−（ジメチルア
    ミノ）−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロス
    テン−１１，１５−ジオール；（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロ
    ロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１
    ７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステノール；（９Ｒ，１１Ｒ，１
    ５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−３−チア−１
    ６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１３−プロスチン酸（ｐｒｏｓｔｙ
    ｎｏｉｃ ａｃｉｄ）；ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）（ＰｈＸＡ
    ４１）；クロプロステノール（ｃｌｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）イソプロピルエステ
    ル；（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１−デカルボキシ−１−（ピバロイ
    ルオキシ）メチル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−［（３−クロロフ
    ェニル）オキシ］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−プロステン酸；
    （５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１−デカルボキシ−１−（ピバロイルオ
    キシ）メチル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−［（３−クロロフェニ
    ル）オキシ］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエ
    ン酸；（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシ
    ル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−
    ５−プロステン酸イソプロピルエステル；（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｓ）
    −１５−シクロヘキシル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８
    ，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；（５Ｚ，
    １３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６
    −（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３
    −プロスタジエン酸アミド； 【化１】 およびフルプロステノール（ｆｌｕｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）イソプロピルエステル
    からなる群より選択される、製品。
  3. 【請求項３】 請求項３に記載のプロスタグランジン製品であって、ここで
    、前記プロスタグランジンが、（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロ
    ロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１
    ７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
    およびフルプロステノールイソプロピルエステルからなる群より選択される、製
    品。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載のプロスタグランジン製品であって、ここで
    、前記組成物が局所的な眼用投与に適応され、そして前記界面活性剤がポリエト
    キシル化ヒマシ油を含む、製品。
  5. 【請求項５】 請求項４に記載のプロスタグランジン製品であって、ここで
    、前記ポリエトキシル化ヒマシ油が、ＰＥＧ−２〜ＰＥＧ−２００ヒマシ油；お
    よびＰＥＧ−５〜ＰＥＧ−２００水素化ヒマシ油からなる群より選択される、製
    品。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載のプロスタグランジン製品であって、ここで
    、前記ポリプロピレン容器が、局所的な送達のために適応されるポリプロピレン
    ビンであって、そしてここで、該ポリプロピレンが、アイソタクチックポリプロ
    ピレン、シンジオタクチックポリプロピレンおよびアイソタクチックポリプロピ
    レンとシンジオタクチックポリプロピレンのブレンドからなる群より選択される
    、製品。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載のプロスタグランジン製品であって、ここで
    、前記水性プロスタグランジン組成物が局所的な眼用投与のために適応され 、そして前記ポリプロピレン容器が、局所的な眼用送達のために適応される少量
    ビンである、製品。
  8. 【請求項８】 請求項７に記載のプロスタグランジン製品であって、ここで
    、前記ポリプロピレン容器が、楕円形の、シンジオタクチックポリプロピレンビ
    ンである、製品。
  9. 【請求項９】 請求項８に記載のプロスタグランジン製品であって、ここで
    、前記水性プロスタグランジン組成物が、眼用に受容可能な保存剤を含む多用量
    組成物である、製品。
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