MX2015006102A - Composicion liquida acuosa que contiene acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil) fenilacetico. - Google Patents

Abstract

Una composición acuosa líquida que comprende: (a) ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil) fenilacético o su sal o hidrato farmacológicamente aceptable; (b) un tensioactivo no iónico; y (c) un conservador; en donde por lo menos 90 por ciento de la cantidad original del ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil) fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable o hidrato permanece en la composición después del almacenamiento a 60°C, durante 4 semanas. La composición puede satisfacer la eficacia conservadora de la Farmacopea de los Estados Unidos 35 (2012). La composición es útil para el tratamiento de inflamación ocular o nasal de diversa etiología.

Description

COMPOSICIÓN LÍQUIDA ACUOSA QUE CONTIENE ÁCIDO 2-AMINO-3- BROMOBENZOIL)FENILACÉTICO Campo de la Invención La presente invención se refiere a una preparación líquida acuosa estable que contiene un agente antiinflamatorio no esteroide. En particular, la presente invención se refiere a una preparación estable acuosa líquida que contiene ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo. Más particularmente, la presente invención se refiere a una preparación líquida acuosa que contiene ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo y un tensioactivo no iónico.

Antecedentes de la Invención Derivados de ácido benzoilfenil acético incluyen bromfenaco (Nombre genérico) de la fórmula (I): ’ de la cual el nombre químico es ácido 2-amino-3- (4-bromobenzoil)fenilacético son conocidos como se describe en JP-A-23052/1977 y su correspondiente Patente Estadounidense Ref . : 256381 N° 4045,576. Ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético, su sal farmacológicamente aceptable y un hidrato del mismo se conocen como un agente antiinflamatorio no esteroideo, y son eficaces contra enfermedades inflamatorias del segmento anterior o posterior del ojo, tales como blefaritis, conjuntivitis, escleritis, e inflamación posoperatoria en el campo de la oftalmología, y su sal de sodio se ha utilizado prácticamente en forma de gotas oculares ("New Drugs in japan, 2001", 2001 Edition, Published by Yakuji Nippo Ltd., May 11 , 2001 , p.27-29).

Se sabe que el ácido 2-amino-3- (4-bromobenzoil)fenilacético era inestable en las formulaciones acuosas. Por lo tanto, se hicieron esfuerzos para estabilizar las gotas oculares mencionadas anteriormente por medio de la adición de un polímero soluble en agua (por ejemplo, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, etc.) y un sulfito (por ejemplo, sulfito de sodio, sulfito de potasio, etc.) (Patente Japonesa No. 2,683,676 y su correspondiente Patente Estadounidense No. 4,910,225). Los datos fueron presentados solamente para polivinilpirrolidona y polisorbato 80. Al parecer, las formulaciones eran estables cuando el pH era de 8 o superior. Sin embargo, incluso entonces, se observaron precipitados rojos con formulaciones que tienen polisorbato 80 después de 3 semanas.

Además, una gota ocular diferente que la mencionada anteriormente, la patente japonesa No, 2,954,356 (correspondiente a las Patentes Estadounidenses Nos. 5,603,929 y 5,653,972) describe una composición oftálmica que comprende incorporar el polímero de amonio cuaternario antibacteriano Polyquad (también conocido genéricamente como policuat-1) y ácido bórico en una formulación que contiene diclofenaco como un agente oftálmico ácido. El dato fue presentado para mostrar que la eficacia conservadora de Polyquad se mantuvo en una formulación. Aunque bromfenaco se menciona entre los agentes oftálmicos, no se presentaron datos para ninguna formulación que contiene ese compuesto. El titular de la patente no habla de la estabilidad de las formulaciones en términos del mantenimiento de la eficacia conservadora. Nada se describe con respecto a la estabilidad física o química del compuesto activo.

En la patente japonesa N° 2954356, existe la siguiente descripción- "El cloruro de benzalconio es un conservador ampliamente utilizado en soluciones oftálmicas. Sin embargo, el cloruro de benzalconio y otros compuestos de amonio cuaternario se considera generalmente que son incompatibles con composiciones oftálmicas de fármacos con grupos ácidos, tales como fármacos anti-inflamatorios no esteroideos. Estos conservadores pierden su capacidad de funcionar puesto que forman complejos con los compuestos de fármacos cargados".

En estas referencias, no hay ninguna descripción o sugerencia de, o la manera para, mantener la eficacia conservadora y la estabilidad del ingrediente activo farmacéutico.

Sumario de la Invención En general, la presente invención proporciona una composición líquida acuosa estable, formulación, o una preparación que contiene un agente ácido anti-inflamatorio no esteroideo. Un agente ácido anti-inflamatorio no esteroideo es uno que porta un grupo carboxílico (en este caso, -COOH). A lo largo de la presente descripción, los términos "composición", "formulación" y "preparación" se utilizan indistintamente.

En un aspecto, la presente invención proporciona una composición, formulación, o preparación líquida acuosa estable, que contiene ácido 2-amino-3-{4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo. En la presente descripción, ácido 2-amino-3-{4-bromobenzoil)fenilacético o su sal o hidrato también se conoce, de vez en cuando, como bromfenaco.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición, formulación, o preparación líquida acuosa, que contiene ácido 2-amino-3-{4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo y un agente tensioactivo no iónico.

En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona una composición, formulación, o preparación líquida acuosa, que contiene ácido 2-amino-3- (4-bromobenzoil)fenilacético (bromfenaco) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo y un tensioactivo no iónico, en donde por lo menos el 90 por ciento (alternativamente, por lo menos 92 o por menos 94 por ciento) del ácido 2-amino-3- (4-bromobenzoil)fenilacético permanece en la composición durante el almacenamiento a 60°C, durante 4 semanas. En una modalidad, tal almacenamiento se lleva a cabo en la humedad del ambiente.

En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona una composición, formulación o preparación líquida acuosa, que comprende ácido 2-amino-3- (4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, que es estable dentro de un intervalo de pH sin dar ninguna irritación a los ojos y en la que, cuando se incorpora un conservador en la misma, la eficacia conservadora del conservador no se deteriora sustancialmente durante el almacenamiento.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición, formulación, o preparación líquida acuosa, que comprende ácido 2-amino-3- (4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, la eficacia conservadora del cual se mantiene sustancialmente para satisfacer los criterios de aceptación de eficacia conservadora de la Farmacopea de los Estados Unidos 35 (2012) o Farmacopea Europea 7 edición (2012).

En otro aspecto, la invención proporciona un método para estabilizar una composición formulación, o preparación líquida acuosa, de ácido 2-amino-3- (4-bromobenzoil)-fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo de tal manera que por lo menos 90 por ciento (alterna ivamente, 92 o por lo menos 94 por ciento) del ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético permanece en la composición, formulación, o preparación durante el almacenamiento a 60°C, durante 4 semanas. En una modalidad, tal almacenamiento se lleva a cabo en la humedad del ambiente.

En todavía otro aspecto, la invención proporciona una preparación líquida acuosa que corrprende ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable o hidrato del mismo, y un conservador, en donde la disminución en la eficacia conservadora del conservador es inhibida.

Descripción Detallada de la Invención Como resultado de diversos estudios, los inventores de la presente invención han encontrado que, mediante la adición de cierto tensioactivo no iónico a una composición líquida acuosa que contiene un ingrediente farmacéutico activo ("API") de ácido 2-amino-3-{4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, la degradación del API en la composición acuosa es inhibida.

