CN104208016A

CN104208016A - 含有曲伏前列腺素的眼部制剂

Info

Publication number: CN104208016A
Application number: CN201310205737.2A
Authority: CN
Inventors: 周波
Original assignee: Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Current assignee: Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Priority date: 2013-05-29
Filing date: 2013-05-29
Publication date: 2014-12-17

Abstract

本发明涉及含有曲伏前列腺素的眼部制剂的组分和制备方法，当采用特定处方，调节PH值在特定范围内，可以使滴眼液中的曲伏前列素尽可能少的沉着在包材上，而采用聚乙烯类包材效果更好。

Description

含有曲伏前列腺素的眼部制剂

技术领域：

本发明涉及含有曲伏前列腺素的眼部制剂的组分和制备方法。

背景技术：

青光眼是我国的一个重要眼科疾病，目前前列素衍生物PGF2α在欧美国家已经成为处方量最大的治疗青光眼的一线药物。在我国市场上也是目前最新、最有效、市场销售量最大和增长最快的治疗青光眼的药物。

曲伏前列素（CAS：157283-68-6）能够强力降眼压、迅速使眼压达到稳态，具有稳定的24h眼压控制作用以及恒定持久的眼压控制作用，主要用于降低开角型青光眼或高眼压症患者升高的眼压，对使用其他降眼压药不耐受或疗效不佳（多次给药后不能达到目标眼压）的患者具有较好的作用。

曲伏前列素滴眼后0.5h达血药浓度峰值，2h后发挥降眼内压作用，在12h达最大作用。本药通过角膜吸收，能很快被角膜酯酶水解为具有生物活性的曲伏前列素游离酸。

曲伏前列素游离酸是一种选择性的FP前列腺类受体激动剂，是前列腺素F2α(PGF2α)类似物，为前列腺素F(FP)受体的高度选择性的完全激动剂。其分子结构中包含一个带有α－和ω－碳链的戊烯环，α－链末端的酯类有助于穿透角膜，在角膜基质层分解成游离酸，作为活性部分与FP受体相结合。据报道前列腺素类受体激动剂可通过增加葡萄膜巩膜通路房水外流的机制来降低眼压。至今尚未清楚其准确的作用机制。

2001年4月爱尔康公司的曲伏前列素滴眼液（Travatan）在美国批准上市，用于治疗开角型青光眼和高眼压症。

曲伏前列素原料药不溶于水，在常温下是一种无色或淡黄色的油状物，一般在-20℃下保存，在制备滴眼剂过程中，为了保证曲伏前列素形成滴眼液，技术人员研究出使用表面活性剂等方法使曲伏前列素与水互溶。

在专利名称为“前列腺素产品”（CN99800775）中公开了曲伏前列腺素等前列腺素类药物与表面活性剂形成水性组合物，在聚丙烯容器中可以稳定储存的技术方案；专利名称为“具有所需生物利用度的药物组合”（CN200980109291.5）公开了包含治疗剂和用于使治疗剂具有更高的生物利用度的相对低剂量的表面活性剂，该组合物特别希望作为眼用组合物，其中治疗剂是前列腺素、例如曲伏前列素，并且表面活性剂是植物油、蓖麻油，优选聚氧乙烯40氢化蓖麻油。

但是即使加入上述技术中的表面活性剂，曲伏前列素水性滴眼剂储存过程中仍然会发生含量明显下降的情况，该情况我们能通过实验发现是由于部分的部分曲伏前列素沉着包材上，造成在滴眼液中曲伏前列腺素的含量下降，这种下降与滴眼液所用的包装材质有关，也与滴眼液的处方有关。

发明内容：

通过研究，我们惊奇的发现，当采用特定处方，调节PH值在特定范围内，可以使滴眼液中的曲伏前列素尽可能少的沉着在包材上，而采用聚乙烯类包材效果更好。

一种眼部药物组合物，该组合物含有曲伏前列腺素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、氯化锌、硼酸盐、一种或多种多元醇和水，并且用无机碱调节PH值在5.3-5.5范围内。上述组合物由曲伏前列腺素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、氯化锌、硼酸盐、一种或多种多元醇和余量水组成，并且用无机碱调节PH值在5.3-5.5范围内。

上述组合物PH值优选为5.4。

上述组合物中的曲伏前列腺素的含量为0.002-0.01%，优选曲伏前列腺素的含量为0.004%。

上述组合物中的聚氧乙烯40氢化蓖麻油的含量为0.1~0.5%。

上述组合物中的氯化锌的含量为0.0005-0.0025%。

上述组合物中的硼酸盐为硼酸，硼酸的含量优选为0.2-2.0%。

上述组合物中的多元醇为任何在两个彼此不为反式构型的相邻碳原子上各具有至少一个羟基的化合物，并且溶于水，多元醇优选为糖类、糖醇类、糖酸类化合物，多元醇更优选为山梨醇、甘露醇、丙二醇、甘油、木糖醇中的一种或几种，多元醇更优选为山梨醇和丙二醇，多元醇更优选为甘露醇和丙二醇。

上述组合物中的一种或几种多元醇的含量为0.15-6%。

上述组合物中的一种或几种多元醇的含量优选为山梨醇的含量为0.05-0.25%，丙二醇的含量为0.1-1.0%。

上述组合物中的一种或几种多元醇的含量甘露醇的含量为0.5-5.0%，丙二醇的含量为0.1-1.0%。

上述组合物中的无机碱为钠和/或钾的盐，优选无机碱为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、醋酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾、醋酸钾中的一种或几种，更优选为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。

