CN104812370A - 包含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸的含水液体组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含水液体组合物，其包含：(a)2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或水合物；(b)非离子型表面活性剂；和(c)防腐剂；其中在60℃下储存4周后，所述组合物中保留至少90％初始量的所述2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或药理学上可接受的盐或水合物。所述组合物可达到美国药典35(2012)的防腐效力。所述组合物可用于治疗不同病因的眼或鼻炎症。

Description

包含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸的含水液体组合物
技术领域
本发明涉及包含非甾体抗炎剂的稳定含水液体制剂。特别地，本发明涉及包含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物的稳定含水液体制剂。更特别地，本发明涉及包含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物和非离子型表面活性剂的含水液体制剂。
背景技术
如JP-A-23052/1977及其相应的第4,045,576号美国专利中所公开，已知包括式(I)的溴芬酸(非专有名)的苯甲酰基苯基乙酸衍生物：
溴芬酸的化学名为2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸。已知2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸、其药理学上可接受的盐及其水合物为非甾体抗炎剂，并且它们对于眼前段或后段的炎症疾病(如眼科领域中的睑缘炎、结膜炎、巩膜炎和术后炎症)是有效的，并且其钠盐已经以滴眼剂的形式在实际中使用(“New Drugs in japan,2001”，2001版，Yakuji Nippo Ltd.出版，5月11日，2001，第27-29页)。
已知2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸在含水制剂中不稳定。因此，已努力通过添加水溶性聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等)和亚硫酸盐(如亚硫酸钠、亚硫酸钾等)的方式来稳定化上述滴眼剂(第2,683,676号日本专利及其相应的第4,910,225号美国专利)。仅呈现了聚乙烯吡咯烷酮和聚山梨醇酯80的数据。当pH为8或者更高时，制剂似乎是稳定的。然而，即便如此，在3周后，在含有聚山梨醇酯80的制剂中观察到红色沉淀。
此外，作为不同于上述提及的滴眼剂，第2,954,356号日本专利(对应于第5,603,929和5,653,972号美国专利)公开了眼用组合物，其包括将抗菌季铵聚合物(一般还称作聚季铵盐(polyquat)-1)和硼酸掺入包含作为酸性眼用药剂的双氯芬酸的制剂中。展示的数据表明的防腐效力在一种制剂中保留。尽管在眼用药剂中提及了溴芬酸，但没有提供任何包含该化合物的制剂的数据。专利权人在其中就防腐效力的保持谈到了制剂的稳定性。对于活性化合物的物理或化学稳定性没有任何公开。
在第2,954,356号日本专利中，有下列描述—“苯扎氯铵为眼用溶液中广泛使用的防腐剂。然而，一般认为苯扎氯铵和其他季铵化合物与含酸性基团的药物(如非甾体抗炎药物)的眼用组合物不相容。由于这些防腐剂与带电药物化合物形成络合物，其失去了其起作用的能力”。
在这些参考资料中，没有关于保持防腐效力和药物活性成分的稳定性的公开或建议或方式。
发明概述
总体上，本发明提供包含酸性非甾体抗炎剂的稳定含水液体组合物、或制剂(formulation或preparation)。酸性非甾体抗炎剂为带有羧基(即-COOH)基团的药剂。在本公开全文中，术语“组合物”、“制剂(formulation)”和“制剂(preparation)”可以交换地使用。
在一个方面，本发明提供包含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物的稳定含水液体组合物或制剂。在本公开中，2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其盐或其水合物有时也被称为溴芬酸。
在另一个方面，本发明提供包含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物和非离子型表面活性剂的含水液体组合物或制剂。
在另一个方面，本发明提供包含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸(溴芬酸)或其药理学上可接受的盐或其水合物和非离子型表面活性剂的含水液体组合物或制剂，其中所述组合物在60℃下储存4周后，所述组合物中保留至少90％(或者至少92％或至少94％)的所述2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸。在一个实施方案中，这样的储存在环境湿度下进行。
在另一方面，本发明提供包含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物的含水液体组合物或制剂，其在不刺激眼的pH范围内稳定，并且其中，当向其中掺入防腐剂时，所述防腐剂的防腐效力在储存后基本上不恶化。