En un aspecto, por lo menos 80 por ciento (alternativamente, por lo menos 82, por lo menos 86, por lo menos 90, por lo menos 92, o por lo menos 94 por ciento) de la cantidad original del API permanece en la composición después del almacenamiento a 60°C, durante 4 semanas. En una modalidad, el almacenamiento se lleva a cabo en la humedad del ambiente.

En otro aspecto, por lo menos 90 por ciento (alternativamente, por lo menos 92 o por lo menos 94 por ciento) de la cantidad original del API permanece en la composición después de almacenamiento a 60°C, durante 4 semanas. En una modalidad, el almacenamiento se lleva a cabo en la humedad del ambiente.

En otro aspecto, una composición líquida acuosa de la presente invención comprende ácido 2 -amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, un tensioactivo no iónico, y agua. En una modalidad, el tensioactivo no iónico es seleccionado del grupo que consiste de copolímeros de polioxietileno y polioxipropileno, ásteres de ácidos grasos de polietilenglicol , mono (alquilaril)éteres de polietilenglicol, triglicéridos polietoxilados, triglicéridos hidrogenados polietoxilados, y mezclas de los mismos, y por lo menos 90 por ciento (alternativamente, por lo menos 92 o por lo menos 94 por ciento) de la cantidad original del ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético o sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidrato del mismo permanece en la composición después del almacenamiento a 60°C, durante 4 semanas.

En otro aspecto, una preparación líquida acuosa de la presente invención no incluye polisorbato 80.

En otro aspecto, una preparación líquida acuosa de la presente invención comprende ácido 2-amino-3-{4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, un tensioactivo no iónico, y agua, en donde el tensioactivo no iónico se selecciona del grupo que consiste de copolímeros de polioxietileno y polioxipropileno, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, mono(alquilaril)éteres polietilenglicol, triglicéridos hidrogenados polietoxilados, triglicéridos hidrogenados polietoxilados, y mezclas de los mismos.

En todavía otro aspecto, una composición líquida acuosa de la presente invención comprende ácido 2-amino-3- (4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, un tensioactivo no iónico, agua, y un conservador oftálmicamente aceptable. En una modalidad, el tensioactivo no iónico es un poli (alquilaril)éter de polietilenglicol y por lo menos 90 por ciento (alternativamente, por lo menos 92 o por lo menos 94 por ciento) de la cantidad original del ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético o sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidrato del mismo permanece en la composición después del almacenamiento a 60°C, durante 4 semanas.

En un aspecto adicional, una composición líquida acuosa de la presente invención comprende 2-amino-3- (4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, un tensioactivo no iónico, agua, y cloruro de benzalconio; en donde el tensioactivo no iónico es seleccionado del grupo que consiste de copolímeros de polioxietileno y polioxipropileno, mono (alquilaril)éteres de polietilenglicol, triglicéridos polietoxilados, y mezclas de los mismos; y en donde por lo menos 90 por ciento (alternativamente, por lo menos 92 o por lo menos 94 por ciento) de la cantidad original del ácido 2-amino-3- (4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidrato del mismo permanece en la composición después de almacenamiento a 60°C, durante 4 semanas.

En aún otro aspecto, una composición líquida acuosa de la presente invención comprende ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, un tensioactivo no iónico, agua, y un conservador oftálmicamente aceptable; en donde el tensioactivo no iónico es un poli(alquilaril)éter de polietilenglicol; y en donde el conservador oftálmicamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de clorhexidina, poliaminopropil biguanida ("PAPB"), policuaternio-1, poliquaternio-42, perborato, y mezclas de los mismos. En una modalidad, el poli(alquilaril)eter de polietilenglicol es tiloxapol.

Los ejemplos no limitantes de tensioactivos no iónicos del tipo de copolímeros de polioxietileno y polioxipropileno son conocidos por sus nombres químicos de copolímero en bloque a-hidro-w-hidroxipoli(oxietileno)apoli(oxipropileno)bpoli(oxietileno)a que tiene la fórmula de H0(CH2CH2O)a(CH2CH2CH20)b(CH2CH2O)aH; en donde a está en el intervalo de 10-120, y b está en el intervalo de 20-60. Varios tensioactivos en esta familia son conocidos con los nombres vulgares de poloxámero, tales como poloxámero 124, 188, 236, 338, y 407.

Poloxámero a b 124 12 20 188 80 27 237 64 37 338 141 44 407 101 56 Ejemplos no limitantes de ésteres de ácidos grasos de polietileno de glicol incluyen ésteres de ácidos grasos que tienen 8-24 átomos de carbono (ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido aráquico, ácido behénico, ácido lignocérico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico) y polietilenglicol que tienen 6-60 unidades de repetición de -CH2CH2O-. En una modalidad, el monoéster de ácido graso de polietilenglicol es estearato de polioxil 40.

Ejemplos no limitantes de mono (alquilaril)éteres de polietilenglicol incluyen nonilfenil éteres de polietileno (que tienen nombre común de Nonoxynol o nonoxinol; por ejemplo, nonoxinol 9, 11, y 11) y tetrametilbutilfenil éteres de polietilen glicol (que tenían el nombre común de Octoxynol u Octoxinol,- por ejemplo, Octoxynol 9, 10, 16, 20, 30, y 40). En una modalidad, el mono (alquilaril)éter de polietilenglicol es Octoxynol 40.

Un ejemplo no limitante de poli(alquilaril) éter de polietilenglicol es tiloxapol, que tiene la Fórmula II.

II R = (CH2CH2O)XH x = 8-10 m < 6 Ejemplos no limitantes de triglicéridos polietoxilados y triglicéridos hidrogenados polietoxilados incluyen aceites de ricino polioxilo N (en donde N = 30-40, tales como aceite de ricino polioxilo 35 y aceite de ricino polioxilo 40) y aceites de ricino hidrogenados polioxilo N (en donde N = 4-60, tal como aceite de ricino polioxilo 40 y aceite de ricino polioxilo 60). En una modalidad, el agente tensioactivo no iónico es aceite de ricino polioxi 40.

Como resultado de diversos estudios, los inventores de la presente invención han encontrado que, mediante la adición de un determinado tensioactivo no iónico tal como se describe en el presente documento a una preparación líquida acuosa de ácido 3-2-amino-(4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, la solución acuosa se vuelve estable dentro de un intervalo de pH, y el cambio en la cantidad del ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético con el tiempo puede ser inhibida. Además, cuando la solución acuosa contiene un conservador, el deterioro en el efecto conservador del conservador puede ser inhibido por un período de tiempo significativo, tal como por lo menos 28 días, Además, la preparación de la invención puede reducir o evitar la irritación de los ojos.

