ES2638771T3

ES2638771T3 - Composiciones farmacéuticas acuosas que contienen complejos de borato-poliol

Info

Publication number: ES2638771T3
Application number: ES10196245.4T
Authority: ES
Inventors: Bhagwati P. Kabra; Rajni Jani
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2008-03-17
Filing date: 2009-03-03
Publication date: 2017-10-24
Anticipated expiration: 2029-03-03
Also published as: CA2717679A1; RU2010142353A; DK2254549T4; KR20100127269A; BRPI0909738A2; PL2254549T5; AU2009225931B2; EP2420223A1; HRP20131173T4; US20090232763A1; ES2443548T3; MX2010009336A; EP2308466A1; TW200942262A; KR101541303B1; DK2308466T3; CY1114712T1; AR070887A1; JP2011514382A; AU2009225931A9

Abstract

Una composición oftálmica de dosis múltiple, que comprende: primer poliol, siendo el primer poliol manitol, en el que el primer poliol es al menos 0,25 pero menos de 1,5% p/v de la composición; segundo poliol, siendo el segundo poliol propilenglicol en el que el segundo poliol es al menos 0,1 pero menos de 5% p/v de la composición; borato, en el que el borato es al menos 0,25% p/v de la composición pero menos de 0,5% p/v de la composición; conservante antimicrobiano en el que el conservante es al menos 0,0003 pero inferior a 0,003% p/v de la composición y en el que el conservante es un compuesto polimérico de amonio cuaternario; travoprost; y agua; en el que el pH de la composición es desde 6,4 a 7,2.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones farmaceuticas acuosas que contienen complejos de borato-poliol Referenda cruzada a solicitud relacionada

La presente solicitud reivindica prioridad con base en la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No. 61/037,137 presentada el 17 de marzo de 2008.

Campo tecnico de la invencion

La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen complejos borato-poliol para una mejor conservacion de las composiciones. Mas especlficamente, la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas oftalmicas de dosis multiple acuosas que contienen dos o mas polioles diferentes en conjuncion con borato, un conservante o ambos.

Antecedentes de la invencion

La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas formuladas de manera que tengan suficiente actividad antimicrobiana para satisfacer los requisitos de eficacia de conservacion de la Farmacopea de los Estados Unidos ("USP") y pautas analogas en otros palses. La capacidad para conseguir la conservacion se basa en una combinacion unica de componentes de formulacion y particularmente el uso de dos o mas polioles diferentes en combinacion con borato.

Se requiere que muchas composiciones farmaceuticas sean esteriles (es decir, sustancialmente libres de bacterias, hongos y otros microorganismos patogenos). Ejemplos de tales composiciones incluyen: soluciones y suspensiones que se inyectan en los cuerpos de seres humanos u otros mamlferos; cremas, lociones, soluciones u otras preparaciones que se aplican topicamente a heridas, abrasiones, quemaduras, erupciones cutaneas, incisiones quirurgicas u otras condiciones en las que la piel no esta intacta; y diversos tipos de composiciones que se aplican directamente al ojo (por ejemplo, lagrimas artificiales, soluciones de irrigacion y productos farmacologicos), o se aplican a dispositivos que entraran en contacto con el ojo (por ejemplo, lentes de contacto).

Los tipos de composiciones anteriores pueden fabricarse bajo condiciones esteriles a traves de procedimientos que son bien conocidos por los experimentados en la tecnica. Sin embargo, una vez que se abre el envase para un producto, de manera que la composicion contenida en el se expone a la atmosfera y a otras fuentes de contaminacion microbiana potencial (por ejemplo, las manos de un paciente humano), la esterilidad del producto puede verse comprometida. Tlpicamente, estos productos son utilizados multiples veces por el paciente y, por lo tanto, frecuentemente se les conoce por ser de naturaleza "de dosis multiple".

Debido a la exposicion frecuente y repetida de productos de dosis multiple al riesgo de contaminacion microbiana, es necesario emplear un medio para evitar que se produzca tal contaminacion. Los medios empleados pueden ser: (i) un agente qulmico que evita la proliferacion de microbios en una composicion, a la que se hace referencia aqul como un "conservante antimicrobiano"; o (ii) un sistema de envasado que previene o reduce el riesgo de que los microbios alcancen una composicion farmaceutica dentro de un recipiente.

Las anteriores composiciones oftalmicas de dosis multiples han contenido generalmente uno o mas conservantes antimicrobianos con el fin de prevenir la proliferacion de bacterias, hongos y otros microbios. Dichas composiciones pueden entrar en contacto con la cornea directa o indirectamente. La cornea es particularmente sensible a los agentes qulmicos exogenos. Por consiguiente, con el fin de minimizar el potencial de efectos daninos sobre la cornea, es preferible usar conservantes antimicrobianos que sean relativamente no toxicos para la cornea, y usar tales conservantes a concentraciones relativamente bajas.

A veces es diflcil lograr un equilibrio entre la eficacia antimicrobiana y los posibles efectos toxicologicos de los conservantes antimicrobianos. Mas especlficamente, la concentracion de un agente antimicrobiano necesario para la conservacion de formulaciones oftalmicas de contaminacion microbiana puede crear el potencial de efectos toxicologicos sobre la cornea y/u otros tejidos oftalmicos. El uso de concentraciones mas bajas de los agentes antimicrobianos generalmente ayuda a reducir el potencial de tales efectos toxicologicos, pero las concentraciones mas bajas pueden ser insuficientes para alcanzar el nivel requerido de eficacia biocida (es decir, la conservacion antimicrobiana).

El uso de un nivel inadecuado de conservacion antimicrobiana puede crear el potencial para la contaminacion microbiana. Esta contaminacion es tlpicamente indeseable para la mayorla de los sistemas biologicos y particularmente indeseables para el ojo humano.

Por lo tanto, existe la necesidad de un medio para aumentar la actividad de agentes antimicrobianos de modo que se puedan utilizar bajas concentraciones de los agentes sin aumentar el potencial de efectos toxicologicos o someter a los pacientes a riesgos indeseables de contaminacion microbiana e infecciones oftalmicas resultantes.

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Las composiciones oftalmicas se formulan generalmente como soluciones reguladas, isotonicas. Las composiciones oftalmicas particularmente deseables son aquellas que contienen complejos de borato o borato-poliol. Ejemplos de tales composiciones se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,503,497; 6,011,062; 6,849,253; 5,603,929; 5,653,972; 5,849,792; y 5,631,287.

Se sabe generalmente que los complejos borato-poliol pueden usarse en composiciones oftalmicas para aumentar la actividad antimicrobiana en presencia de un conservante tal como un amonio cuaternario polimerico; vease las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,505,953; 5,811,466; 6,143,799; y 6,365,636. Tambien se ha demostrado que el aumento en las cantidades de poliol tal como sorbitol o manitol puede aumentar significativamente la actividad antimicrobiana incluso cuando se emplean cantidades relativamente bajas de borato. Sin embargo, el manitol y el sorbitol tambien pueden afectar la resistencia a la normalizacion del pH lagrimal despues de la instilacion de las composiciones en el ojo.

