KR101283874B1 - 프로스타글란딘 Ｆ2α유도체 함유 제품 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 F2α 유도체를 함유하는 수성 액제를 장기간에 걸쳐 안정하게 보존할 수 있는 수지제 용기를 제공하는 것을 목적으로 한다. 분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 F2α 유도체를 함유하는 수성 액제를, 프로필렌 성분과 에틸렌 성분의 비율이 프로필렌 성분/에틸렌 성분＝94.0/6.0∼99.5/0.5인 프로필렌-에틸렌 공중합체로 이루어진 수지제 용기에 보존함으로써, 수성 액제 속의 프로스타글란딘 F2α 유도체의 함유율 저하가 억제된다.

Description

프로스타글란딘 Ｆ2α유도체 함유 제품{PROSTAGLANDIN F2α DERIVATIVE CONTAINING PRODUCTS}
본 발명은 분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 F2α 유도체를 함유하는 수성 액제를, 프로필렌 성분과 에틸렌 성분의 비율이 프로필렌 성분/에틸렌 성분＝94.0/6.0∼99.5/0.5인 프로필렌-에틸렌 공중합체로 이루어진 수지제 용기에 보존함으로써, 수성 액제 중의 그 프로스타글란딘 F2α 유도체의 함유율 저하가 억제된 프로스타글란딘 F2α 유도체 함유 제품에 관한 것이다.
분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 F2α 유도체는 녹내장이나 고안압증의 치료약으로서 유용한 것이 알려져 있다(특허 문헌 1, 특허 문헌 2). 그러나, 분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 F2α 유도체는 일반적으로 물에 난용성이면서 용기에 흡착되기 쉬운 성질을 갖기 때문에, 물에 대한 용해성이나 용기에 대한 흡착성의 문제를 개선할 필요가 있다.
특허 문헌 3은 수성 액제에 폴리솔베이트 80 등의 비이온성 계면활성제를 배합함으로써, 프로스타글란딘 유도체의 물에 대한 용해성 및 수지제 용기에 대한 흡착성을 개선하는 발명을 기재하고 있지만, 수성 액제를 보존하는 수지제 용기 자체에 대해서는 검토되고 있지 않다. 한편, 특허 문헌 4에는 프로스타글란딘과 계면 활성제를 함유하는 수성 프로스타글란딘 조성물은 폴리에틸렌수지제 용기에 보존하는 것보다도 아이소택틱 구조 또는 신디오택틱 구조의 폴리프로필렌수지제 용기에 보존하는 쪽이 보다 안정화되어 잔존율의 저하를 억제할 수 있는 것이 개시되어 있다.
그러나, 수지제 용기의 재질에 관해서, 프로필렌-에틸렌 공중합체의 각 모노머 성분의 비율을 변화시켜 프로스타글란딘 유도체의 안정화를 검토하는 보고는 없다.
특허 문헌 1 : 일본 특허 공개 평성 제10-251225호 공보
특허 문헌 2 : 일본 특허 공개 평성 제11-71344호 공보
특허 문헌 3 : 일본 특허 공개 제2002-161037호 공보
특허 문헌 4 : 일본 특허 공표 제2002-520368호 공보
발명의 개요
발명이 해결하고자 하는 과제
분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 F2α 유도체를 함유하는 수성 액제를 장기간에 걸쳐 안정하게 보존할 수 있는 수지제 용기를 제공하는 것은 중요한 과제이다.
과제를 해결하기 위한 수단
그래서, 본 발명자들은 분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 F2α 유도체를 함유하는 수성 액제를 여러 가지 모노머 성분 비율의 프로필렌-에틸렌 공중합체로 이루어진 수지제 용기에 보존하여 이 프로스타글란딘 F2α 유도체의 함유율 저하 억제를 검토한 결과, 놀랍게도 특정한 성분 비율의 공중합체로 이루어진 수지제 용기에 있어서, 이 프로스타글란딘 F2α 유도체의 함유율 저하를 현저히 억제할 수 있는 것을 발견하여 본 발명에 이르게 되었다.
즉, 본 발명은 하기 (1) 내지 (7)에 관한 것이다:
(1) 분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 F2α 유도체를 함유하는 수성 액제를, 프로필렌 성분과 에틸렌 성분의 비율이 프로필렌 성분/에틸렌 성분＝94.0/6.0∼99.5/0.5인 프로필렌-에틸렌 공중합체로 이루어진 수지제 용기에 보존함으로써, 수성 액제 중의 그 프로스타글란딘 F2α 유도체의 함유율 저하가 억제된 프로스타글란딘 F2α 유도체 함유 제품.