在另一方面，本发明提供包含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物的含水液体组合物或制剂，其防腐效力基本上保持以达到美国药典35(2012)或欧洲药典第7版(2012)的防腐效力的验收标准。
在另一方面，本发明提供稳定化2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物的含水液体组合物或制剂的方法，使得所述组合物或制剂在60℃下储存4周后，所述组合物或制剂中保留至少90％(或者92％或至少94％)的所述2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸。在一个实施方案中，这样的储存在环境湿度下进行。
在另一个方面，本发明提供包含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物和防腐剂的含水液体制剂，其中所述防腐剂的防腐效力的降低被抑制。
发明详述
作为多个研究的结果，本发明的发明人发现，通过向含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物的药物活性成分(“API”)的含水液体组合物中添加某些非离子型表面活性剂，所述含水组合物中所述API的降解被抑制。
在一个方面，在60℃下储存4周后，所述组合物中保留至少80％(或者至少82％、至少86％、至少90％、至少92％或至少94％)的初始量的所述API。在一个实施方案中，这样的储存在环境湿度下进行。
在另一方面，在60℃下储存4周后，所述组合物中保留至少90％(或者至少92％或至少94％)的初始量的所述API。在一个实施方案中，这样的储存在环境湿度下进行。
在另一方面，本发明的含水液体组合物包含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物、非离子型表面活性剂和水。在一个实施方案中，所述非离子型表面活性剂选自聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物、聚乙二醇的脂肪酸酯、聚乙二醇单(烷基芳基)醚、聚乙氧基化甘油三酯、聚乙氧基化氢化甘油三酯及其混合物，并且在60℃下储存4周后，所述组合物中保留至少90％(或者至少92％或至少94％)的初始量的所述2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物。
在另一方面，本发明的含水液体制剂不包含聚山梨醇酯80。
在另一方面，本发明的含水液体组合物包含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物、非离子型表面活性剂和水，其中所述非离子型表面活性剂选自聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物、聚乙二醇的脂肪酸酯、聚乙二醇单(烷基芳基)醚、聚乙氧基化甘油三酯、聚乙氧基化氢化甘油三酯及其混合物。
在另一方面，本发明的含水液体组合物包含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物、非离子型表面活性剂、水和眼用可接受的防腐剂。在一个实施方案中，所述非离子型表面活性剂为聚乙二醇聚(烷基芳基)醚，并且在60℃下储存4周后，所述组合物中保留至少90％(或者至少92％或至少94％)的初始量的所述2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物。
在另外的方面，本发明的含水液体组合物包含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物、非离子型表面活性剂、水和苯扎氯铵；其中所述非离子型表面活性剂选自聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物、聚乙二醇单(烷基芳基)醚、聚乙氧基化甘油三酯及其混合物；并且其中在60℃下储存4周后，所述组合物中保留至少90％(或者至少92％或至少94％)的初始量的所述2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物。
在另一方面，本发明的含水液体组合物包含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物、非离子型表面活性剂、水和眼用可接受的防腐剂；其中所述非离子型表面活性剂为聚乙二醇聚(烷基芳基)醚；并且其中所述眼用可接受的防腐剂选自氯己定、聚氨丙基双胍(“PAPB”)、聚季铵盐-1、聚季铵盐-42、过硼酸盐及其混合物。在一个实施方案中，所述聚乙二醇聚(烷基芳基)醚为泰洛沙泊。
已知的聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物类型的非离子型表面活性剂的非限制性实例的化学名为α-氢-ω-羟基聚(氧乙烯)a聚(氧丙烯)b聚(氧乙烯)a的嵌段共聚物，其具有下式：
HO(CH2CH2O)a(CH2CH2CH2O)b(CH2CH2O)aH；
其中
a为10-120，并且b为20-60。该家族的多种表面活性剂以“泊洛沙姆”的通用名已知，如泊洛沙姆124、188、236、338和407。
聚乙二醇的脂肪酸酯的非限制性实例包括含有8-24个碳原子的脂肪酸(辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸、二十四烷酸、油酸、亚油酸、亚麻酸)与含有6-60个-CH2CH2O-重复单元的聚乙二醇的酯。在一个实施方案中，聚乙二醇的单脂肪酸酯为聚乙二醇40硬脂酸酯。