Generalmente, el componente de borato (por ejemplo, acido borico) de estos complejos puede proporcionar a la composition oftalmica una resistencia significativa a la normalizacion del pH lagrimal. En general, es deseable que estas composiciones oftalmicas exhiban al menos algun grado de regulation de manera que el pH natural de las composiciones no cambie significativamente con el tiempo. Sin embargo, tambien es posible que las composiciones muestren un grado indeseablemente alto de regulacion tal que, cuando se apliquen, pueden causar lagrimeo del ojo y molestia al ojo cuando el ojo intenta mantener su propio pH. Por lo tanto, es deseable minimizar la resistencia de las composiciones a la normalizacion del pH del lagrimal despues de la aplicacion. Los polioles anteriormente mencionados, particularmente manitol, sorbitol o ambos, pueden aumentar significativamente la resistencia a la normalizacion del pH lagrimal del componente de borato. Por lo tanto, con el fin de mantener los niveles deseados de regulacion, es tlpicamente deseable mantener concentraciones relativamente bajas de estos polioles en presencia de borato. Sin embargo, tales concentraciones mas bajas pueden limitar o disminuir la actividad antimicrobiana de las composiciones oftalmicas.

La Patente de los Estados Unidos No. 6,743,439 describe composiciones farmaceuticas de soluciones acuosas conservadas con un conservante cationico y que comprenden un farmaco cationico y un copollmero de estireno sulfonado/anhldrido maleico. Se dice que las composiciones son particularmente adecuadas para el uso topico oftalmico. La publication de solicitud de patente de los Estados Unidos No. 2005/0239900 describe el uso de aminoalcoholes de bajo peso molecular en composiciones oftalmicas. La formulation de travoprost TRAVATAN-Z® fue aprobada por la FDA en septiembre de 2006. TRAVATAN-Z® no contiene cloruro de benzalconio.

En vista de lo anterior, serla particularmente deseable proporcionar una composicion oftalmica, que incluya complejo de borato-poliol y que exhiba una mejor regulacion, actividad antimicrobiana, eficacia conservante o cualquier combinacion de las mismas.

Resumen de la invencion

La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica oftalmica de dosis multiples que comprende travoprost. La composicion incluye dos o mas polioles diferentes que incluyen primer poliol y segundo poliol. El primer poliol es manitol en una cantidad de al menos 0,25 pero menos de 1,5% p/v de la composicion y el segundo poliol es propilenglicol en una cantidad de al menos 0,1 pero menos de 5% p/v de la composicion. La composicion tambien incluye una cantidad eficaz de borato, siendo la cantidad eficaz al menos 0,25% p/v pero menos de aproximadamente 0,5% p/v de la composicion total. La composicion es acuosa y satisface preferiblemente la Ph. Eur. A o la Ph. Eur. B. La composicion tambien incluye un compuesto polimerico de amonio cuaternario como conservante antimicrobiano en una cantidad de al menos 0,0003 pero menos de 0,003% p/v de la composicion.

Descripcion detallada de la invencion

La presente invencion se basa en la provision de dos o mas polioles diferentes en la presencia de borato para proporcionar una composicion farmaceutica y particularmente una composicion oftalmica que exhibe el amortiguamiento deseado y la actividad antimicrobiana deseada. De este modo, la composicion oftalmica incluye un primer poliol, un segundo poliol diferente del primer poliol y borato. La composicion oftalmica tambien incluye un conservante y puede incluir tambien otros ingredientes multiples. La composicion oftalmica es una composicion oftalmica de dosis multiple que contiene travoprost como agente terapeutico y esta configurada para aplicacion topica en el ojo (por ejemplo, como gotas directamente al ojo).

A menos que se indique lo contrario, los porcentajes proporcionados para los ingredientes de la composicion oftalmica de la presente invencion son porcentajes de peso/volumen (p/v).

Tal como se utiliza aqul, el termino "borato" se refiere a acido borico, sales de acido borico, derivados de borato y otros boratos farmaceuticamente aceptables, o combinaciones de los mismos. Los mas adecuados son: acido borico, borato de sodio, borato de potasio, borato de calcio, borato de magnesio, borato de manganeso y otras tales sales de borato. El borato interactua con polioles, tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol y manitol, para formar complejos de polioles de borato. El tipo y proportion de tales complejos depende del numero de grupos OH de un poliol en atomos de carbono adyacentes que no estan en configuration trans uno con respecto al otro. Se entendera

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que los porcentajes en peso/volumen de los ingredientes poliol y borato incluyen aquellas cantidades, ya sea como parte de un complejo o no.

Como se usa aqul, el termino "poliol" incluye cualquier compuesto que tiene al menos un grupo hidroxilo en cada uno de dos atomos de carbono adyacentes que no estan en configuracion trans uno con respecto al otro. Los polioles pueden ser lineales o clclicos, sustituidos o no sustituidos, o mezclas de los mismos, siempre que el complejo resultante sea soluble en agua y farmaceuticamente aceptable. Ejemplos de tales compuestos incluyen: azucares, alcoholes de azucar, acidos de azucares y acidos uronicos. Los polioles preferidos son azucares, alcoholes de azucar y acidos de azucar, incluyendo, pero sin limitarse a: manitol, glicerina, xilitol, sorbitol y propilenglicol.

Tal como se utiliza aqul, la frase "menor que" con relacion a una concentration especificada (por ejemplo, 1% p/v) significa que el componente especificado (por ejemplo, conservante antimicrobiano) no esta presente en la composition o esta presente en una concentracion menor que el llmite especificado (por ejemplo, 1% p/v)). Tal como se utiliza aqul, la frase "una cantidad eficaz de" significa que un componente especificado esta presente en la composicion en una cantidad suficiente para tener un impacto sobre la capacidad terapeutica, la capacidad de regulation, la capacidad conservante y/o la capacidad antimicrobiana de la composicion.

Las composiciones de la presente invention incluyen un conservante. Los conservantes potenciales incluyen, sin limitation, peroxido de hidrogeno, conservantes que contienen cloro tales como cloruro de benzalconio u otros. Sin embargo, de acuerdo con un aspecto preferido, la composicion oftalmica de la presente invencion esta sustancialmente exenta de cualquier conservante que contiene cloruro y, en particular, esta sustancialmente exenta de cloruro de benzalconio. Un conservante incluido en la composicion oftalmica es un compuesto polimerico de amonio cuaternario.

Tal como se utiliza aqul, la frase "sustancialmente libre de" como se refiere a un ingrediente de la composicion oftalmica significa que se contempla que la solution oftalmica puede estar completamente desprovista de ese ingrediente particular o incluir solo una cantidad nominal de ese ingrediente particular.

