PT1829545E - Produtos contendo derivado de prostaglandina f2á - Google Patents

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PT1829545E
PT1829545E PT05819874T PT05819874T PT1829545E PT 1829545 E PT1829545 E PT 1829545E PT 05819874 T PT05819874 T PT 05819874T PT 05819874 T PT05819874 T PT 05819874T PT 1829545 E PT1829545 E PT 1829545E
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Akio Kimura
Hiroshi Yamada
Takehiro Kado
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Santen Pharmaceutical Co Ltd
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Description

DESCRIÇÃO "PRODUTOS CONTENDO UM DERIVADO DE PROSTAGLANDINA F2a" A presente invenção refere-se a um produto contendo um derivado de prostaglandina F2a, em que uma preparação liquida aquosa contendo um derivado de prostaglandina F2oí possuindo, pelo menos, um átomo de flúor na sua molécula, é armazenada num recipiente de resina constituído por um copolímero de propileno/etileno, no qual a razão de um componente de propileno para um componente de etileno está na gama de desde 96,4/3,6 a 98,7/1,3 (componente de propileno/componente de etileno), pelo que é inibida uma diminuição no teor do derivado de prostaglandina F2a na preparação líquida aquosa.
Sabe-se que um derivado de prostaglandina F2oí possuindo um ou dois átomos de flúor na sua molécula é útil como um agente terapêutico para glaucoma e hipertensão ocular (documentos JP-A-10-251225 e JP-A-11-71344). No entanto, esse derivado de prostaglandina F2a possuindo, pelo menos, um átomo de flúor na sua molécula é, em geral, ligeiramente solúvel em água e possui uma propriedade de ser facilmente adsorvido num recipiente, portanto, é necessário melhorar os problemas de solubilidade em água e adsortividade num recipiente. 0 documento JP-A-2002-161037 descreve uma invenção de melhoria da solubilidade em água de um derivado de prostaglandina e da sua adsortividade num recipiente de resina, adicionando um tensioactivo não iónico, tal como 1 polissorbato 80, a uma preparação líquida aquosa, no entanto, não foi estudado um recipiente de resina para armazenamento da própria preparação líquida aquosa. Por outro lado, o documento JP-T-2002-520368 descreve que uma composição de prostaglandina aquosa contendo prostaglandina e um tensioactivo é mais estabilizada quando está armazenada num recipiente de resina de polipropileno com uma estrutura isotática ou uma estrutura sindiotática do que quando está armazenada num recipiente de resina de polipropileno e pode ser inibida uma diminuição na sua razão residual.
No entanto, em termos de um material do recipiente de resina, não existe referência que a estabilização do derivado de prostaglandina se estuda alterando a razão dos respectivos componentes monoméricos de um copolímero de propileno/etileno.
Neste contexto, o documento WO 02/22106 A2 descreve um método estável para armazenamento de uma composição farmacêutica contendo um composto semelhante a prostaglandina, compreendendo o passo de armazenamento da composição num recipiente de propileno. Além disso, o documento EP 1321144 AI descreve um método para melhoria da solubilidade de derivados de prostaglandina em água e inibição da sua absorção para recipientes resinosos, assim como os respectivos derivados de prostaglandina. Além disso, o documento JP-A-2003138074 descreve recipientes médicos moldados por sopro constituídos por copolímeros de propileno-a-olefina. Finalmente, o documento WO 00/03736 AI descreve um produto farmacêutico compreendendo uma formulação aquosa de prostaglandina e um recipiente de polipropileno. 2 É um objectivo importante proporcionar um recipiente de resina em que uma preparação liquida aquosa contendo um derivado de prostaqlandina F2a possuindo, pelo menos, um átomo de flúor na sua molécula, pode ser armazenada, de modo estável, durante um lonqo período de tempo. A presente requerente estudou a inibição da diminuição no teor de um derivado de prostaqlandina F2a possuindo, pelo menos, um átomo de flúor na sua molécula armazenando uma preparação líquida aquosa contendo o derivado de prostaglandina F2a num recipiente de resina constituído por um copolímero de propileno/etileno possuindo diferentes razões de componentes monoméricos e, como resultado, verificou, de um modo surpreendente, que a diminuição no teor do derivado de prostaglandina F2a pode ser significativamente inibida num recipiente de resina constituído por um copolímero possuindo uma razão de componente específica e, deste modo, realizou-se a presente invenção.