Es decir, la presente invención proporciona: (i) una preparación líquida acuosa que comprende ácido 2-amino-3-{4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, y un agente tensioactivo no iónico, (2) La preparación líquida acuosa de acuerdo con el punto anterior (1), en donde el tensioactivo no iónico se selecciona del grupo que consiste de poloxámero 407, estearato de polioxilo 40, octoxinol 40, y aceite de ricino polietilenglicol 40; y en donde cuando el tensioactivo no iónico es estearato de polioxilo 40, la preparación líquida excluye cloruro de benzalconio. (3) La preparación líquida acuosa de acuerdo con el punto anterior (1) o (2), en donde la preparación comprende además un conservador seleccionado del grupo que consiste de clorhexidina, poliaminopropil biguanida ( "PAPB"), policuaternio-1, policuaternio-42, perborato de sodio, y mezclas de los mismos. (4) La preparación líquida acuosa de acuerdo con el punto anterior (1), en donde el tensioactivo no iónico es tiloxapol, y la preparación comprende además un conservador seleccionado del grupo que consiste de clorhexidina, poliaminopropil biguanida ("PAPB"), policuaternio-1, policuaternio-42, perborato de sodio, y mezclas de los mismos . (5) La preparación líquida acuosa de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores (1) a (4), en donde la concentración del tensioactivo no iónico está en el intervalo desde 0.005 % de peso/volumen hasta 0.2 % de peso/volumen, (6) La preparación líquida acuosa de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores (1) a (5), en donde la concentración del tensioactivo no iónico está en el intervalo de 0.005 % de peso/volumen hasta 0.12 % de peso/volumen. (7) La preparación líquida acuosa de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores (1) a (6), en donde la concentración del tensioactivo no iónico está en el intervalo de 0.007 % de peso/volumen hasta 0.1 % de peso/volumen. (8) La preparación líquida acuosa de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores (1) a (6), en donde la concentración del tensioactivo no iónico está en el intervalo desde 0.01 % de peso/volumen hasta 0.07 % de peso/volumen. (9) La preparación líquida acuosa de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores (1) a (8), en donde la concentración del ácido 2-araino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo es desde 0.01 hasta 0.5 % de peso/volumen. (10) La preparación líquida acuosa de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores (1) a (9), en donde la concentración del ácido 2 -amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo es 0.01 hasta 0.2 % de peso/volumen, (11) La preparación líquida acuosa de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores (1) a (10), en donde la concentración del ácido 2-amino-3- (4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo es 0.01 hasta 0.1 % de peso/volumen. (12) La preparación líquida acuosa de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores (1) a (11), en donde la concentración del ácido 2-amino-3- (4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo es desde 0.05 hasta 0.1 % de peso/volumen. (13) La preparación líquida acuosa de acuerdo con cualquier punto anterior (1) a (12), en donde la sal farmacológicamente aceptable de ácido 2-amino-3- (4-bromobenzoil)fenilacético es una sal sódica. (14) La preparación líquida acuosa de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores (1) a (13), en donde el pH de la preparación líquida acuosa está dentro de un intervalo de 7 a 9. (15) La preparación líquida acuosa de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores (1) a (14), en donde el pH de la preparación líquida acuosa está dentro de un intervalo de 7. 3 a 8 . 5. (16) La preparación líquida acuosa de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores (1) a (15), en donde el pH de la preparación líquida acuosa está dentro de un intervalo de 7.4 a 8.3. (17) La preparación líquida acuosa de acuerdo con cualquiera de cualquiera de los puntos anteriores (1) a (16), en donde la preparación líquida acuosa es una gota ocular. (18) La preparación líquida acuosa de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores (1) a (16), en donde la preparación líquida acuosa es una gota nasal. (19) Una gota ocular que comprende 2-amino-3- (4-bromobenzoil)fenilacetato de sodio hidratado; un tensioactivo no iónico en una concentración de 0.01 hasta 0.1 peso/volumen; y policuaternio-1. (20) Una gota ocular que comprende: (a) 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetato, una sal del mismo, o un hidrato del mismo; (b) un tensioactivo no iónico a una concentración de 0.01 hasta 0.1 % de peso/volumen; y (c) policaternio-1; en donde la gota ocular satisface los criterios de aceptación de la prueba de eficacia conservadora de la Farmacopea de los Estados Unidos 35 (2012). (21) La preparación líquida de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores (1) o (2), además comprende un conservador farmacéuticamente aceptable. (22) La preparación líquida de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores (3) o (21), en donde la preparación líquida satisface los criterios de aceptación de la prueba de eficacia conservadora de la Farmacopea de los Estados Unidos 35 (2012). (23) Una gota ocular que comprende 2-amino-3- (4-bromobenzoil)fenilacetato de sodio hidratado, un tensioactivo no iónico, y perborato; en donde el tensioactivo no iónico es o consiste de polivinilpirrolidona. (24) La gota ocular de punto anterior (23), en donde la gota ocular satisface los criterios de aceptación de la prueba de eficacia conservadora de la Farmacopea de Estados Unidos 35 (2012). (25) Un método para estabilizar ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo en una preparación líquida acuosa, el método comprende incorporar un agente tensioactivo no iónico en una que comprende en una preparación líquida acuosa que comprende ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo; en donde la estabilización resulta en por lo menos 90 por ciento (alternativamente, por lo menos 92 o por lo menos 94 por ciento) de la cantidad original del ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidrato del mismo permanece en la composición después de almacenamiento a 60°C, durante 4 semanas. (26) Un método para estabilizar ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo en una preparación líquida acuosa, el método comprende incorporar un agente tensioactivo no iónico en una preparación líquida acuosa que comprende: (a) el ácido 2-amino-3- (4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo; y (b) un conservador farmacéuticamente aceptable; en donde la estabilización resulta en por lo menos 90 por ciento (alternativamente, por lo menos 92 o por lo menos 94 por ciento) de la cantidad original del ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fanilacético o sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidrato del mismo permanece en la composición después del almacenamiento a 60°C, durante 4 semanas. (27) El método de cualquiera de los puntos anteriores (25) o (26); en donde el tensioactivo no iónico se selecciona del grupo que consiste de copolímeros de polioxietileno y polioxipropileno, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, mono(alquilaril)éteres de polietilenglicol, triglicéridos polietoxilados, triglicéridos hidrogenados polietoxilados, y mezclas de los mismos. (28) El método de cualquiera de los puntos anteriores (26) o (27); en donde el conservador se selecciona del grupo que consiste de clorhexidina, poliaminopropil biguanida ("PAPB"), policuaternio-1, policuaternio-42, perborato de sodio, y mezclas de los mismos, (29) Un método para inhibir la disminución de la eficacia conservadora de un conservador en una preparación líquida acuosa que comprende ácido 2-amino-3- (4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, el método comprende la incorporación de un tensioactivo no iónico en una preparación líquida acuosa que comprende ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)acético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo y un conservador. (30) El método del punto anterior (29), en donde la eficacia conservadora satisface los criterios de aceptación de eficacia conservadora de la Farmacopea de los Estados Unidos 35 (2012). (31) Una invención, como se expone en cualquiera de los puntos anteriores (1) a (30), en donde la preparación composición o formulación líquida, no incluye ningún poliol. (32) La invención del punto anterior (31), en donde el poliol es manitol. (33) Una composición líquida acuosa de la presente invención comprende 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, un tensioactivo no iónico, agua, y cloruro de benzalconio; en donde el tensioactivo no iónico es seleccionado del grupo que consiste de copolímeros de polioxietileno y polioxipropileno, mono(alquilaril)éteres de polietilenglicol, triglicéridos polietoxilados, y mezclas de los mismos; y en donde por lo menos 90 por ciento (alternativamente, por lo menos 92 o por lo menos 94 por ciento) de la cantidad original del ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidrato del mismo permanece en la composición después de almacenamiento a 60°C, durante 4 semanas. (34) Una composición líquida acuosa de la presente invención comprende ácido 2-amino-3- (4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, un tensioactivo no iónico aparte de polisorbato 80, agua, y perborato.