Los compuestos polimericos de amonio cuaternario utiles en las composiciones de la presente invencion son aquellos que tienen un efecto antimicrobiano y que son oftalmicamente aceptables. Los compuestos preferidos de este tipo se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 3,931,319; 4,027,020; 4,407,791; 4,525,346; 4,836,986; 5,037,647 y 5,300,287; y la solicitud PCT WO 91/09523 (Dziabo et al.). El compuesto polimerico de amonio mas preferido es policuaternio 1, tambien conocido como POLYQUAD.RTM. o ONAMERM.RTM. con un peso molecular medio numerico entre 2.000 y 30.000. Preferiblemente, el peso molecular medio numerico esta entre 3.000 y 14.000.

Los compuestos polimericos de amonio cuaternario se usan en las composiciones de la presente invencion en una cantidad que es al menos 0,0003% p/v y mas tlpicamente mayor que aproximadamente 0,0007% p/v de la composicion oftalmica. Ademas, los compuestos polimericos de amonio cuaternario se usan en las composiciones de la presente invencion en una cantidad que es menor que aproximadamente 0,003% p/v y mas tlpicamente menor que aproximadamente 0,0015% p/v de la composicion oftalmica.

Como se sugirio anteriormente, la composicion oftalmica incluira una combination de dos o mas polioles con el primer poliol que es diferente del segundo poliol. El primer poliol es preferiblemente uno que mejora significativamente la resistencia del componente de borato a la normalization del pH lagrimal tras la instilacion de la composicion oftalmica en el ojo. En contraste, el segundo poliol es preferiblemente uno que no mejora o mejora de manera minima la resistencia del componente de borato de la composicion oftalmica.

El primer poliol es manitol ((2R,3R,4R,5R)-hexano-1,2,3,4,5,6-hexol). En una realization preferida, el primer poliol es completamente o de manera sustancial completamente (es decir, al menos 95% en peso) de manitol. De estos, se prefiere tlpicamente que el primer poliol sea de manera sustancial completamente manitol.

Tal como se usa aqui, el termino "de manera sustancial completamente", cuando se usa para describir que ingrediente o ingredientes son parte de un componente de la composicion oftalmica, significa que se contempla que el componente este formado completamente de uno o mas ingredientes particulares o se forma de manera sustancial completamente de aquellos uno o mas ingredientes particulares con solo una cantidad nominal del componente que esta formado de otros que aquellos uno o mas ingredientes particulares.

El primer poliol es al menos aproximadamente 0,25% p/v de la composicion oftalmica. El primer poliol es tambien menor que 1,5% p/v y mas tlpicamente menos que aproximadamente 0,5% p/v de la composicion oftalmica.

El segundo poliol es propilenglicol (propano-1,2-diol). En una realizacion preferida, el segundo poliol esta enteramente o de manera sustancial completamente (es decir, al menos 95% en peso) de propilenglicol. De estos, se prefiere tlpicamente que el segundo poliol sea de manera sustancial completamente propilenglicol.

El segundo poliol es al menos aproximadamente 0,1% p/v, mas tlpicamente al menos aproximadamente 0,2% p/v e incluso mas tlpicamente al menos aproximadamente 0,3% p/v de la composicion oftalmica. El primer poliol es

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tambien menos que aproximadamente 5% p/v, mas tlpicamente menos que aproximadamente 1,8% p/v e incluso mas tlpicamente menos que aproximadamente 1,2% p/v de la composicion oftalmica.

Generalmente, se contempla que se pueden incluir diversas cantidades de borato en las composiciones oftalmicas de la presente invencion. Sin embargo, se ha encontrado que concentraciones mas bajas de borato, cuando se usan en combinacion con los dos o mas polioles diferentes, pueden producir una actividad antimicrobiana inesperadamente superior, eficacia de conservacion, regulacion deseada o una combinacion de los mismos. Para la presente invencion, el borato es al menos aproximadamente 0,25% p/v de la composicion oftalmica. Ademas, el borato es menos que aproximadamente 0,5% p/v, mas tlpicamente menos que aproximadamente 0,4% p/v e incluso, posiblemente, menos de aproximadamente 0,35% p/v de la composicion oftalmica. Este es particularmente el caso en el que la combinacion de polioles y el borato se emplean en presencia de un compuesto polimerico de amonio cuaternario (por ejemplo, policuaternio-1) como conservante.

La resistencia a la normalizacion del pH lagrimal de la composicion oftalmica dentro del ojo esta tlpicamente dentro de un intervalo deseado. Dicha resistencia se puede cuantificar en terminos de la cantidad o volumen de base o acido por cantidad o volumen de composicion oftalmica utilizada para cambiar el pH de la composicion a un pH predeterminado. La cantidad de base o acido requerida por volumen de cantidad de composicion oftalmica para cambiar el pH natural de la composicion al pH lagrimal (7.5) puede ser significativa ya que puede representar la resistencia que proporcionara la composicion para normalizar al pH lagrimal despues de la instilacion de la composicion en el ojo. En particular, para la presente invencion, se puede cuantificar la resistencia a la normalizacion al pH de la lagrima como el volumen de 1 N NaOH (1 NaOH normal) o 1 N HCl (1 HCl normal) requerido por volumen de composicion oftalmica para cambiar el pH natural de la composicion a un pH de 7,5. Por ejemplo, la adicion de 10 microlitros (ml) de 1 N NaOH puede mover el pH de un mililitro (ml) de la composicion oftalmica de su pH natural (por ejemplo, pH menor que 7,0) a un pH de 7,5. La composicion oftalmica de la presente invencion puede no necesitar nada de NaOH o HCl para alcanzar un pH de 7,5. Las composiciones oftalmicas tlpicas de la presente invencion necesitan tlpicamente al menos 0,5 ml, mas tlpicamente al menos 1,0 ml y todavla mas tlpicamente al menos 2,0 ml de 1 N NaOH para llevar un (1) ml de la composicion oftalmica a un pH de 7,5. Es tambien tlpico que menos de 20 ml, mas tlpicamente menos de 15 ml, aun mas tlpicamente menos de 10 ml e incluso posiblemente menos de 6,0 ml de 1 N NaOH, puede llevar un (1) ml de la composicion oftalmica a un pH de 7.5. A continuacion se proporcionan varios ejemplos en los que se ha dado la resistencia a la normalizacion al pH de la lagrima como microlitros de 1 N NaOH para llevar un (1) ml de la composicion oftalmica a un pH de 7,5.

La presente invencion se refiere particularmente a la provision de composiciones oftalmicas de dosis multiples que tienen suficiente actividad antimicrobiana para permitir que las composiciones satisfagan los requisitos de eficacia de conservante de la USP, as! como otros estandares de eficacia de conservante para composiciones farmaceuticas acuosas.