聚乙二醇单(烷基芳基)醚的非限制性实例包括聚乙烯壬基苯基醚(具有通用名：壬苯醇醚(Nonoxynol或Nonoxinol)，如壬苯聚醇9、11和11)和聚乙二醇四甲基丁基苯基醚(具有通用名：辛苯昔醇(Octoxynol或Octoxinol)，如辛苯昔醇9、10、16、20、30和40)。在一个实施方案中，所述聚乙二醇单(烷基芳基)醚为辛苯昔醇40。
聚乙二醇聚(烷基芳基)醚的非限制性实例为具有式II的泰洛沙泊。
聚乙氧基化甘油三酯和聚乙氧基化氢化甘油三酯的非限制性实例包括聚乙二醇N蓖麻油(其中N＝30-40，如聚乙二醇35蓖麻油和聚乙二醇40蓖麻油)和聚乙二醇N氢化蓖麻油(其中N＝4-60，如聚乙二醇40蓖麻油或聚乙二醇60蓖麻油)。在一个实施方案中，所述非离子型表面活性剂为聚乙二醇40蓖麻油。
作为多个研究的结果，本发明的发明人发现，通过向2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物的含水液体制剂中添加某些非离子型表面活性剂(如本文中所公开的非离子型表面活性剂)，含水溶液在pH范围内变得稳定，并且2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸的量随时间的变化可以被抑制。此外，当所述含水溶液包含防腐剂时，所述防腐剂的防腐效果的恶化可被抑制相当长的时期，如至少28天。另外，发明性的制剂可以降低或避免对眼的刺激。
即，本发明提供：
(1)包含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物和非离子型表面活性剂的含水液体制剂。
(2)根据上述(1)的含水液体制剂，其中所述非离子型表面活性剂选自泊洛沙姆407、聚乙二醇40硬脂酸酯、辛苯昔醇40和聚乙二醇40蓖麻油；并且其中当所述非离子型表面活性剂为聚乙二醇40硬脂酸酯时，所述液体制剂不包含苯扎氯铵。
(3)根据上述(1)或(2)的含水液体制剂，其中所述制剂还包含选自氯己定、聚氨丙基双胍(“PAPB”)、聚季铵盐-1、聚季铵盐-42、过硼酸钠及其混合物的防腐剂。
(4)根据上述(1)的含水液体制剂，其中所述非离子型表面活性剂为泰洛沙泊，并且所述制剂还包含选自氯己定、聚氨丙基双胍(“PAPB”)、聚季铵盐-1、聚季铵盐-42、过硼酸钠及其混合物的防腐剂。
(5)根据上述(1)至(4)中任一项的含水液体制剂，其中所述非离子型表面活性剂的浓度为0.005w/v％至0.2w/v％。
(6)根据上述(1)至(5)中任一项的含水液体制剂，其中所述非离子型表面活性剂的浓度为0.005w/v％至0.12w/v％。
(7)根据上述(1)至(6)中任一项的含水液体制剂，其中所述非离子型表面活性剂的浓度为0.007w/v％至0.1w/v％。
(8)根据上述(1)至(6)中任一项的含水液体制剂，其中所述非离子型表面活性剂的浓度为0.01w/v％至0.07w/v％。
(9)根据上述(1)至(8)中任一项的含水液体制剂，其中所述2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物的浓度为0.01w/v％至0.5w/v％。
(10)根据上述(1)至(9)中任一项的含水液体制剂，其中所述2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物的浓度为0.01w/v％至0.2w/v％。
(11)根据上述(1)至(10)中任一项的含水液体制剂，其中所述2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物的浓度为0.01w/v％至0.1w/v％。
(12)根据上述(1)至(11)中任一项的含水液体制剂，其中所述2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物的浓度为0.05w/v％至0.1w/v％。
(13)根据上述(1)至(12)中任一项的含水液体制剂，其中所述2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸的药理学上可接受的盐为钠盐。
(14)根据上述(1)至(13)中任一项的含水液体制剂，其中所述含水液体制剂的pH为7-9。
(15)根据上述(1)至(14)中任一项的含水液体制剂，其中所述含水液体制剂的pH为7.3-8.5。
(16)根据上述(1)至(15)中任一项的含水液体制剂，其中所述含水液体制剂的pH为7.4-8.3。
(17)根据上述(1)至(16)中任一项的含水液体制剂，其中所述含水液体制剂为滴眼剂。
(18)根据上述(1)至(16)中任一项的含水液体制剂，其中所述含水液体制剂为滴鼻剂。
(19)滴眼剂，其包含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸钠水合物；浓度为0.01-0.1w/v％的非离子型表面活性剂；和聚季铵盐-1。
(20)滴眼剂，其包含：(a)2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸、其盐或其水合物；(b)浓度为0.01-0.1w/v％的非离子型表面活性剂；和(c)聚季铵盐-1；其中所述滴眼剂达到美国药典35(2012)的防腐效力测试的验收标准。
(21)上述(1)或(2)的液体制剂，其还包含药学上可接受的防腐剂。
(22)上述(3)或(21)的液体制剂，其中所述液体制剂达到美国药典35(2012)的防腐效力测试的验收标准。
(23)滴眼剂，其包含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸钠水合物、非离子型表面活性剂和过硼酸盐；其中所述非离子型表面活性剂为聚乙烯吡咯烷酮或由聚乙烯吡咯烷酮组成。
