JP2023054064A - クロルヘキシジンを含有する医薬組成物 - Google Patents

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直樹 松本
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Abstract

【課題】医薬組成物の防腐性を保つため、医薬組成物中のクロルヘキシジンの安定性を保つ手段を見出すこと。【解決手段】本発明によれば、エチレンオキサイドガス滅菌容器に入れられた、クロルヘキシジン又はその塩を含有する医薬組成物は、該医薬組成物中のクロルヘキシジン又はその塩の含有量の経時的低下が制御される。【選択図】なし

Description

本発明は、エチレンオキサイドガス（以下、ＥＯＧともいう。）滅菌された容器に入れられた、クロルヘキシジン又はその塩を含有する医薬組成物に関する。
医薬組成物の中でも特に点眼剤は、目に直接投与されるために、点眼時まで無菌状態を保たれることが厳しく求められている。そのため、点眼剤を製造する際には容器を無菌化する必要があり、ガンマ線滅菌、電子線滅菌、ＥＯＧ滅菌、過酸化水素水滅菌、高圧蒸気滅菌などの滅菌処理が行われている。
特許文献１には、分子内にフッ素原子を含有するプロスタグランジン誘導体を含有する医薬組成物をＥＯＧ滅菌された容器に入れることが記載されている。
さらに、開封後の微生物汚染を防ぐために、通常、点眼剤にはベンザルコニウム塩化物、クロルヘキシジン等の防腐剤が添加されている。しかしながら、医薬組成物中のクロルヘキシジン又はその塩の含有量が経時的に低下することは知られていなかった。
米国特許出願公開第２００８／０１３９６４８号明細書
本発明の課題は、医薬組成物中のクロルヘキシジン又はその塩の含有量の経時的低下を抑制し、長期的に防腐性を保ち安全な医薬組成物を提供することである。
本発明者らは、鋭意研究の結果、クロルヘキシジン又はその塩を含有する医薬組成物を電子線滅菌された容器に入れると、クロルヘキシジン又はその塩の含有量の経時的低下が起こることを見出だし、更にクロルヘキシジン又はその塩を含有する医薬組成物をエチレンオキサイドガス滅菌容器に入れると、熱や光によるクロルヘキシジン又はその塩の含有量の経時的低下を抑制できることを見出だして、本発明を完成させた。具体的に、本発明は以下を提供する。
（１）エチレンオキサイドガス滅菌容器に入れられた、クロルヘキシジン又はその塩を含有する医薬組成物。
（２）クロルヘキシジン又はその塩の含有量が、０．０００１～０．１％（ｗ／ｖ）である、（１）に記載の医薬組成物。
（３）エデト酸又はその塩をさらに含有する、（１）又は（２）に記載の医薬組成物。
（４）エデト酸又はその塩の含有量が、０．０００１～３％（ｗ／ｖ）である、（３）に記載の医薬組成物。
（５）ビマトプロスト、ラタノプロスト又はトラボプロストをさらに含有する、（１）～（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（６）ビマトプロストの含有量が、０．０１～０．０５％（ｗ／ｖ）である、（５）に記載の医薬組成物。
（７）ラタノプロスト又はトラボプロストの含有量が、０．００１～０．０１％（ｗ／ｖ）である、（５）に記載の医薬組成物。
（８）容器が、ポリエチレン製又はポリプロピレン製である、（１）～（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（９）エチレンオキサイドガス滅菌容器の残留エチレンオキサイド濃度が、０～１０ｐｐｍである、（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１０）点眼剤である（１）～（９）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１１）水溶液である、（１）～（１０）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１２）クロルヘキシジン又はその塩を含有する医薬組成物を、エチレンオキサイドガス滅菌容器に入れることによる、クロルヘキシジン又はその塩を安定化する方法。
（１３）容器をエチレンオキサイドガスで滅菌し、その中にクロルヘキシジン又はその塩を含有する医薬組成物を入れることを含む、医薬品を製造する方法。
（１４）容器をエチレンオキサイドガスで滅菌し、その中にクロルヘキシジン又はその塩を含有する医薬組成物を入れることで得られる、医薬品。
本発明は、更に以下にも関する。
（１５）クロルヘキシジン又はその塩を含有し、エチレンオキサイドガス滅菌容器に入れられた、眼疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物。
（１６）眼疾患の治療及び／又は予防における使用のための、クロルヘキシジン又はその塩を含有し、エチレンオキサイドガス滅菌容器に入れられた、医薬組成物。
（１７）眼疾患の治療及び／又は予防するための医薬の製造のための、クロルヘキシジン又はその塩を含有し、エチレンオキサイドガス滅菌容器に入れられた、医薬組成物の使用。
