WO2006068266A1 - プロスタグランジンＦ２ａ誘導体含有製品 - Google Patents

プロスタグランジンＦ２ａ誘導体含有製品 Download PDF

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Hiroshi Yamada
Takehiro Kado
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Definitions

  • Prostaglandin F2a derivatives having a fluorine atom in the molecule are known to be useful as therapeutic agents for glaucoma and ocular hypertension (Patent Documents 1 and 2).
  • prostaglandin F2a derivatives having fluorine atoms in the molecule are generally poorly soluble in water and easily adsorbed on containers, so there are problems with solubility in water and adsorption on containers. Need to improve.
  • Patent Document 3 discloses an invention that improves the solubility of a prostaglandin derivative in water and the adsorptivity to a resin container by adding a nonionic surfactant such as polysorbate 80 to an aqueous liquid. Although described, the resin container itself for storing the aqueous liquid has not been studied.
  • Patent Document 4 discloses that an aqueous prostaglandin composition containing a prostaglandin and a surfactant is stored in a polypropylene resin container having a isotactic structure or a syndiotactic structure rather than being stored in a polyethylene resin container. It has been shown that can be further stabilized and a decrease in the residual rate can be suppressed.
  • Patent Document 1 JP-A-10-251225
  • Patent Document 2 JP 11 71344 A
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-161037
  • Patent Document 4 Japanese Translation of Special Publication 2002-520368
  • the present inventors have stored aqueous solutions containing a prostaglandin F2a derivative having a fluorine atom in the molecule in a resin container made of propylene-ethylene copolymer having various monomer component ratios.
  • a resin container made of propylene-ethylene copolymer having various monomer component ratios.
  • the present invention provides:
  • a prostaglandin F2a derivative-containing product according to (1) above which is a prostaglandin F2a derivative force S having a fluorine atom in the molecule, and a difluoroprostaglandin F2a derivative,
  • the prostaglandin F2a derivative having a fluorine atom in the molecule of the present invention is generally poorly soluble in water and easily adsorbed on a container.
  • a prostaglandin F2 derivative having a fluorine atom in the molecule is poorly soluble in water. More than 1000 ml of water is required to dissolve a prostaglandin F2a derivative having a fluorine atom in the lg molecule.
  • adsorbed in a container is a property of blocking when a prostaglandin derivative is stored in a container as an aqueous solution.
  • the content rate (the content rate refers to the amount of the prostaglandin dissolved and effectively dissolved in the aqueous solution) is greatly reduced.
  • the prostaglandin F2a derivative having a fluorine atom in the molecule of the present invention (hereinafter referred to as "fluorine-containing prostaglandin”) has one to several fluorine atoms in the molecule.
  • the prostaglandin F2a derivative is not particularly limited, but is preferably a prostaglandin F2a derivative disclosed in JP-A-10-251225 or JP-A-11-71344, and more preferably
  • the difluoroprostaglandin F2a derivative disclosed in JP-A-71344 is particularly preferred, and the difluoroprostaglandin F2a derivative having two fluorine atoms at the 15-position disclosed in JP-A-11-71344 is particularly preferred.
  • a conductor is mentioned.
  • 16-phenoxy-15-deoxy _ 1 5, 15-difunole, 17, 18, 19, 20-tetranore prostaglandin F2a, 16-(3-black phenoxy) -15 —De Talent 15, 15—Difnole Ta, 17, 18, 19, 20—Tetranor Prostaglandin F2a, 16—Phenoxy 15—Deoxy 15, 15, —Difole Olo 13,14 dihydro -17, 18, 19, 20 tetranorprostaglandin F2a, or alkyl esters thereof, or salts thereof.
  • alkyl ester examples include lower alkyl esters such as methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropylene esterol, tert-butyl ester, pentyl ester, and hexyl ester.
  • the ratio of the propylene component to the ethylene component is propylene component
  • the propylene / ethylene copolymer having a monomer component ratio as described above may be obtained by any polymerization method.