上述组合物，其特征在于包装材料为聚乙烯、聚丙烯、聚酯中的一种，聚乙烯的纯度不低于90%，聚丙烯的纯度不低于90%，聚酯为纯度不低于90%的聚对苯二甲酸乙二醇酯。

上述组合物，其特征在于包装材料为聚乙烯。

上组合物，其特征在于曲伏前列腺素的含量为0.004%，聚氧乙烯40氢化蓖麻油的含量为0.1-0.5%，山梨醇的含量为0.05-0.25%，氯化锌的含量为0.0005-0.0025%，丙二醇的含量为0.1-1.0%，硼酸的含量为0.2~2.0%，余量为水。

上述组合物，其特征在于曲伏前列腺素的含量为0.004%，聚氧乙烯40氢化蓖麻油的含量为0.1-0.5%，甘露醇的含量为0.5-5.0%，氯化锌的含量为0.0005-0.0025%，丙二醇的含量为0.1-1.0%，硼酸的含量为0.2~2.0%，余量为水。

本组合物的配制方法为：

（1）称取聚氧乙烯氢化蓖麻油、一种或几种多元醇，加部分的水溶解。

（2）称取处方量的曲伏前列素，加入到溶液（1）中，搅拌均匀。

（3）以部分的水溶解硼酸盐和氯化锌。

（4）合并溶液（2）和（3），以氢氧化钠溶液调节pH值，用水定容，过滤膜,分装。

本发明中滴眼液中各种成分的百分比均是重量体积比。

本发明中的“硼酸盐”包括硼酸、硼酸的一价金属盐及它们的组合。

具体实施方式

实施例中无机酸或无机碱的浓度单位为M，是指摩尔/升。

实施例1

按照下表中的配比通过以下步骤配制：

（1）称取聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇、山梨醇，加600ml的水溶解。

（2）称取处方量的0.04g曲伏前列素，加入到溶液（1）中，搅拌均匀。

（3）以300ml的水溶解硼酸和氯化锌。

（4）合并溶液（2）和（3），以1M氢氧化钠溶液调节pH值达到下表要求，用水定容至1000ml，过0.22μm的滤膜,分装。

实施例2

按照下表中的配比通过以下步骤配制：

（1）称取聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇、甘露醇，加600ml的水溶解。

（3）以300ml的水溶解硼酸和氯化锌。

实施例3

按照下表中的配比通过以下步骤配制：

（1）称取聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油、山梨醇或甘露醇，加600ml的水溶解。

（3）以300ml的水溶解硼酸和氯化锌。

实施例4

按照下表中的配比通过以下步骤配制：

（1）称取聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油（丙二醇）、木糖醇，加600ml的水溶解。

（3）以300ml的水溶解硼酸和氯化锌。

不同材质包装内壁残留实验

实验包材：

低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶（5ml，LDPE，博科林（天津）包装新技术有限公司）、聚丙烯药用滴眼剂瓶（5ml，PP，潜江东方医药包装有限公司）、聚对苯二甲酸乙二醇酯塑料滴眼剂瓶（5ml，PTE，雷盛德奎实业（深圳）有限公司），低硼硅玻璃安瓶（5ml，G，石家庄煊明包装玻璃制品有限公司）

药物（曲伏前列腺素）的测定方法：美国药典USP34中曲伏前列腺素的含量测定方法

实验方法：

将实施例、对照实施例中的药物测定药物含量后灌装入相应的包材内，按照相应的实施例、对照实施例分组，每组10瓶，药物在20℃，相对湿度50%的条件下静置保存半年后，将包材打开倒出滴眼液，并用实验室吸水纸将包材壁上的滴眼液吸取，之后用乙腈按照1ml/次，在氮气条件下快速洗涤包材壁3次，合并后测定乙腈中药物的量，并计算乙腈中药物的量占灌装前药物的量的百分比，该百分比用A表示。

对照组情况说明

对照实施例组中相关组号（前两位数字）的药物组成、除调节PH值外的制备方法与相应组号的实施例完全相同，调节PH值的方法可以使用1mol/L的氢氧化钠或盐酸溶液，例如对照实施例组号1-1-1至1-1-5采用的处方、制备方法与实施例1-1相同，仅是PH值不同。

对照实施例实验结果（n＝10，mean±SD）

实施例实验结果（n＝10，mean±SD）

上述实验证明经过一定时间储存，通过控制滴眼剂处方的PH值，适合滴眼剂的三种材质（PE、PP、PTE）制成的包材内壁药物吸附数值明显下降，尤其是令人惊讶的是使用PE材质的吸附波动较PP、PTE均小，对于产品生产更加有利。

Claims

1.一种眼部药物组合物，该组合物含有曲伏前列腺素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、氯化锌、硼酸盐、一种或多种多元醇和水，并且用无机碱调节PH值在5.3-5.5范围内。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于该组合物由曲伏前列腺素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、氯化锌、硼酸盐、一种或多种多元醇和余量水组成，并且用无机碱调节PH值在5.3-5.5范围内。

3.如权利要求1、2所述的组合物，其特征在于曲伏前列腺素的含量为0.004%。

4.如权利要求1、2所述的组合物，其特征在于聚氧乙烯40氢化蓖麻油的含量为0.1~0.5%。

5.如权利要求1、2所述的组合物，其特征在于氯化锌的含量为0.0005-0.0025%。

6.如权利要求1、2所述的组合物，其特征在于硼酸盐为硼酸。

7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于硼酸的含量为0.2-2.0%。

8.如权利要求1、2所述的组合物，其特征在于多元醇为任何在两个彼此不为反式构型的相邻碳原子上各具有至少一个羟基的化合物，并且溶于水。

9.如权利要求1、2所述的组合物，其特征在于一种或几种多元醇的含量为0.15-6%。

10.如权利要求1、2所述的组合物，其特征在于包装材料为聚乙烯、聚丙烯、聚酯中的一种。