（１８）眼疾患の治療及び／又は予防する方法であって、クロルヘキシジン又はその塩を含有し、エチレンオキサイドガス滅菌容器に入れられた、医薬組成物を、それを必要とする対象に有効量投与することを含む、方法。
（１９）クロルヘキシジン又はその塩を含有する医薬組成物がエチレンオキサイドガス滅菌容器に入れられた、医薬用製品。
なお、前記（１）から（１９）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
本発明によれば、医薬組成物中のクロルヘキシジン又はその塩の含有量の経時的低下を抑制することができ、エチレンオキサイドガス滅菌容器に入れられたクロルヘキシジン又はその塩を含有する長期的に防腐性を保つ医薬組成物を提供することができる。また、本発明の医薬組成物は、細胞障害性が低く、医薬品として安全に使用することができる。
以下に、本発明について詳細に説明するが、本発明はこれに特に限定されない。
本発明の医薬組成物は、エチレンオキサイドガス滅菌容器に入れられた、クロルヘキシジン又はその塩を含有する医薬組成物である。
本発明の医薬組成物に含有されるクロルヘキシジンは、式（１）：
Figure 2023054064000001
で表される化合物であり、化学名1-[amino-[6-[amino-[amino-(4-chlorophenyl)amino-methylidene]amino-methylidene]aminohexylimino]methyl]imino-N-(4-chlorophenyl)-methanediamine等で表される化合物である。
本発明の医薬組成物に含有されるクロルヘキシジンは、クロルヘキシジンの塩であってもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限はない。クロルヘキシジンの塩としては無機酸との塩、有機酸との塩等が挙げられる。
無機酸との塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられ、塩酸塩が好ましい。
有機酸との塩の例としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられ、グルコン酸塩、酢酸塩が好ましい。
本発明の医薬組成物において、クロルヘキシジン及びその塩は、水和物又は溶媒和物の形態をとってもよい。
本発明の医薬組成物において、クロルヘキシジン又はその塩の含有量は、医薬として許容される量であれば、特に制限されないが、その下限が、例えば０．０００１％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０００５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０００７％（ｗ／ｖ）、更に好ましくは０．００１％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは０．００２％（ｗ／ｖ）であり、その上限が、例えば０．１％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．００７％（ｗ／ｖ）、更に好ましくは０．００６％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは０．００５％（ｗ／ｖ）である。さらに、それらの上限と下限は適宜組み合わせて使用することができる。例えば、下限の０．００２％（ｗ／ｖ）と上限の０．１％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．００７％（ｗ／ｖ）、０．００６％（ｗ／ｖ）及び０．００５％（ｗ／ｖ）を組み合わせて、０．００２～０．１％（ｗ／ｖ）、０．００２～０．０１％（ｗ／ｖ）、０．００２～０．００７％（ｗ／ｖ）、０．００２～０．００６％（ｗ／ｖ）、０．００２～０．００５％（ｗ／ｖ）のように範囲を設定することができる。より具体的には、本発明の医薬組成物において、クロルヘキシジン又はその塩の含有量は、例えば、０．０００１～０．１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５～０．０１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０００７～０．００７％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．００１～０．００６％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００２～０．００５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。なお、本発明の防腐剤が使用される医薬組成物においてクロルヘキシジンの塩が含有される場合、これらの値は塩の質量を基準にした含有量である。なお、「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の医薬組成物１００ｍＬ中に含まれる対象成分（ここでは、クロルヘキシジン）の質量（ｇ）を意味する。対象成分が界面活性剤等の添加剤等である場合も同様であり、またその塩や水和物が含有される場合は、これらの値は塩や水和物の質量を基準にした含有量である。