  • a random copolymer obtained by random copolymerization of propylene and ethylene is preferred.
  • the nonionic surfactant which may contain a nonionic surfactant in the aqueous liquid, improves the water-solubility of the fluorine-containing prostaglandin and thereby contains fluorine in the aqueous liquid. Helps to reduce the decrease in prostaglandin content.
  • nonionic surfactants include polysorbate 80 [polyoxyethylene sorbitan monooleate], polysorbate 60 [polyoxyethylene sorbitan monostearate], polysorbate 40 [polyoxyethylene sorbitan monopalmitate], and polysorbate 65 [Polyoxyethylene sorbitan tristearate] and other polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol [Pull Mick F68], polyoxyethylene (42) polyoxypropylene
  • Nonionic surfactants can be used alone or in combination of two or more.
  • a particularly preferred non-ionic surfactant is polysorbate 80 [polyoxyethylene sorbitan monooleate], which is widely used as an additive for eye drops.
  • the prostaglandin F2a derivative-containing product of the present invention desirably exists in a state in which the fluorine-containing prostaglandin is dissolved in water.
  • the concentration of the fluorine-containing prostaglandin in the aqueous liquid may be appropriately selected in consideration of the use of the aqueous liquid.
  • the concentration of the fluorine-containing prostaglandin in the eye drops can be appropriately selected according to the target disease or symptom, but 0.00005-0.05% is preferred.
  • the concentration of the nonionic surfactant is preferably 5 times or more of the concentration of the fluorine-containing prostaglandin, and more preferably 10 times or more when it is necessary to further increase the water solubility.
  • the prostaglandin F2a derivative-containing product of the present invention is an eye drop, in addition to a nonionic surfactant, an antioxidant such as ethylenediamine tetraacetic acid and dibutylhydroxytoluene, sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride , Isotonic agents such as glycerin and propylene glycol, buffers such as boric acid, borax, citrate, disodium hydrogen phosphate, ⁇ -aminocaproic acid, benzalkonium chloride, chlorhexidine dalconate, benzethonium chloride It is possible to add various pharmaceutically acceptable additives such as preservatives such as sorbic acid, potassium sorbate, ethyl oxybenzoate, and butyl paraoxybenzoate.
  • the method for preparing an ophthalmic solution containing a fluorine-containing prostaglandin does not require any special technique or operation, and can be prepared by a widely used method.
  • the present compound As a representative example of a prostaglandin F2a derivative having a fluorine atom in its molecule, 16-phenoxy 15 de-aged xy 15, 15 diphnole age-low 17, 1 8, 19, 20 tetranonolev. Rostaglandin F2a isopropyl ester (hereinafter referred to as “the present compound”) was used.
  • the content of the compound is higher than that stored in a propylene homopolymer container.
  • the former container is superior in the storage stability of this compound.
  • Fig. 1 is a graph showing the results of the examples. The proportion of the ethylene component in the propylene ethylene random copolymer container and the propylene homopolymer container in each component ratio, and the content of the present compound. Show the relationship.

