KR101305649B1 - 분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 함유 제품 - Google Patents
분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 함유 제품 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 유도체를 유효 성분으로 하는 수성 액제를 멸균 처리한 수지제 용기에 보존하는 경우에 수성 액제 중의 프로스타글란딘 유도체의 함유율의 저하를 억제할 수 있는 프로스타글란딘 함유 제품을 제공하는 것을 과제로 한다. 에틸렌옥사이드 가스 멸균 처리한 수지제 용기에 분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 유도체를 유효 성분으로 하는 수성 액제를 보존한다. 이에 의해 수성 액제 중의 프로스타글란딘 유도체의 함유율의 저하를 억제할 수 있다.
Description
본 발명은 분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 유도체 또는 그 염을 함유하는 수성 액제를 멸균 처리한 수지제 용기에 보존한 제품으로, 에틸렌옥사이드 가스로 멸균 처리하여 수성 액제 중의 프로스타글란딘 유도체 함유율의 저하를 억제하는 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 제품 및 이 제품의 제조 방법에 관한 것이다.
일반적으로 수성 액제를 보존하는 용기로는 폴리프로필렌, 프로필렌-에틸렌 공중합체, 폴리에틸렌 등의 합성 수지를 성형한 수지제 용기가 사용되고 있다. 이때 점안액과 같은 수성 액제는 인체에 있어 특히 예민한 기관인 눈에 직접 투여되기 때문에 점안시까지 무균 상태를 유지하는 것이 엄격하게 요구되고 있다. 이 때문에 점안액을 보존하는 용기는 무균 상태인 것을 필요로 하며 멸균 처리할 필요가 있다. 이 용기의 멸균 방법으로는 감마선 멸균, 전자선 멸균, 에틸렌옥사이드 가스 멸균, 과산화수소수 멸균, 고압증기 멸균 등이 알려져 있다.
한편, 프로스타글란딘은 생리활성을 갖는 물질이며 다수의 프로스타글란딘 유도체가 연구 개발되어 있다. 안과 용도에 유용한 프로스타글란딘으로는 특허 문 헌 1에는 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 유도체, 특허 문헌 2에는 13,14-디히드로-17-페닐-18,19,20-트리놀-프로스타글란딘 F2α 유도체, 특허 문헌 3 에는 15-디옥시-15-모노플루오로프로스타글란딘 F2α 유도체, 특허 문헌 4에는 15-디옥시-15,15-디플루오로프로스타글란딘 F2α 유도체가 개시되어 있다. 프로스타글란딘 유도체의 구조에 대해서 특허 문헌 1 및 특허 문헌 2는 분자 내에 불소 원자를 갖지 않는 프로스타글란딘 유도체를 대상으로 하고 있는데 반해, 특허 문헌 3 및 4에는 분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 유도체를 대상으로 하고 있다.
특허 문헌 1: 특개평 2-108호 공보
특허 문헌 2: 특표평 3-501025호 공보
특허 문헌 3: 특개평 10-251225호 공보
특허 문헌 4: 특개평 11-71344호 공보
발명이 해결하고자 하는 과제
여기에서 프로스타글란딘 유도체의 보존 안정성에 대해 설명하면, 분자 내에 불소 원자를 갖지 않는 프로스타글란딘 유도체인 13,14-디히드로-17-페닐-18,19,20-트리놀-프로스타글란딘 F2α이소프로필에스테르(라타노프로스트)는 예를 들면 감마선이나 전자선으로 멸균 처리한 수지제 용기에 보존하더라도 라타노프로스트의 함유율이 시간이 경과함에 따라 저하되지 않는 반면, 분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 유도체에서는 감마선 또는 전자선으로 멸균 처리한 수지제 용기에 보존하면 그 함유율이 저하되기 쉽다는 특이성이 있다.
따라서 분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 유도체를 함유하는 수성 액제를 수지제 용기에 보존하는 경우, 수성 액제 중의 프로스타글란딘 유도체의 함유율의 저하를 억제할 수 있는 멸균 수단을 찾아내는 것이 중요한 과제였다.