Los estandares de eficacia de conservantes para soluciones oftalmicas de dosis multiples en los Estados Unidos y otros palses/regiones se exponen en la siguiente tabla:

Criterios de la Prueba de la Eficacia de Conservantes ("PET") (Reduccion Log del Orden del Inoculo Microbiano con el Tiempo)

: Bacteria Hongo

USP 27: Una reduccion de 1 log (90%), para el dla 7; 3 logs (99,9%) para el dla 14; y no hay aumento despues del dla 14 Las composiciones deben demostrar durante todo el periodo de prueba, lo que significa que no hay incrementos de 0,5 logs o mas, con respecto al inoculo inicial.

Japon: 3 logs para el dla 14; y no hay aumento desde el dla 14 hasta el dla 28. No hay aumento desde la cuenta inicial a los 14 y 28 dlas

Ph. Eur. A1: Una reduccion de 2 logs (99%) para las 6 horas; 3 logs para las 24 horas; y no hay recuperacion despues de 28 dlas Una reduccion de 2 logs (99%) para el dla 7, y no hay aumento de ahl en adelante

Ph. Eur. B: Una reduccion de 1 log para las 24 horas; 3 logs para el dla 7; y no hay aumento de ahl en adelante Una reduccion de 1 log (90%) para el dla 14, y no hay aumento de ahl en adelante

FDA/ISO 14730: Una reduccion de 3 logs desde el estlmulo inicial al dla 14; y una reduccion de 3 logs desde la reestimulacion Ningun aumento mayor que el valor inicial al dla 14, y ningun aumento mayor que el conteo de reestlmulo del dla 14 hasta el dla 28.

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En la Farmacopea Europea existen dos estandares de eficacia de conservacion '"A" y "B".

Los estandares identificados anteriormente para la USP 27 son sustancialmente identicos a los requisitos establecidos en ediciones anteriores de la USP, particularmente la USP 24, USP 25 y USP 26.

Los sistemas de borato/poliol descritos en el presente documento pueden incluirse en diversos tipos de composiciones farmaceuticas para aumentar la actividad antimicrobiana y la conservacion de las composiciones, tales como composiciones oftalmicas, oticas, nasales y dermatologicas, pero es particularmente util en composiciones oftalmicas. Ejemplos de tales composiciones incluyen composiciones farmaceuticas oftalmicas, tales como composiciones topicas usadas en el tratamiento de glaucoma, infecciones, alergias o inflamacion. Las composiciones pueden ser acuosas o no acuosas, pero generalmente seran acuosas.

Las composiciones de la presente invencion pueden contener diversos tipos de agentes terapeuticos. La invencion puede incluir agentes terapeuticos que son no ionicos. Tambien se pueden utilizar agentes terapeuticos cationicos en las composiciones, en particular si el agente se incluye en las composiciones en forma de base libre o en forma de una sal con un anion monovalente, tal como una sal de clorhidrato.

Ejemplos de agentes terapeuticos que pueden estar contenidos en las composiciones oftalmicas de la presente invencion incluyen analogos de prostaglandina (por ejemplo, latanoprost, travoprost y unoprostona), llpidos hipotensores (por ejemplo, bimatoprost) y glucocorticoides (por ejemplo, prednisolona, dexametasona y lotoporedonol). Ejemplos, que pueden ser adicionales o alternativos a los antes mencionados, incluyen, sin limitation, timolol (por ejemplo, maleato de timolol), olopatadina (por ejemplo, clorhidrato de olopatadina), brinzolamida, dorzolomida, brimonidina, emadastina, tandospirona, roscovitina, nepafenaco, bradiquinina, inhibidor de PDE4, combinaciones de los mismos o similares. Las composiciones oftalmicas de la presente invencion incluyen travoprost.

La presente invencion se puede dirigir a la provision de composiciones oftalmicas de dosis multiples en conexion con el tratamiento de afecciones en los que la cornea o tejidos oculares adyacentes estan irritados o condiciones que requieren una aplicacion frecuente de una composition, tal como en el tratamiento de pacientes con ojo seco. Las composiciones tambien pueden ser particularmente utiles para tratar el glaucoma.

Las composiciones de la presente invencion generalmente se formularan como soluciones acuosas esteriles. Las composiciones de la presente invencion tambien se formulan de manera que sean compatibles con el ojo y/u otros tejidos a tratar con las composiciones. Las composiciones oftalmicas destinadas a la aplicacion directa al ojo se formularan de manera que tengan un pH y una tonicidad que sean compatibles con el ojo. Tambien se contempla que las composiciones pueden ser suspensiones u otros tipos de soluciones.

Las composiciones tendran un pH en el intervalo de 6,4 a 7,2. Las composiciones tendran una osmolalidad de 200 a 400 o 450 miliosmoles por kilogramo (mOsm/kg), mas preferiblemente de 240 a 360 mOsm/kg.

Las composiciones de la presente invencion pueden contener diversos tipos de excipientes farmaceuticos, tales como tensioactivos, agentes modificadores de la viscosidad (por ejemplo, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o una combination de los mismos) y as! sucesivamente. Un tensioactivo es tlpicamente deseable, aunque no se requiere a menos que se indique lo contrario. Preferiblemente, cuando se usa, el tensioactivo para la presente invencion es un tensioactivo no ionico derivado de aceite vegetal. Son particularmente preferidos los aceites vegetales, aceites de semillas y/o nueces que han sido hidrogenados, etoxilados o una combinacion de los mismos. Tales tensioactivos derivados del aceite vegetal, de semillas y/o nueces incluyen, pero no se limitan a, aceite de babasu, aceite de almendra, aceite de malz, aceite de nuez de palma, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de semilla de algodon, aceite de jojoba, aceite de linaza, aceite de mostaza, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de soja, aceite de girasol y aceite de germen de trigo, sus derivados hidrogenados o etoxilados o combinaciones de los mismos. Los aceites preferidos son aceite de ricino, aceite de babasu, aceite de almendra, aceite de malz y aceite de nuez de palma, mas preferiblemente aceite de ricino y aceite de babasu, tales como los aceites de Crovol obtenidos de Croda Oleochemicals, Inglaterra. Por ejemplo, el tensioactivo no ionico, polioxil 40 aceite de ricino hidrogenado puede usarse para la solubilization o estabilizacion de farmacos, tales como travoprost.

Los tensioactivos particularmente preferidos incluyen polioxietileno (POE) (40) aceite de ricino hidrogenado (o PEG (40 aceite de ricino hidrogenado) (HCO-40), POE (60) aceite de ricino hidrogenado (HCO-60) y POE (200) aceite de ricino hidrogenado (HCO-200).

Cuando una cantidad, concentration u otro valor o parametro se da como un intervalo, un intervalo preferido o una lista de valores superiores preferibles y valores inferiores preferibles, esto debe entenderse como que describe especlficamente todos los intervalos formados a partir de cualquier par de cualquier llmite superior de intervalo o valor preferido y cualquier llmite inferior de intervalo o valor preferido, independientemente de que los intervalos se describan separadamente. Cuando se recita aqul un intervalo de valores numericos, a menos que se indique lo contrario, se pretende que el intervalo incluya los extremos de los mismos y todos los numeros enteros y fracciones

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dentro del intervalo. No se pretende que el alcance de la invencion se limite a los valores especlficos citados al definir un intervalo.