De acuerdo con la presente invención, una preparación líquida ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, puede ser preparada mediante la incorporación de un agente tensioactivo no iónico, seleccionado de aquellos descritos en esta descripción una preparación líquida acuosa estable que contiene 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo. Además, una preparación líquida acuosa de la presente invención, en donde se incorpora un conservador y tiene una eficacia conservadora suficiente. En una modalidad, tal eficacia conservadora satisface los criterios de aceptación de la Farmacopea de los Estados Unidos 35 (2012).

Por lo tanto, la preparación líquida acuosa de la presente invención se utiliza ventajosamente como una gota ocular para el tratamiento de, por ejemplo, blefaritis, conjuntivitis, escleritis, e inflamación postoperatoria. Además, la preparación líquida acuosa puede ser usada como una gota nasal para el tratamiento de, por ejemplo, rinitis alérgica y rinitis inflamatoria (por ejemplo, rinitis crónica, rinitis hipertrófica, pólipos nasales, etc.).

La sal farmacológicamente aceptable de ácido 2-amino-3- (4-bromobenzoil)fenilacético incluye, por ejemplo, una sal de metal alcalino tal como sal de sodio y sal de potasio, y una sal de metal alcalinotérreo tal como sal de calcio y sal de magnesio, entre las cuales sal de sodio es especialmente preferible . Ácido 2-Amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético y su sal farmacológicamente aceptable se pueden preparar de acuerdo con el método descrito en el documento JP-A-23052/1977 (correspondiente a la Patente Estadounidense No.4,045,576) o por un método similar del mismo. Estos compuestos se pueden obtener como su hidrato dependiendo de las condiciones sintéticas y las condiciones de recristalización. El hidrato incluye 1/2 hidrato, 1 hidrato, y 3/2 hidrato, entre los cuales 3/2 hidrato es preferible.

En la preparación líquida acuosa de la presente invención, el contenido (intervalo de concentración) de ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo es generalmente aproximadamente 0.01 hasta 0.5 % en peso/volumen, o aproximadamente 0.03 hasta 0.2 % en peso/volumen, o aproximadamente 0.05 hasta 0.2 % en peso/volumen, o aproximadamente 0.05 hasta 0.1 % en peso/volumen, o aproximadamente 0.06 hasta aproximadamente 0.1 % en peso/volumen. La concentración puede variar apropiadamente para tener cualquier valor numérico en tales intervalos, dependiendo de la finalidad de uso y el grado de enfermedad a tratar.

Tal como se usa en este documento, el grupo "alquilo" puede tener un número de carbonos en el intervalo de 1 a 18. Por ejemplo, el grupo alquilo incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, ter-pentilo, 1-etilpropilo, 4-metilpentilo, 1 ,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, heptilo, isoheptilo, octilo, isooctilo, nonilo, isononilo, decilo, isodecilo, undecilo, isoundecilo, dodecilo, isododecilo, tridecilo, isotridecilo, tetradecilo, isotetradecilo, pentadecilo, isopentadecilo, hexadecilo, isohexadecilo, heptadecilo, isoheptadecilo, octadecilo, isooctadecilo, e isómeros de los mismos. Por ejemplo, el grupo octilo incluye isooctilo, sec-octilo, 1-metilheptilo, 1-etilhexilo, 2-etilhexilo, 1-propilpentilo, 1,5-dimetilhexilo, y 1,1,3,3-tetrametilbutilo.

Tal como se usa en este documento, el grupo "arilo" incluye uno o más anillos fusionados o en puente que tienen un número total de carbonos de 5 a 14. Preferiblemente, el grupo arilo es el grupo fenilo.

En algunas modalidades, el grupo polioxietileno se puede representar por la fórmula 0(CH2CH2O)xH en la que x es un número entero desde 5 hasta 100, inclusive; tal como 5 hasta 60, o 5 hasta 40, o 5 hasta 30.

Entre los polímeros de tipo alcohol alquil aril poliéter antes mencionados, tiloxapol que tiene la siguiente fórmula es preferible. Tiloxapol tiene la Fórmula II, que se muestra anteriormente en este documento.

El ácido graso del éster de ácido graso de polietilenglicol puede ser preferiblemente un ácido graso que tiene el número de carbonos de 8 a 24. Ejemplos no limitantes de ásteres de ácidos grasos de polietilen glicol son monoestearato de polietilenglicol (por ejemplo, estearato de polioxilo 8, estearato de polioxilo 40, etc.), monolaurato de polietilenglicol, monooleato de polietilenglicol, diisostearato de polietilenglicol, dilaurato de polietilenglicol, dioleato de polietilenglicol y similares. En algunas modalidades, se utiliza monoestearato de polietilenglicol o estearato de polioxilo 40. Estearato de polioxilo 40 es un tensioactivo no iónico y es un éster de ácido monoesteárico de un polímero condensado de óxido de etileno. Se puede representar por la fórmula C17H35COO(CH2CH2O)nH, en donde n es aproximadamente 40.

Aunque el intervalo de concentración del tensioactivo no iónico en la preparación líquida acuosa de la presente invención depende del tipo de compuesto utilizado, la concentración mínima es de aproximadamente 0.01 % en peso/volumen y la concentración máxima es aproximadamente 0.5 % en peso/volumen. Por ejemplo, el intervalo de concentración de un tensioactivo no iónico puede ser desde 0.01 % en peso/volumen hasta 0.05 % en peso/volumen, desde 0.01 % en peso/volumen hasta 0.07 % en peso/volumen, desde 0.01 % en peso/volumen hasta 0.1 % en peso/volumen, desde 0.01 % en peso/volumen hasta 0.12 % en peso/volumen, desde 0.02 % en peso/volumen hasta 0.05 % en peso/volumen, desde 0.02 % en peso/volumen hasta 0.07 % en peso/volumen, desde 0.02 % en peso/volumen hasta 0.1 % en peso/volumen, desde 0.02 % en peso/volumen hasta 0.12 % en peso/volumen, desde 0.03 % en peso/volumen hasta 0.05 % en peso/volumen, desde 0.03 % en peso/volumen hasta 0.07 % en peso/volumen, desde 0.03 % en peso/volumen hasta 0.1 % en peso/volumen, o desde 0.03 % en peso/volumen hasta 0.12 % en peso/volumen.

En algunas modalidades, cuando el tenisoactivo no iónico es tiloxapol, su concentración puede estar en el intervalo desde 0.01 % en peso/volumen hasta 0.05 % en peso/volumen, desde 0.01 % en peso/volumen hasta 0.07 % en peso/volumen, desde 0.01 % en peso/volumen hasta 0.1 % en peso/volumen, desde 0.01 % en peso/volumen hasta 0.12 % en peso/volumen, desde 0.02 % en peso/volumen hasta 0.05 % en peso/volumen, desde 0.02 % en peso/volumen hasta 96-0.07 % en peso/volumen, desde 0.02 % en peso/volumen hasta 0.1 % en peso/volumen, desde 0.02 % en peso/volumen hasta 0.12 % en peso/volumen, desde 0.03 % en peso/volumen hasta 0.05 % en peso/volumen, desde 0.03 % en peso/volumen hasta 0.07 % en peso/volumen, desde 0.03 % en peso/volumen hasta 0.1 % en peso/volumen, o desde 0.03 % en peso/volumen hasta 0.12 % en peso/volumen.

