KR101748057B1 - 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산을 함유하는 수성 액체 조성물 - Google Patents

2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산을 함유하는 수성 액체 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101748057B1
KR101748057B1 KR1020157015952A KR20157015952A KR101748057B1 KR 101748057 B1 KR101748057 B1 KR 101748057B1 KR 1020157015952 A KR1020157015952 A KR 1020157015952A KR 20157015952 A KR20157015952 A KR 20157015952A KR 101748057 B1 KR101748057 B1 KR 101748057B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
bromobenzoyl
amino
aqueous liquid
phenylacetic acid
Prior art date
Application number
KR1020157015952A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150073225A (ko
Inventor
안젤리크 이. 파딜라
조지 에이. 바클라얀
Original Assignee
보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드 filed Critical 보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드
Publication of KR20150073225A publication Critical patent/KR20150073225A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101748057B1 publication Critical patent/KR101748057B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(a) 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 수화물; (b) 비이온성 계면활성제; 및 (c) 보존제를 포함하는 수성 액체 조성물이며, 여기서 상기 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 약리학상 허용되는 염 또는 수화물의 원래 양의 90% 이상이 4주 동안 60℃에서 저장 후 조성물에 잔존하는 것인, 수성 액체 조성물이 개시된다. 조성물은 미국 약전 35 (2012)의 보존 효능을 충족할 수 있다. 조성물은 다양한 병인의 눈 또는 코 염증의 치료에 유용하다.

Description

2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산을 함유하는 수성 액체 조성물 { AQUEOUS LIQUID COMPOSITION CONTAINING 2-AMINO-3-(4-BROMOBENZOYL)PHENYLACETIC ACID}
본 발명은 비스테로이드성 항염증제를 함유하는 안정한 수성 액체 제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물을 함유하는 안정한 수성 액체 제제에 관한 것이다. 더 특히, 본 발명은 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물 및 비이온성 계면활성제를 함유하는 수성 액체 제제에 관한 것이다.
화학명이 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산인 화학식 I의 브롬페낙 (일반명)을 포함하는 벤조일페닐아세트산 유도체는 JP-A-23052/1977 및 그의 대응하는 미국 특허 번호 4,045,576에 개시된 바와 같이 공지되어 있다.
<화학식 I>
Figure 112015057914882-pct00001
2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산, 그의 약리학상 허용되는 염 및 그의 수화물은 비스테로이드성 항염증제로 공지되어 있고, 이들은 눈의 전방 또는 후방의 염증성 질환, 예컨대 안과 분야에서 안검염, 결막염, 공막염, 및 수술 후 염증에 대해 효과적이고, 그의 나트륨 염은 점안액의 형태로 실제 사용되어 왔다 ("New Drugs in Japan, 2001", 2001 Edition, Published by Yakuji Nippo Ltd., May 11, 2001, p. 27-29).
2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산은 수성 제형에서는 불안정한 것으로 공지되었다. 따라서, 수가용성 중합체 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜 등) 및 아황산염 (예를 들어, 아황산나트륨, 아황산칼륨 등)의 첨가에 의하여 상기 언급된 점안액을 안정화하려는 노력이 이루어졌다 (일본 특허 번호 2,683,676 및 그의 대응하는 미국 특허 번호 4,910,225). 데이터는 단지 폴리비닐피롤리돈 및 폴리소르베이트 80에 대해서만 제시되었다. pH가 8 이상이었을 때 제형이 안정한 것으로 나타났다. 그러나, 그렇다고 하더라도, 3주 후 폴리소르베이트 80을 갖는 제형을 이용한 경우 적색 침전물이 관찰되었다.
게다가, 상기 언급된 것 외에 점안액으로서, 일본 특허 번호 2,954,356 (미국 특허 번호 5,603,929 및 5,653,972에 대응함)은 항박테리아성 4급 암모늄 중합체 폴리쿼드(Polyquad)® (일반적으로 폴리쿼트-1로도 공지됨) 및 붕산을 산성 안과용 작용제로서 디클로페낙을 함유하는 제형에 혼입하는 것을 포함하는 안과용 조성물을 개시한다. 폴리쿼드®의 보존 효능이 한 제형에서 유지되었음을 나타내는 데이터가 제시되었다. 비록 브롬페낙이 안과용 작용제 중에 언급되었긴 하지만, 그 화합물을 함유하는 임의의 제형에 관한 어떤 데이터도 제시되지 않았다. 상기 특허에서 특허권자는 보존 효능의 유지의 면에서 제형의 안정성을 증명하였다. 활성 화합물의 물리적 또는 화학적 안정성에 관해서는 어떤 것도 개시되지 않았다.
일본 특허 번호 2,954,356에서, 다음의 기재가 있다 --"벤즈알코늄 클로라이드는 안과용 용액에서 널리 사용되는 보존제이다. 그러나, 벤즈알코늄 클로라이드 및 다른 4급 암모늄 화합물은 일반적으로 산성 기를 갖는 약물, 예컨대 비스테로이드성 항염증 약물의 안과용 조성물과는 비상용성인 것으로 여겨진다. 이들 보존제는 충전된 약물 화합물과의 착물을 형성함에 따라 기능하는 그의 능력을 상실한다."
이들 참조문헌에는, 제약 활성 성분의 보존 효능 및 안정성을 유지하기 위한 방식, 또는 그에 관한 어떤 개시 또는 시사도 없다.
일반적으로, 본 발명은 산성 비스테로이드성 항염증제를 함유하는 안정한 수성 액체 조성물, 제형 또는 제제를 제공한다. 산성 비스테로이드성 항염증제는 카르복실 (즉, -COOH) 기를 함유하는 것이다. 본 개시내용에 걸쳐, 용어 "조성물","제형" 및 "제제"는 상호교환적으로 사용된다.
한 측면에서, 본 발명은 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물을 함유하는 안정한 수성 액체 조성물, 제형 또는 제제를 제공한다. 본 개시내용에서, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염 또는 수화물은 또한 가끔 브롬페낙으로 지칭된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물 및 비이온성 계면활성제를 함유하는 수성 액체 조성물, 제형 또는 제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 (브롬페낙) 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물 및 비이온성 계면활성제를 함유하는 수성 액체 조성물, 제형 또는 제제로서, 여기서 상기 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 90% 이상 (대안적으로, 92% 이상 또는 94% 이상)이 4주 동안 60℃에서 저장 직후 조성물에 잔존하는 것인 수성 액체 조성물, 제형 또는 제제를 제공한다. 한 실시양태에서, 이러한 저장은 주위 습도에서 수행된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물을 포함하는 수성 액체 조성물, 제형 또는 제제를 제공하며, 이는 눈에 어떤 자극도 주지 않는 pH 범위 내에서 안정하고, 보존제가 거기에 혼입되는 경우, 보존제의 보존 효능이 저장 직후 실질적으로 열화되지 않는다.
추가 측면에서, 본 발명은, 보존 효능이 실질적으로 유지되어 미국 약전(US Pharmacopeia) 35 (2012) 또는 유럽 약전 제7판(European Pharmacopeia 7th edition) (2012)의 보존 효능 허용 기준을 충족하는 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물을 포함하는 수성 액체 조성물, 제형 또는 제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물의 수성 액체 조성물, 제형 또는 제제를 안정화시키는 방법으로서, 상기 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 90% 이상 (대안적으로, 92% 또는 94% 이상)이 4주 동안 60℃에서 저장 직후 조성물, 제형 또는 제제에 잔존하도록 하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 이러한 저장은 주위 습도에서 수행된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 보존제를 포함하는 수성 액체 제제로서, 여기서 상기 보존제의 보존 효능의 감소가 억제되는 것인 수성 액체 제제를 제공한다.