(24)上述(23)的滴眼剂，其中所述滴眼剂达到美国药典35(2012)的防腐效力测试的验收标准。
(25)稳定化含水液体制剂中2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物的方法，所述方法包括向包含所述2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物的含水液体制剂中掺入非离子型表面活性剂；其中所述稳定化使得在60℃下储存4周后，所述组合物中保留至少90％(或者至少92％或至少94％)的初始量的所述2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物。
(26)稳定化含水液体制剂中2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物的方法，所述方法包括向包含：(a)所述2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物，和(b)药学上可接受的防腐剂的含水液体制剂中掺入非离子型表面活性剂；其中所述稳定化使得在60℃下储存4周后，所述组合物中保留至少90％(或者至少92％或至少94％)的初始量的所述2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物。
(27)上述(25)或(26)的方法，其中所述非离子型表面活性剂选自聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物、聚乙二醇的脂肪酸酯、聚乙二醇单(烷基芳基)醚、聚乙氧基化甘油三酯、聚乙氧基化氢化甘油三酯及其混合物。
(28)上述(26)或(27)的方法，其中所述防腐剂选自氯己定、聚氨丙基双胍(“PAPB”)、聚季铵盐-1、聚季铵盐-42、过硼酸钠及其混合物。
(29)抑制包含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物的含水液体制剂中防腐剂的防腐效力降低的方法，所述方法包括向包含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物和防腐剂的含水液体制剂中掺入非离子型表面活性剂。
(30)上述(29)的方法，其中所述防腐效力达到美国药典35(2012)的防腐效力的验收标准。
(31)如上述(1)至(30)中任一项所述的发明，其中所述液体制剂、组合物或制剂不包含任何多元醇。
(32)上述(31)的发明，其中所述多元醇为甘露醇。
(33)本发明的含水液体组合物，其包含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物、非离子型表面活性剂、水和苯扎氯铵；其中所述非离子型表面活性剂选自聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物、聚乙二醇单(烷基芳基)醚、聚乙氧基化甘油三酯及其混合物；并且其中在60℃下储存4周后，所述组合物中保留至少90％(或者至少92％或至少94％)的初始量的所述2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物。
(34)本发明的含水液体组合物，其包含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物、除聚山梨醇酯80之外的非离子型表面活性剂、水和过硼酸盐。
根据本发明，可以通过向包含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物的含水液体制剂中掺入选自本公开中所公开的非离子型表面活性剂来制备包含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物的稳定含水液体制剂。本发明的含水液体制剂还向其中掺入防腐剂并具有足够的防腐效力。在一个实施方案中，这样的防腐效力达到美国药典35(2012)的验收标准。
因此，本发明的含水液体制剂被有利地用作治疗例如睑缘炎、结膜炎、巩膜炎和术后炎症的滴眼剂。此外，这样的含水液体制剂可以被用作治疗例如变应性鼻炎和炎症性鼻炎(例如慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、鼻息肉等)的滴鼻剂。
2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸的药理学上可接受的盐包括碱金属盐(如钠盐和钾盐)以及碱土金属盐(如钙盐和镁盐)，其中特别优选钠盐。
可以根据JP-A-23052/1977(对应于第4,045,576号美国专利)中所述的方法或者通过其类似的方法制备2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸及其药理学上可接受的盐。根据合成条件和重结晶条件，这些化合物可以其水合物的形式获得。水合物包括1/2水合物、1水合物和3/2水合物，其中优选3/2水合物。
在本发明的含水液体制剂中，2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物的含量(浓度范围)通常为约0.01-0.5w/v％或约0.03-0.2w/v％或约0.05-0.2w/v％或约0.05-0.1w/v％或约0.06至约0.1w/v％。根据使用的目的和要治疗的疾病的程度，浓度可以适当地变化以具有所述范围内的任何数值。