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Abstract

 本発明は、分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジンＦ２ａ誘導体を含む水性液剤を長期に渡って安定に保存できる樹脂製容器を提供する。分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジンＦ２ａ誘導体を含む水性液剤を、プロピレン成分とエチレン成分の割合がプロピレン成分／エチレン成分＝９４．０／６．０～９９．５／０．５であるプロピレン－エチレン共重合体からなる樹脂製容器に保存することにより、水性液剤中のプロスタグランジンＦ２α誘導体の含有率の低下が抑制される。

Description

明 細 書
プロスタグランジン F2a誘導体含有製品
技術分野
[0001] 本発明は、分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン F2a誘導体を含む水性 液剤を、プロピレン成分とエチレン成分の割合がプロピレン成分 Zエチレン成分 = 9 4. 0/6. 0〜99. 5/0. 5であるプロピレン一エチレン共重合体からなる樹脂製容 器に保存することにより、水性液剤中の該プロスタグランジン F2a誘導体の含有率の 低下が抑制されたプロスタグランジン F2ひ誘導体含有製品に関する。
背景技術
[0002] 分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン F2a誘導体は、緑内障や高眼圧症 の治療薬として有用であることが知られている (特許文献 1、特許文献 2)。しかし、分 子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン F2a誘導体は、一般に水に難溶性で あり、且つ、容器に吸着しやすい性質をもつので、水に対する溶解性や容器に対す る吸着性の問題を改善する必要がある。
[0003] 特許文献 3は、水性液剤にポリソルベート 80などの非イオン性界面活性剤を配合 することで、プロスタグランジン誘導体の水に対する溶解性および樹脂製容器に対す る吸着性を改善する発明を記載しているが、水性液剤を保存する樹脂製容器自体に ついては検討されていなレ、。他方、特許文献 4には、プロスタグランジンと界面活性 剤を含む水性プロスタグランジン組成物は、ポリエチレン樹脂製容器に保存するより もァイソタクチック構造またはシンジオタクチック構造のポリプロピレン樹脂製容器に 保存する方がより安定化され、残存率の低下を抑制できることが示されている。
[0004] しかし、樹脂製容器の材質に関して、プロピレン—エチレン共重合体の各モノマー 成分の割合を変化させて、プロスタグランジン誘導体の安定化を検討する報告はな レ、。
特許文献 1 :特開平 10— 251225号公報
特許文献 2：特開平 11 71344号公報
特許文献 3 :特開 2002— 161037号公報 特許文献 4：特表 2002— 520368号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン F2a誘導体を含む水性液剤を長 期に亘つて安定に保存できる樹脂製容器を提供することは重要な課題である。 課題を解決するための手段
[0006] そこで、本発明者らは、分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン F2a誘導 体を含む水性液剤を、種々のモノマー成分割合のプロピレン一エチレン共重合体か らなる樹脂製容器に保存して、該プロスタグランジン F2ひ誘導体の含有率の低下抑 制を検討したところ、驚くべきことに特定の成分割合の共重合体力、らなる樹脂製容器 におレ、て、該プロスタグランジン F2a誘導体の含有率の低下を顕著に抑制できること を見出し、本発明に至った。
[0007] すなわち、本発明は、
(1)分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン F2a誘導体を含む水性液剤を 、プロピレン成分とエチレン成分の割合がプロピレン成分/エチレン成分 = 94. 0/ 6. 0-99. 5/0. 5であるプロピレン エチレン共重合体からなる樹脂製容器に保 存することにより、水性液剤中の該プロスタグランジン F2 α誘導体の含有率の低下 が抑制されたプロスタグランジン F2a誘導体含有製品、
(2)分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン F2a誘導体力 S、ジフルォロプロ スタグランジン F2a誘導体である前記（1)記載のプロスタグランジン F2a誘導体含有 製品、