다양한 연구의 결과로서, 본 발명의 발명자들은, 특정 비이온성 계면활성제를 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물의 제약 활성 성분 ("API")을 함유하는 수성 액체 조성물에 첨가함으로써, 상기 수성 조성물에서의 상기 API의 분해가 억제된다는 점을 밝혀냈다.
한 측면에서, 상기 API의 원래 양의 80% 이상 (대안적으로, 82% 이상, 86% 이상, 90% 이상, 92% 이상, 또는 94% 이상)이 4주 동안 60℃에서 저장 후 조성물에 잔존한다. 한 실시양태에서, 이러한 저장은 주위 습도에서 수행된다.
또 다른 측면에서, 상기 API의 원래 양의 90% 이상 (대안적으로, 92% 이상 또는 94% 이상)이 4주 동안 60℃에서 저장 후 조성물에 잔존한다. 한 실시양태에서, 이러한 저장은 주위 습도에서 수행된다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 수성 액체 조성물은 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물, 비이온성 계면활성제 및 물을 포함한다. 한 실시양태에서, 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 모노(알킬아릴) 에테르, 폴리에톡실화 트리글리세리드, 폴리에톡실화 수소화 트리글리세리드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물의 원래 양의 90% 이상 (대안적으로, 92% 이상 또는 94% 이상)이 4주 동안 60℃에서 저장 후 조성물에 잔존한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 수성 액체 제제는 폴리소르베이트 80을 포함하지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 수성 액체 조성물은 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물, 비이온성 계면활성제 및 물을 포함하며, 여기서 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 모노(알킬아릴) 에테르, 폴리에톡실화 트리글리세리드, 폴리에톡실화 수소화 트리글리세리드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 수성 액체 조성물은 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물, 비이온성 계면활성제, 물 및 안과용으로 허용되는 보존제를 포함한다. 한 실시양태에서, 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 폴리(알킬아릴) 에테르이고, 상기 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물의 원래 양의 90% 이상 (대안적으로, 92% 이상 또는 94% 이상)이 4주 동안 60℃에서 저장 후 조성물에 잔존한다.
추가 측면에서, 본 발명의 수성 액체 조성물은 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물, 비이온성 계면활성제, 물 및 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하고; 여기서 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 모노(알킬아릴) 에테르, 폴리에톡실화 트리글리세리드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물의 원래 양의 90% 이상 (대안적으로, 92% 이상 또는 94% 이상)이 4주 동안 60℃에서 저장 후 조성물에 잔존한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 수성 액체 조성물은 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물, 비이온성 계면활성제, 물 및 안과용으로 허용되는 보존제를 포함하고; 여기서 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 폴리(알킬아릴) 에테르이고; 여기서 안과용으로 허용되는 보존제는 클로르헥시딘, 폴리아미노프로필 비구아니드 ("PAPB"), 폴리쿼터늄-1, 폴리쿼터늄-42, 퍼보레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜 폴리(알킬아릴) 에테르는 틸록사폴이다.
폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체의 유형의 비이온성 계면활성제의 비제한적 예는 화학식 HO(CH2CH2O) a (CH2CH2CH2O) b (CH2CH2O) a H를 갖는 α-히드로-ω-히드록시폴리(옥시에틸렌) a 폴리(옥시프로필렌) b 폴리(옥시에틸렌) a 블록 공중합체 (여기서 a는 10-120의 범위이고, b는 20-60의 범위임)라는 그의 화학명에 의해 공지되어 있다. 이러한 패밀리에서의 다양한 계면활성제는 폴록사머, 예컨대 폴록사머 124, 188, 236, 338 및 407이라는 그의 일반명으로 공지되어 있다.
Figure 112015057914882-pct00002
폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르의 비제한적 예는 -CH2CH2O-의 6-60개의 반복 단위를 갖는 폴리에틸렌 글리콜과 8-24개의 탄소 원자를 갖는 지방산 (카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라크산, 베헨산, 리그노세르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산)의 에스테르를 포함한다. 한 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜의 모노-지방산 에스테르는 폴리옥실 40 스테아레이트이다.
폴리에틸렌 글리콜 모노(알킬아릴) 에테르의 비제한적 예는 폴리에틸렌 노닐페닐 에테르 (노녹시놀(Nonoxynol 또는 Nonoxinol)의 일반명을 가짐; 예를 들어, 노녹시놀 9, 11, 및 11) 및 폴리에틸렌 글리콜 테트라메틸부틸페닐 에테르 (옥톡시놀(Octoxynol 또는 Octoxinol)의 일반명을 가짐; 예를 들어, 옥톡시놀 9, 10, 16, 20, 30, 및 40)를 포함한다. 한 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜 모노(알킬아릴) 에테르는 옥톡시놀 40이다.
폴리에틸렌 글리콜 폴리(알킬아릴) 에테르의 비제한적 예는 화학식 II를 갖는 틸록사폴이다.
<화학식 II>
Figure 112015057914882-pct00003
폴리에톡실화 트리글리세리드 및 폴리에톡실화 수소화 트리글리세리드의 비제한적 예는 폴리옥실 N 피마자 오일 (여기서 N = 30-40, 예컨대 폴리옥실 35 피마자 오일 및 폴리옥실 40 피마자 오일) 및 폴리옥실 N 수소화 피마자 오일 (여기서 N = 4-60, 예컨대 폴리옥실 40 피마자 오일 및 폴리옥실 60 피마자 오일)을 포함한다. 한 실시양태에서, 비이온성 계면활성제는 폴리옥시 40 피마자 오일이다.
다양한 연구의 결과로서, 본 발명의 발명자들은, 본원에 개시된 것과 같은 특정 비이온성 계면활성제를 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물의 수성 액체 제제에 첨가함으로써, 수용액이 pH 범위 내에서 안정하게 되고, 시간이 흐르면서 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 양의 변화가 억제될 수 있음을 밝혀냈다. 추가로, 수용액이 보존제를 함유하는 경우, 상기 보존제의 보존 효과의 열화는 상당한 기간의 시간, 예컨대 28일 이상 동안 억제될 수 있다. 게다가, 본 발명의 제제는 눈에 대한 자극을 감소시킬 수 있거나 피할 수 있다.
즉, 본 발명은 다음을 제공한다:
(1) 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물, 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 수성 액체 제제.
(2) 상기 (1)에 있어서, 비이온성 계면활성제가 폴록사머 407, 폴리옥실 40 스테아레이트, 옥톡시놀 40 및 폴리에틸렌 글리콜 40 피마자 오일로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 비이온성 계면활성제가 폴리옥실 40 스테아레이트인 경우, 액체 제제가 벤즈알코늄 클로라이드를 배제시키는 것인 수성 액체 제제.
(3) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, 클로르헥시딘, 폴리아미노프로필 비구아니드 ("PAPB"), 폴리쿼터늄-1, 폴리쿼터늄-42, 과붕산나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 보존제를 추가로 포함하는 수성 액체 제제.
(4) 상기 (1)에 있어서, 비이온성 계면활성제가 틸록사폴이고, 클로르헥시딘, 폴리아미노프로필 비구아니드 ("PAPB"), 폴리쿼터늄-1, 폴리쿼터늄-42, 과붕산나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 보존제를 추가로 포함하는 수성 액체 제제.