과제를 해결하기 위한 수단
따라서 본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 검토한 결과, 분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 유도체를 함유하는 수성 액제를 에틸렌옥사이드 멸균 처리한 수지제 용기에 보존하면 수성 액제 중의 분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 유도체의 함유율의 저하를 현저하게 억제할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은
(1) 분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 유도체 또는 그 염을 함유하는 수성 액제를 멸균 처리한 수지제 용기에 보존한 제품으로서, 상기 용기를 에틸렌옥사이드 가스로 멸균 처리함으로서 수성 액제 중의 프로스타글란딘 유도체 또는 그 염의 함유율의 저하를 억제하는 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 제품,
(2) 수성 액제가 점안액인 상기 (1)에 기재한 프로스타글란딘 함유 제품,
(3) 분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 유도체가 분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 F2α 유도체 또는 그 염인 상기 (1) 또는 (2)에 기재한 프로스타글란딘 함유 제품,
(4) 분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 F2α 유도체가 15번 위치에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 F2α 유도체인 상기 (3)에 기재한 프로스타글란딘 함유 제품,
(5) 15번 위치에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 F2α 유도체가 15-디옥시-15,15-디플루오로프로스타글란딘 F2α 유도체인 상기 (4)에 기재한 프로스타글란딘 함유 제품,
(6) 15-디옥시-15,15-디플루오로프로스타글란딘 F2α 유도체가 16-페녹시-15-디옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라놀프로스타글란딘 F2α, 16-(3-클로로페녹시)-15-디옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라놀프로스타글란딘 F2α, 16-페녹시-15-디옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라놀프로스타글란딘 F2α 또는 이들의 알킬에스테르인 (5)에 기재한 프로스타글란딘 함유 제품,
(7) 수지제 용기의 재질이 폴리프로필렌, 프로필렌-에틸렌 공중합체, 폴리에틸렌 또는 폴리에틸렌테레프탈레이트인 상기 (1) 또는 (2)에 기재한 프로스타글란딘 함유 제품,
(8) 분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 유도체가 16-페녹시-15-디옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라놀프로스타글란딘 F2α, 16-(3-클로로페녹시)-15-디옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라놀프로스타글란딘 F2α, 16-페녹시-15-디옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라놀프로스타글란딘 F2α 또는 이들의 알킬에스테르이며, 수지제 용기의 재질이 폴리프로필렌, 프로필렌-에틸렌 공중합체, 폴리에틸렌 또는 폴리에틸렌테레프탈레이트인 상기 (1) 또는 (2)에 기재한 프로스타글란딘 함유 제품,
(9) 분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 유도체 또는 그 염을 함유하는 수성 액제를 멸균 처리한 수지제 용기에 보존한 제품을 제조함에 있어서, 용기를 에틸렌옥사이드 가스로 멸균 처리함으로서 수성 액제 중의 프로스타글란딘 유도체 또는 그 염의 함유율의 저하를 억제하는 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 제품의 제조 방법,
(10) 수성 액제가 점안액인 상기 (9)에 기재한 방법
에 관한 것이다.
본 발명의 프로스타글란딘 함유 제품의 유효 성분인 분자 내에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 유도체(이하, 본 프로스타글란딘 유도체라 함)는 분자 내에 불소 원자를 함유한 것이면 특별히 제한하는 것은 아니지만, 바람직하게는 분자 내에 불소 원자를 함유한 프로스타글란딘 F2α 유도체이며, 보다 바람직하게는 15번 위치에 불소 원자를 갖는 프로스타글란딘 F2α 유도체이며, 더욱 바람직하게는 15-디옥시-15,15-디플루오로프로스타글란딘 F2α 유도체이다. 특히 바람직한 예로는 16-페녹시-15-디옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라놀프로스타글란딘 F2α, 16-(3-클로로페녹시)-15-디옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라놀프로스타글란딘 F2α, 16-페녹시-15-디옥시-15,15-디플루오로-13,14-디히드로-17,18,19,20-테트라놀프로스타글란딘 F2α 또는 이들의 알킬에스테르, 또는 이들의 염을 들 수 있다. 알킬에스테르의 구체예로는 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, tert-부틸에스테르, 펜틸에스테르, 헥실에스테르 등의 저급 알킬에스테르를 들 수 있다.