(3)水性液剤中に非イオン性界面活性剤を含有することを特徴とする前記（1)記載 のプロスタグランジン F2ひ誘導体含有製品、
(4)非イオン性界面活性剤がポリソルベート 80である前記（1)記載のプロスタグラン ジン F2a誘導体含有製品、
(5)水性液剤が点眼液である前記（1)〜（4)のいずれかに記載のプロスタグランジ ン F2a誘導体含有製品、
(6)分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン F2a誘導体を含む水性液剤を 、プロピレン成分とエチレン成分の割合がプロピレン成分/エチレン成分 = 94. 0/ 6. 0-99. 5/0. 5であるプロピレン エチレン共重合体からなる樹脂製容器に保 存することにより、水性液剤中の該プロスタグランジン F2a誘導体の含有率の低下を 抑制する方法、および
(7)分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン F2a誘導体を含む水性液剤を 保存するための、プロピレン成分とエチレン成分の割合がプロピレン成分/エチレン 成分 = 94. 0/6. 0〜99. 5/0. 5であるプロピレン一エチレン共重合体からなる樹 脂製容器、
に関する。
[0008] 本発明の分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン F2a誘導体は、一般に水 に難溶性であり、且つ、容器に吸着しやすい性質をもつ。分子内にフッ素原子を有 するプロスタグランジン F2ひ誘導体が水に難溶性であるとは、 lgの分子内にフッ素 原子を有するプロスタグランジン F2a誘導体を溶解するのに 1000ml以上の水を要 することをレ、レ、（第十三改正 日本薬局方解説書通則 A— 51 (1996) )、容器に吸着 しゃすい性質とは、プロスタグランジン誘導体を水溶液にして容器に保存したとき、そ の含有率 (含有率とは溶解させた本プロスタグランジンの量に対して、水溶液中に有 効に溶解して存在する量をレ、う。）が大きく低下することをレ、う。
[0009] 本発明の分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン F2 a誘導体（以下「フッ 素含有プロスタグランジン」という）は、分子内に一個乃至数個のフッ素原子を有して レ、るプロスタグランジン F2a誘導体であれば特に制限されないが、好ましくは、特開 平 10— 251225ゃ特開平 11— 71344で開示されているプロスタグランジン F2a誘 導体が挙げられ、より好ましくは、特開平 11—71344に開示されているジフルォロプ ロスタグランジン F2a誘導体が挙げられ、特に好ましくは、特開平 11— 71344に開 示されている 15位に 2個のフッ素原子を有するジフルォロプロスタグランジン F2a誘 導体が挙げられる。特に好ましい具体例として、 16—フエノキシ—15—デォキシ _ 1 5, 15—ジフノレ才ロ一17, 18, 19， 20—テトラノノレプロスタグランジン F2a、 16 - (3 —クロ口フエノキシ）一15—デ才キシ一15, 15—ジフノレ才ロ一17, 18, 19， 20—テ トラノルプロスタグランジン F2a、 16—フエノキシ一15—デォキシ一15， 15—ジフノレ ォロ一 13, 14 ジヒドロ一 17, 18, 19, 20 テトラノルプロスタグランジン F2a、もし くはそれらのアルキルエステル、またはそれらの塩が挙げられる。アルキルエステル の具体例としては、メチルエステル、ェチルエステル、プロピルエステル、イソプロピ ノレエステノレ、 tert-ブチルエステル、ペンチルエステル、へキシルエステルなどの低級 アルキルエステルが挙げられる。
[0010] 後述する保存安定性試験の項で詳述するが、プロピレン成分とエチレン成分の割 合がプロピレン成分 Zエチレン成分 = 94. 0/6. 0〜99. 5/0. 5であるプロピレン —エチレン共重合体からなる樹脂製容器にフッ素含有プロスタグランジンを含む水 性液剤を保存すれば、同プロスタグランジンはプロピレンホモポリマーからなる容器 に保存した場合よりも明らかに安定し、容器壁への吸着が抑制される。
[0011] 本発明の樹脂製容器は、プロピレン成分とエチレン成分の割合がプロピレン成分
/エチレン成分 = 94. 0/6. 0〜99. 5/0. 5であるプロピレン一エチレン共重合体 を成形カ卩ェすることにより得られる。成形加工の手法としては、例えばインジヱクショ ンブローが挙げられる。上記のようなモノマー成分割合のプロピレン エチレン共重 合体は、どのような重合方法によって得られたものであってもよいが、例えばプロピレ ンとエチレンをランダム共重合することによって得られるランダム共重合体が好ましい
