ES2664053T3 - Composición líquida acuosa que contiene ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenil-láctico - Google Patents

Composición líquida acuosa que contiene ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenil-láctico Download PDF

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Abstract

Una composición líquida acuosa que comprende: (a) ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo; (b) un tensioactivo no iónico; (c) agua; y (d) un conservante oftálmicamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en poliaminopropil biguanida ("PAPB"), policuaternio-1, perborato y mezclas de los mismos; en donde el tensioactivo no iónico se selecciona del grupo que consiste en Poloxámero 407, Octoxinol 40, aceite de ricino hidrogenado PEG40 y mezclas de los mismos; en donde al menos 90 por ciento de la cantidad original de dicho ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo permanece en la composición después del almacenamiento a 60°C, durante 4 semanas; y en donde la composición satisface los criterios de aceptación de eficacia conservante de la Farmacopea de los Estados Unidos 35 (2012).

Description

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DBP-3: Diclofenaco + PQ-1, pH 7,4 (sin Manitol)
Organismo
Intervalos de tiempo
0 hr
6 hr 24 hr 48 hr 7 días 14 días 28 días
A. brasiliensis
0,03 0,34 2,01 ∼4,01 3,05 2,95 2,61
C. Albicans
∼3,48 >4,51 >4,51 >4,51 >4,51 >4,51 >4,51
E. coli
∼3,11 >4,24 >4,24 >4,24 >4,24 >4,24 >4,24
S. aureus
∼3,37 >4,49 >4,49 >4,49 >4,49 >4,49 >4,49
P. aeruginosa
>4,64 >4,64 >4,64 >4,64 >4,64 >4,64 >4,64
DBP-4: Diclofenaco + PQ-1 pH 7,8 (sin Manitol)
Organismo
Intervalos de tiempo
0 hr
6 hr 24 hr 48 hr 7 días 14 días 28 días
A. brasiliensis
0,01 0,93 2,04 3,04 2,12 1,90 0,97
C. Albicans
>4,51 >4,51 >4,51 >4,51 >4,51 >4,51 >4,51
E. coli
∼3,31 >4,24 >4,24 >4,24 >4,24 >4,24 >4,24
S. aureus
∼3,79 >4,49 >4,49 >4,49 >4,49 >4,49 >4,49
P. aeruginosa
>4,64 >4,64 >4,64 >4,64 >4,64 >4,64 >4,64
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DBP-5: Diclofenaco + Tiloxapol + PQ-1 pH 7,4
Organismo
Intervalos de tiempo
0 hr
6 hr 24 hr 48 hr 7 días 14 días 28 días
A. brasiliensis
0,06 1,19 2,21 2,96 3,06 2,93 1,08
C. Albicans
∼3,32 >4,51 >4,51 >4,51 >4,51 >4,51 >4,51
E. coli
2,73 >4,24 >4,24 >4,24 >4,24 >4,24 >4,24
S. aureus
3,40 >4,49 >4,49 >4,49 >4,49 >4,49 >4,49
P. aeruginosa
∼4,16 >4,64 >4,64 >4,64 >4,64 >4,64 >4,64
imagen31
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DBP-6: Diclofenaco + Tiloxapol + PQ-1 pH 7,8
Organismo
Intervalos de tiempo
0 hr
6 hr 24 hr 48 hr 7 días 14 días 28 días
A. brasiliensis
0,01 1,03 2,70 2,98 2,05 1,95 1,34
C. Albicans
>4,51 >4,51 >4,51 >4,51 >4,51 >4,51 >4,51
E. coli
∼3,43 >4,24 >4,24 >4,24 >4,24 >4,24 >4,24
S. aureus
∼3,69 >4,49 >4,49 >4,49 >4,49 >4,49 >4,49
P. aeruginosa
>4,64 >4,64 >4,64 >4,64 >4,64 >4,64 >4,64
La Tabla 6 muestra algunas formulaciones que comprenden diclofenaco (un agente antiinflamatorio no esteroideo) y policuaternio-1 dentro del alcance de la presente invención y compara estas formulaciones con las mostradas en la Patente de los Estados Unidos 5.603.929 (expedida a Desai). La Tabla 6R muestra los resultados de eficacia conservante de las formulaciones mostradas en la Tabla 6. La Tabla 6R muestra la reducción logarítmica en los recuentos de los microorganismos en comparación con los recuentos iniciales.