Otras realizaciones de la presente invencion seran evidentes para los experimentados en la tecnica a partir de la consideracion de la presente description y practica de la presente invencion descrita aqul.

La Tabla A a continuation proporciona una lista de ingredientes ejemplares adecuados para una formulation preferida ejemplar de la composition oftalmica de la presente invencion y un porcentaje de peso/volumen deseado para dichos ingredientes.

TABLA A

Ingrediente: Porcentaje p/v

travoprost: 0,004

POE 40 aceite de ricino hidrogenado (HCO-40): 0,5 o 0,1

Acido Borico: 0,3

Propilenglicol: 0,75

Manitol: 0,3

Cloruro de Sodio: 0,35

compuesto polimerico de amonio cuaternario: 0,001

NaOH: suficiente para lograr un pH = 6.8

Agua purificada: Q.S. 100

Se entiende que los porcentajes de peso/volumen en la tabla A pueden variarse en ±10%, ± 20%, ±30%, de esos porcentajes de peso/volumen o mas y que esas varianzas pueden ser utilizadas especlficamente para crear intervalos para los ingredientes de la presente invencion. Por ejemplo, un porcentaje de 10% peso/volumen de un ingrediente con una varianza de ±20% significa que el ingrediente puede tener un intervalo de porcentaje peso/volumen de 8 a 12% p/v.

Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar adicionalmente realizaciones seleccionadas de la presente invencion. Las formulaciones mostradas en los ejemplos se prepararon usando procedimientos que son bien conocidos por personas de experiencia ordinaria en el campo de composiciones farmaceuticas oftalmicas.

Se determino la eficacia del conservante antimicrobiano como se expone en los ejemplos infra, usando una prueba de exposition de organismos segun los metodos descritos en la Farmacopea de los Estados Unidos 24 (USP) para los productos de la categorla 1A. Las muestras se inocularon con niveles conocidos de uno o mas de los siguientes: bacterias vegetativas gram positivas (Staphylococcus aureus ATCC 6538), bacterias vegetativas gram negativas (Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 y Escherichia coli ATCC 8739), levadura (Candida albicans ATCC 10231) y moho (Aspergillus niger ATCC 16404). Las muestras se extrajeron a intervalos especificados para determinar si el sistema conservante antimicrobiano era capaz de destruir o inhibir la propagation de organismos introducidos a proposito en la formulacion. La tasa o el nivel de actividad antimicrobiana determina el cumplimiento de los estandares de eficacia de conservantes USP para las categorlas de preparaciones citadas.

Tabla B

Estandares de conservantes para productos de la categorla 1A de los Estados Unidos presentado como una reduction en Log de la poblacion del organismo

Tiempo de extraction: 6 horas 24 horas 7 dlas 14 dlas 28 dlas

: Para Bacteria (S. aureus P. aeruginosa, y E. coli)

Ph. Eur. A: 2,0 3,0 NA NA NR

Ph. Eur. B: NA 1,0 3,0 NI NI

USP: NA NA 1,0 3,0 NI

Para hongos (C. albicans y A. niger)

Ph. Eur. A: NA NA 2,0 NA NI

Ph. Eur. B: NA NA NA 1,0 NI

USP: NA NA NI NI NI

NI = no hay aumento en este o ninguno de los siguientes tiempos de extraction

NA = punto de tiempo no es requerido para el estandar que se aplica (por ejemplo, USP, Ph. Eur. B)

NR = no se recuperaron organismos

Como se muestra en la Tabla B, la Prueba de Eficacia Antimicrobiana USP 27 requiere que las composiciones que contengan productos de la Categorla 1A tengan suficiente actividad antibacteriana para reducir un inoculo inicial de aproximadamente 105 a 106 bacterias por un log (es decir, una reduccion del 90% en la poblacion de 5 microorganismos ) durante un perlodo de siete (7) dlas y por tres logs (es decir, una reduccion del 99,9% en la poblacion de microorganismos) durante un perlodo de catorce (14) dlas, y requiere que no pueda haber un aumento en la poblacion de microorganismos despues de finalizar el perlodo de catorce dlas. En relacion con los hongos, los criterios de la USP requieren que las composiciones mantengan estasis (es decir, sin crecimiento) con respecto a la poblacion del inoculo inicial durante todo el periodo de prueba de 28 dlas. Un producto de la categorla 1A es una 10 inyeccion, u otro producto parenteral que incluye emulsiones, oticas, productos nasales esteriles y productos oftalmicos hechos con bases acuosas o vehlculos.

El margen de error en el calculo de las poblaciones de microorganismos se acepta generalmente como de +/- 0,5 logs. Por consiguiente, el termino "estasis", tal como se utiliza aqul en relacion con los criterios de la USP antes mencionados, significa que la poblacion inicial no puede aumentar en mas de 0,5 ordenes de log, con relacion a la 15 poblacion inicial.

Ejemplos

Las formulaciones de los Ejemplos A-U se proporcionan como una ilustracion de la deseabilidad de la presente invention. Los ejemplos ilustran la actividad antimicrobiana y/o la eficacia conservante de las composiciones oftalmicas de la presente invencion que contienen la combination de dos polioles diferentes parti cularmente en 20 combinacion con el borato, el compuesto de amonio cuaternario polimerico o ambos. Los porcentajes de ingredientes en los Ejemplos A-U son porcentajes de peso/volumen.

Ejemplos A a D

La Tabla C proporciona las formulaciones A a D y los datos relacionados con dichas formulaciones.

TABLA C

Ejemplos: A B C D

Travoprost: Ph. Eur 0,004 0,004 0,004 0,004

HCO40: A 0,5 0,5 0,5 0,5

Cloruro de Sodio: requisitos 0,72 0,69 0,66 Ninguno

Propilenglicol: Ninguno Ninguno Ninguno 1,8

Manitol: 0,1 0,3 0,9 0,3

Acido Borico: 0,3 0,3 0,3 0,3

Policuaternio-1: 0,001 0,001 0,001 0,001

Hidroxido de Sodio, acido clorhldrico: modificar pH a 6,5 modificar pH a 6,5 modificar pH a 6,5 modificar pH a 6,5