La proporción de incorporación de un tensioactivo no iónico en la preparación líquida acuosa de la invención está dentro de un intervalo desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 0.5, desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1, o desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 3, o desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5, o desde aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 0.5, desde aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 1, o desde aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 3, o desde aproximadamente 0.3 hasta aproximadamente 5, partes en peso con respecto a 1 parte en peso de ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético o su sal farmacológicamente aceptable o un hidrato del mismo.

El conservador utilizado en la presente invención incluye, por ejemplo, cualquier conservador descrito en el presente documento o equivalentes de los mismos.

En algunas modalidades, cuando el conservador es policuaternio-1 (también conocido como Polyquad) , una preparación, composición o formulación de la presente invención excluye polioles. En un aspecto, tal preparación, composición o formulación aún puede satisfacer los criterios de aceptación de eficacia conservadora de la Farmacopea de los Estados Unidos 35 (2012).

Además, siempre y cuando se logre el propósito de la presente invención, diversos aditivos convencionales tales como agentes de ajuste de tonicidad, soluciones amortiguadoras, espesantes, estabilizantes, agentes quelantes, agentes que controlan el pH, perfumes y similares se pueden agregar apropiadamente a la preparación líquida acuosa de la presente invención. Ejemplos no limitantes de agentes de tonicidad incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, monosacáridos (tales como glucosa), o disacáridos (tales como sucrosa). Las soluciones amortiguadoras incluyen, por ejemplo, solución amortiguadora de fosfato, solución amortiguadora de borato, solución amortiguadora de citrato, solución amortiguadora de tartrato , solución amor iguadora de acetato, ácido bórico, bórax, aminoácidos y similares. Los espesantes incluyen polivi nilpirro1idona , carboximeti 1celulosa, carboxipropilcelulosa , hidroxieti leeluíosa, hidroxipropi leelulos a, hidroxipropi lmeti leeluíosa, alcohol poliviní 1ico, poliacrilato de sodio, y similares. Los estabilizadores incluyen sulfitos tales como sulfito de sodio y similares. Los agentes quelantes incluyen edetato de sodio, citrato de sodio, fosfato de sodio y similares. Los agentes que controlan el pH incluyen ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, ácido fosfórico, ácido acético y similares. Los perfumes incluyen aceite de 1-mentol, borneol, alcanfor, eucalipto, y similares.

Con respecto a las concentraciones de los diversos aditivos anteriores en la preparación líquida acuosa de la presente invención, un agente de ajuste de tonicidad se puede incluir para lograr una osmolalidad en el intervalo desde aproximadamente 230 a 350 mOsmol/kg (o desde aproximadamente 270 hasta aproximadamente 320 mOsmol/kg) .

La concentración del agente de solución amortiguadora se selecciona apropiadamente para lograr el pH deseado, dependiendo del agente amortiguador. Tal elección está dentro de la habilidad del arte previo.

Por ejemplo, la concentración del agente amortiguador puede estar en el intervalo de 0.01 hasta 2 % en peso/volumen .

La concentración de un espesante que se agrega puede estar en el intervalo desde 0.1 hasta 10 % en peso/volumen, o desde 0.1 hasta 3 % en peso/volumen, o desde 0.1 hasta 1 % en peso/volumen.

El pH de la preparación líquida acuosa de la presente invención se ajusta hasta aproximadamente 6 hasta 9, o aproximadamente 7 hasta 9, o aproximadamente 7.3 hasta 8.5, o aproximadamente 7.4 a 8.3.

En tanto que se logra el propósito de la presente invención, otros tipos de ingredientes farmacéuticos activos se pueden agregar apropiadamente para tratar o mejorar enfermedades o trastornos adicionales si tales otros ingredientes farmacéuticos activos son compatibles con bromfenaco o sus sales o ásteres farmacéuticamente aceptables (físicamente, químicamente, y fisiológicamente) .

La preparación líquida acuosa de la presente invención se puede preparar por el método per se conocido o de acuerdo con el método descrito en la Farmacopea Japonesa, 14a Edición, Reglas Generales para las Preparaciones, Soluciones o Soluciones oftálmicas.

Por ejemplo, todos los ingredientes deseados en las cantidades apropiadas (para lograr las concentraciones finales) se pueden agregar a un recipiente esterilizado, equipado con un control de temperatura apropiado, control de la atmósfera interna, purga, e implementos de mezcla. Los ingredientes pueden agregarse secuencialmente o juntos. Los contenidos del recipiente entonces se mezclan vigorosamente hasta que los contenidos sean uniformes. Los contenidos se empaquetan entonces bajo condiciones de esterilidad en unidades individuales .

La preparación líquida acuosa de la presente invención se puede aplicar a animales de sangre caliente tales como humanos, rata, ratón, conejo, vaca, cerdo, perro, gato, y similares.

La preparación líquida acuosa de la presente invención se puede preparar fácilmente disolviendo los componentes mencionados anteriormente en, por ejemplo, agua destilada o agua purificada estéril. Por ejemplo, la preparación líquida acuosa en la forma de una gota ocular puede ser utilizada para el tratamiento de enfermedades inflamatorias en el segmento anterior o posterior del ojo, tales como blefaritis, conjuntivitis, escleritis, inflamación posoperatoria, y similares. La dosis de la preparación líquida acuosa que contiene 0.1 % en peso/volumen de 2-amino- 3-(4-bromobenzoil )fenilacetato de sodio hidratado es, por ejemplo, administrada a un adulto de 3 a 6 veces al día en una cantidad de 1 a 2 gotas por una sola vez. Dependiendo del grado de las enfermedades, la frecuencia de dosificación está adecuadamente controlada.

La presente invención es ilustrada a modo de ejemplos no limitantes descritos a continuación.

Las Tablas 1, 2, 3, 4, 5, y 6 presentan composiciones ejemplares no limitantes de la presente invención. Las tablas IR, 2R, 3R, 4R, 5R, 6R y presentan los resultados de las pruebas de eficacia conservadora y de estabilidad de estas composiciones.

Las Tablas IR, 2R, 3R, 4R y 5R muestran la cantidad restante de 2-amino-3 -(4-bromobenzoil )fenilacetato de sodio después de almacenamiento a 60°C durante 4 semanas como el porcentaje de la cantidad original de 2-amino-3- (4-bromobenzoi1 )fenilacetato de sodio en el momento de la producción. La corrección para la vaporización de humedad del recipiente también se tomó en cuenta. Como es evidente de estas tablas, la cantidad restante de 2-amino- 3-(4-bromobenzoil )fenilacetato de sodio en estas composiciones indica que bromfenaco es sorpresivamente estable en una amplia variedad de composiciones que comprenden diversos tensioact ivos y conservadores no iónicos. Estos resultados indican que estas composiciones ejemplares o algunas variaciones de las mismas tienen una buena estabilidad para ser consideradas para uso como productos farmacéuticos, tales como gotas oculares.