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35
40
La siguiente tabla (de Desai, Patente de los Estados Unidos 5.603.929) muestra los criterios para pasar el ensayo de eficacia conservantede la Farmacopea delos Estados Unidos XXII ("USP XXII"), la Farmacopea Europea A ("EP-A") y la Farmacopea Europea B ("EP-B") que existían en el momento de la descripción de Desai. La EP-A tiene los criterios más estrictos.
Reducción logarítmica de la población de organismos
Límite de tiempo USP Ph. Eur. A (Diana)
Ph. Eur. B (Min)
Para Bacterias:
6 horas
- 2 -
24 horas
- 3 1
7 días
- - 3
14 días
3 - -
28 días
NI NR NI
Para hongos:
7 días
- 2 -
14 días
NI - 1
28 días
NI NI NI
NR = no se recuperaron organismos NI = sin aumento en comparación con el recuento anterior -= no requerido en este momento designado
DBP-1 es la formulación B o C de Desai con diclofenaco como ingrediente activo. La concentración de policuat-1 de 0,005% es la que se utiliza típicamente con este conservante. Obsérvese que la Formulación A tiene una concentración mucho mayor de 4% de policuat-1, un nivel de más de 1000 veces el utilizado normalmente en productos oftálmicos comerciales. Los experimentos con policuat-1 al 0,005% muestran la importancia del manitol para lograr el objetivo de Desai.
DBP-2 es lomismo que DBP-1, excepto el pH de 7,8, para discernir cualquier efecto del pH.
DBP-3 y DBP-4 corresponden a DBP-1 y DBP-2, respectivamente, sin manitol. Los resultados para estas formulaciones pretenden mostrar el requerimiento demanitol en la formulación de Desai.
DBP-5 y DBP-6 corresponden a DBP-1 y DBP-2, respectivamente, sin manitol, pero con tiloxapol. El Tiloxapol no es un poliol (en cambio, es un poliéter que tiene la Fórmula II mostrada anteriormente y está dentro del alcance de la presente invención).
Conclusión:
En general, todo lo demás se mantiene constante, un pH inferior de 7,4 es más eficaz que un pH de 7,8. Sin embargo, el hecho de que una formulación cumpla con los criterios de eficacia conservante indicados no depende del pH en el intervalo de 7,4-7,8.
Solamente las formulaciones que contienen policuat-1, ácido bórico y manitol (DBP-1 y DBP-2) cumplen los tres criterios de eficacia conservante, tal como existían en el momento de la descripción de Desai.
Ninguna de las formulaciones sin manitol (DBP-3 a DBP-6) cumple con ningún criterio de eficacia conservante, tal como existía en el momento de la descripción de Desai porque la población del hongo A. brasiliensis muestra un aumento desde el punto temporal anterior. Específicamente, estas formulaciones no cumplen los criterios de la USP XXII y EP-B porque la población de A. brasiliensis a los 28 días es mayor que eso a los 14 días. No cumplen los criterios de la EP-A porque la población de A. brasiliensis a los 28 días es mayor que a los 7 días. En otras palabras, excluir el manitol de las formulaciones de Desai hace que este último sea inadecuado para su propósito; es decir, satisfacer los criterios de eficacia conservante tanto dela USP XXII como dela EP.
Nada en la descripción de Desai sugiere que una composición con policuat-1 y sin un poliol, tal como manitol que esté dentro del alcance de la presente invención, cumpliría al menos los criterios de eficacia conservante de la USP en el momento de la presente invención.
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Claims (1)

  1. imagen1
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