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 비이온성 계면활성제의 농도가 0.005 w/v% 내지 0.2 w/v%의 범위인 수성 액체 제제.
(6) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, 비이온성 계면활성제의 농도가 0.005 w/v% 내지 0.12 w/v%의 범위인 수성 액체 제제.
(7) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 있어서, 비이온성 계면활성제의 농도가 0.007 w/v% 내지 0.1 w/v%의 범위인 수성 액체 제제.
(8) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 있어서, 비이온성 계면활성제의 농도가 0.01 w/v% 내지 0.07 w/v%의 범위인 수성 액체 제제.
(9) 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 있어서, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물의 농도가 0.01 내지 0.5 w/v%인 수성 액체 제제.
(10) 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물의 농도가 0.01 내지 0.2 w/v%인 수성 액체 제제.
(11) 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 있어서, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물의 농도가 0.01 내지 0.1 w/v%인 수성 액체 제제.
(12) 상기 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물의 농도가 0.05 내지 0.1 w/v%인 수성 액체 제제.
(13) 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 있어서, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 약리학상 허용되는 염이 나트륨 염인 수성 액체 제제.
(14) 상기 (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 있어서, 수성 액체 제제의 pH가 7 내지 9의 범위 내인 수성 액체 제제.
(15) 상기 (1) 내지 (14) 중 어느 하나에 있어서, 수성 액체 제제의 pH가 7.3 내지 8.5의 범위 내인 수성 액체 제제.
(16) 상기 (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 있어서, 수성 액체 제제의 pH가 7.4 내지 8.3의 범위 내인 수성 액체 제제.
(17) 상기 (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 있어서, 점안액인 수성 액체 제제.
(18) 상기 (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 있어서, 점비액인 수성 액체 제제.
(19) 소듐 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세테이트 수화물; 0.01 내지 0.1 w/v%의 농도의 비이온성 계면활성제; 및 폴리쿼터늄-1을 포함하는 점안액.
(20) 미국 약전 35 (2012)의 보존 효능 시험의 허용 기준을 충족하는, (a) 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세테이트, 그의 염 또는 그의 수화물; (b) 0.01 내지 0.1 w/v%의 농도의 비이온성 계면활성제; 및 (c) 폴리쿼터늄-1을 포함하는 점안액.
(21) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, 제약상 허용되는 보존제를 추가로 포함하는 액체 제제.
(22) 상기 (3) 또는 (21)에 있어서, 미국 약전 35 (2012)의 보존 효능 시험의 허용 기준을 충족하는 액체 제제.
(23) 소듐 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세테이트 수화물, 비이온성 계면활성제 및 퍼보레이트를 포함하는 점안액으로서; 여기서 비이온성 계면활성제가 폴리비닐피롤리돈이거나 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 것인 점안액.
(24) 상기 (23)에 있어서, 미국 약전 35 (2012)의 보존 효능 시험의 허용 기준을 충족하는 점안액.
(25) 수성 액체 제제 중 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물을 안정화시키는 방법으로서, 비이온성 계면활성제를 상기 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물을 포함하는 수성 액체 제제에 혼입하는 것을 포함하고; 여기서 상기 안정화의 결과로 상기 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물의 원래 양의 90% 이상 (대안적으로, 92% 이상 또는 94% 이상)이 4주 동안 60℃에서 저장 후 조성물에 잔존하게 되는 것인 방법.
(26) 수성 액체 제제 중 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물을 안정화시키는 방법으로서, 비이온성 계면활성제를 (a) 상기 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물; 및 (b) 제약상 허용되는 보존제를 포함하는 수성 액체 제제에 혼입하는 것을 포함하고; 여기서 상기 안정화의 결과로 상기 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물의 원래 양의 90% 이상 (대안적으로, 92% 이상 또는 94% 이상)이 4주 동안 60℃에서 저장 후 조성물에 잔존하게 되는 것인 방법.
(27) 상기 (25) 또는 (26)에 있어서, 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 모노(알킬아릴) 에테르, 폴리에톡실화 트리글리세리드, 폴리에톡실화 수소화 트리글리세리드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
(28) 상기 (26) 또는 (27)에 있어서, 보존제가 클로르헥시딘, 폴리아미노프로필 비구아니드 ("PAPB"), 폴리쿼터늄-1, 폴리쿼터늄-42, 과붕산나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
(29) 비이온성 계면활성제를 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물 및 보존제를 포함하는 수성 액체 제제에 혼입하는 것을 포함하는, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물을 포함하는 수성 액체 제제 중 보존제의 보존 효능의 감소를 억제하는 방법.
(30) 상기 (29)에 있어서, 보존 효능이 미국 약전 35 (2012)의 보존 효능 허용 기준을 충족하는 것인 방법.
(31) 상기 (1) 내지 (30) 중 어느 하나에서 열거된 바와 같은 발명으로서, 여기서 액체 제제, 조성물 또는 제형이 어떤 폴리올도 포함하지 않는 것인 발명.
(32) 상기 (31)에 있어서, 폴리올이 만니톨인 발명.
(33) 본 발명의 수성 액체 조성물은 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물, 비이온성 계면활성제, 물 및 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하며; 여기서 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 모노(알킬아릴) 에테르, 폴리에톡실화 트리글리세리드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물의 원래 양의 90% 이상 (대안적으로, 92% 이상 또는 94% 이상)이 4주 동안 60℃에서 저장 후 조성물에 잔존한다.
(34) 본 발명의 수성 액체 조성물은 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물, 폴리소르베이트 80이 아닌 비이온성 계면활성제, 물 및 퍼보레이트를 포함한다.
본 발명에 따라서, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물을 함유하는 안정한 수성 액체 제제는, 본 개시내용에 개시된 것들로부터 선택된 비이온성 계면활성제를 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물을 함유하는 수성 액체 제제에 혼입함으로써 제조될 수 있다. 또한, 보존제가 혼입되는 본 발명의 수성 액체 제제는 충분한 보존 효능을 갖는다. 한 실시양태에서, 이러한 보존 효능은 미국 약전 35 (2012)의 허용 기준을 충족한다.
따라서, 본 발명의 수성 액체 제제는 유리하게는, 예를 들어 안검염, 결막염, 공막염, 및 수술 후 염증의 치료를 위한 점안액으로서 사용된다. 게다가, 이러한 수성 액체 제제는, 예를 들어 알레르기성 비염 및 염증성 비염 (예를 들어, 만성 비염, 비후성 비염, 비강 폴립 등)의 치료를 위한 점비액으로서 사용될 수 있다.
2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 약리학상 허용되는 염은, 예를 들어 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 염 및 칼륨 염, 및 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염 및 마그네슘 염을 포함하고, 그 중에서도 나트륨 염이 특히 바람직하다.
2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 및 그의 약리학상 허용되는 염은 JP-A-23052/1977 (미국 특허 번호 4,045,576에 대응함)에 기재된 바와 같은 방법에 따라 또는 그의 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 화합물은 합성 조건 및 재결정화 조건에 따라 그의 수화물로서 수득될 수 있다. 수화물은 1/2 수화물, 1 수화물, 및 3/2 수화물을 포함하고, 그 중에서도 3/2 수화물이 바람직하다.