如本文中所使用，“烷基”可以具有1至18的碳数。例如烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2-乙基丁基、环戊基、己基、环己基、庚基、异庚基、辛基、异辛基、壬基、异壬基、癸基、异癸基、十一烷基、异十一烷基、十二烷基、异十二烷基、十三烷基、异十三烷基、十四烷基、异十四烷基、十五烷基、异十五烷基、十六烷基、异十六烷基、十七烷基、异十七烷基、十八烷基、异十八烷基及其同分异构体。例如辛基包括异辛基、仲辛基、1-甲基庚基、1-乙基己基、2-乙基己基、1-丙基戊基、1,5-二甲基己基和1,1,3,3-四甲基丁基。
如本文中所使用，“芳基”包括具有5至14的总碳数的一个或多个稠合或桥接的环。优选地，所述芳基为苯基。
在一些实施方案中，所述聚氧乙烯基团可由式O(CH2CH2O)xH表示，其中x为5至100的整数，包括端值；如5至60或5至40或5至30。
在上述烷基芳基聚醚醇型聚合物中，优选具有下式的泰洛沙泊。泰洛沙泊具有本文中以上所示的式II。
聚乙二醇脂肪酸酯的脂肪酸优选地可以是具有8至24的碳数的脂肪酸。这样的聚乙二醇脂肪酸酯的非限制性实例为聚乙二醇单硬脂酸酯(例如聚乙二醇8硬脂酸酯、聚乙二醇40硬脂酸酯等)、聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单油酸酯、聚乙二醇二异硬脂酸酯、聚乙二醇二月桂酸酯、聚乙二醇二油酸酯等。在一些实施方案中，使用聚乙二醇单硬脂酸酯或聚乙二醇40硬脂酸酯。聚乙二醇40硬脂酸酯为非离子型表面活性剂，并且为环氧乙烷缩聚物的单硬脂酸酯。其可由式C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，其中n为约40。
尽管本发明的含水液体制剂中的非离子型表面活性剂的浓度范围取决于所使用的化合物的种类，但是最小浓度为约0.01w/v％，并且最大浓度为约0.5w/v％。例如，非离子型表面活性剂的浓度范围可为0.01w/v％至0.05w/v％、0.01w/v％至0.07w/v％、0.01w/v％至0.1w/v％、0.01w/v％至0.12w/v％、0.02w/v％至0.05w/v％、0.02w/v％至0.07w/v％、0.02w/v％至0.1w/v％、0.02w/v％至0.12w/v％、0.03w/v％至0.05w/v％、0.03w/v％至0.07w/v％、0.03w/v％至0.1w/v％或0.03w/v％至0.12w/v％。
在一些实施方案中，当所述非离子型表面活性剂为泰洛沙泊时，其浓度可为0.01w/v％至0.05w/v％、0.01w/v％至0.07w/v％、0.01w/v％至0.1w/v％、0.01w/v％至0.12w/v％、0.02w/v％至0.05w/v％、0.02w/v％至0.07w/v％、0.02w/v％至0.1w/v％、0.02w/v％至0.12w/v％、0.03w/v％至0.05w/v％、0.03w/v％至0.07w/v％、0.03w/v％至0.1w/v％或0.03w/v％至0.12w/v％。
相对于1重量份的2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物，本发明的含水液体制剂中的非离子型表面活性剂的掺入比率为约0.1至约0.5、约0.1至约1或约0.5至约3或约0.5至约5或约0.2至约0.5、约0.2至约1或约0.2至约3或约0.3至约5重量份。
本发明中所使用的防腐剂包括例如本文中所公开的任何防腐剂或其等同物。
在一些实施方案中，当所述防腐剂为聚季铵盐-1(也称为)时，本发明的制剂或组合物不包含多元醇。在一个方面，这样的制剂或组合物仍可以达到美国药典35(2012)的防腐效力的验收标准。
此外，只要实现本发明的目的，可以适当地向本发明的含水液体制剂中添加多种常规添加剂，如张度调节剂、缓冲剂、增稠剂、稳定剂、螯合剂、pH控制剂、香料等。张度调节剂的非限制性实例包括氯化钠、氯化钾、单糖(如葡萄糖)或二糖(如蔗糖)。缓冲剂包括例如磷酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、醋酸盐缓剂、硼酸、硼砂、氨基酸等。增稠剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、羧丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯酸钠等。稳定剂包括亚硫酸盐，如亚硫酸钠等。螯合剂包括依地酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠等。pH控制剂包括盐酸、氢氧化钠、磷酸、醋酸等。香料包括1-薄荷醇、冰片、樟脑、桉叶油等。
对于本发明的含水液体制剂中上述多种添加剂的浓度，可包含张度调节剂以达到约230-350mOsmol/kg(或约270-约320mOsmol/kg)的重量摩尔渗透压浓度。
根据缓冲剂来适当地选择缓冲剂浓度以达到所需的pH。这样的选择在本领域的技术之内。例如所述缓冲剂的浓度可为0.01-2w/v％。
要添加的增稠剂的浓度为0.1-10w/v％或0.1-3w/v％或0.1-1w/v％。
将本发明的含水液体制剂的pH调节为约6至9或约7至9或约7.3至8.5或约7.4至8.3。
只要实现本发明的目的，如果其他活性药物成分与溴芬酸或其药学上可接受的盐或酯(物理上、化学上和生理上)相容，则可以适当地添加这样的其他种类的活性药物成分来治疗或改善其他的病况或病症。
可以通过本身已知的方法或根据如日本药典，第14版，General Rulesfor Preparations,Solutions or Ophthalmic solutions中所描述的方法来制备本发明的含水液体制剂。