Las pruebas de eficacia conservadora de estas composiciones se llevó a cabo contra Staphylococcus aureus (en lo sucesivo referido S . aureus) , Escherichia coli (en lo sucesivo referido como E. coli ) , Pseudomonas aeruginosa (en lo sucesivo referido como P . aeruginosa) , Candida albi cans (en lo sucesivo, C. albicans) y Aspergillus brasiliensis (en lo sucesivo referido como A . brasil i ensis) .

Los resultados se muestran en las Tablas IR, 2R, 3R, 4R , 5R, y 6R.

El criterio EP de A y el criterio EP de B para la eficacia conservadora se dan a continuación.

Criterio EP de A (2012): Los recuentos de células viables de bacterias ( S . aureus, P . aeruginosa) 6 horas, 24 horas, y 28 días después de la inoculación disminuye a no más de 1/100, no más de 1/1000 no detectable, respectivamente.

El recuento de células viables de hongos (C. albicans , A . brasiliensis) 7 días después de la inoculación disminuye hasta no más de 1/100, y después de esto, los niveles de recuento de células se nivela o disminuye .

Criterios EP de B (2012): El recuento de células viables de bacterias (S. aureus , P . aeruginosa ) a las 24 horas y 7 días después de la inoculación disminuye a no más de 1/10 y no más de 1/1000, respectivamente, y después de esto, el recuento de células se estabiliza o disminuye.

El recuento de células viables de hongos (C. albicans , A . brasiliensis) en 14 días después de la inoculación disminuye a no más de 1/10, y después de esto, los recuentos de células mantienen el mismo nivel que el de 14 días después de la inoculación.

Los criterios USP (2012) para productos oftálmicos se dan a continuación.

Los recuentos de células viables de bacterias ( E . coli , S . aureus, P . aeruginosa) disminuyen a no más de 1/10 (de los recuentos iniciales) a los 7 días después de la inoculación inicial, no más de 1/1000 (de los recuentos iniciales) a los 14 días después de la inoculación inicial, y a los 28 días no aumentan de los recuentos de células a los 14 días.

Los recuentos de células viables de hongos (C. albicans , A . brasiliensis) no aumentan de los recuentos de células calculadas iniciales a los 7, 4, y 28 días después de la inoculación inicial.

Tabla 1. Preparaciones no limitantes de la presente invención incluyendo Conservadores Representativos a El perborato genera una baja concentración de peróxido de hidrógeno que requiere fosfonatos para estabilidad Tabla IR Resultados Estabilidad de Bromfenaco ND= No detectado <0.1%= la impureza individual es menor que el porcentaje según indicación en la etiqueta y debajo del límite de reporte Eficacia conservadora NGB-1 N/A === no disponible porque no hay ningún requerimiento en este punto de tiempo NGB-2 NGB-3 NGB-4 NGB-5 NGB-1A El bromfenaco es químicamente estable en composiciones de la presente invención en la presencia de una amplia variedad de conservadores.

La Tabla 1 muestra composiciones dentro del alcance de la presente invención comprende el tiloxapol tensioactivo no iónico y conservadores ejemplares distintos de cloruro benzalconio ( "BAK"): polcuat-1, policuat 42, perborato/Dequest 2060, biguanida poliaminopropil , y clorhexidina. La estabilidad química se juzga a partir de la cantidad restante de bromfenaco en la formulación después del almacenamiento a 60°C durante 4 semanas (una prueba de estabilidad agresiva) bajo humedad ambiente. Los resultados de estabilidad se muestran en la Tabla 1.

Los resultados muestran la estabilidad de bromfenaco para todos los conservadores probados, por lo menos tan bien como, si no mejor que, la formulación con BAK. Comparar con los datos descritos en la patente Estadounidense 8,129,431. Aquí, la pérdida de bromfenaco está en el intervalo de 3-5%, con clorhexidina que muestra la cantidad más alta de pérdida de bromfenaco (5%).

Las composiciones que incluyen policuaternio- 1 o policuaternio-42 cumplen los tres criterios de eficacia conservadora. La composición que incluye PAPB satisface los criterios de eficacia conservadora de EP-B y USP. La composición que incluye perborato de sodio/Dequest 2060 satisface los criterios de eficacia conservadora USP.

Tabla 2. Preparaciones no limitantes de la presente invención incluyendo tensioactivos representativos Tabla 2R Resultados Estabilidad de Bromfenaco ND= No detectado <0.1%= la impureza individual es menor que el porcentaje según indicación en la etiqueta y 15 debajo del límite de reporte Eficacia conservadora NGB-6 N/A === no disponible porque no hay ningún requerimiento en este punto de tiempo NGB-8 NGB-9 El Bromfenaco es químicamente estable en composiciones que comprenden una variedad de tensioactivos no iónicos .

La Tabla 2 muestra las composiciones dentro del alcance de la presente invención, que comprende una variedad de tensioactivos no iónicos ejemplares distintos de tiloxapol : Poloxámero 407, estearato de polioxilo 40, Octoxinol 40, y aceite de ricino PEG-40. Resultados de estabilidad se muestran en la Tabla 2R. Los resultados muestran la estabilidad de bromfenaco para estos tensioactivos , comparables a tiloxapol . Comparar con datos en tiloxapol en la patente Estadounidense 8, 129,431. Aquí, la pérdida de bromfenaco está en el intervalo de 5-6% con Poloxámero 407 , Octoxinol 40 , y aceite de ricino PEG-40 . La pérdida de bromfenaco de 12% con estearato de polioxilo 40 era debido a una alta concentración de este tensioactivo, que fue elegido para la formulación de prueba . Sin embargo, se puede lograr una mej or estabilidad de bromfenaco (comparable a la de la formulación que contiene tiloxapol) con menores concentraciones de estearato de polioxilo 40. Las formulaciones NGB-6 , NGB- 8 , y NGB- 9 satisfacen los tres criterios de ef icacia conservadora . Tabla 3 Composiciones no limitantes de la presente invención que incluyen combinaciones representativas de tensioactivos y conservadores Tabla 3R Resultados Estabilidad de Bromfenaco ND= No detectado <0.1%= la impureza individual es menor que el porcentaje según indicación en la etiqueta debajo del límite de reporte Eficacia conservadora NGB-10 N/A === no disponible porque no hay ningún requerimiento en este punto de tiempo NGB-12 NGB-13 NGB-14 NGB-14A El Bromfenaco es químicamente estable en composiciones que comprenden una combinación de Policuat-1 y tensioact ivos seleccionados.

La Tabla 3 muestra composiciones dentro del alcance de la presente invención, que comprende el conservador Policuat-1 (en lugar de BAK) y tensioact ivos distintos de tiloxapol (Poloxamero 407, estearato de polioxilo 40, Octoxinol 40, aceite de ricino PEG-40, y polisorbato 80). Los resultados de estabilidad se muestran en la Tabla 3R. Los resultados muestran estabilidad de bromfenaco en formulaciones que contienen policuat-1 y Poloxámero 407, Octoxinol 40 o aceite de ricino PEG-40. La estabilidad de estas formulaciones es comparable a la que contiene BAK y tiloxapol . Comparar con los datos de tiloxapol en la patente Estadounidense 8,129,431.