본 발명의 수성 액체 제제에서, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물의 함량 (농도 범위)은 보통 약 0.01 내지 0.5 w/v%, 또는 약 0.03 내지 0.2 w/v%, 또는 약 0.05 내지 0.2 w/v%, 또는 약 0.05 내지 0.1 w/v%, 또는 약 0.06 내지 약 0.1 w/v%이다. 농도는 사용 목적 및 치료되는 질환의 정도에 따라, 상기 범위에서의 임의의 수치를 갖도록 적절하게 달라질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬" 기는 1 내지 18의 범위의 탄소 수를 가질 수 있다. 예를 들어, 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-에틸프로필, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 시클로펜틸, 헥실, 시클로헥실, 헵틸, 이소헵틸, 옥틸, 이소옥틸, 노닐, 이소노닐, 데실, 이소데실, 운데실, 이소운데실, 도데실, 이소도데실, 트리데실, 이소트리데실, 테트라데실, 이소테트라데실, 펜타데실, 이소펜타데실, 헥사데실, 이소헥사데실, 헵타데실, 이소헵타데실, 옥타데실, 이소옥타데실, 및 이들의 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 옥틸 기는 이소옥틸, sec-옥틸, 1-메틸헵틸, 1-에틸헥실, 2-에틸헥실, 1-프로필펜틸, 1,5-디메틸헥실, 및 1,1,3,3-테트라메틸부틸을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "아릴" 기는 5 내지 14의 총 탄소 수를 갖는 1개 이상의 융합 또는 가교된 고리를 포함한다. 바람직하게는, 아릴 기는 페닐 기이다.
일부 실시양태에서, 폴리옥시에틸렌 기는 화학식 O(CH2CH2O)xH (여기서 x는 5 내지 100 (5 및 100을 포함)의 정수; 예컨대 5 내지 60, 또는 5 내지 40, 또는 5 내지 30)으로 표기될 수 있다.
상기 언급된 알킬 아릴 폴리에테르 알콜 유형 중합체 중에서, 하기 화학식을 갖는 틸록사폴이 바람직하다. 틸록사폴은 상기 본원에 나타낸 화학식 II를 갖는다.
폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르의 지방산은 바람직하게는 8 내지 24의 탄소 수를 갖는 지방산일 수 있다. 이러한 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르의 비제한적 예는 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트 (예를 들어 폴리옥실 8 스테아레이트, 폴리옥실 40 스테아레이트 등), 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜 디이소스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 디라우레이트, 폴리에틸렌 글리콜 디올레에이트 등이다. 일부 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트 또는 폴리옥실 40 스테아레이트가 사용된다. 폴리옥실 40 스테아레이트는 비이온성 계면활성제이고 에틸렌 옥시드 축합 중합체의 모노스테아르산 에스테르이다. 이는 화학식 C17H35COO(CH2CH2O)nH (여기서 n은 약 40)으로 표기될 수 있다.
비록 본 발명의 수성 액체 제제 중 비이온성 계면활성제의 농도 범위가 사용된 화합물의 종류에 따라 달라지긴 하지만, 최소 농도는 약 0.01 w/v%이고 최대 농도는 약 0.5 w/v%이다. 예를 들어, 비이온성 계면활성제의 농도 범위는 0.01 w/v% 내지 0.05 w/v%, 0.01 w/v% 내지 0.07 w/v%, 0.01 w/v% 내지 0.1 w/v%, 0.01 w/v% 내지 0.12 w/v%, 0.02 w/v% 내지 0.05 w/v%, 0.02 w/v% 내지 0.07 w/v%, 0.02 w/v% 내지 0.1 w/v%, 0.02 w/v% 내지 0.12 w/v%, 0.03 w/v% 내지 0.05 w/v%, 0.03 w/v% 내지 0.07 w/v%, 0.03 w/v% 내지 0.1 w/v%, 또는 0.03 w/v% 내지 0.12 w/v%일 수 있다.
일부 실시양태에서, 비이온성 계면활성제가 틸록사폴인 경우, 그의 농도는 0.01 w/v% 내지 0.05 w/v%, 0.01 w/v% 내지 0.07 w/v%, 0.01 w/v% 내지 0.1 w/v%, 0.01 w/v% 내지 0.12 w/v%, 0.02 w/v% 내지 0.05 w/v%, 0.02 w/v% 내지 0.07 w/v%, 0.02 w/v% 내지 0.1 w/v%, 0.02 w/v% 내지 0.12 w/v%, 0.03 w/v% 내지 0.05 w/v%, 0.03 w/v% 내지 0.07 w/v%, 0.03 w/v% 내지 0.1 w/v%, 또는 0.03 w/v% 내지 0.12 w/v%의 범위일 수 있다.
본 발명의 수성 액체 제제 중 비이온성 계면활성제의 혼입 비는 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물 1 중량부에 대해 약 0.1 내지 약 0.5, 약 0.1 내지 약 1, 또는 약 0.5 내지 약 3, 또는 약 0.5 내지 약 5, 또는 약 0.2 내지 약 0.5, 약 0.2 내지 약 1, 또는 약 0.2 내지 약 3, 또는 약 0.3 내지 약 5 중량부의 범위 내에 있다.
본 발명에 사용된 보존제는, 예를 들어 본원에 개시된 임의의 보존제 또는 그의 등가물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 보존제가 폴리쿼터늄-1 (폴리쿼드®로도 공지됨)인 경우, 본 발명의 제제, 조성물 또는 제형은 폴리올을 배제시킨다. 한 측면에서, 이러한 제제, 조성물 또는 제형은 미국 약전 35 (2012)의 보존 효능 허용 기준을 여전히 충족할 수 있다.
추가로, 본 발명의 목적이 달성되는 한, 다양한 통상적인 첨가제, 예컨대 장성-조정제, 완충제, 증점제, 안정화제, 킬레이트화제, pH 조절제, 향료 등을 본 발명의 수성 액체 제제에 적절하게 첨가할 수 있다. 장성-조정제의 비제한적 예는 는 염화나트륨, 염화칼륨, 모노사카라이드 (예컨대 글루코스), 또는 디사카라이드 (예컨대 수크로스)를 포함한다. 완충제는, 예를 들어 인산염 완충제, 붕산염 완충제, 시트르산염 완충제, 타르트산염 완충제, 아세트산염 완충제, 붕산, 보락스, 아미노산 등을 포함한다. 증점제는 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 소듐 폴리아크릴레이트 등을 포함한다. 안정화제는 아황산염, 예컨대 아황산나트륨 등을 포함한다. 킬레이트화제는 에데트산나트륨, 시트르산나트륨, 인산나트륨 등을 포함한다. pH 조절제는 염산, 수산화나트륨, 인산, 아세트산 등을 포함한다. 향료는 1-멘톨, 보르네올, 캄포르, 유칼립투스 오일 등을 포함한다.
본 발명의 수성 액체 제제 중 상기 다양한 첨가제의 농도에 관하여, 장성-조정제를 포함시켜 약 230 내지 350 mOsmol/kg (또는 약 270 내지 약 320 mOsmol/kg)의 범위로 오스몰랄농도를 달성할 수 있다.
완충제의 농도를 적절하게 선택하여, 완충제에 따라 원하는 pH를 달성한다. 이러한 선택은 관련 기술분야의 기술 내에 있다. 예를 들어, 완충제 농도는 0.01 내지 2 w/v%의 범위일 수 있다.
첨가되는 증점제의 농도는 0.1 내지 10 w/v%, 또는 0.1 내지 3 w/v%, 또는 0.1 내지 1 w/v%의 범위일 수 있다.