例如，可以将适当量(以达到最终浓度)的所有所需成分加入到装备有适当的温度控制、内部气氛控制、冲洗(purging)和混合器具的无菌容器中。可将成分顺序或共同加入。然后将容器的内容物充分混合直至内容物均匀。然后在无菌条件下，将内容物包装为单个单元。
可将本发明的含水液体制剂施用于温血动物，如人、大鼠、小鼠、兔、牛、猪、狗、猫等。
可通过将上述组分溶解于例如蒸馏水或无菌纯净水中来容易地制备本发明的含水液体制剂。例如，可将滴眼剂形式的含水液体制剂用于治疗眼前段或后段的炎症疾病，如睑缘炎、结膜炎、巩膜炎和术后炎症等。例如，可将包含0.1w/v％2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸钠水合物的含水液体制剂的剂量以每一次1至2滴的量向成人给药每日3至6次。根据疾病的程度，适当地控制给药频率。
通过以下公开的非限制性实施例的方式来说明本发明。
表1、2、3、4、5和6呈现本发明的非限制性示例性组合物。表1R、2R、3R、4R、5R和6R呈现这些组合物的稳定性和防腐效力的测试结果。
表1R、2R、3R、4R和5R显示在60℃下储存4周后，2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸钠的剩余量占制备时2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸钠的初始量的百分数。也考虑了从容器中水分蒸发的校正。从这些表中明显看出，这些组合物中的2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸钠的剩余量表明，溴芬酸在包含多种非离子型表面活性剂和防腐剂的多种组合物中令人惊奇地稳定。这些结果表明这些示例性组合物或其一些变体具有良好的稳定性以被认为用作药物产品，如滴眼剂。
这些组合物的防腐效力测试针对金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus，还称作S.aureus)、大肠杆菌(Escherichia Coli，还称作E.Coli)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa，还称作P.aeruginosa)、白色念珠菌(Candida albicans，还称作C.albicans)和巴西曲霉(Aspergillus brasiliensis，还称作A.brasiliensis)进行。
结果在表1R、2R、3R、4R、5R和6R中显示。
下文中给出防腐效力的EP-标准A和EP-标准B。
EP-标准A(2012)：
在接种后6小时、24小时和28天时，细菌(金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌)的活细胞计数分别下降至不超过1/100、不超过1/1000和不可检测到。
在接种后7天时，真菌(白色念珠菌、巴西曲霉)的活细胞计数下降至不超过1/100，并且随后细胞计数趋平或下降。
EP-标准B(2012)：
在接种后24小时和7天时，细菌(金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌)的活细胞计数分别下降至不超过1/10和不超过1/1000，并且随后细胞计数趋平或下降。
在接种后14天时，真菌(白色念珠菌、巴西曲霉)的活细胞计数下降至不超过1/10，并且随后细胞计数保持与接种后14时的水平相同的水平。
下文中给出眼用产品的USP(2012)标准。
在初始接种后7天时，细菌(大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌)的活细胞计数下降至不超过(初始计数的)1/10，在初始接种后14天时，下降至不超过(初始计数的)1/1000，并且在28天时，不在14天时的细胞计数上增加。
在初始接种后7、14和28天时，真菌(白色念珠菌、巴西曲霉)的活细胞计数不在初始计算的细胞计数上增加。
表1包含典型防腐剂的本发明的非限制性制剂
a过硼酸盐生成低浓度的过氧化氢，其需要磷酸盐来稳定
防腐效力
NGB-1
N/A＝因在该时间点无要求而不可得
NGB-2
NGB-3
NGB-4
NGB-5
NGB-1A
本发明的组合物中溴芬酸在多种防腐剂存在下化学稳定
表1显示本发明范围内的组合物，其包含非离子型表面活性剂泰洛沙泊和除苯扎氯铵(“BAK”)之外的示例性防腐剂：聚季铵盐-1、聚季铵盐-42、过硼酸盐/2060、聚氨丙基双胍和氯己定。由在环境湿度，60℃下储存4周(高强度(aggressive)稳定性测试)后制剂中的溴芬酸的剩余量评价化学稳定性。稳定性结果在表1R中显示。
结果显示对于所测试的所有防腐剂，溴芬酸的稳定性如果不比含有BAK的制剂好，也至少与之一样。与美国专利8,129,431中公开的数据相比。这里，溴芬酸的损失为3-5％，含氯己定的显示最高的溴芬酸损失量(5％)。
包含聚季铵盐-1或聚季铵盐-42的组合物达到所有3种防腐效力标准。包含PAPB的组合物达到EP-B和USP的防腐效力标准。包含过硼酸钠/Dequest 2060的组合物达到USP防腐效力标准。
表2包含典型表面活性剂的本发明的非限制性制剂
防腐效力
NGB-6
N/A＝因在该时间点无要求而不可得
NGB-8
NGB-9
在包含多种非离子型表面活性剂的组合物中溴芬酸化学稳定