本発明の医薬組成物は、必要に応じて添加剤を含有することができる。添加剤の例としては、界面活性剤、緩衝化剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。
本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な界面活性剤を適宜配合することができ、例えばアニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤を配合することができる。
アニオン性界面活性剤の例としては、リン脂質等が挙げられ、リン脂質としてはレシチン等が挙げられる。
カチオン性界面活性剤の例としては、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルイミダゾリン、１－アシルアミノエチル－２－アルキルイミダゾリン、１－ヒドロキシルエチル－２－アルキルイミダゾリン等が挙げられる。
非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、ビタミンＥ ＴＰＧＳ等が挙げられる。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が好ましく、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０が最も好ましい。
本発明の医薬組成物に界面活性剤を配合する場合の界面活性剤の含有量は、界面活性剤の種類等により適宜調整することができるが、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２～２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な緩衝剤を配合することができる。緩衝剤の例としては、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε－アミノカプロン酸、トロメタモール等、或いはそれらの水和物が挙げられる。
リン酸塩の例としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、無水リン酸一水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム十二水和物、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、ホウ酸の塩としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられ、クエン酸塩の例としては、クエン酸一水和物、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩の例としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩の例としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられる。
本発明の医薬組成物に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類等により適宜調整することができるが、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２～２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な等張化剤を適宜配合することができる。等張化剤の例としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。イオン性等張化剤の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、塩化ナトリウムが好ましい。非イオン性等張化剤の例としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられ、マンニトールが好ましい。
本発明の医薬組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類等により適宜調整することができるが、０．０１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０５～８％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～７％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５～５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な安定化剤を適宜配合することができる。安定化剤の例としては、エデト酸又はその塩、クエン酸又はその塩が挙げられる。安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられ、エデト酸二ナトリウムが好ましく、エデト酸二ナトリウム二水和物が特に好ましい。