본 발명의 수성 액체 제제의 pH는 약 6 내지 9, 또는 약 7 내지 9, 또는 약 7.3 내지 8.5, 또는 약 7.4 내지 8.3으로 조정된다.
본 발명의 목적이 달성되는 한, 활성 제약 성분의 다른 종류를, 이러한 다른 활성 제약 성분이 브롬페낙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르와 (물리적, 화학적 및 생리학적으로) 상용성인 경우, 적절하게 첨가하여 추가의 병태 또는 장애를 치료 또는 개선할 수 있다.
본 발명의 수성 액체 제제는 문헌 [Japanese Pharmacopoeia, 14th Edition, General Rules for Preparations, Solutions or Ophthalmic solutions]에 기재된 바와 같은 방법에 따라 또는 그 자체 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어, (최종 농도를 달성하기 위해) 적절한 양의 모든 원하는 성분을 적절한 온도 제어, 내부 분위기 제어, 퍼징, 및 혼합 기구가 장착된 멸균된 용기에 첨가할 수 있다. 성분을 연속하여 또는 함께 첨가할 수 있다. 그 다음에 용기의 내용물을 내용물이 균일해질 때까지 철저히 혼합한다. 그 다음에 내용물을 멸균 조건 하에 개별 단위로 포장한다.
본 발명의 수성 액체 제제는 온혈 동물, 예컨대 인간, 래트, 마우스, 토끼, 암소, 돼지, 개, 고양이 등에 적용될 수 있다.
본 발명의 수성 액체 제제는, 예를 들어 증류수 또는 멸균 정제수에서 상기 언급된 성분을 용해시킴으로써 쉽게 제조할 수 있다. 예를 들어, 점안액 형태의 수성 액체 제제를 눈의 전방 또는 후방에서의 염증성 질환, 예컨대 안검염, 결막염, 공막염, 수술 후 염증 등의 치료를 위해 사용할 수 있다. 0.1 w/v%의 소듐 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세테이트 수화물을 함유하는 수성 액체 제제의 용량을, 예를 들어 성체에게 1회당 1 내지 2 방울의 양으로 1일 3 내지 6회 투여한다. 질환의 정도에 따라, 투여의 빈도를 적절하게 조절한다.
본 발명은 이하에 개시된 비제한적 실시예에 의해 설명된다.
표 1, 2, 3, 4, 5, 및 6은 본 발명의 비제한적 예시적인 조성물을 제시한다. 표 1R, 2R, 3R, 4R, 5R, 및 6R은 이들 조성물의 안정성 및 보존 효능 시험의 결과를 제시한다.
표 1R, 2R, 3R, 4R, 및 5R은 제조의 시점에서 소듐 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세테이트의 원래 양의 백분율로서 4주 동안 60℃에서 저장 후 소듐 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세테이트의 잔존량을 나타낸다. 용기로부터의 수분 증발에 대한 보정을 또한 감안하였다. 이들 표로부터 분명한 바와 같이, 이들 조성물 중 소듐 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세테이트의 잔존량은 브롬페낙이 다양한 비이온성 계면활성제 및 보존제를 포함하는 폭넓게 다양한 조성물에서 놀랄만큼 안정함을 나타낸다. 이들 결과는 이들 예시적인 조성물 또는 그의 일부 변형이 우수한 안정성을 가져 제약 제품, 예컨대 점안액으로서의 용도로 고려됨을 나타낸다.
이들 조성물의 보존 효능 시험을 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) (이하에 에스. 아우레우스(S. aureus)로 지칭됨), 에스케리키아 콜라이(Escherichia Coli) (이하에 이. 콜라이(E. coli)로 지칭됨), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) (이하에 피. 아에루기노사(P. aeruginosa)로 지칭됨), 칸디다 알비칸스(Candida albicans) (이하에 씨. 알비칸스(C. albicans)로 지칭됨) 및 아스페르길루스 브라실리엔시스(Aspergillus brasiliensis) (이하에 에이. 브라실리엔시스(A. brasiliensis)로 지칭됨)에 대해 수행하였다.
결과는 표 1R, 2R, 3R, 4R, 5R, 및 6R에 나타냈다.
보존 효능에 관한 EP-기준 A 및 EP-기준 B는 하기에 제공된다.
EP-기준 A (2012):
접종 후 6시간, 24시간, 및 28일에 박테리아 (에스. 아우레우스, 피. 아에루기노사)의 생존 세포 계수는 각각 1/100 이하, 1/1000 이하, 및 검출불가능으로 감소한다.
접종 후 7일에 진균 (씨. 알비칸스, 에이. 브라실리엔시스)의 생존 세포 계수는 1/100 이하로 감소하고, 그 후에, 세포 계수는 변동이 없거나 감소한다.
EP-기준 B (2012):
접종 후 24시간 및 7일에 박테리아 (에스. 아우레우스, 피. 아에루기노사)의 생존 세포 계수는 각각 1/10 이하 및 1/1000 이하로 감소하고, 그 후에, 세포 계수는 변동이 없거나 감소한다.
접종 후 14일에 진균 (씨. 알비칸스, 에이. 브라실리엔시스)의 생존 세포 계수는 1/10 이하로 감소하고, 그 후에, 세포 계수는 접종 후 14일의 것과 동일 수준을 유지한다.
안과용 제품에 관한 USP (2012) 기준은 하기에 제공된다.
박테리아 (이. 콜라이, 에스. 아우레우스, 피. 아에루기노사)의 생존 세포 계수는 초기 접종 후 7일에 (초기 계수의) 1/10 이하, 초기 접종 후 14일에 (초기 계수의) 1/1000 이하로 감소하고, 28일에 14일의 세포 계수로부터 증가하지 않는다.
진균 (씨. 알비칸스, 에이. 브라실리엔시스)의 생존 세포 계수는 초기 접종 후 7, 14, 및 28일에 초기 계산된 세포 계수로부터 증가하지 않는다.
Figure 112015057914882-pct00004
<표 1R>
Figure 112015057914882-pct00005
Figure 112015057914882-pct00006
Figure 112015057914882-pct00007
브롬페낙은 폭넓게 다양한 보존제의 존재하에 본 발명의 조성물에서 화학적으로 안정하다.
표 1은 비이온성 계면활성제 틸록사폴, 및 벤즈알코늄 클로라이드 ("BAK")가 아닌 예시적인 보존제: 폴리쿼트-1, 폴리쿼트-42, 퍼보레이트/데퀘스트® 2060, 폴리아미노프로필 비구아니드, 및 클로르헥시딘을 포함하는 본 발명의 범위 내의 조성물을 나타낸다. 화학적 안정성은 주위 습도 하에 4주 동안 60℃에서 저장 (공격적 안정성 시험) 후 제형 중 브롬페낙의 잔존량으로부터 판단된다. 안정성 결과는 표 1R에 나타냈다.
결과는, 시험된 모든 보존제에 대한 브롬페낙의 안정성이 BAK를 이용한 제제만큼 적어도 양호하고, 아니라면 더 양호함을 나타낸다. 미국 특허 8,129,431에 개시된 데이터와 비교한다. 여기서, 브롬페낙의 손실은 3-5%의 범위이고, 클로르헥시딘은 브롬페낙의 최고량의 손실 (5%)을 나타낸다.
폴리쿼터늄-1 또는 폴리쿼터늄-42를 포함하는 조성물은 모든 세가지 보존 효능 기준을 충족한다. PAPB를 포함하는 조성물은 EP-B 및 USP의 보존 효능 기준을 충족한다. 과붕산나트륨/데퀘스트 2060을 포함하는 조성물은 보존 효능 기준 USP를 충족한다.