表2显示本发明范围内的组合物，其包含多种除泰洛沙泊之外的示例性非离子型表面活性剂：泊洛沙姆407、聚乙二醇40硬脂酸酯、辛苯昔醇40和PEG-40蓖麻油。稳定性结果在表2R中显示。结果显示对于这些表面活性剂，溴芬酸的稳定性与泰洛沙泊相当。与美国专利8,129,431中泰洛沙泊的数据相比。这里，在含泊洛沙姆407、辛苯昔醇40和PEG-40蓖麻油下，溴芬酸损失为5-6％。在含聚乙二醇40硬脂酸酯下，12％的溴芬酸损失是由于对于所测试制剂选择的该表面活性剂的高浓度。然而，在较低浓度的聚乙二醇40硬脂酸酯下可以实现更好的溴芬酸稳定性(与包含泰洛沙泊的制剂的稳定性相当)。制剂NGB-6、NGB-8和NGB-9达到所有3种防腐效力标准。
表3包含表面活性剂和防腐剂的典型组合的本发明的非限制性组合物
防腐效力
NGB-10
N/A＝因在该时间点无要求而不可得
NGB-12
NGB-13
NGB-14
NGB-14A
在包含聚季铵盐-1和所选择的表面活性剂的组合的组合物中溴酚酸化学稳定
表3显示本发明范围内的组合物，其包含防腐剂聚季铵盐-1(替代BAK)和除泰洛沙泊之外的表面活性剂(泊洛沙姆407、聚乙二醇40硬脂酸酯、辛苯昔醇40、PEG-40蓖麻油和聚山梨醇酯80)。稳定性结果在表3R中显示。结果显示包含聚季铵盐-1以及泊洛沙姆407、辛苯昔醇40或PEG-40蓖麻油的制剂中溴芬酸的稳定性。这些制剂的稳定性与包含BAK和泰洛沙泊的制剂的稳定性相当。与美国专利8,129,431中泰洛沙泊的数据相比。这里，在含泊洛沙姆407、辛苯昔醇40和PEG-40蓖麻油下，溴芬酸损失为5-7％。在含聚乙二醇40硬脂酸酯下，13％的溴芬酸损失可能是由于对于所测试制剂选择的该表面活性剂的高浓度。然而，在较低浓度的聚乙二醇40硬脂酸酯下可以实现更好的溴芬酸稳定性(与包含泰洛沙泊的制剂的稳定性相当)。在含聚山梨醇酯80下更高的溴芬酸损失与之前在‘431专利中公开的发现一致。
这些结果表明聚季铵盐-1和其他所选择的表面活性剂的组合为BAK和泰洛沙泊的组合的新颖的和非显而易见的替代方案。令人惊奇地是，这些不包含任何多元醇的制剂在仅含聚季铵盐-1防腐剂下达到所有3种防腐效力标准。
表4其它包含表面活性剂和防腐剂的典型组合的本发明的非限制性制剂
防腐效力
NGB-15
N/A＝因在该时间点无要求而不可得
NGB-17
NGB-18
NGB-19
在PAPB(聚氨丙基双胍)和所选择的表面活性剂的组合中溴酚酸化学稳定
表4显示含有防腐剂PAPB(替代BAK)和除泰洛沙泊之外的表面活性剂(泊洛沙姆407、聚乙二醇40硬脂酸酯、辛苯昔醇40、PEG-40蓖麻油和聚山梨醇酯80)的请求保护的制剂。稳定性结果在表4R中显示。
令人惊奇地，结果表明包含PAPB和这些表面活性剂的制剂中溴芬酸的良好至优异的稳定性，即使是对于高浓度的聚乙二醇40硬脂酸酯和聚山梨醇酯80。这些发现对于本领域技术人员而言是非显而易见的，并且是可授予专利权的。
这些制剂的稳定性好于包含BAK和泰洛沙泊的制剂的稳定性。与美国专利8,129,431中泰洛沙泊的数据相比。这里，在含泊洛沙姆407、辛苯昔醇40、PEG-40蓖麻油和聚山梨醇酯80下，溴芬酸损失为2-4％。在含聚乙二醇40硬脂酸酯下，溴芬酸损失较高，为6-7％。然而，该结果可能是由于在该制剂中所使用的高浓度的聚乙二醇40硬脂酸酯。用较低浓度的聚乙二醇40硬脂酸酯可以实现更好的溴芬酸稳定性(与包含泰洛沙泊的制剂的稳定性相当)。
这些结果表明与BAK和泰洛沙泊的组合相比，防腐剂PAPB和所选择的非离子型表面活性剂的组合为新颖的和非显而易见的实施方案。在0.0001％w/v的非常低浓度的PAPB下，这些制剂可以达到USP防腐效力标准。
表5其它包含表面活性剂和防腐剂的典型组合的本发明的非限制性制剂
a过硼酸盐生成低浓度的过氧化氢，其需要磷酸盐来稳定
防腐效力
NGB-20
N/A＝因在该时间点无要求而不可得
NGB-22
NGB-23
NGB-25
在过硼酸盐、螯合剂和所选择的表面活性剂的组合中溴酚酸化学稳定
表5显示含有过硼酸盐(替代BAK)和螯合剂2060的防腐剂组合，以及除泰洛沙泊之外的表面活性剂(泊洛沙姆407、聚乙二醇40硬脂酸酯、辛苯昔醇40、PEG-40蓖麻油和聚山梨醇酯80)的请求保护的制剂。
稳定性结果在表5R中显示。
包含过硼酸盐/2060以及泊洛沙姆407、辛苯昔醇40或PEG-40蓖麻油的制剂中溴芬酸的稳定性甚至某些程度上好于包含BAK和泰洛沙泊的制剂。与美国专利8,129,431中泰洛沙泊的数据相比。这里，在含泊洛沙姆407、辛苯昔醇40和PEG-40蓖麻油的溴芬酸损失为4-8％。在含聚乙二醇40硬脂酸酯下，溴芬酸损失较高，为14-15％。然而，该结果可能是由于在该制剂中所使用的高浓度的聚乙二醇40硬脂酸酯。用较低浓度的聚乙二醇40硬脂酸酯可以实现更好的溴芬酸稳定性(与包含泰洛沙泊的制剂的稳定性相当)。
在含聚山梨醇酯80下，溴芬酸损失为13-14％。这与‘431专利中公开的苯扎氯铵(“BAK”)/聚山梨醇酯80的结果相一致。此外，猜测聚山梨醇酯80(具有糖基团)可能容易被如过硼酸盐的氧化剂降解。
表5R(实验NGB-25)显示在无聚山梨醇酯80下，包含过硼酸盐的制剂中溴芬酸的稳定性(5-6％的溴芬酸损失)令人惊奇地甚至某些程度上好于包含BAK/泰洛沙泊的制剂中的稳定性。
这些结果表明与BAK和泰洛沙泊的组合相比，防腐剂过硼酸盐/螯合剂(如2060)以及泊洛沙姆407、辛苯昔醇40或PEG-40蓖麻油的组合相对为新和非显而易见的。在0.02％w/v的低浓度的过硼酸钠下，这些制剂可以达到USP防腐效力标准。
表6在包含双氯芬酸和硼酸的组合物中，甘露醇(多元醇)或泰洛沙泊(聚醚)对聚季铵盐-1：(防腐剂)的效力的效果研究
*仅按USP&EP抗菌效用来测试
表6R防腐效力
DBP-1：双氯芬酸+甘露醇+PQ-1pH7.4
DBP-2：双氯芬酸+甘露醇+PQ-1pH7.8
DBP-3：双氯芬酸+PQ-1pH7.4(无甘露醇)
DBP-4：双氯芬酸+PQ-1pH7.8(无甘露醇)