本発明の医薬組成物に安定化剤を配合する場合の安定化剤の含有量は、安定化剤の種類等により適宜調整することができるが、０．０００１～３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５～１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１～０．１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０１～０．０５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
本発明の医薬組成物には、クロルヘキシジン及びその塩のほか、医薬品の添加物として使用可能な防腐剤を適宜配合することができる。防腐剤の例としては、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。
本発明の医薬組成物に防腐剤を配合する場合の防腐剤の含有量は、防腐剤の種類等により適宜調整することができるが、０．０００１～３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５～２％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０００７～１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００１～０．１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な抗酸化剤を適宜配合することができる。抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。
本発明の医薬組成物に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤の含有量は、抗酸化剤の種類等により適宜調整することができるが、０．０００１～１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５～０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１～０．１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００１～０．０１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な粘稠化剤を適宜配合することができる。粘稠化剤の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
本発明の医薬組成物に粘稠化剤を配合する場合、その含有量は、粘稠化剤の種類等により適宜調整することができる。本発明の医薬組成物において、粘稠化剤の含有量は、その下限が、例えば０．００１％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００１５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．００５％（ｗ／ｖ）、更に好ましくは０．０１％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは０．１％（ｗ／ｖ）であり、最も好ましくは０．３％（ｗ／ｖ）であり、その上限が、例えば５％（ｗ／ｖ）、好ましくは４％（ｗ／ｖ）、より好ましくは３％（ｗ／ｖ）、更に好ましくは２％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは１％（ｗ／ｖ）であり、最も好ましくは０．９％（ｗ／ｖ）である。さらに、それらの上限と下限は適宜組み合わせて使用することができる。より具体的には、本発明の医薬組成物において、粘稠化剤の含有量は、例えば、０．００１～５％（ｗ／ｖ）であり、０．００１５～４％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５～３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１～２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１～１％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．３～０．９％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。本発明の医薬組成物は、粘稠化剤を含まなくてもよい。
本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能なｐＨ調整剤を適宜配合することができる。ｐＨ調整剤の例としては、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、塩酸、水酸化ナトリウム、クエン酸が好ましい。
本発明の医薬組成物のｐＨは、医薬として許容されるｐＨであれば特に制限はなく、４．０～８．５が好ましく、４．５～８．０がより好ましく、５．０～７．８がさらに好ましく、５．５～７．５が最も好ましい。