Aquí, la pérdida de bromfenaco está en el intervalo de 5 -7% con Poloxamero 407, Octoxinol 40, y aceite de ricino PEG-4T. La pérdida de bromfenaco de 13% con estearato de polioxilo 40 puede ser debido a una alta concentración de este tensioactivo , que fue elegido para la formulación de prueba. Sin embargo, una mejor estabilidad de bromfenaco (comparable a la de la formulación que contiene tiloxapol) se puede lograr con menores concentraciones de estearato de polioxilo 40. Una pérdida más alta de bromfenaco con polisorbato 80 es consistente con los hallazgos previos descritos en la Patente '431.

Estos resultados muestran que las combinaciones de Policuat-1 y otros tensioact ivos seleccionados son alternativas novedosas y no obvias a la combinación de BAK y tiloxapol. Es sorprendente que estas formulaciones, que no incluyen ningún poliol, cumplan los tres criterios de eficacia conservadora con solamente el conservador policuaternio- 1 .

Tabla 4. Preparaciones no limitantes adicionales de la presente invención incluyendo Combinaciones Representativas de Tensioactivos y Conservadores Tabla 4R Resultados Estabilidad de Bromfenaco ND= No detectado <0.1%= la impureza individual es menor que el porcentaje según indicación en la etiqueta y debajo del límite de reporte Eficacia conservadora NGB-15 N/A === no disponible porque no hay ningún requerimiento en este punto de tiempo NGB-17 NGB- 18 NGB- 19 El bromfenaco es químicamente estable en una combinación de PAPB (Poliaminopropil Biguanida) y tensioac ivos seleccionados .

La Tabla 4 muestra una formulación reivindicada con el conservador PAPB (en lugar de BAK) y tensioactivos distintos de tiloxapol (Poloxamero 407, estearato de polioxilo 40, Octoxinol 40, aceite de ricino PEG-40, y polisorbato 80).

Los resultados de estabilidad se muestran en la Tabla 4R.

Sorprendentemente, los resultados muestran de buena a excelente estabilidad de bromfenaco en formulaciones que contienen PAPB y estos tensioactivos, incluso para estearato de polioxilo 40 en una concentración elevada y polisorbato 80, Estos hallazgos no son evidentes para las personas experimentadas en la téenica, y son patentables.

La estabilidad de estas formulaciones es mejor que para la formulación que contiene BAK y tiloxapol. Comparar con datos sobre tiloxapol en la Patente Estadounidense 8,129,431. Aquí, la pérdida de bromfenaco está en el intervalo de 2-4% con Poloxamero 407, Octoxinol 40, aceite de ricino PEG-40, y polisorbato 80. La pérdida de bromfenaco es mayor, al 6-7% con estearato de polioxilo 40. Sin embargo, este resultado puede ser debido a la alta concentración de estearato de polioxilo 40 usado en esta formulación. Mejor estabilidad de bromfenaco (comparable a la de la formulación que contiene tiloxapol) se puede lograr con menores concentraciones de estearato de polioxi 40.

Estos resultados muestran que las combinaciones del conservador PAPB y los tensioactivos no iónicos seleccionados son modalidades novedosas y no obvias sobre la combinación de BAK y tiloxapol. En muy baja concentración PAPB de 0.0001% en peso/volumen, estas formulaciones pueden satisfacer los criterios de eficacia conservadora de USP.

Tabla 5. Preparaciones no limitantes adicionales de la presente invención que incluyen combinaciones representativas de tensioactivos y conservadores a el perborato genera una baja concentración de peróxido de hidrógeno que requiere f osfonatos para la estabilidad Eficacia conservadora NGB-20 N/A === no disponible porque no hay ningún requerimiento en este punto de tiempo NGB-22 NGB- 23 NGB-25 Brorafenaco es químicamente estable en una combinación de perborato, un agente quelante y tensioactivos seleccionados.

La tabla 5 muestra una formulación reivindicada con la combinación de conservador de perborato (en lugar de BAK) y el agente quelante Dequest® 2060, y los tensioactivos distintos de tiloxapol (Poloxámero 407, estearato de polioxilo 40, Octoxinol 40, aceite de ricino PEG-40, y polisorbato 80).

Los resultados de estabilidad se muestran en la Tabla 5R.

La estabilidad de bromfenaco en formulaciones que contienen perborato/Dequest 2060 y Poloxamero 407, Octoxinol 40 o aceite de ricino PEG-40 es incluso un poco mejor que para la formulación que contiene BAK y tiloxapol. Comparar con datos sobre tiloxapol en la patente Estadounidense 8,129,431.

Aquí, la pérdida de bromfenaco está en el intervalo de 4-8% con Poloxamero 407, Octoxinol 40, y aceite de ricino PEG-40. La pérdida de bromfenaco es mayor, en 4-15% con estearato de polioxilo 40. Sin embargo, este resultado puede ser debido a la alta concentración de estearato de polioxilo 40 utilizado en esta formulación. Mejor estabilidad de bromfenaco (comparable a la de la formulación que contiene tiloxapol) se puede lograr con menores concentraciones de estearato de polioxilo 40.

La pérdida de bromfenaco es 3 a 14% en peso con polisorbato 80. Este es consistente con los resultados de cloruro de benzalconio ( "BAK")/polisorbato 80 descrito en la Patente 431. Además, se sospecha que el polisorbato 80 (que tiene un resto de sacárido) puede ser degradado fácilmente por un agente oxidante como perborato.

La Tabla 5R (experimento NCB-25) muestra que sin polisorbato 80, la estabilidad de bromfenaco en la formulación que contiene perborato (pérdida de bromfenaco de 5-6%) es sorprendentemente incluso un poco mejor que la de la formulación que contiene BAK/tiloxapol.

Estos resultados muestran que las combinaciones del conservador perborato/agente quelante (como Dequest 2060) aceite de ricino PEC-40 y Poloxámero 407, Octoxinol 40, son nuevos y no evidentes sobre la combinación de BAK y tiloxapol. En una baja concentración de 0.02% en peso/volumen de perborato de sodio, estas formulaciones pueden satisfacer los criterios de eficacia conservadora de USP.

Tabla 6. Estudio del Efecto de Manitol (un Poliol) o Tiloxapol (un Poliéter) en la eficacia de Policuatemio-1 (un conservador en una composición que comprende Diclofenaco y Ácido bórico * Prueba para eficacia antimicrobiana de USP y EP únicamente Tabla 6R. Eficacia conservadora DBP-l: Diclofenaco + Manitol + PQ-1 pH 7.4 DBP-2: Diclofenaco + Manitol + PQ-1 pH 7.8 DBP-3: Diclofenaco + PQ-1 pH 7.4 (Sin manitol) DBP-4 : Diclofenaco + PQ-1 pH 7.8 (Sin manitol) DBP-5: Diclofenaco + Tiloxapol + PQ-1 pH 7.4 DBP-6: Diclofenaco + Tiloxapol + PQ-1 pH 7.8 La Tabla 6 muestra algunas formulaciones que comprenden diclofenaco (un agente anti-inflamatorio no esteroideo) y policuaternio-1 dentro del alcance de la presente invención y se compararon estas formulaciones a las que se muestran en la Patente US 5,603,929 (concedida a Desai). La Tabla 6R muestra los resultados de eficacia conservadora de las formulaciones mostradas en la Tabla 6. La Tabla 6R muestra la reducción log en los recuentos de los microorganismos en comparación con los recuentos iniciales.