에틸렌옥사이드 가스 멸균 처리한 수지제 용기는 에틸렌옥사이드 가스로 멸균 처리한 수지제 용기이면 특별히 제한하지 않는다.
에틸렌옥사이드 가스 멸균은 에틸렌옥사이드 가스를 이용하여 멸균 처리하는 방법이면 특별히 제한하지 않지만, 예를 들면 다음의 순서로 행한다. 소정의 온도, 소정의 습도 하에, 멸균하기에 충분한 시간, 수지제 용기를 에틸렌옥사이드 가스에 노출시켜 멸균시키고, 그 후 에틸렌옥사이드 가스를 제거하기 위해 폭기(aeration)시키면 된다. 멸균 온도는 수지 용기의 특성에 따라 적절하게 선택할 수 있지만 바람직하게는 30∼60℃이다. 또한 상대 습도는 20∼90%, 바람직하게는 30∼80%이다.
수지제 용기의 재질로는 예를 들면 폴리프로필렌, 폴리프로필렌-폴리에틸렌 공중합체, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리염화비닐, 아크릴수지, 폴리스티렌 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 폴리프로필렌, 프로필렌-에틸렌 공중합체, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트 등을 들 수 있으며, 특히 바람직하게는 폴리프로필렌, 프로필렌-에틸렌 공중합체 등을 들 수 있다. 이때 프로필렌-에틸렌 공중합체라 함은 에틸렌 성분을 함유하는 프로필렌 중합체이면 특별히 제한하지 않지만, 바람직하게는 에틸렌 성분을 10 몰% 이하 함유하는 프로필렌 중합체이다.
본 발명의 프로스타글란딘 함유 제품에서는 본 프로스타글란딘 유도체는 용기 내에서 물에 용해된 상태로 존재하는 것이 바람직하다. 본 프로스타글란딘 유도체의 농도는 수성 액제의 용도 등을 고려하여 적절하게 선택하면 된다. 예를 들면 점안액의 경우, 점안액 중의 본 프로스타글란딘 유도체의 농도는 대상 질환이나 증상에 따라 적절하게 선택할 수 있지만, 0.00005∼0.05%(W/V)가 바람직하다.
특허청구범위 및 명세서 전체에 있어서, 본 프로스타글란딘 유도체의 함유율이라 함은 프로스타글란딘 함유 제품의 제조 초기의 수성 액제 중에 존재하는 본 프로스타글란딘 유도체의 농도에 대한 소정 기간 후에 수성 액제 중에 존재하는 본 프로스타글란딘 유도체의 농도의 비율(%)을 말하며, 예를 들면 본 프로스타글란딘 유도체를 물에 용해한 경우, 용해시킨 본 프로스타글란딘 유도체의 농도에 대한 소정 기간 후에 수용액 중에 존재하는 본 프로스타글란딘 유도체의 농도의 비율(%)을 말한다.
본 발명의 프로스타글란딘 함유 제품이 점안액인 경우, 필요에 따라 계면활성제, 항산화제, 등장화제, 완충제, 방부제 등을 첨가할 수 있다. 계면활성제로는 예를 들면 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 스테아린산 폴리옥실 40 등을 들 수 있다. 항산화제로는 에틸렌디아민초산 또는 이의 염, 디부틸히드록시톨루엔 등을 들 수 있다. 등장화제로는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 글리세린, 프로필렌글리콜 등을 들 수 있다. 완충제로는 붕산, 붕사, 구연산, 인산수소이나트륨, ε-아미노카프론산 등을 들 수 있다. 방부제로는 염화벤잘코늄, 글루콘산클로로헥시딘, 염화벤제토늄, 소르빈산, 소르빈산나트륨, 파라옥시안식향산에틸, 파라옥시안식향산부틸 등을 들 수 있다. 본 프로스타글란딘 유도체를 함유하는 점안액의 조제 방법은 특별한 수법이나 조작을 필요로 하지 않고, 널리 사용되고 있는 방법으로 점안액을 조제할 수 있다. 점안액의 pH는 3∼8, 특히 4∼7로 하는 것이 바람직하다.