DBP-5：双氯芬酸+泰洛沙泊+PQ-1pH7.4
DBP-6：双氯芬酸+泰洛沙泊1+PQ-1pH7.8
表6显示本发明范围内的包含双氯芬酸(非甾体抗炎剂)和聚季铵盐-1的一些制剂，并将这些制剂与美国专利5,603,929(授权至Desai)中所示的那些进行比较。表6R显示表6中所示制剂的防腐效力结果。表6R显示与初始计数相比微生物计数的log降低。
下表(来自Desai，美国专利5,603,929)显示如在Desai公开时存在的美国药典XXII(“USP XXII”)、欧洲药典A(“EP-A”)和欧洲药典B(“EP-B”)中防腐效力测试的通过标准。EP-A具有最严格的标准。
NR＝无生物恢复
NI＝相比之前的计数无增长
-＝在指定的时间不需要
DBP-1为含有双氯芬酸作为活性成分的Desai中的制剂B或C。0.005％的浓度的聚季铵盐-1为该防腐剂通常使用的浓度。注意制剂A具有4％的更高浓度的聚季铵盐-1，水平高于市售眼用产品中通常所使用的1000倍。在0.005％聚季铵盐-1的实验表明甘露醇在达到Desai的目的中的重要性。
除了pH为7.8外，DBP-2与DBP-1相同，以辨别任何pH的效果。
DBP-3和DBP-4分别对应于DBP-1和DBP-2，其不含甘露醇。这些制剂的结果是要显示Desai的制剂中需要甘露醇。
DBP-5和DBP-6分别对应于DBP-1和DBP-2，其不含甘露醇，但含泰洛沙泊。泰洛沙泊不是多元醇(相反，其为具有以上所示的式II的聚醚，并在本发明的范围内)
结论
通常，在所有其他保持不变下，7.4的较低的pH比7.8的pH更有效。然而，制剂是否达到规定的防腐效力标准不取决于7.4-7.8的pH。
只有包含聚季铵盐-1、硼酸和甘露醇的制剂(DBP-1和DBP-2)达到如在Desai公开时存在的所有3种防腐效力标准。
由于真菌巴西曲霉的种群表现出由之前时间点的增长，不含甘露醇的制剂(DBP-3至DBP-6)都没有达到如在Desai公开时存在的任何防腐效力标准。具体而言，这些制剂未达到USP XXII和EP-B标准是由于在28天时的巴西曲霉种群高于14天时的种群。它们未达到EP-A标准是由于在28天时的巴西曲霉种群高于7天时的种群。换言之，从Desai的制剂中排除甘露醇使得制剂不适合于它们的目的；即，达到USP XXII和EP二者的防腐效力标准。
Desai的公开中没有提示本发明范围内的含有聚季铵盐-1且不含多元醇(如甘露醇)的组合物会至少达到本发明时的USP防腐效力标准。
因此，与Desai的组合物相比，本发明范围内的组合物是新颖的和有创造性的。
工业适用性
滴眼剂形式的本发明的含水液体制剂可用于不同病因的眼部炎症(包括睑缘炎、结膜炎、巩膜炎和术后炎症)的治疗。这样的制剂还可用作治疗例如变应性鼻炎和炎症性鼻炎(例如慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、鼻息肉等)的滴鼻剂。
尽管上文中已经描述了本发明的具体实施方案，本领域技术人员会理解，在不背离所附权利要求书中所限定的本发明的精神和范围下，可以做出许多等同物、修改、替换和变化。

Claims (11)

1.含水液体组合物，其包含：(a)2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物；(b)非离子型表面活性剂；和(c)水；其中所述非离子型表面活性剂选自聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物、聚乙二醇的脂肪酸酯、聚乙二醇单(烷基芳基)醚、聚乙氧基化甘油三酯、聚乙氧基化氢化甘油三酯及其混合物，并且在60℃下储存4周后，所述组合物中保留至少90％初始量的所述2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物。
2.权利要求1的组合物，其还包含选自氯己定、聚氨丙基双胍(“PAPB”)、聚季铵盐-1、聚季铵盐-42、过硼酸盐及其混合物的眼用可接受的防腐剂。
3.含水液体组合物，其包含：(a)2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物；(b)非离子型表面活性剂；(c)水；和(d)眼用可接受的防腐剂；其中所述非离子型表面活性剂为聚乙二醇聚(烷基芳基)醚；并且其中所述眼用可接受的防腐剂选自氯己定、聚氨丙基双胍(“PAPB”)、聚季铵盐-1、聚季铵盐-42、过硼酸盐及其混合物。
4.权利要求3的组合物，其中所述聚乙二醇聚(烷基芳基)醚为泰洛沙泊。
5.权利要求1或2中任一项的组合物，其中所述非离子型表面活性剂选自泊洛沙姆407、聚乙二醇40硬脂酸酯、辛苯昔醇40和聚乙二醇40蓖麻油。
6.权利要求1-5中任一项的组合物，其中所述非离子型表面活性剂的浓度为0.005w/v％至0.12w/v％。
7.权利要求1-6中任一项的组合物，其中所述含水液体制剂的pH为7.3-8.5。
8.权利要求1-7中任一项的组合物，其中所述组合物不包含任何多元醇。
9.权利要求8的组合物，其中所述多元醇是甘露醇。
10.抑制包含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物的含水组合物中防腐剂的防腐效力降低的方法，所述方法包括向包含2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸或其药理学上可接受的盐或其水合物和防腐剂的含水液体制剂中掺入非离子型表面活性剂。
11.权利要求10的方法，其中所述防腐效力达到美国药典35(2012)的防腐效力的验收标准。
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