Isto é, a presente invenção refere-se a: (1) um produto contendo derivado de prostaglandina F2a, em que uma preparação líquida aquosa contendo um derivado de prostaglandina F2a possuindo, pelo menos, um átomo de flúor na sua molécula, é armazenada num recipiente de resina constituído por um copolímero de propileno/etileno, no qual a razão de um componente de propileno para um componente de etileno está na gama de desde 96,4/3,6 a 98,7/1,3 (componente de propileno/componente de etileno), pelo que é inibida uma diminuição no teor do derivado de prostaglandina F2a na preparação líquida aquosa; 3 (2) o produto contendo derivado de prostaglandina F2a, de acordo com o (1) acima, em que o derivado de prostaglandina F2a possuindo, pelo menos, um átomo de flúor na sua molécula é um derivado de difluoro-prostaglandina F2a; (3) o produto contendo derivado de prostaglandina F2a, de acordo com o (1) acima, caracterizado por um tensioactivo não iónico estar contido na preparação liquida aquosa; (4) o produto contendo derivado de prostaglandina F2oí, de acordo com o (3) acima, em que o tensioactivo não iónico é polissorbato 80; (5) o produto contendo derivado de prostaglandina F2cx, de acordo com qualquer um dos (1) a (4) acima, em que a preparação liquida aquosa é um colírio; e (6) um método de inibição de uma diminuição no teor de um derivado de prostaglandina F2a possuindo, pelo menos, um átomo de flúor na sua molécula, numa preparação líquida aquosa, compreendendo armazenamento da preparação líquida aquosa contendo o derivado de prostaglandina F2a num recipiente de resina constituído por um copolímero de propileno/etileno, no qual a razão de um componente de propileno para um componente de etileno está na gama de desde 96,4/3,6 a 98,7/1,3 (componente de propileno/componente de etileno). O derivado de prostaglandina F2oí possuindo, pelo menos, um átomo de flúor na sua molécula da presente invenção é, em geral, ligeiramente solúvel em água e possui uma propriedade de ser facilmente adsorvido num recipiente. A expressão "o derivado de prostaglandina F2a possuindo, pelo menos, um átomo de flúor na 4 sua molécula é ligeiramente solúvel em água" significa que são necessários 1000 mL ou mais, de água para dissolver 1 g do derivado de prostaglandina F2a possuindo, pelo menos, um átomo de flúor na sua molécula (Farmacopeia Japonesa, 13a edição, Regra Geral A-51 (1996)). A expressão "uma propriedade de ser facilmente adsorvido num recipiente" significa que quando o derivado de prostaglandina é preparado como uma solução aquosa e armazenado num recipiente, o seu teor (o "teor" significa a quantidade de prostaglandina existente na solução aquosa como sendo efectivamente aí dissolvida relativamente à quantidade de prostaglandina dissolvida) diminui significativamente. O derivado de prostaglandina F2a possuindo, pelo menos, um átomo de flúor na sua molécula (daqui em diante referido como "prostaglandina contendo flúor") da presente invenção não é particularmente limitado, desde que seja um derivado de prostaglandina F2a possuindo um a vários átomos de flúor na sua molécula. Os seus exemplos preferidos incluem derivados de prostaglandina F2oí divulgados nos documentos JP-A-10-251225 e JP-A-11-71344, os seus exemplos mais preferidos incluem derivados de difluoro-prostaglandina F2oí divulgados no documento JP-A-11-71344 e os seus exemplos particularmente preferidos incluem derivados de difluoro-prostaglandina F2oí possuindo dois átomos de flúor, na sua posição 15, divulgados no documento JP-A-11-71344. Os seus exemplos específicos particularmente preferidos incluem 16-fenoxi-15-desoxi-15,15-difluoro- 17,18,19,20-tetranor-prostaglandina F2a, 16-(3-clorofenoxi)-15-desoxi-15,15-difluoro-17,18,19,20-tetranor-prostaglandina F2a, 16-fenoxi-15-desoxi-15,15-difluoro-13,14-di-hidro-l7,18,19,2 0-tetranor-prostaglandina F2oí, seus ésteres alquílicos e seus sais. Exemplos específicos do éster alquílico incluem ésteres alquílicos inferiores, tais como ésteres metílicos, ésteres 5 etílicos, ésteres propílicos, ésteres isopropílicos, ésteres terc-butílicos, ésteres pentílicos e ésteres hexílicos.