발명의 효과
하기에 기술할 보존 안정성 시험의 항목에서 상세히 설명하겠지만 본 발명의 수성 액제를 에틸렌옥사이드 멸균 처리한 수지제 용기에 본 프로스타글란딘 유도체를 보존하면 감마선 멸균 및 전자선 멸균 중의 하나로 처리한 수지제 용기에 보존했을 때보다 수성 액제 중의 본 프로스타글란딘 유도체의 함유율의 저하를 현저하게 억제할 수 있다.
이하, 보존 안정성 시험을 실시하여 본 발명을 상세히 설명하지만 이는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
1. 점안액의 조제
1-1. 점안액 1의 조제 방법
본 프로스타글란딘 유도체의 대표예로서 0.0005%(W/V)의 16-페녹시-15-디옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라놀프로스타글란딘 F2α 이소프로필에스테르(이하, 본 화합물이라 함)를 사용하였다. 비이온성 계면활성제로서 폴리솔베이트 80을 0.05%(W/V) 사용하여 본 화합물을 정제수에 용해하고 에틸렌디아민사초산(적량), 농글리세린(적량) 및 염화벤잘코늄(적량) 등의 점안액에 통상 사용되는 첨가제 등을 배합하여 삼투압이 약 1, pH가 약 6인 점안액 1을 얻었다.
1-2. 점안액 2의 조제 방법
본 화합물 대신에 분자 내에 불소 원자를 갖지 않는 프로스타글란딘 유도체인 라타노프로스트를 사용하여 1) 점안액 1의 조정 방법과 동일한 방법으로 조작하 여 점안액 2를 얻었다.
2. 수지제 용기의 제조
프로필렌-에틸렌 랜덤 공중합체(에틸렌 성분을 3% 함유)를 사출 블로우 성형으로 성형 가공하여 5 ml 점안 수지제 용기를 얻었다.
3. 시험 방법
실시예
1
「2. 수지제 용기의 제조」에서 얻어진 수지제 용기에 에틸렌옥사이드 가스 멸균 처리(에틸렌옥사이드 농도 20%(V/V), 온도 40℃, 상대 습도 50%, 3시간 멸균)한 후, 이 용기에 「1. 점안액의 조제」에서 얻어진 점안액 1을 넣었다. 이 점안액이 담긴 용기를 온도 40℃, 상대 습도 75%에서 보존 개시전 및 30일 동안 보존한 후, 고속액체 크로마토그래피법으로 용기 내의 본 화합물의 농도를 측정하고 보존 개시시의 농도를 기준(100%)으로 하여 본 화합물의 함유율을 산출하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다. 또한 표 1의 값은 3개의 평균값이다.
비교예
1
에틸렌옥사이드 가스 멸균 처리 대신 감마선 멸균 처리(32 kGy)한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 조작하여 본 화합물의 함유율을 산출하였다.
비교예
2
에틸렌옥사이드 가스 멸균 처리 대신 전자선 멸균 처리(23 kGy)한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 조작하여 본 화합물의 함유율을 산출하였다.
비교예
3
용기로서 멸균 미처리된 용기를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 조작하여 본 화합물의 함유율을 산출하였다.
비교예
4
점안액 1 대신 점안액 2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 조작하여 라타노프로스트의 함유율을 산출하였다.
비교예
5
점안액 1 대신 점안액 2를 사용하고, 에틸렌옥사이드 가스 멸균 처리 대신 감마선 멸균 처리(32 kGy)한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 조작하여 라타노프로스트의 함유율을 산출하였다.