Figure 112015057914882-pct00008
<표 2R>
Figure 112015057914882-pct00009
Figure 112015057914882-pct00010
브롬페낙은 다양한 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물에서 화학적으로 안정하다.
표 2는 틸록사폴이 아닌 다양한 예시적인 비이온성 계면활성제: 폴록사머 407, 폴리옥실 40 스테아레이트, 옥톡시놀 40, 및 PEG-40 피마자 오일을 포함하는 본 발명의 범위 내의 조성물을 나타낸다. 안정성 결과는 표 2R에 나타냈다. 결과는 틸록사폴에 필적하는, 이들 계면활성제에 대한 브롬페낙의 안정성을 나타낸다. 미국 특허 8,129,431에 개시된 데이터와 비교한다. 여기서, 폴록사머 407, 옥톡시놀 40, 및 PEG-40 피마자 오일 이용시 브롬페낙의 손실은 5-6%의 범위이다. 폴리옥실 40 스테아레이트 이용시 12%의 브롬페낙의 손실은, 시험 제형을 위해 선택된, 이러한 계면활성제의 고농도로 인한 것이었다. 그러나, 더 양호한 브롬페낙 안정성 (틸록사폴을 함유하는 제형에서의 것과 필적)은 더 저농도의 폴리옥실 40 스테아레이트를 이용하여 달성할 수 있다. 제형 NGB-6, NGB-8, 및 NGB-9는 모든 세가지 보존 효능 기준을 충족한다.
Figure 112015057914882-pct00011
<표 3R>
Figure 112015057914882-pct00012
Figure 112015057914882-pct00013
Figure 112015057914882-pct00014
브롬페낙은 폴리쿼트-1과 선택된 계면활성제의 조합을 포함하는 조성물에서 화학적으로 안정하다.
표 3은 보존제 폴리쿼트-1 (BAK 대신에) 및 틸록사폴이 아닌 계면활성제 (폴록사머 407, 폴리옥실 40 스테아레이트, 옥톡시놀 40, PEG-40 피마자 오일, 및 폴리소르베이트 80)를 포함하는 본 발명의 범위 내의 조성물을 나타낸다. 안정성 결과는 표 3R에 나타냈다. 결과는 폴리쿼트-1 및 폴록사머 407, 옥톡시놀 40, 또는 PEG-40 피마자 오일을 함유하는 제형에서 브롬페낙의 안정성을 나타낸다. 이들 제형에 관한 안정성은 BAK 및 틸록사폴을 함유하는 것에 필적한다. 미국 특허 8,129,431에서 틸록사폴에 관한 데이터와 비교한다. 여기서, 폴록사머 407, 옥톡시놀 40, 및 PEG-40 피마자 오일 이용시 브롬페낙의 손실은 5-7%의 범위이다. 폴리옥실 40 스테아레이트 이용시 13%의 브롬페낙의 손실은, 시험 제형을 위해 선택된 이러한 계면활성제의 고농도로 인한 것일 수 있다. 그러나, 더 양호한 브롬페낙 안정성 (틸록사폴을 함유하는 제형에서의 것과 필적)은 더 저농도의 폴리옥실 40 스테아레이트를 이용하여 달성할 수 있다. 폴리소르베이트 80 이용시 더 많은 브롬페낙 손실은 '431 특허에서 개시된 이전의 조사결과들과 일치한다.
이들 결과는 폴리쿼트-1과 다른 선택된 계면활성제의 조합이 BAK와 틸록사폴의 조합에 대해 신규하며 자명하지 않은 대안임을 나타낸다. 어떤 폴리올도 포함하지 않은 이들 제형이, 단지 폴리쿼터늄-1 보존제 이용시 모든 세가지 보존 효능 기준을 충족한다는 것은 놀라운 일이다.
Figure 112015057914882-pct00015
<표 4R>
Figure 112015057914882-pct00016
Figure 112015057914882-pct00017
Figure 112015057914882-pct00018
브롬페낙은 PAPB (폴리아미도프로필 비구아니드)와 선택된 계면활성제의 조합에서 화학적으로 안정하다.
표 4는 보존제 PAPB (BAK 대신에) 및 틸록사폴이 아닌 계면활성제 (폴록사머 407, 폴리옥실 40 스테아레이트, 옥톡시놀 40, PEG-40 피마자 오일, 및 폴리소르베이트 80)를 갖는 청구된 제형을 나타낸다. 안정성 결과는 표 4R에 나타냈다.
놀랍게도, 결과는, 심지어 고농도의 폴리옥실 40 스테아레이트 및 폴리소르베이트 80에 대해, PAPB 및 이들 계면활성제를 함유하는 제형에서의 브롬페낙의 양호-내지-탁월한 안정성을 나타낸다. 이들 조사결과들은 통상의 기술자에게 자명하지 않으며, 특허성이 있다.
이들 제형에 관한 안정성은 BAK 및 틸록사폴을 함유하는 제형에 대해서 보다 더 양호하다. 미국 특허 8,129,431에서 틸록사폴에 관한 데이터와 비교한다. 여기서, 폴록사머 407, 옥톡시놀 40, 및 PEG-40 피마자 오일, 및 폴리소르베이트 80 이용시 브롬페낙의 손실은 2-4%의 범위이다. 브롬페낙의 손실은 폴리옥실 40 스테아레이트 이용시 6-7%로 더 높다. 그러나, 이러한 결과는 이러한 제형에서 사용된 폴리옥시 40 스테아레이트의 고농도로 인한 것일 수 있다. 더 양호한 브롬페낙 안정성 (틸록사폴을 함유하는 제형에서의 것과 필적)을 더 저농도의 폴리옥실 40 스테아레이트를 이용하여 달성할 수 있다.
이들 결과는 보존제 PAPB와 선택된 비이온성 계면활성제의 조합이 BAK와 틸록사폴의 조합에 비해 신규하며 자명하지 않은 실시양태임을 나타낸다. 0.0001% w/v의 매우 낮은 PAPB 농도에서, 이들 제형은 USP 보존 효능 기준을 충족할 수 있다.
Figure 112015057914882-pct00019
Figure 112015057914882-pct00020
Figure 112015057914882-pct00021
브롬페낙은 퍼보레이트, 킬레이트화제, 및 선택된 계면활성제의 조합에서 화학적으로 안정하다.
표 5는 퍼보레이트 (BAK 대신에)와 킬레이트화제 데퀘스트® 2060의 보존제 조합, 및 틸록사폴이 아닌 계면활성제 (폴록사머 407, 폴리옥실 40 스테아레이트, 옥톡시놀 40, PEG-40 피마자 오일, 및 폴리소르베이트 80)를 갖는 청구된 제형을 나타낸다.
안정성 결과는 표 5R에 나타냈다.
퍼보레이트/데퀘스트® 2060 및 폴록사머 407, 옥톡시놀 40, 또는 PEG-40 피마자 오일을 함유하는 제형에서의 브롬페낙의 안정성은 BAK 및 틸록사폴을 함유하는 제형에 대해서 보다 심지어 약간 더 양호하다. 미국 특허 8,129,431에서 틸록사폴에 관한 데이터와 비교한다. 여기서, 폴록사머 407, 옥톡시놀 40, 및 PEG-40 피마자 오일 이용시 브롬페낙의 손실은 4-8%의 범위이다. 브롬페낙의 손실은 폴리옥실 40 스테아레이트 이용시 14-15%로 더 높다. 그러나, 이러한 결과는 이러한 제형에서 사용된 폴리옥시 40 스테아레이트의 고농도로 인한 것일 수 있다. 더 양호한 브롬페낙 안정성 (틸록사폴을 함유하는 제형에서의 것과 필적)은 더 저농도의 폴리옥실 40 스테아레이트의 이용시 달성할 수 있다.