Agua Purificada: QS 100% QS 100% QS 100% QS 100%

Resistencia a la normalizacion del pH lagrimal pl/ml: 3,6 7,2 13 7,6

S. Aureus: 6 Horas 2,0 1,4 1,8 2,1 5,1

: 24 Horas 3,0 1,9 2,7 3,0 5,1

: 7 Dias 5,1 5,1 5,1 5,1

: 14 Dias 5,1 5,1 5,1 5,1

: 28 Dias todos 5,1 5,1 5,1 5,1

Pseudomonas: 6 Horas 2,0 3,4 3,3 2,8 5,1

A: 24 Horas 3,0 3,6 4,4 3,8 5,1

: 7 Dias 5,1 5,1 5,1 5,1

: 14 Dias 5,1 5,1 5,1 5,1

: 28 Dias. todos 5,1 5,1 5,1 5,1

E. Coli: 6 Horas 2,0 2,5 4,5 2,4 5,1

: 24 Horas 3,0 5,1 5,1 4,9 5,1

: 7 Dias 5,1 5,1 5,1 5,1

: 14 Dias 5,1 5,1 5,1 5,1

: 28 Dias. todos 5,1 5,1 5,1 5,1

Candida A.: 7 Dias 2,0 1,0 1,3 1,4 4,9

: 14 Dias NI 1,5 1,9 1,9 4,9

: 28 Dias. NI 1,9 2,3 2,5 4,9

A. Niger: 7 Dias 2,0 3,0 3,0 3,7 3,5

: 14 Dias NI 3,5 3,7 3,6 3,7

: 28 Dias. NI 3,7 3,9 3,8 3,9

Los cuatro ejemplos A a D contienen Policuaternio-1 al 0,001% y acido borico al 0,3%. Los Ejemplos A a C contienen solo un poliol, manitol, a una concentracion desde 0,1%, 0,3% o 0,9%. Estas tres formulaciones solo satisfacen criterios de la Ph. Eur. B. Todos ellos fallan con el cumplimiento con los criterios de la Ph. Eur. A para 5 Candia Albican. Ademas, los Ejemplos A y B no cumplen con los criterios de la Ph. Eur. A para Staph Aureus. El Ejemplo D que contiene una combinacion de dos polioles, manitol al 0,3% y propilenglicol al 1,8%, cumple los criterios de la Ph. Eur. A.

Ejemplos E-L

Las Tablas D y E proporcionan las formulaciones E a L y los datos relacionados con dichas formulaciones.

10 TABLA D

Ejemplos: E F G H

Travoprost: 0,004 0,004 0,004 0,004

HCO40: 0,1 0,1 0,1 0,1

Cloruro de Sodio: 0,35 0,35 0,35 0,35

Propilenglicol: 0,75 0,75 0,75 0,75

Ejemplos: E F G H

Manitol: 0,3 0,3 0,3 Ninguno

Acido Borico: 0,3 0,3 Ninguno 0,3

Policuaternio-1: 0,001 Ninguno 0,001 0,001

Hidroxido de Sodio, acido clorhldrico: modificar pH a 6,8 modificar pH a 6,8 modificar pH a 6,8 modificar pH a 6,8

Agua Purificada: QS 100% QS 100% QS 100% QS 100%

Resistencia a la normalizacion del pH lagrimal pl/ml: 5,6 0,9 1,6

S. Aureus 6 Horas: 2,0 4,0 0,0 1,8 3,6

24 Horas: 3,0 4,9 0,0 2,0 5,0

7 Dias: 4,9 0,5 5,0 5,0

14 Dias: 4,9 2,1 5,0 5,0

28 Dias: todos 4,9 4,4 5,0 5,0

Pseudomonas A 6 Horas: 2,0 5,0 0,2 2,6 4,9

24 Horas: 3,0 5,0 0,3 4,5 4,9

7 Dias: 5,0 0,6 4,9 4,9

14 Dias: 5,0 0,9 4,9 4,9

28 Dias.: todos 5,0 1,2 4,9 4,9

E. Coli 6 Horas: 2,0 5,0 0,1 3,3 5,0

24 Horas: 3,0 5,0 0,0 5,0 5,0

7 Dias: 5,0 0,0 5,0 5,0

14 Dias: 5,0 0,0 5,0 5,0

28 Dias.: todos 5,0 0,4 5,0 5,0

Candida A. 7 Dias: 2,0 4,6 0,3 2,9 4,9

14 Dias: NI 4,9 0,3 4,3 4,9

28 Dias.: NI 4,9 0,7 4,9 4,9

A. Niger 7 Dias: 2,0 3,0 3,0 0,1 1,1

14 Dias: NI 3,6 3,6 0,6 1,1

28 Dias.: NI 3,6 2,9 0,6 1,0

TABLA E

Ejemplos: I J K L

Travoprost: 0,004 0,004 0,004 0,004

HCO40: 0,1 0,1 0,1 0,1

Cloruro de Sodio: 0,35 0,66 Ninguno Ninguno

Propilenglicol: Ninguno Ninguno Ninguno 0.75

Manitol: 2,3 0,3 4,6 2,3

Acido Borico: 0,3 0,3 0,3 0,3

Policuaternio-1: 0,001 0,001 0,001 0,001

Agua Purificada: QS 100% QS 100% QS 100% QS 100%

Resistencia a la normalization del pH lagrimal pl/ml: 6,2 2,5 8,7

S. Aureus 6 Horas: 2,0 2,7 2,0 4,9 4,9

24 Horas: 3,0 3,9 2,9 4,9 4,9

7 Dias: 4,9 4,9 4,9 4,9

14 Dias: 4,9 4,9 4,9 4,9

28 Dias: Todos 4,9 4,9 4,9 4,9

Pseudomonas A 6 Horas: 2,0 3,7 2,5 4,8 4,8

24 Horas: 3,0 4,8 4,3 4,8 4,8

7 Dias: 4,8 5,0 4,8 4,8

14 Dias: 4,8 5,0 4,8 4,8

28 Dias.: todos 4,8 5,0 4,8 4,8

E. Coli 6 Horas: 2,0 4,1 3,1 4,2 4,8

24 Horas: 3,0 4,8 4,9 4,8 4,8

7 Dias: 4,8 4,9 4,8 4,8

14 Dias: 4,8 4,9 4,8 4,8

28 Dias.: todos 4,8 4,9 4,8 4,8

Candida A. 7 Dias: 2,0 3,3 1,0 4,2 5,0

14 Dias: NI 3,5 1,3 5,0 5,0

28 Dias.: NI 4,6 3,0 5,0 5,0

A. Niger 7 Dias: 2,0 1,8 3,6 0,1 2,0

14 Dias: NI 2,7 3,7 0,9 2,6

28 Dias.: NI 2,9 3,6 0,9 3,0

El ejemplo E es un ejemplo representative de esta invencion. Contiene menores concentraciones de acido borico (0,3%) y manitol (0,3%). Tiene una concentracion preferida de propilenglicol (0,75%). Esta formulacion tambien es isotonica y cumple con la conservacion de la pH. Eur A.

5 El Ejemplo F tiene la misma composicion que el Ejemplo E excepto que no contiene Policuaternio-1 y esta sustancialmente sin ningun conservante convencional y mas bien la actividad antimicrobiana es proporcionada por un sistema que consiste o consiste esencialmente en borato y una combination de polioles. Fracasa en la conservacion de la USP, Ph. Eur B y Ph. Eur. A, sin embargo, tiene buena actividad contra A. Niger. Por lo tanto, el Policuaternio-1 es tlpicamente deseable para la presente invencion.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

El ejemplo G tiene la misma composicion que el ejemplo E, excepto que no contiene acido borico. Cumple con los criterios de conservacion de la uSp, pero no cumple con los criterios de la Ph. Eur B y Ph. Eur. A de conservacion. Esta eliminacion del acido borico afecta significativamente la actividad microbiana contra A. Niger. Tambien reduce la actividad contra S. Aureus. Por lo tanto, el acido borico es deseable para la composicion oftalmica de la presente invencion.