(2) 분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 F2α 유도체가 디플루오로프로스타글란딘 F2α 유도체인 상기 (1)에 기재한 프로스타글란딘 F2α 유도체 함유 제품.
(3) 수성 액제 속에 비이온성 계면활성제를 함유하는 것인 상기 (1)에 기재한 프로스타글란딘 F2α 유도체 함유 제품.
(4) 비이온성 계면활성제가 폴리솔베이트 80인 상기 (3)에 기재한 프로스타글란딘 F2α 유도체 함유 제품.
(5) 수성 액제가 점안액인 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재한 프로스타글란딘 F2α 유도체 함유 제품.
(6) 분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 F2α 유도체를 함유하는 수성 액제를, 프로필렌 성분과 에틸렌 성분의 비율이 프로필렌 성분/에틸렌 성분＝94.0/6.0∼99.5/0.5인 프로필렌-에틸렌 공중합체로 이루어진 수지제 용기에 보존함으로써, 수성 액제 중의 그 프로스타글란딘 F2α 유도체의 함유율 저하를 억제하는 방법.
(7) 분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 F2α 유도체를 함유하는 수성 액제를 보존하기 위한, 프로필렌 성분과 에틸렌 성분의 비율이 프로필렌 성분/에틸렌 성분＝94.0/6.0∼99.5/0.5인 프로필렌-에틸렌 공중합체로 이루어진 수지제 용기.
본 발명의 분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 F2α 유도체는 일반적으로 물에 난용성이면서 용기에 흡착되기 쉬운 성질을 갖는다. 분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 F2α 유도체가 물에 난용성이라는 것은 1 g의 분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 F2α 유도체를 용해하는 데 1000 ㎖ 이상의 물이 필요한 것을 말하고[제13 개정 일본약국방 해설서 통칙 A-51(1996)], 용기에 흡착되기 쉬운 성질이란 프로스타글란딘 유도체를 수용액 용기에 보존했을 때, 그 함유율(함유율이란 용해시킨 본 프로스타글란딘의 양에 대하여, 수용액 속에 유효하게 용해하여 존재하는 양을 말함)이 크게 저하하는 것을 말한다.
본 발명의 분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 F2α 유도체(이하 "불소 함유 프로스타글란딘"이라 함)는 분자 내에 1개 내지 몇 개의 불소 원자를 갖고 있는 프로스타글란딘 F2α 유도체라면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는, 일본 특허 공개 평성 제10-251225호나 일본 특허 공개 평성 제11-71344호 공보에 개시되어 있는 프로스타글란딘 F2α 유도체를 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 일본 특허 공개 평성 제11-71344호 공보에 개시되어 있는 디플루오로프로스타글란딘 F2α 유도체를 들 수 있으며, 특히 바람직하게는, 일본 특허 공개 평성 제11-71344호 공보에 개시되어 있는 15 위치에 2개의 불소 원자를 갖는 디플루오로프로스타글란딘 F2α 유도체를 들 수 있다. 특히 바람직한 구체예로서 16-페녹시-15-디옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α, 16-(3-클로로페녹시)-15-디옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α, 16-페녹시-15-디옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 혹은 이들의 알킬에스테르 또는 이들의 염을 들 수 있다. 알킬에스테르의 구체예로서는 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, tert-부틸에스테르, 펜틸에스테르, 헥실에스테르 등의 저급 알킬에스테르를 들 수 있다.
후술하는 보존 안정성 시험의 항에서 상세히 설명하지만, 프로필렌 성분과 에틸렌 성분의 비율이 프로필렌 성분/에틸렌 성분＝94.0/6.0∼99.5/0.5인 프로필렌-에틸렌 공중합체로 이루어진 수지제 용기에 불소 함유 프로스타글란딘을 함유하는 수성 액제를 보존하면, 이 프로스타글란딘은 프로필렌 호모폴리머로 이루어진 용기에 보존한 경우보다도 분명히 안정되어 용기 벽으로의 흡착이 억제된다.