Como será explicado em detalhe na secção de ensaio de estabilidade de armazenamento descrita posteriormente, quando a preparação líquida aquosa contendo a prostaglandina contendo flúor é armazenada num recipiente de resina constituído por um copolímero de propileno/etileno, no qual a razão de um componente de propileno para um componente de etileno está na gama de 96,4/3,6 a 98,7/1,3 (componente de propileno/componente de etileno), a prostaglandina é claramente mais estabilizada do que quando é armazenada num recipiente constituído por um homopolímero de propileno e é inibida a sua adsorção na parede do recipiente. 0 recipiente de resina da presente invenção pode ser obtido moldando um copolímero de propileno/etileno, no qual a razão de um componente de propileno para um componente de etileno está na gama de 96,4/3,6 a 98,7/1,3 (componente de propileno/componente de etileno). Um método de moldagem é exemplificado por moldagem por sopro por injecção. 0 copolímero de propileno/etileno possuindo uma razão de componente monomérico, como descrito anteriormente, pode ser um copolímero obtido por qualquer método de polimerização. Um copolímero preferido é, por exemplo, um copolímero aleatório obtido por copolimerização aleatória de propileno e etileno.
Na presente invenção, pode ser adicionado um tensioactivo não iónico à preparação líquida aquosa. 0 tensioactivo não iónico é útil para inibição de uma diminuição no teor da prostaglandina contendo flúor na preparação líquida aquosa, melhorando a solubilidade em água da prostaglandina contendo 6 flúor. Exemplos específicos do tensioactivo nao iónico incluem ésteres de polioxietileno e ácidos gordos, tais como polissorbato 80 [monooleato de polioxietileno sorbitano], polissorbato 60 [monoestearato de polioxietileno sorbitano], polissorbato 40 [monopalmitato de polioxietileno sorbitano], monolaurato de polioxietileno sorbitano, trioleato de polioxietileno sorbitano e polissorbato 65 [triestearato de polioxietileno sorbitano]; polioxietileno polioxipropilenoglicóis, tais como polioxietileno (160) polioxipropilenoglicol (30) [Pluronic F68], polioxietileno (42) polioxipropilenoglicol (67) [Pluronic P123], polioxietileno (54) polioxipropilenoglicol (39) [Pluronic P85], polioxietileno (196) polioxipropilenoglicol (67) [Pluronic F127] e polioxietileno (20) polioxipropilenoglicol (20) [Pluronic L-44]; estearato de polioxilo 40, ésteres de sacarose e ácidos gordos e semelhantes. Os seus exemplos preferidos incluem polissorbato 80 [monooleato de polioxietileno sorbitano], estearato de polioxilo 40 e semelhantes. Estes tensioactivos não iónicos podem ser utilizados isolados ou em combinação de dois ou mais destes. Um tensioactivo não iónico particularmente preferido é exemplificado por polissorbato 80 [monooleato de polioxietileno sorbitano], que é vastamente utilizado como um aditivo para um colírio. É preferido que no produto contendo derivado de prostaglandina F2a da presente invenção, a prostaglandina contendo flúor exista num estado de ser dissolvida em água. A concentração da prostaglandina contendo