비교예
6
점안액 1 대신 점안액 2를 사용하고, 에틸렌옥사이드 가스 멸균 처리 대신 전자선 멸균 처리(23 kGy)한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 조작하여 라타노프로스트의 함유율을 산출하였다.
비교예
7
점안액 1 대신 점안액 2를 사용하고, 용기로서 멸균 미처리된 용기를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 조작하여 라타노프로스트의 함유율을 산출하였다.
4. 시험 결과 및 고찰
표 1로부터 명확해지는 바와 같이 에틸렌옥사이드 가스 멸균 처리한 프로필렌-에틸렌 랜덤 공중합체로 된 용기에 본 화합물을 함유하는 점안액을 보존한 경우, 감마선 멸균 처리, 전자선 멸균 처리한 용기에 보존한 경우와 비교하여 일정 기간 경과 후의 점안액 중의 본 화합물의 함유율이 높았다. 또한 실시예 1 및 비교예 3으로부터 명확해지는 바와 같이 에틸렌옥사이드 가스 멸균 처리한 용기에 본 화합물을 함유하는 점안액을 보존한 경우는 멸균 처리하지 않은 경우와 비교해서도 일정기간 경과 후의 점안액 중의 본 화합물의 함유율은 동일한 정도이었다. 따라서 에틸렌옥사이드 가스 멸균 처리한 수지 용기에 본 화합물을 보존한 경우, 수성 액제 중의 본 화합물의 저하를 억제할 수 있는 것이 확인되었다.
또한 비교예 4∼7로부터 명확해지는 바와 같이 감마선, 전자선 또는 에틸렌옥사이드 가스로 멸균 처리한 용기에 분자 내의 불소 원자를 갖지 않는 프로스타글란딘 유도체인 라타노프로스트를 함유하는 점안액을 보존하여도 점안액 중의 라타노프로스트의 함유율은 어느 것도 저하되지 않았으며 또한 멸균 처리하지 않은 용기에 보존한 경우와 비교해서도 점안액 중의 라타노프로스트의 함유율은 동일한 정도이었다. 따라서 라타노프로스트와 같이 분자 내에 불소 원자를 갖지 않는 프로스타글란딘 유도체를 함유하는 수성 액제는 어떠한 멸균 처리를 한 용기에 보존하여도 안정한 것을 확인하였다.
Claims (10)
16-페녹시-15-디옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라놀프로스타글란딘 F2α 혹은 이의 C1-6 알킬 에스테르, 또는 이들의 염을 함유하는 수성 액제를 멸균 처리한 프로필렌-에틸렌 공중합체로 이루어진 수지제 용기에 보존한 제품으로서, 상기 용기를 에틸렌옥사이드 가스로 멸균 처리함으로써 수성 액제 중의 상기 16-페녹시-15-디옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라놀프로스타글란딘 F2α 혹은 이의 C1-6 알킬 에스테르, 또는 이들의 염의 함유율의 저하를 억제하는 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 제품.
제1항에 있어서, 수성 액제가 점안액인 프로스타글란딘 함유 제품.
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16-페녹시-15-디옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라놀프로스타글란딘 F2α 혹은 이의 C1-6 알킬 에스테르, 또는 이들의 염을 함유하는 수성 액제를 멸균 처리한 프로필렌-에틸렌 공중합체로 이루어진 수지제 용기에 보존한 제품을 제조함에 있어서, 상기 용기를 에틸렌옥사이드 가스로 멸균 처리함으로써 수성 액제 중의 상기 16-페녹시-15-디옥시-15,15-디플루오로-17,18,19,20-테트라놀프로스타글란딘 F2α 혹은 이의 C1-6 알킬 에스테르, 또는 이들의 염의 함유율의 저하를 억제하는 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 함유 제품의 제조 방법.
제9항에 있어서, 수성 액제가 점안액인 방법.
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