本発明の医薬組成物は、１つ又は複数の、好ましくは１～３つの、より好ましくは１つ又は２つの薬物を含有することができる。薬物の例としては、フルオロメトロン、ハイドロコルチゾン、トリアムシノロン、フルオシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等のステロイド、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト等のプロスタグランジン誘導体、シクロスポリン、シロリムス、ＦＫ５０６等の免疫抑制剤、オロパタジン、アゼラスチン等の抗アレルギー剤、インドメタシン、ブロムフェナク、ジクロフェナク等の非ステロイド性抗炎症剤、ドルゾラミド、ブリンゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害剤、チモロール、カルテオロール等のβ受容体遮断薬等が挙げられる。本発明の医薬組成物は、好ましくは眼科用の薬物、更に好ましくはプロスタグランジン誘導体、より更に好ましくはビマトプロスト、ラタノプロスト又はトラボプロストをさらに含有することができる。
本発明の医薬組成物に薬物を配合する場合、その含有量は、薬物の種類等により適宜調整することができるが、０．００００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１～３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００１～２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
本発明の医薬組成物は、エチレンオキサイドガス滅菌容器に入れられる。本発明の医薬組成物をエチレンオキサイドガス滅菌容器に入れた後、エチレンオキサイドガス滅菌容器は通常の方法で封をすることができる。
本発明の医薬組成物において、エチレンオキサイドガス滅菌容器は、エチレンオキサイドガスを用いて滅菌された容器であれば特に制限はなく、例えば点眼容器、好ましくはマルチドーズ型点眼容器が挙げられる。マルチドーズ型点眼容器とは複数回使用することを目的にキャップ等の開閉を自由に行えるようにした点眼容器である。逆流防止機能等の防腐効果を発揮するための特別な構造を有するＰＦＭＤ（Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ Ｆｒｅｅ Ｍｕｌｔｉ Ｄｏｓｅ）点眼容器に入れてもよい。点眼容器は１部材または複数の部材から形成されてもよく、１ピース型点眼容器、２ピース型点眼容器又は３ピース型点眼容器のいずれでもよい。なお、例えば、３ピース型点眼容器であれば、本発明の医薬組成物を保持する容器本体と中栓、キャップの３部材から形成されるし、またブロー成形と薬液充填を同時に行う一体成型型容器もその部材数に即して前記の点眼容器に含まれる。また、容器が複数の部材から形成される場合には、同一の素材による部材で形成されてもよく、異なる素材による部材で形成されてもよい。さらに、素材が部材の一部又は全部を構成し、またはコーティングしている場合であってもよい。容器は、市販されているか、又は公知の方法で製造されるものを使用できる。
本発明の医薬組成物において、エチレンオキサイドガス滅菌容器の素材には特に制限はなく、樹脂を使用することができ、例えばポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリプロピレン－ポリエチレンコポリマー、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリ塩化ビニル、アクリル樹脂、ポリスチレンなどが挙げられる。さらにポリエチレンは、その密度によって分類され、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、中密度ポリエチレン（ＭＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）等が挙げられる。好ましくは、ポリエチレン、ポリプロピレン、プロピレン－エチレンコポリマー、ポリエチレンテレフタレートなどが挙げられ、特に好ましくは、ポリプロピレン、プロピレン－エチレンコポリマーなどが挙げられる。ここで、プロピレン－エチレンコポリマーとは、エチレン成分を含有するプロピレン重合体であれば特に制限されないが、好ましくは、エチレン成分を１０モル％以下含有するプロピレン重合体である。
本発明において、エチレンオキサイドガス滅菌容器は、残留エチレンオキサイド濃度が、例えば、０～１０ｐｐｍであり、０～５ｐｐｍが好ましく、０～１ｐｐｍがより好ましく、０～０．５ｐｐｍ以下がさらに好ましく、検出されないのが最も好ましい。日本医療用プラスチック協会「医療用具の残留エチレンオキサイドの定量法」に従って測定することができる。
本発明において、エチレンオキサイドガス滅菌は、エチレンオキサイドガスを用いて容器を滅菌できれば特に制限はないが、例えば、所定の温度、所定の相対湿度の下、所定の時間、容器をエチレンオキサイドガスに曝すことによって、滅菌することができ、その後、必要に応じてエチレンオキサイドガスを除去するためにエアレーションを行うことができる。