flúor na preparação líquida aquosa pode ser apropriadamente seleccionada com vista à aplicação da preparação líquida aquosa. Por exemplo, no caso de um colírio, a concentração da prostaglandina contendo flúor no colírio está, de um modo preferido, na gama de 0,00005 a 0,05%, 7 apesar de poder ser apropriadamente seleccionada de acordo com a doença a tratar ou sintomas. Além disso, no caso em que é adicionado o tensioactivo não iónico a um colírio, a quantidade do tensioactivo não iónico adicionado pode ser apropriadamente aumentada ou diminuída de acordo com a concentração da prostaglandina contendo flúor. Com vista à melhoria da solubilidade em água da prostaglandina contendo flúor, a concentração do tensioactivo não iónico é, de um modo preferido, 5 vezes ou mais a concentração da prostaglandina contendo flúor. Além disso, quando a solubilidade em água da prostaglandina contendo flúor necessita ainda de ser melhorada, a concentração do tensioactivo não iónico é, de um modo particularmente preferido, 10 vezes ou mais a concentração da prostaglandina contendo flúor.
Quando o produto contendo derivado de prostaglandina F2oí da presente invenção é um colírio, podem ser adicionados a este vários aditivos farmaceuticamente aceitáveis incluindo um antioxidante, tal como ácido etilenodiaminotetracético ou hidroxitolueno dibutílico, um agente de tonicidade, tais como cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, glicerina ou propilenoglicol, um tampão, tais como ácido bórico, bórax, ácido cítrico, hidrogenofosfato dissódico ou ácido ε-aminocapróico, um conservante, tais como cloreto de benzalcónio, gluconato de cloro-hexidina, cloreto de benzetónio, ácido sórbico, sorbato de potássio, para-hidroxibenzoato de etilo ou para-hidroxibenzoato de butilo, além do tensioactivo não iónico. Um método para preparar o colírio contendo a prostaglandina contendo flúor não necessita de um método ou processo especial e o colírio pode ser preparado por um método vastamente utilizado. Além disso, o pH do colírio é, de um modo preferido, ajustado para 3 a 8, um modo particularmente 8 preferido, 4 a 7.
Como será explicado em detalhe na secção de ensaio de estabilidade de armazenamento, quando a preparação liquida aquosa contendo a prostaglandina contendo flúor é armazenada no recipiente de resina constituído por um copolímero de propileno/etileno, no qual a razão de um componente de propileno para um componente de etileno está na gama de desde 96,4/3,6 a 98,7/1,3 (componente de propileno/componente de etileno), a prostaglandina é mais estabilizada do que quando é armazenada num recipiente de resina constituído por um homopolímero de propileno e pode ser significativamente inibida uma diminuição no teor da prostaglandina contendo flúor.
Posteriormente, a presente invenção será descrita em detalhe através da realização de um ensaio de estabilidade de armazenamento (40 °C durante 7 dias). No entanto, essas descrições são divulgadas com o fim de compreender melhor a presente invenção e não devem ser entendidas para limitar o âmbito da presente invenção.