El ejemplo H tiene la misma composicion que el ejemplo E excepto que no contiene manitol. Cumple con los criterios de conservacion de la USP y la Ph. Eur B pero no cumple con los criterios de conservacion de la Ph. Eur. A. La eliminacion de manitol afecta significativamente la actividad microbiana contra A. Niger. Se cree que el propio manitol no tiene ninguna actividad contra A. Niger como se muestra en el ejemplo G. Sin embargo, a una concentracion inferior, su complejo con acido borico tiene una actividad muy significativa contra A. Niger. Por lo tanto, es deseable que la composicion oftalmica de la presente invencion tenga al menos una concentracion baja de manitol.

Los Ejemplos I, J y K no contienen propilenglicol. En el ejemplo I, el propilenglicol se sustituyo por manitol adicional. El aumento de la proporcion de manitol a acido borico aumenta significativamente la formation de complejos y la ionization del acido borico. Sin embargo, se cree que la actividad del complejo de acido borico-poliol frente a A. Niger aumenta con un nivel mas bajo de ionizacion/formacion de complejos de acido borico y que la actividad comienza a disminuir a medida que aumenta aun mas la formacion de complejos/ionizacion del acido borico. Como resultado, la actividad microbiana del Ejemplo J frente a A. Niger es mayor que la actividad del Ejemplo H, pero es menor que la actividad del Ejemplo E. La composicion del Ejemplo I no cumple con los criterios de la Ph. Eur. A PET. Ademas, este aumento en la ionizacion del acido borico aumenta la resistencia a la normalization del pH lagrimal y, por lo tanto, no es deseable mas alla de un punto. Por lo tanto, para la presente invencion, se prefiere generalmente mantener la concentracion de manitol por debajo de aproximadamente el 1,5%. Tlpicamente no son deseables concentraciones mas altas de manitol.

En el ejemplo J, el propilenglicol ha sido sustituido por una cantidad adicional de cloruro de sodio. Para este ejemplo, la eliminacion de propilenglicol afecta a Candida albicans y Staph Aureus. Sin embargo, la actividad de A. Niger no se ve afectada significativamente. La formulation cumple con los criterios de la USP y la Ph. Eur. B pero falla los criterios de la Ph. Eur. A.

En el ejemplo K, tanto el propilenglicol como el cloruro de sodio se sustituyen por manitol. Por lo tanto, la formulacion tiene una alta concentracion de manitol (4,6%). Una concentracion tan alta de manitol en acido borico al 0,3% proporciona una actividad significativamente aumentada de Policuaternio-1 contra candida albicans y staph aureus, sin embargo tiene una actividad relativamente pobre contra A. Niger. Por lo tanto, una alta concentracion de manitol por si solo no es tlpicamente suficiente para proporcionar conservacion de la Ph. Eur A o incluso la Ph. Eur. B.

En el ejemplo L, el cloruro de sodio se reemplaza con manitol adicional. Por lo tanto, la concentracion de manitol es del 2,3%. La formulacion tambien tiene propilenglicol al 0,75%. Cumple con la conservacion de la Ph. Eur. A. Sin embargo, su actividad contra A. Niger es ligeramente menor que la de los Ejemplos E con acido borico al 0,3%. Por lo tanto, se cree que la actividad contra A. Niger disminuye mas alla de una cierta concentracion de manitol en cuanto una mayor cantidad de acido borico forma un complejo. Por lo tanto, tlpicamente se prefiere mantener la concentracion de manitol por debajo de 1,5% p/v.

Con referencia al ejemplo D anterior, hay propilenglicol adicional en lugar de cloruro de sodio. Esta formulacion pasa la Ph. Eur A. y tiene buena actividad contra A. Niger. Por lo tanto, a diferencia del manitol, se cree que una mayor concentracion de propilenglicol no reduce tlpicamente la actividad microbiana ya que no forma complejos con acido borico en la misma forma.

Ejemplos M-P

La Tabla F proporciona las formulaciones M a P y los datos relacionados con esas formulaciones.

TABLA F

Ejemplos: M N O P

Travoprost: 0,002 0,002 0,004 0,002

HCO40: 0,1 0,1 0,1 0,1

Cloruro de Sodio: 0,66 0,60 0,46 0,35

Propilenglicol: Ninguno 0,25 0,5 0,75

Manitol: 0,3 0,3 0,3 0,3

Acido Borico: 0,3 0,3 0,3 0,3

Policuaternio-1: 0,001 0,001 0,001 0,001

Hidroxido de Sodio,: acido clorhldrico modificar pH a 6,8 modificar pH a 6,8 modificar pH a 6,8 modificar pH a 6,8

Agua Purificada: QS 100% QS 100% QS 100% QS 100%

Resistencia a la lagrimal |jl/ml: normalizacion del pH 7,4 6,8

S. Aureus: 6 Horas 2,0 2,0 1,8 3,0 3,2

: 24 3,0 3,0 3,0 4,2 4,9

: Horas

: 7 Dias 4,9 4,9 4,9 4,9

: 14 4,9 4,9 4,9 4,9

: Dias

: 28 todos 4,9 4,9 4,9 4,9

: Dias

Pseudomonas A: 6 Horas 2,0 5,0 4,8 3,5 5,0

: 24 3,0 5,0 5,0 4,8 5,0

: Horas

: 7 Dias 5,0 5,0 4,8 5,0

: 14 Dias 5,0 5,0 4,8 5,0

28: todos 5,0 5,0 4,8 5,0

Dias.

E. Coli: 6 Horas 2,0 2,3 2,8 4,4 4,5

: 24 horas 3,0 4,6 4,9 4,8 4,9

: 7 Dias 4,9 4,9 4,8 4,9

: 14 Dias 4,9 4,9 4,8 4,9

: 28 Dias. todos 4,9 4,9 4,8 4,9

Candida A.: 7 Dias 2,0 1,3 2,4 5,0 5,0

: 14 Dias NI 1,5 2,3 5,0 5,0

: 28 Dias NI 2,6 2,4 5,0 5,0

A. Niger: 7 Dias 2,0 3,1 3,7 3,0 3,7

: 14 Dias NI 3,7 3,7 3,1 3,7

: 28 Dias. NI 3,1 3,7 3,1 3,6

Los Ejemplos M a P muestran el efecto de la concentracion de propilenglicol. Los resultados muestran que propilenglicol al 0,25% mejora significativamente la conservacion contra Candida albicans. Propilenglicol al 0,5% mejora adicionalmente la conservacion contra Staph Aureus y Candida Albicans. Por lo tanto, tlpicamente se necesitan concentraciones de propilenglicol de 0,3% y superiores para producir los resultados deseados y se 5 prefieren tlpicamente concentraciones de propilenglicol de 0,5% y superiores.