本発明において、エチレンオキサイドガス滅菌で使用されるガスは、エチレンオキサイドガスのみであっても、二酸化炭素などとの混合ガスであっても良い。混合ガスを用いる場合のエチレンオキサイドガスとそのほかのガスの割合は、体積比で、例えば、５：９５～５０：５０であり、１０：９０～４０：６０が好ましく、１５：８５～３０：７０がより好ましく、２０：８０が最も好ましい。
本発明において、エチレンオキサイドガス滅菌の温度は、例えば、２０～８０℃、好ましくは３０～６０℃である。
本発明において、エチレンオキサイドガス滅菌の相対湿度は、例えば、２０～９０％、好ましくは３０～８０％である。
本発明において、エチレンオキサイドガス滅菌の時間は、例えば、１～１０時間、好ましくは２～５時間である。
本発明において、エチレンオキサイドガス滅菌後、エアレーションは必ずしも実施する必要はないが、エアレーションを実施する場合は、例えば、空気、窒素、アルゴン、二酸化炭素を使用することができ、エアレーション時間は、好ましくは８時間以上、より好ましくは１２時間以上、最も好ましくは２４時間以上である。
本発明の医薬組成物は室温にて保存する場合でも、クロルヘキシジン又はその塩が長期間安定に保たれるが、より低温で保存することにより、さらに長期間クロルヘキシジン又はその塩を安定に保つことができる。本願発明の医薬組成物を保存する場合、保存温度は－３０℃以上３０℃以下が好ましく、－２５℃以上２５℃以下がより好ましく、－１５℃以上１５℃以下がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物は、それが調製された時点に比較してある保管期間後に少なくとも６０％のクロルヘキシジン又はその塩の濃度を保持している場合（つまり、残存率が６０％以上である場合）、医薬的に安定な製剤であるといえる。本発明の医薬組成物は、医薬組成物の調製された時点のクロルヘキシジン又はその塩の量と比較して、ある保管期間後に、医薬組成物中のクロルヘキシジン又はその塩の濃度が、６０～１００％、好ましくは７０～９９．９％、より好ましくは８０～９９．８％、さらに好ましくは９０～９９．７％、特に好ましくは９５～９９．６、最も好ましくは９７～９９．５％で維持されている。
本発明の医薬組成物は、１週間～５年間、好ましくは１ヶ月～４年間、より好ましくは３ヶ月～３年間、最も好ましくは６ヶ月～２年間での保管期間にわたって安定である。
本発明の医薬組成物の剤形は、医薬品として使用可能なものであれば特に制限されないが、例えば、点眼剤であり、当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。
本発明の医薬組成物は、例えば、溶液のほか懸濁剤やエマルジョンであってもよく、溶媒又は分散媒は水であることが好ましく、水溶液であることが最も好ましい。
本発明は、エチレンオキサイドガス滅菌容器に入れられた、クロルヘキシジン又はその塩を含有する医薬組成物を含む、医薬用製品を提供する。また、本発明は、クロルヘキシジン又はその塩を含有する医薬組成物と、前記医薬組成物を入れたエチレンオキサイドガス滅菌容器とを含む、医薬用製品を提供する。また、本発明は、クロルヘキシジン又はその塩を含有する医薬組成物が、エチレンオキサイドガス滅菌容器に入れられた、医薬用製品を提供する。本発明の医薬用製品は、クロルヘキシジン又はその塩を含有する医薬組成物が、エチレンオキサイドガス滅菌容器に収容された状態にあるものである。医薬用製品は、眼科用製品、耳鼻咽喉科用製品、皮膚用製品であることが好ましく、眼科用製品であることがより好ましい。眼科用製品としては、例えば、点眼剤、注射剤、眼軟膏、挿入剤等の製品が挙げられる。
上記の本発明の医薬組成物の詳細な説明は、本発明のクロルヘキシジン又はその塩を安定化する方法、医薬品を製造する方法、医薬品、医薬組成物の使用、眼疾患の治療及び／又は予防する方法、並びに、医薬用製品にも適用される。
本発明のクロルヘキシジン又はその塩を安定化する方法は、クロルヘキシジン又はその塩を含有する医薬組成物を、エチレンオキサイドガス滅菌容器に入れることを含む。
本発明のクロルヘキシジン又はその塩を安定化する方法によれば、医薬組成物中のクロルヘキシジン又はその塩の安定性が保たれ、その含有量の低下が制御される。
本発明の医薬品を製造する方法する方法は、容器をエチレンオキサイドガスで滅菌し、その中にクロルヘキシジン又はその塩を含有する医薬組成物を入れることを含む。
以下に製剤例並びに安定性試験及び細胞障害性試験の結果を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
製剤例
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１ｍＬ中の含量である。
製剤例１
クエン酸ナトリウム一水和物 ０．２ｍｇ
クロルヘキシジングルコン酸塩 ０．０１ｍｇ
エデト酸二ナトリウム二水和物 ０．１ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ６．５
製剤例２
リン酸水素二ナトリウム十二水和物 ５ｍｇ
クロルヘキシジングルコン酸塩 ０．０３ｍｇ
Ｄ－マンニトール ３０ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ７．５
製剤例３
ビマトプロスト ３０ｍｇ
クエン酸ナトリウム一水和物 ０．２ｍｇ
クロルヘキシジングルコン酸塩 ０．０１ｍｇ