폴리소르베이트 80 이용시 브롬페낙의 손실은 13-14%이다. 이는 '431 특허에서 개시된 벤즈알코늄 클로라이드 ("BAK")/폴리소르베이트 80의 결과와 일치한다. 게다가, (사카라이드 모이어티를 갖는) 폴리소르베이트 80은 퍼보레이트와 같은 산화제에 의해 용이하게 분해될 수 있는 것으로 짐작된다.
표 5R (실험 NGB-25)은 폴리소르베이트 80을 이용하지 않으면, 퍼보레이트를 함유하는 제형에서의 브롬페낙의 안정성 (5-6%의 브롬페낙 손실)이 BAK/틸록사폴을 함유하는 제형에서의 것보다 놀랄만큼 심지어 약간 더 양호함을 나타낸다.
이들 결과는 보존제 퍼보레이트/킬레이트 (예컨대 데퀘스트® 2060) 및 폴록사머 407, 옥톡시놀 40, 또는 PEG-40 피마자 오일의 조합이 BAK와 틸록사폴의 조합에 비해 신규하고 자명하지 않음을 나타낸다. 과붕산나트륨의 0.02 %w/v의 저농도에서, 이들 제형은 USP 보존 효능 기준을 충족할 수 있다.
Figure 112015057914882-pct00022
<표 6R>
Figure 112015057914882-pct00023
Figure 112015057914882-pct00024
표 6은 본 발명의 범위 내의 디클로페낙 (비스테로이드성 항염증제) 및 폴리쿼터늄-1을 포함하는 일부 제제를 나타내고, 이들 제형을 미국 특허 5,603,929 (데사이(Desai)에게 허여)에 나타낸 것들과 비교하였다. 표 6R은 표 6에 나타낸 제형의 보존 효능 결과를 나타낸다. 표 6R은 초기 계수와 비교하여 미생물의 계수에서의 로그 감소를 나타낸다.
하기 표 (데사이의 미국 특허 5,603,929로부터)는 데사이의 개시의 시점에서 존재하는 바와 같은 미국 약전 XXII ("USP XXII"), 유럽 약전 A ("EP-A"), 및 유럽 약전 B ("EP-B") 하에 보존 효능 시험을 통과하기 위한 기준을 나타낸다. EP-A는 가장 엄격한 기준을 갖는다.
Figure 112015057914882-pct00025
DBP-1은 활성 성분으로서 디클로페낙을 갖는 데사이의 제형 B 또는 C이다. 0.005%의 폴리쿼트-1의 농도가 이 보존제 이용시 전형적으로 사용되는 것이다. 제형 A는 시판 안과용 제품에서 전형적으로 사용되는 것보다 1000배 초과의 수준인 훨씬 더 고농도의 4% 폴리쿼트-1을 갖는다는 점을 주목한다. 0.005% 폴리쿼트-1에서의 실험은 데사이의 목적을 달성하는데 있어서 만니톨의 중요성을 나타낸다.
DBP-2는, pH의 임의의 영향을 파악하기 위해, 7.8의 pH를 제외하고는 DBP-1과 동일하다.
DBP-3 및 DBP-4는, 각각 만니톨이 없는 DBP-1 및 DBP-2에 상응한다. 이들 제형에 관한 결과는 데사이의 제형에서의 만니톨이 필요조건임을 나타내는 것이다.
DBP-5 및 DBP-6는, 각각 만니톨이 없지만 틸록사폴이 있는 DBP-1 및 DBP-2에 상응한다. 틸록사폴은 폴리올이 아니다 (대신에, 이는 상기에 나타낸 화학식 II를 갖는 폴리에테르이고 본 발명의 범위 내에 있음).
결론:
일반적으로, 다른 전부가 일정하게 유지된다면, 더 낮은 pH인 7.4가 pH 7.8보다 훨씬 더 효과적이다. 그러나, 제형이 언급된 보존 효능 기준을 충족하는지의 여부는 7.4-7.8의 범위의 pH에 따라 달라지지 않는다.
폴리쿼트-1, 붕산, 및 만니톨을 함유하는 제형 (DBP-1 및 DBP-2)만이, 데사이의 개시의 시점에서 존재한 바와 같은 모든 세가지 보존 효능 기준을 충족한다.
만니톨이 없는 제형 (DBP-3 내지 DBP-6)의 어떤 것도, 데사이의 개시의 시점에서 존재한 바와 같은 어떤 보존 효능 기준도 충족하지 않는데 그 이유는 진균 에이. 브라실리엔시스의 집단이 이전 시점으로부터의 증가를 나타내기 때문이다. 구체적으로, 이들 제형은 USP XXII 및 EP-B 기준을 충족하지 않는데 그 이유는 28일의 에이. 브라실리엔시스의 집단이 14일의 경우보다 더 높기 때문이다. 이들은 EP-A 기준을 충족하지 않는데 그 이유는 28일의 에이. 브라실리엔시스의 집단이 7일의 경우보다 더 높기 때문이다. 다시 말해서, 데사이의 제형으로부터 만니톨을 배제시키는 것은 상기 제형을 그의 목적; 즉, USP XXII 및 EP 보존 효능 기준 둘 다를 충족하는 것에 적합하지 않게 한다.
데사이의 개시내용에서의 어떤 부분도, 폴리쿼트-1을 이용하고 폴리올, 예컨대 만니톨을 이용하지 않는, 본 발명의 범위 내에 있는 조성물이 본 발명의 시점에서 적어도 USP 보존 효능 기준을 충족하리라는 것을 시사하지 않는다.
따라서, 본 발명의 범위 내에 조성물은 데사이의 조성물에 비해 신규하고 진보성이 있다.
산업상 이용가능성
점안액 형태의 본 발명의 수성 액체 제제는 안검염, 결막염, 공막염, 및 수술 후 염증을 포함한 다양한 병인을 갖는 눈의 염증의 치료에 유용하다. 이러한 제제는 또한, 예를 들어 알레르기성 비염 및 염증성 비염 (예를 들어, 만성 비염, 비후성 비염, 비강 폴립 등)의 치료를 위한 점비액으로서 유용하다.
본 발명의 구체적 실시양태가 전술한 내용에서 기재되었지만, 통상의 기술자는 첨부된 청구범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 그에 대한 많은 등가물, 수정, 치환, 및 변형이 이루어질 수 있음을 인식할 것이다.

Claims (16)

  1. (a) 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물; (b) 비이온성 계면활성제; (c) 물; 및 (d) 안과용으로 허용되는 보존제를 포함하는 수성 액체 조성물이며, 여기서
    비이온성 계면활성제는 폴록사머 407(Poloxamer 407), 옥톡시놀 40(Octoxynol 40), PEG 40 수소화 피마자 오일 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    안과용으로 허용되는 보존제는 클로르헥시딘, 폴리아미노프로필 비구아니드 ("PAPB"), 폴리쿼터늄-1, 폴리쿼터늄-42, 퍼보레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    4주 동안 60℃에서 저장 후, 상기 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물의 원래 양의 90% 이상이 조성물에 잔존하고;
    조성물은 미국 약전 35(US Pharmacopeia 35) (2012)의 보존 효능 허용 기준을 충족하는 것인,
    수성 액체 조성물.