Exemplo [Ensaio de Estabilidade de Armazenamento] (1) Preparação de Colírio
Como um exemplo típico de um derivado de prostaglandina F2a possuindo, pelo menos, um átomo de flúor na sua molécula, foi utilizado éster isopropílico de 16-fenoxi-15-desoxi-15,15- difluoro-17, 18, 19, 2O-tetranor-prostaglandina F2oí (daqui em 9 diante referido como "presente composto"). Dissolveram-se o presente composto (0,0005%) e polissorbato 80 (0,05%) em água purificada e, em seguida, foram adicionados, a estes, aditivos habitualmente utilizados, tais como, edetato dissódico (q.b.), glicerina concentrada (q.b.), cloreto de benzalcónio (q.b.) e semelhantes, para obter um colírio com uma pressão osmótica de cerca de 1 e um pH de cerca de 6. (2) Produção de Recipiente de Resina
Obtiveram-se recipientes de resina da presente invenção por moldagem por sopro por injecção de copolímeros aleatórios de propileno/etileno (as razões de um componente de propileno para um componente de etileno são 98,7/1,3, 97,4/2,6 e 96,4/3,6 (componente de propileno/componente de etileno)) e um homopolímero de propileno, respectivamente. (3) Método de Ensaio O colírio (110 mL) obtido na secção de "(1) Preparação do Colírio" foi colocado num recipiente de vidro e o recipiente de vidro foi aquecido até 40 °C. Em seguida, os recipientes de resina (7 recipientes cada) obtidos na secção de "(2) Produção do Recipiente de Resina" foram mergulhados no recipiente de vidro e armazenados a uma temperatura de 40 °C durante 7 dias. A quantidade do presente composto contida no recipiente de vidro foi medida por cromatografia líquida de alta eficiência antes e depois do armazenamento e o teor do presente composto (média) foi calculado considerando o teor do presente composto no momento do início do armazenamento como 100%. Os resultados do 10 ensaio sao mostrados na Fig. 1. (4) Discussão
Como é claro a partir da Fig. 1, guando o presente composto é armazenado num recipiente constituído por um copolímero aleatório de propileno/etileno com cada das razões de componente acima mencionadas, o teor do presente composto é maior do que quando é armazenado num recipiente constituído por um homopolímero de propileno e o primeiro recipiente é excelente na estabilidade de armazenamento do presente composto.
[Fig. 1] A Fig. 1 é um gráfico que mostra os resultados do Exemplo e mostra a relação entre a razão do componente de etileno num recipiente constituído por um copolímero aleatório de propileno/etileno com cada razão de componente e um recipiente constituído por um homopolímero de propileno e o teor do presente composto.
Lisboa, 4 de Maio de 2012 11

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Produto contendo derivado de prostaglandina F2oí, em que uma preparação líquida aquosa contendo um derivado de prostaglandina F2a possuindo, pelo menos, um átomo de flúor na sua molécula, é armazenada num recipiente de resina constituído por um copolímero de propileno/etileno, no qual a razão de um componente de propileno para um componente de etileno está na gama de desde 96,4/3,6 a 98,7/1,3 (componente de propileno/componente de etileno), pelo que é inibida uma diminuição no teor do derivado de prostaglandina F2oí na preparação líquida aquosa.
  2. 2. Produto contendo derivado de prostaglandina F2oí de acordo com a reivindicação 1, em que o derivado de prostaglandina F2a possuindo, pelo menos, um átomo de flúor na sua molécula é um derivado de difluoro-prostaglandina F2oí.
  3. 3. Produto contendo derivado de prostaglandina F2oí de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um tensioactivo não iónico estar contido na preparação líquida aquosa.
  4. 4. Produto contendo derivado de prostaglandina F2a de acordo com a reivindicação 3, em que o tensioactivo não iónico é polissorbato 80.
  5. 5. Produto contendo derivado de prostaglandina F2a de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que a preparação líquida aquosa é um colírio. 1
  6. 6. Método de inibição de uma diminuição no teor de um derivado de prostaglandina F2a possuindo, pelo menos, um átomo de flúor na sua molécula, numa preparação líquida aquosa, compreendendo armazenamento da preparação líquida aquosa contendo o derivado de prostaglandina F2a num recipiente de resina constituído por um copolímero de propileno/etileno, no qual a razão de um componente de propileno para um componente de etileno está na gama de desde 96,4/3,6 a 98,7/1,3 (componente de propileno/componente de etileno). Lisboa, 4 de Maio de 2012 2
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