[0012] 本発明においては、水性液剤に非イオン性界面活性剤を配合してもよぐ非イオン 性界面活性剤は、フッ素含有プロスタグランジンの水溶性を向上させることによって 水性液剤におけるフッ素含有プロスタグランジンの含有率の低下を抑制するのに役 立つ。非イオン性界面活性剤の具体例としては、ポリソルベート 80 [ポリオキシェチレ ンソルビタンモノォレート]、ポリソルベート 60 [ポリオキシエチレンソルビタンモノステ ァレート]、ポリソルベート 40 [ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート]、ポリオ ソルベート 65 [ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート]などのポリオキシェチレ ン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（160)ポリオキシプロピレン（30)グリコール [ プル口ニック F68]、ポリオキシエチレン（42)ポリオキシプロピ
レン（67)グリコール [プル口ニック P123]、ポリオキシエチレン（54)ポリオキシプロピ レン（39)グリコール [プル口ニック P85]、ポリオキシエチレン（196)ポリオキシプロピ レン（67)グリコール [プル口ニック F127]、ポリオキシエチレン（20)ポリオキシプロピ レン（20)グリコール [プル口ニック L— 44]などのポリオキシエチレンポリオキシプロピ レンダリコール、ステアリン酸ポリオキシル 40、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられ 、好ましくは、ポリソルベート 80 [ポリオキシエチレンソルビタンモノォレート]、ステアリ ン酸ポリオキシノレ 40などが挙げられる。これらの非イオン性界面活性剤はそれぞれ 単独または 2種以上を併せて使用できる。特に好ましレ、非イオン性界面活性剤として は、点眼液の添加物として汎用されるポリソルベート 80 [ポリオキシエチレンソルビタ ンモノォレート]が挙げられる。
[0013] 本発明のプロスタグランジン F2a誘導体含有製品は、フッ素含有プロスタグランジン が水に溶解した状態で存在することが望ましい。水性液剤中のフッ素含有プロスタグ ランジンの濃度は、水性液剤の用途等を考慮して適宜選択すればよい。例えば点眼 剤では、点眼剤中のフッ素含有プロスタグランジンの濃度は、対象疾患や症状等に 応じて適宜選択できるが、 0. 00005-0. 05%が好ましレ、。また、点眼剤に非イオン 性界面活性剤を配合する場合には、フッ素含有プロスタグランジンの濃度に応じて 非イオン性界面活性剤の配合量も適宜増減できるが、フッ素含有プロスタグランジン の水溶性向上の観点から、非イオン性界面活性剤の濃度は、フッ素含有プロスタグ ランジンの濃度の 5倍以上が好ましぐさらに水溶性を高める必要があるときには、 10 倍以上が特に好ましい。
[0014] 本発明のプロスタグランジン F2a誘導体含有製品が点眼剤であるときは、非イオン 性界面活性剤以外にエチレンジァミン四酢酸、ジブチルヒドロキシトルエンなどの抗 酸化剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、グリセリン、プロピレングリコ ールなどの等張化剤、ホウ酸、ホウ砂、クェン酸、リン酸水素ニナトリウム、 ε—ァミノ カプロン酸などの緩衝剤、塩化ベンザルコニゥム、ダルコン酸クロルへキシジン、塩化 ベンゼトニゥム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラォキシ安息香酸ェチル、パラオ キシ安息香酸ブチルなどの防腐剤等の製剤的に許容される種々の添加物を配合す ること力 Sできる。フッ素含有プロスタグランジンを含有する点眼液の調製方法は特別 な手法や操作を要さず、汎用されている方法によって調製することができ、また、点 眼液の pHは 3〜8、特に 4〜7とするのが好ましい。
発明の効果
[0015] 保存安定性試験の項で詳細に説明するが、フッ素含有プロスタグランジンを含む水 性液剤を、プロピレン成分とエチレン成分の割合がプロピレン成分 Zエチレン成分 = 94. 0/6. 0〜99. 5/0. 5であるプロピレン一エチレン共重合体からなる樹脂製容 器に保存すれば、同プロスタグランジンはプロピレンホモポリマーからなる樹脂製容 器に保存する場合よりも安定化し、フッ素含有プロスタグランジンの含有率の低下を 顕著に抑制できる。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 以下に、保存安定性試験 (40°C、 7日間）を実施して、本発明を詳しく説明するが、 これは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するもので はない。
実施例
[0017] [保存安定性試験]
(1)点眼液の調製
分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン F2a誘導体の代表例として、 16 - フエノキシ 15 デ才キシー 15, 15 ジフノレ才ロー 17, 1 8, 19, 20 テトラノノレフ。 ロスタグランジン F2aイソプロピルエステル（以下「本化合物」という。）を使用した。精 製水に本化合物（0· 0005%)およびポリソルベート 80 (0· 05%)を溶解後、ェデト 酸ニナトリウム (適量）、濃グリセリン (適量)ならびに塩化ベンザノレコニゥム (適量)など の通常用いられる添加剤等を配合して、浸透圧が約 1で、 pHが約 6の点眼液を得た
[0018] (2)樹脂製容器の製造
本発明の樹脂製容器は、プロピレン一エチレンランダムコポリマー（プロピレン成分 /エチレン成分 = 98. 7/1. 3、プロピレン成分/エチレン成分 = 97. 4/2. 6、プ ロピレン成分/エチレン成分 = 96. 4/3. 6)及びプロピレンホモポリマーをそれぞ れインジェクションブローにて成形加工して得た。
[0019] (3)試験方法 「（1)点眼液の調製」で得られた点眼液（1 lOmL)を入れて 40°Cに加温したガラス 容器に、「（2)樹脂製容器の製造」で得た樹脂製容器 (各 7本)を浸潰し、温度 40°C で 7日間保存した。保存前後のガラス容器中の本化合物の含量を高速液体クロマト グラフィ一法にて測定し、保存開始時を 100%としたときの本化合物の含有率（平均 値)を算出した。試験結果を図 1に示す。
[0020] (4)考察
図 1から明ら力、なように、本化合物を上記各成分割合のプロピレン一エチレンランダ ムコポリマー製の容器に保存すれば、プロピレンホモポリマー製容器に保存する場合 よりも本化合物の含有率が高ぐ前者の容器は本化合物の保存安定性に優れている 図面の簡単な説明
[0021] [図 1]図 1は実施例の結果を示すグラフで、各成分割合のプロピレン エチレンラン ダムコポリマー製容器およびプロピレンホモポリマー製容器におけるエチレン成分の 割合と、本化合物の含有率との関係を示す。

Claims

請求の範囲
[1] 分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン F2a誘導体を含む水性液剤を、プロ ピレン成分とエチレン成分の割合がプロピレン成分/エチレン成分 = 94. 0/6. 0 〜99. 5/0. 5であるプロピレン—エチレン共重合体からなる樹脂製容器に保存す ることにより、水性液剤中の該プロスタグランジン F2a誘導体の含有率の低下が抑制 されたプロスタグランジン F2a誘導体含有製品。
[2] 分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン F2 a誘導体が、ジフルォロプロスタ グランジン F2 a誘導体である請求項 1記載のプロスタグランジン F2a誘導体含有製
P
PPo
[3] 水性液剤中に非イオン性界面活性剤を含有することを特徴とする請求項 1記載のプ ロスタグランジン F2a誘導体含有製品。
[4] 非イオン性界面活性剤がポリソルベート 80である請求項 3記載のプロスタグランジン
F2a誘導体含有製品。
[5] 水性液剤が点眼液である請求項 1〜4のいずれかに記載のプロスタグランジン F2a 誘導体含有製品。
[6] 分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン F2 a誘導体を含む水性液剤を、プ ロピレン成分とエチレン成分の割合がプロピレン成分 Zエチレン成分 = 94. 0/6. 0 〜99. 5/0. 5であるプロピレン—エチレン共重合体からなる樹脂製容器に保存す ることにより、水性液剤中の該プロスタグランジン F2a誘導体の含有率の低下を抑制 する方法。
[7] 分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン F2a誘導体を含む水性液剤を保存 するための、プロピレン成分とエチレン成分の割合がプロピレン成分/エチレン成分 = 94. 0/6. 0〜99. 5/0. 5であるプロピレン一エチレン共重合体力 なる樹脂製 容 。
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