본 발명의 수지제 용기는 프로필렌 성분과 에틸렌 성분의 비율이 프로필렌 성분/에틸렌 성분＝94.0/6.0∼99.5/0.5인 프로필렌-에틸렌 공중합체를 성형 가공함으로써 얻어진다. 성형 가공의 방법으로서는 예컨대 사출 블로우(injection blow)를 들 수 있다. 상기와 같은 모노머 성분 비율의 프로필렌-에틸렌 공중합체는 어떠한 중합 방법에 의해 얻어진 것이어도 좋지만, 예컨대 프로필렌과 에틸렌을 랜덤 공중합함으로써 얻어지는 랜덤 공중합체가 바람직하다.
본 발명에 있어서는, 수성 액제에 비이온성 계면활성제를 배합하여도 좋은데, 그 비이온성 계면활성제는 불소 함유 프로스타글란딘의 수용성을 향상시킴으로써 수성 액제에 있어서의 불소 함유 프로스타글란딘의 함유율 저하를 억제하는 데 도움이 된다. 비이온성 계면활성제의 구체예로서는 폴리솔베이트 80[폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트], 폴리솔베이트 60[폴리옥시에틸렌소르비탄모노스테아레이트], 폴리솔베이트 40[폴리옥시에틸렌소르비탄모노팔미테이트], 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄트리올레이트, 폴리솔베이트 65[폴리옥시에틸렌소르비탄트리스테아레이트] 등의 폴리옥시에틸렌지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜[플루로닉 F68], 폴리옥시에틸렌(42)폴리옥시프로필렌(67)글리콜[플루로닉 P123], 폴리옥시에틸렌(54)폴리옥시프로필렌(39)글리콜[플루로닉 P85], 폴리옥시에틸렌(196)폴리옥시프로필렌(67)글리콜[플루로닉 F127], 폴리옥시에틸렌(20)폴리옥시프로필렌(20)글리콜[플루로닉 L-44] 등의 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 스테아린산폴리옥실 40, 자당지방산에스테르 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 폴리솔베이트 80[폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트], 스테아린산폴리옥실 40 등을 들 수 있다. 이들 비이온성 계면활성제는 각각 단독 또는 2종 이상을 함께 사용할 수 있다. 특히 바람직한 비이온성 계면활성제로서는 점안액의 첨가물로서 범용되는 폴리솔베이트 80[폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트]을 들 수 있다.
본 발명의 프로스타글란딘 F2α 유도체 함유 제품은 불소 함유 프로스타글란딘이 물에 용해된 상태로 존재하는 것이 바람직하다. 수성 액제 속의 불소 함유 프로스타글란딘의 농도는 수성 액제의 용도 등을 고려하여 적절하게 선택하면 좋다. 예컨대 점안제로서는 점안제 속의 불소 함유 프로스타글란딘의 농도는 대상 질환이나 증상 등에 따라 적절하게 선택할 수 있지만, 0.00005∼0.05%가 바람직하다. 또한, 점안제에 비이온성 계면활성제를 배합하는 경우에는 불소 함유 프로스타글란딘의 농도에 따라 비이온성 계면활성제의 배합량도 적절하게 증감시킬 수 있지만, 불소 함유 프로스타글란딘의 수용성 향상의 관점에서, 비이온성 계면활성제의 농도는 불소 함유 프로스타글란딘의 농도의 5배 이상이 바람직하고, 또한, 수용성을 높일 필요가 있을 때에는 10배 이상이 특히 바람직하다.
본 발명의 프로스타글란딘 F2α 유도체 함유 제품이 점안제일 때에는 비이온성 계면활성제 이외에 에틸렌디아민4아세트산, 디부틸히드록시톨루엔 등의 항산화제, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 글리세린, 프로필렌글리콜 등의 등장화제, 붕산, 붕사, 시트르산, 인산수소2나트륨, ε-아미노카프론산 등의 완충제, 염화벤잘코늄, 글루콘산클로르헥시딘, 염화벤제토늄, 소르브산, 소르브산칼륨, 파라옥시안식향산에틸, 파라옥시안식향산부틸 등의 방부제 등의 제제적으로 허용되는 여러 가지 첨가물을 배합할 수 있다. 불소 함유 프로스타글란딘을 함유하는 점안액의 조제 방법은 특별한 방법이나 조작이 필요하지 않고, 범용되고 있는 방법에 의해 조제할 수 있으며, 또한, 점안액의 pH는 3∼8, 특히 4∼7로 하는 것이 바람직하다.
발명의 효과
보존 안정성 시험의 항에서 상세히 설명하지만, 불소 함유 프로스타글란딘을 함유하는 수성 액제를, 프로필렌 성분과 에틸렌 성분의 비율이 프로필렌 성분/에틸렌 성분＝94.0/6.0∼99.5/0.5인 프로필렌-에틸렌 공중합체로 이루어진 수지제 용기에 보존하면, 이 프로스타글란딘은 프로필렌 호모폴리머로 이루어진 수지제 용기에 보존하는 경우보다도 안정화하여 불소 함유 프로스타글란딘의 함유율 저하를 현저히 억제할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 가장 바람직한 실시양태
이하에, 보존 안정성 시험(40℃, 7일간)을 실시하여 본 발명을 상세히 설명하지만, 이것은 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예
[보존 안정성 시험]
(1) 점안액의 조제
분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 F2α 유도체의 대표예로서 16-페녹시-15-디옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 이소프로필에스테르(이하 「본 화합물」이라 함)를 사용하였다. 정제수에 본 화합물(0.0005%) 및 폴리솔베이트 80(0.05%)을 용해한 후, 에데트산2나트륨(적량), 농글리세린(적량) 및 염화벤잘코늄(적량) 등의 통상 이용되는 첨가제 등을 배합하여 침투압이 약 1이고, pH가 약 6인 점안액을 얻었다.
(2) 수지제 용기의 제조
본 발명의 수지제 용기는 프로필렌-에틸렌 랜덤 코폴리머(프로필렌 성분/에틸렌 성분＝98.7/1.3, 프로필렌 성분/에틸렌 성분＝97.4/2.6, 프로필렌 성분/에틸렌 성분＝96.4/3.6) 및 프로필렌 호모폴리머를 각각 사출 블로우로써 성형 가공하여 얻었다.
(3) 시험 방법
「(1) 점안액의 조제」에서 얻어진 점안액(110 ㎖)을 넣어 40℃로 가온한 유리 용기에, 「(2) 수지제 용기의 제조」로 얻은 수지제 용기(각 7개)를 침지하여 온도 40℃에서 7일간 보존하였다. 보존 전후의 유리 용기 안의 본 화합물의 함량을 고속 액체 크로마토그래피법으로써 측정하여 보존하기 시작했을 때를 100%로 했을 때의 본 화합물의 함유율(평균치)을 산출하였다. 시험 결과를 도 1에 나타낸다.
(4) 고찰
도 1로부터 밝혀진 바와 같이, 본 화합물을 상기 각 성분 비율의 프로필렌-에틸렌 랜덤 공중합체제의 용기에 보존하면, 프로필렌 호모폴리머제 용기에 보존하는 경우보다도 본 화합물의 함유율이 높고, 전자의 용기는 본 화합물의 보존 안정성이 우수하다.
도면의 간단한 설명
도 1은 실시예의 결과를 나타낸 그래프로서, 각 성분 비율의 프로필렌-에틸렌 랜덤 공중합체제 용기 및 프로필렌 호모폴리머제 용기에 있어서의 에틸렌 성분 의 비율과, 본 화합물의 함유율과의 관계를 도시한 도면이다.

Claims (7)

16-페녹시-15-디옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 또는 그의 이소프로필에스테르를 함유하는 수성 액제를, 프로필렌 성분과 에틸렌 성분의 비율이 프로필렌 성분/에틸렌 성분＝96.4/3.6∼98.7/1.3인 프로필렌-에틸렌 공중합체로 이루어진 수지제 용기에 보존함으로써, 수성 액제 중의 그 프로스타글란딘 F2α 또는 그의 이소프로필에스테르의 함유율 저하가 억제된 프로스타글란딘 F2α 유도체 함유 제품.
제1항에 있어서, 수성 액제 속에 비이온성 계면활성제를 함유하는 것인 프로스타글란딘 F2α 유도체 함유 제품.
제2항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 폴리솔베이트 80인 프로스타글란딘 F2α 유도체 함유 제품.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 액제가 점안액인 프로스타글란딘 F2α 유도체 함유 제품.
16-페녹시-15-디옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 F2α 또는 그의 이소프로필에스테르를 함유하는 수성 액제를, 프로필렌 성분과 에틸렌 성분의 비율이 프로필렌 성분/에틸렌 성분＝96.4/3.6∼98.7/1.3인 프로필렌-에틸렌 공중합체로 이루어진 수지제 용기에 보존함으로써, 수성 액제 중의 그 프로스타글란딘 F2α 또는 그의 이소프로필에스테르의 함유율 저하를 억제하는 방법.
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