Ejemplo Q

La Tabla G proporciona la formulacion Q y los datos relacionados con esa formulacion.

TABLA G

Examples: Q

Travoprost: 0,004

HCO40: 0,1

Cloruro de Sodio: 0,35

Propilenglicol: 0,75

Manitol: 0,3

Acido Borico: 0,3

Policuaternio-1: 0,001

Hidroxido de Sodio,: acido clorhldrico modificar pH a 7,4

Agua Purificada: QS 100%

S. Aureus: 6 Horas 2,0 4,9

: 24 Horas 3,0 4,9

: 7 Dias 4,9

: 14 Dias 4,9

: 28 Dias todos 4,9

Pseudomonas A: 6 Horas 2.0 5,0

: 24 Horas 3,0 5,0

: 7 Dias 5,0

: 14 Dias 5,0

: 28 Dias. Todos 5,0

E. Coli: 6 Horas 2,0 5,0

: 24 Horas 3,0 5,0

: 7 Dias 5,0

: 14 Dias 5,0

: 28 Dias. todos 5,0

Candida A.: 7 Dias 2,0 4,9

: 14 Dias NI 4,9

: 28 Dias. NI 4,9

A. Niger: 7 Dias 2,0 2,8

14 Dias: NI 3,4

28 Dias: NI 2,8

Como se menciono anteriormente, el Ejemplo E de la tabla D es un ejemplo representativo de esta invencion. Contiene menores concentraciones de acido borico (0,3%) y manitol (0,3%). Tiene la concentracion preferida de propilenglicol (0,75%). El ejemplo Q tiene la misma composicion, excepto que tiene un pH de 7,4 en lugar de pH de 5 6,8. La formulacion Q tambien cumple con la conservacion de la Ph. Eur A.

Ejemplos R-U

La Tabla H proporciona las formulaciones R-U y los datos relacionados con esas formulaciones.

TABLA H

Ejemplos: R S T U

Travoprost: Requisitos de la Ph. Eur. A. 0,004 0,004 0,004 0,004

Maleato de Timolol: 0,5 0,5 0,68 0,68

HCO40: 0,1 0,1 0,1 0,1

Cloruro de Sodio: 0,25 0,25 0,25 0,25

Propilenglicol: 0,75 0,75 0,75 0,75

Manitol: 0,3 0,3 0,3 0,3

Acido Borico: 0,3 0,3 0,3 0,3

Policuaternio-1: 0,001 0,001 0,001 0,001

Hidroxido de Sodio, acido clorhldrico: Ajustar pH a 6,2 Ajustar pH a 6,5 Ajustar pH a 6,8 Ajustar pH a 7,4

Agua Purificada: QS 100% QS 100% QS 100% QS 100%

Resistencia a la normalizacion del pH lagrimal pl/ml: 7,2

S. Aureus: 6 Horas 2,0 1,5 2,0 2,8 3,7

24 Horas: 3,0 2,4 3,0 4,2 5,0

7 Dias: 5,0 5,0 5,0 5,0

14 Dias: 5,0 5,0 5,0 5,0

28 Dias: todos 4,9 4,9 5,0 5,0

Pseudomonas A: 6 Horas 2,0 3,9 4,9 5,0 5,0

24 Horas: 3,0 4,9 4,9 5,0 5,0

7 Dias: 4,9 4,9 5,0 5,0

14 Dias: 4,9 4,9 5,0 5,0

28 Dias.: todos 4,9 4,9 5,0 5,0

E. Coli: 6 Horas 2,0 3,3 3,2 3,9 4,4

Ejemplos: R S T U

: 24 Horas 3,0 4,0 4,9 5,0 5,0

7 Dias: 4,9 4,9 5,0 5,0

14 Dias: 4,9 4,9 5,0 5,0

28 Dias.: todos 4,9 4,9 5,0 5,0

Candida A.: 7 Dias 2,0 4,8 4,8 3,8 4,4

14 Dias: NI 4,8 4,8 5,0 5,0

28 Dias: NI 4,8 4,8 5,0 5,0

A. Niger: 7 Dias 2,0 3,6 2,9 2,1 1,1

14 Dias: NI 3,1 3,1 2,0 1,7

28 Dias: NI 3,0 3,0 2,8 2,0

El ejemplo T es similar al ejemplo E excepto que contiene maleato de timolol y una menor concentracion de cloruro de sodio. La adicion de maleato de timolol, que tiene iones maleato multivalentes, tiene un efecto ligeramente adverso sobre el rendimiento del conservante. Sin embargo, cumple con la actividad de la Ph. Eur. A. Sin embargo, 5 las formulaciones (R y U) a pHs extremos de 6,2 y 7,4 cumplen con los criterios de la Ph. Eur. B, pero fallan los criterios de la Ph. Eur A para staph aureus y Aspergillus niger, respectivamente.

Claims

5

10

15

20

25

REIVINDICACIONES

1. Una composition oftalmica de dosis multiple, que comprende:

primer poliol, siendo el primer poliol manitol, en el que el primer poliol es al menos 0,25 pero menos de 1,5% p/v de la composition;

segundo poliol, siendo el segundo poliol propilenglicol en el que el segundo poliol es al menos 0,1 pero menos de 5% p/v de la composition;

borato, en el que el borato es al menos 0,25% p/v de la composition pero menos de 0,5% p/v de la composition;

conservante antimicrobiano en el que el conservante es al menos 0,0003 pero inferior a 0,003% p/v de la composition y en el que el conservante es un compuesto polimerico de amonio cuaternario;

travoprost; y

agua;

en el que el pH de la composition es desde 6,4 a 7,2.
2. Una composition segun la revindication 1, en la que la composition satisface la Ph. Eur. A, la Ph. Eur. B o ambas.
3. Una composition como en la revindication 1 o 2, en la que el conservante incluye policuaternio-1.
4. Una composition como en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la composition esta sustancialmente libre de cualquier agente que contenga cloro.
5. Una composition como en cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la composition esta sustancialmente libre de cualquier cloruro de benzalconio.
6. Una composition segun cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende ademas un tensioactivo.
7. Una composition como en la revindication 6, en la que el tensioactivo es HCO-40.
8. Una composition como en la revindication 6, en la que el HCO-40 es al menos 0,03 pero menos de 0,5% p/v de la composition.
9. Una composition como en cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que la resistencia proporcionada por la composition a la normalization del pH lagrimal despues de la instilacion en el ojo es inferior a 15 ml de 1M de NaOH/mL de composition, preferiblemente menos de 10 ml de 1 M de NaOH/mL de composition.
10. Una composition como en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que el segundo poliol es al menos 0,5 pero menos de 5% p/v de la composition.