La siguiente tabla (de Desai, Patente Estadounidense 5,603,929) muestra los criterios para pasar las pruebas de eficacia conservadora bajo la Farmacopea de Estados Unidos XXII ("USP XXII"), Farmacopea Europea A ("EP-A"), y la Farmacopea Europea B ("EP-B") como existe en el momento de la descripción de Desai. EP-A tiene los criterios más estrictos.

Reducción Loq del Organismo de Población F. Eur. F. Eur.

A B USP (Obj etivo) (Min) Para bacterias 6 horas -- 2 24 horas -- 3 1 7 días 3 14 días 3 28 días NI NR NI Para hongos 7 días -- 2 14 días NI 1 28 días NI NI NI NR= no hay organismos recuperados NT = sin aumento en comparación con el recuento anterior -- = No se requiere en este momento designado DBP-1 es la formulación B o C de Desai con diclofenaco como el ingrediente activo. La concentración de policuat-1 de 0.005% es lo que normalmente se utiliza con este conservador. Tener en cuenta que la Formulación A tiene la mayor concentración de 4% de policuat-1, un nivel de más de 1000 veces en las que típicamente es utilizada en productos oftálmicos comerciales. Los experimentos en 0.005% de policuat-1 muestran la importancia de manitol en lograr el propósito de Desai.

DBP-2 es el mismo que DBP-1, a excepción de pH de 7.8, para discernir cualquier efecto del pH.

DBP-3 y DBP-4 corresponden a DBP-1 y DBP-2, respectivamente, sin manitol. Los resultados para estas formulaciones son para mostrar el requerimiento de manitol en la formulación de Desai.

DBP-5 y DBP-6 corresponden a DBP-1 y DBP-2, respectivamente, sin manitol, pero con tiloxapol. Tiloxapol no es un poliol (en su lugar, es un poliéter que tiene la Fórmula II que se muestra arriba y está dentro de la alcance de la presente invención).

Conclusión: Generalmente, todo lo demás se mantiene constante, un pH menor de 7.4 es más eficaz que un pH de 7.8. Sin embargo, si una formulación cumple los criterios de eficacia conservadora establecida no depende de pH en el intervalo de 7.4 a 7.8.

Solamente formulaciones que contienen policuat-1, ácido bórico, y manitol (DBP- 1 y DBP-2) cumplen con los tres criterios de eficacia conservadora, tal como existían en el momento de la descripción de Desai.

Ninguna de las formulaciones sin manitol (DBP-3 hasta de DBP-6) cumple con los criterios de eficacia conservadora, puesto que existían en el momento de la descripción de Desai porque la población del hongo A. brasiliensis muestra un aumento del punto de tiempo anterior. Específicamente, estas formulaciones no cumplen con los criterios de USP XXII y EP-B debido a que la población de . brasiliensis a los 28 días es mayor que 14 días, ellos no cumplen los criterios de EP-A debido a que la población de A. brasiliensis a los 28 días es mayor que a los 7 días. En otras palabras, excluyendo manitol de las formulaciones de Desai hace a este último no apto para su propósito; en este caso, satisfacer ambos criterios de eficacia conservadora de USP XXII y EP.

Nada en la descripción de Desai sugiere que una composición con policuat-1 y sin un poliol tal como manitol que está dentro del alcance de la presente invención cumpliría por lo menos los criterios de eficacia conservadora de USP en el momento de la presente invención.

Por lo tanto, las composiciones dentro del alcance de la presente invención son nuevos e inventivos sobre la composición de Desai.

Aplicabilidad Industrial Las preparaciones líquidas acuosas de la presente invención en forma de gotas oculares son útiles para el tratamiento de la inflamación ocular que tiene etiología diversa, incluyendo blefaritis, conjuntivitis, escleritis, e inflamación postoperatoria. Tales preparaciones también son útiles como gotas nasales para el tratamiento de, por ejemplo, rinitis alérgica y rinitis inflamatoria (por ejemplo, rinitis crónica, rinitis hipertrófica, pólipos nasales, etc.) Aunque las modalidades específicas de la presente invención se han descrito en lo anterior, se apreciará por las personas experimentadas en la téenica que muchos equivalentes, modificaciones, sustituciones, y variaciones se pueden hacer en la misma sin apartarse del espíritu y el alcance de la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (12)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Una composición acuosa líquida caracterizada porque comprende: (a) ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo; (b) un tensioactivo no iónico; y (c) agua; en donde el tensioactivo no iónico se selecciona del grupo que consiste de copolímeros de polioxietileno y polioxipropileno, mono(alquilaril)ésteres de polietilenglicol, polietilenglicol, triglicéridos polietoxilados, triglicéridos hidrogenados polietoxilados, y mezclas de los mismos; y por lo menos 90 por ciento de la cantidad original del ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidrato del mismo permanece en la composición después del almacenamiento a 60°C, durante 4 semanas; y en donde la composición satisface los criterios de aprobación de eficacia conservadora de la Farmacopea de los Estados Unidos 35 (2012).

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un conservador, oftálmicamente aceptable seleccionado del grupo que consiste de clorhexidina, poliaminopropil biguanida ("PAPB"), policuaternio-1, policuaternio-42, perborato, y mezclas de los mismos .

3. Una composición líquida acuosa caracterizada porque comprende: (a) ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo; (b) un tensioactivo no iónico; (c) agua; y (d) un conservador oftálmicamente aceptable; en donde el tensioactivo no iónico es un poli(alquilarilo)éter de polietilenglicol, y en donde el conservador oftálmicamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de clorhexidina, poliaminopropil biguanida ("PAPB"), policuaternio-1, policuaternio-42, perborato, y mezclas de los mismos, en donde por lo menos 90 por ciento de la cantidad original del ácido 2-amino-3- (4-bromobenzoil)fenilacético o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o hidrato del mismo permanece en la composición después de almacenamiento a 60°C, durante 4 semanas; y en donde la composición satisface los criterios de aprobación de eficacia conservadora de la Farmacopea de los Estados Unidos 35 (2012).

4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el poli (alquilaril)éter de polietilenglicol es tiloxapol.

5. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque el tensioactivo no iónico es seleccionado del grupo que consiste de poloxámero 407, estearato de polioxilo 40, octoxinol 40, y aceite de ricino hidrogenado de polietileno glicol 40.

6. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque la concentración del tensioactivo no iónico está en el intervalo desde 0.005 % en peso/volumen hasta 0.12 % en peso/volumen.

7. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque el pH de la preparación líquida acuosa está dentro de un intervalo de 7.3 hasta 8.5.

8. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizada porque la composición no incluye ningún poliol.

9. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el poliol es manitol.

10. Un método para inhibir la disminución de la eficacia conservadora de un conservador en una composición acuosa que comprende ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, caracterizado porque comprende la incorporación de un agente tensioactivo no iónico en una preparación líquida acuosa que comprende ácido 2-amino-3- (4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo y un conservador, en donde el tensioactivo no iónico es seleccionado del grupo que consiste de copolímeros de polioxietileno y polioxipropileno, mono (alquilaril)éteres de polietilen glicol, triglicéridos polietoxilados, triglicéridos hidrogenados polietoxilados, y mezclas de los mismos.

11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la eficacia conservadora satisface los criterios de aceptación de eficacia conservadora de la Farmacopea de los Estados Unidos 35 (2012).

12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el tesioactivo no iónico está presente en la preparación a una concentración en el intervalo desde 0.0005 % en peso/volumen hasta 0.12 % en peso/volumen.