エデト酸二ナトリウム二水和物 ０．１ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ６．５
製剤例４
トラボプロスト ４ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム十二水和物 ５ｍｇ
クロルヘキシジングルコン酸塩 ０．０３ｍｇ
Ｄ－マンニトール ３０ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ７．５
なお、前記製剤例１及び２におけるクロルヘキシジン及び添加剤の種類や配合量、並びに、ｐＨを適宜調整し所望の組成物を得ることができる。
安定性試験
１．被験製剤の調製
ビマトプロスト０．０６ｇ、リン酸水素二ナトリウム十二水和物０．７１６ｇ、クエン酸一水和物０．０２８ｇ、エデト酸二ナトリウム二水和物０．０２ｇ、塩化ナトリウム１．６６ｇ、水で０．２％に希釈したクロルヘキシジングルコン酸塩液２ｍＬを水１８０ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム／希塩酸を加えてｐＨを調整した後に全量を２００ｍＬとし、実施例１の製剤を調製した。また、同様の方法により、実施例２～２６及び比較例１～５の製剤を調製した。
２．試験方法
・実施例
５ｍＬ用の樹脂製容器（ポリエチレン、東ソー製ペトロセン）にエチレンオキサイドガス滅菌処理（エチレンオキサイド／二酸化炭素濃度２０％／８０％（Ｖ／Ｖ）、温度４０℃、相対湿度５０％、３時間滅菌）を施した後、同容器に実施例１～２６の製剤５ｍＬを入れて、打栓をし、キャップを装栓した。温度；６０℃又は５０℃、湿度：成り行き、及び遮光下の条件、又は、温度：約２５℃、湿度：成り行き、及び１０００ｌｘ／ｈｒの条件で表２～７に記載した期間保存した後に、高速液体クロマトグラフィー法にて製剤中のクロルヘキシジンの濃度を測定し、保存開始時の濃度を基準（１００％）としてクロルヘキシジンの残存率を算出した。その結果を表１～７に示す。高速液体クロマトグラフィー法は、Ｗａｔｅｒｓ社製ＵＰＬＣを用いて、次の条件により測定した。カラム ＡＱＣＵＩＴＹ ＢＥＨ Ｃ１８ （１００ｍｍｘ２．１ｍｍ，粒子径１．７μｍ）を５０℃付近の一定温度に保ち、ｐＨ２．５のトリエチルアミン・過塩素酸溶液／アセトニトリルを約０．５ｍＬ毎分の流量でグラジエント機能により、アセトニトリルの割合を制御して測定を行った。
・比較例
比較例１～５の製剤につき、エチレンオキサイドガス滅菌処理を電子線滅菌処理（加速電圧４．０ＭＶ、電子流２０ｍＡ、１８ｋＧｙ）に変えた点を除いて、実施例１～２６と同様の操作でクロルヘキシジンの含有率を算出した。
３．試験結果及び考察
試験結果を表１～７に示す。
Figure 2023054064000002
Figure 2023054064000003
Figure 2023054064000004
Figure 2023054064000005
Figure 2023054064000006
Figure 2023054064000007
Figure 2023054064000008
表１～７から分かるように、エチレンオキサイドガス滅菌容器に入れられた実施例１～２６の製剤は、電子線照射滅菌された容器に入れられた比較例１～５の製剤より、熱及び光のいずれに対してもクロルヘキシジンの高い残存率を示した。以上の結果より、薬物の有無や種類によらず、クロルヘキシジン又はその塩を含有する医薬組成物をエチレンオキサイドガス滅菌容器に入れることで、該医薬組成物中のクロルヘキシジン又はその塩の熱及び光に対する安定性が保たれ、その含有量の低下が制御されることが分かった。
細胞障害性試験
１．被験製剤の調製
実施例１の製剤と同様の方法により、実施例２７～２９及び比較例６の製剤を調製した。
２．試験方法
ＳＶ４０不死化ヒト角膜上皮細胞（ＨＣＥ－Ｔ：理化学研究所 バイオリソースセンター、Ｃｅｌｌ Ｎｏ．：ＲＣＢ２２８０）を９６ウエルプレートに播種（１×１０４細胞／ウエル）し、１０％ＦＢＳ含有Ｄ－ＭＥＭ／Ｆ１２培地で２日間培養した。培地をＤＭＥＭ／Ｆ－１２、または実施例２７～２９、または比較例６の製剤に交換した後、前記角膜上皮細胞を３０分間または６０分間培養した。Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製、カタログ番号：Ｇ３５８０）を用いて、生細胞数（４９０ｎｍの吸光度に相当する）を測定した。ＤＭＥＭ／Ｆ－１２群に対する各実施例および比較例の吸光度値の百分率を算出し、細胞生存率（％）とした。
３．試験結果及び考察
試験結果を表８に示す。
Figure 2023054064000009
表８から分かるように、防腐剤としてクロルヘキシジンを含む実施例２７～２９の製剤は、ＳｏｆＺｉａ（登録商標）（ホウ酸、プロピレングリコール、Ｄ－ソルビトール、塩化亜鉛からなる防腐系）を含む比較例６の製剤より、はるかに高い細胞生存率を示した。以上の結果より、本発明の医薬組成物は細胞障害性が低く、医薬品として安全に使用することができることが分かった。

Claims (1)

  1. 本願明細書に記載の発明。
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