  2. 삭제
  3. (a) 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물; (b) 비이온성 계면활성제; (c) 물; 및 (d) 안과용으로 허용되는 보존제를 포함하는 수성 액체 조성물이며, 여기서
    비이온성 계면활성제는 틸록사폴이고;
    안과용으로 허용되는 보존제는 클로르헥시딘, 폴리아미노프로필 비구아니드 ("PAPB"), 폴리쿼터늄-1, 폴리쿼터늄-42, 퍼보레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    4주 동안 60℃에서 저장 후, 상기 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물의 원래 양의 90% 이상이 조성물에 잔존하고;
    조성물은 미국 약전 35 (2012)의 보존 효능 허용 기준을 충족하는 것인,
    수성 액체 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서, 비이온성 계면활성제의 농도가 0.005 w/v% 내지 0.12 w/v%의 범위인 조성물.
  7. 제1항 또는 제3항에 있어서, 수성 액체 제제의 pH가 7.3 내지 8.5의 범위 내인 조성물.
  8. 제1항 또는 제3항에 있어서, 폴리올을 포함하지 않는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 폴리올이 만니톨인 조성물.
  10. 비이온성 계면활성제를 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물 및 보존제를 포함하는 수성 액체 제제에 혼입하는 것
    을 포함하며, 여기서
    비이온성 계면활성제는 폴록사머 407, 옥톡시놀 40, PEG 40 수소화 피마자 오일 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    보존제는 클로르헥시딘, 폴리아미노프로필 비구아니드 ("PAPB"), 폴리쿼터늄-1, 폴리쿼터늄-42, 퍼보레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인,
    2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 약리학상 허용되는 염 또는 그의 수화물을 포함하는 수성 조성물 중 보존제의 보존 효능의 감소를 억제하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 보존 효능이 미국 약전 35 (2012)의 보존 효능 허용 기준을 충족하는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 0.005 w/v% 내지 0.12 w/v%의 범위의 농도로 제제 중에 존재하는 것인 방법.
  13. 제6항에 있어서, 폴리올을 포함하지 않는 조성물.
  14. 제7항에 있어서, 폴리올을 포함하지 않는 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 비이온성 계면활성제의 농도가 0.005 w/v% 내지 0.12 w/v%의 범위인 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 수성 액체 제제의 pH가 7.3 내지 8.5의 범위 내인 조성물.
KR1020157015952A 2012-11-19 2013-11-18 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산을 함유하는 수성 액체 조성물 KR101748057B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261727940P 2012-11-19 2012-11-19
US61/727,940 2012-11-19
PCT/US2013/070510 WO2014078766A1 (en) 2012-11-19 2013-11-18 Aqueous liquid composition containing 2-amino-3-(4-bromobenzoyl)phenylacetic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150073225A KR20150073225A (ko) 2015-06-30
KR101748057B1 true KR101748057B1 (ko) 2017-06-15

Family

ID=49713470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157015952A KR101748057B1 (ko) 2012-11-19 2013-11-18 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산을 함유하는 수성 액체 조성물

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20140142182A1 (ko)
EP (1) EP2919755B1 (ko)
JP (1) JP6128572B2 (ko)
KR (1) KR101748057B1 (ko)
CN (1) CN104812370B (ko)
AU (1) AU2013344497B2 (ko)
CA (1) CA2890182C (ko)
ES (1) ES2664053T3 (ko)
MX (1) MX358604B (ko)
PL (1) PL2919755T3 (ko)
WO (1) WO2014078766A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100341498C (zh) * 2003-01-21 2007-10-10 千寿制药株式会社 含有2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸的水成液制剂
JP2016522257A (ja) * 2013-06-19 2016-07-28 センティス リサーチ センター 安定なブロムフェナク溶液
RU2671639C1 (ru) * 2017-12-28 2018-11-06 Акционерное общество "Всероссийский научно-исследовательский институт по переработке нефти" (АО "ВНИИ НП") Альтернативное моторное топливо
CN111743858B (zh) * 2019-03-29 2023-06-27 天津药业研究院股份有限公司 一种溴芬酸钠的药物组合物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE400966B (sv) 1975-08-13 1978-04-17 Robins Co Inc A H Forfarande for framstellning av 2-amino-3-(eller 5-)bensoyl-fenylettiksyror
US4758595A (en) * 1984-12-11 1988-07-19 Bausch & Lomb Incorporated Disinfecting and preserving systems and methods of use
US4910225A (en) 1988-01-27 1990-03-20 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Locally administrable therapeutic composition for inflammatory disease
ES2098739T3 (es) * 1992-05-13 1997-05-01 Sandoz Ltd Composiciones oftalmicas conteniendo una cyclosporin.
US5603929A (en) 1994-11-16 1997-02-18 Alcon Laboratories, Inc. Preserved ophthalmic drug compositions containing polymeric quaternary ammonium compounds
US6265444B1 (en) * 1997-05-23 2001-07-24 Insite Vision Incorporated Ophthalmic composition
JP4106219B2 (ja) * 2001-02-01 2008-06-25 ロート製薬株式会社 点眼剤
US6872705B2 (en) * 2001-07-13 2005-03-29 Allergan, Inc. Use of antimicrobial peptides as preservatives in ophthalmic preparations, including solutions, emulsions, and suspensions
CN100341498C (zh) * 2003-01-21 2007-10-10 千寿制药株式会社 含有2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸的水成液制剂
WO2005046700A1 (ja) * 2003-11-14 2005-05-26 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. アミノグリコシド系抗生物質およびブロムフェナクを含有する水溶液製剤
TWI547522B (zh) * 2009-07-07 2016-09-01 愛爾康研究有限公司 環氧乙烷環氧丁烷嵌段共聚物組成物
TW201309343A (zh) * 2011-02-10 2013-03-01 參天製藥股份有限公司 經改善親水性藥物之藥物移行性之水性組成物

Also Published As

Publication number Publication date
US20200360326A1 (en) 2020-11-19
JP6128572B2 (ja) 2017-05-17
AU2013344497A1 (en) 2015-05-21
EP2919755A1 (en) 2015-09-23
EP2919755B1 (en) 2018-02-21
PL2919755T3 (pl) 2018-07-31
MX2015006102A (es) 2015-08-06
MX358604B (es) 2018-08-28
AU2013344497B2 (en) 2016-04-14
CA2890182C (en) 2020-10-06
CN104812370A (zh) 2015-07-29
CN104812370B (zh) 2018-05-08
JP2016500069A (ja) 2016-01-07
CA2890182A1 (en) 2014-05-22
KR20150073225A (ko) 2015-06-30
WO2014078766A1 (en) 2014-05-22
US20140142182A1 (en) 2014-05-22
ES2664053T3 (es) 2018-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4500261B2 (ja) ２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸含有水性液剤
US20200360326A1 (en) Aqueous Liquid Composition Containing 2-Amino-3-(4-Bromobenzoyl)Phenylacetic Acid
US9561280B2 (en) Aqueous liquid bromfenac composition having preservative efficacy
JP2010265261A (ja) レボカバスチン懸濁型点眼剤
US20100266713A1 (en) Aqueous ophthalmic compositions containing anionic therapeutic agents

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant