KR20200035047A

KR20200035047A - 클로르헥시딘을 함유하는 의약 조성물

Info

Publication number: KR20200035047A
Application number: KR1020207003889A
Authority: KR
Inventors: 신야 우메자키; 나오키 마츠모토
Original assignee: 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2017-08-03
Filing date: 2018-08-02
Publication date: 2020-04-01
Also published as: JP2023054064A; WO2019026992A1; JPWO2019026992A1

Abstract

의약 조성물의 방부성을 유지하기 위해, 의약 조성물 중의 클로르헥시딘의 안정성을 유지하는 수단을 발견하는 것.
본 발명에 따르면, 에틸렌옥사이드 가스 멸균 용기에 넣어진, 클로르헥시딘 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물은, 그 의약 조성물 중의 클로르헥시딘 또는 그 염의 함유량의 경시적 저하가 제어된다.

Description

클로르헥시딘을 함유하는 의약 조성물

본 발명은 에틸렌옥사이드 가스(이하, EOG라고도 함) 멸균된 용기에 넣어진, 클로르헥시딘 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

의약 조성물 중에서도 특히 점안제는, 눈에 직접 투여되기 때문에, 점안 시까지 무균 상태를 유지하는 것이 엄격하게 요구되고 있다. 그 때문에, 점안제를 제조할 때에는 용기를 무균화해야 하며, 감마선 멸균, 전자선 멸균, EOG 멸균, 과산화수소수 멸균, 고압 증기 멸균 등의 멸균 처리가 행해지고 있다.

특허문헌 1에는 분자 내에 불소 원자를 함유하는 프로스타글라딘 유도체를 함유하는 의약 조성물을 EOG 멸균된 용기에 넣은 것이 기재되어 있다.

또한, 개봉 후의 미생물 오염을 막기 위해, 통상, 점안제에는 벤잘코늄염화물, 클로르헥시딘 등의 방부제가 첨가되어 있다. 그러나, 의약 조성물 중의 클로르헥시딘 또는 그 염의 함유량이 경시적으로 저하하는 것은 알려져 있지 않았다.

특허문헌 1: 미국 특허 출원 공개 제2008/0139648호 명세서

본 발명의 과제는 의약 조성물 중의 클로르헥시딘 또는 그 염의 함유량의 경시적 저하를 억제하여, 장기적으로 방부성을 유지하여 안전한 의약 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 예의 연구의 결과, 클로르헥시딘 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물을 전자선 멸균된 용기에 넣으면, 클로르헥시딘 또는 그 염의 함유량의 경시적 저하가 일어나는 것을 발견하고, 또한 클로르헥시딘 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물을 에틸렌옥사이드 가스 멸균 용기에 넣으면, 열이나 빛에 의한 클로르헥시딘 또는 그 염의 함유량의 경시적 저하를 억제할 수 있는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다. 구체적으로, 본 발명은 이하를 제공한다.

(1) 에틸렌옥사이드 가스 멸균 용기에 넣어진, 클로르헥시딘 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물.

(2) 클로르헥시딘 또는 그 염의 함유량이 0.0001∼0.1％(w/v)인, (1)에 기재된 의약 조성물.

(3) 에데트산 또는 그 염을 더 함유하는, (1) 또는 (2)에 기재된 의약 조성물.

(4) 에데트산 또는 그 염의 함유량이 0.0001∼3％(w/v)인, (3)에 기재된 의약 조성물.

(5) 비마토프로스트, 라타노프로스트 또는 트라보프로스트를 더 함유하는, (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(6) 비마토프로스트의 함유량이 0.01∼0.05％(w/v)인, (5)에 기재된 의약 조성물.

(7) 라타노프로스트 또는 트라보프로스트의 함유량이 0.001∼0.01％(w/v)인, (5)에 기재된 의약 조성물.

(8) 용기가 폴리에틸렌제 또는 폴리프로필렌제인, (1)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(9) 에틸렌옥사이드 가스 멸균 용기의 잔류 에틸렌옥사이드 농도가 0∼10 ppm인, (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(10) 점안제인, (1)∼(9) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(11) 수용액인, (1)∼(10) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(12) 클로르헥시딘 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물을, 에틸렌옥사이드 가스 멸균 용기에 넣음으로써, 클로르헥시딘 또는 그 염을 안정화하는 방법.

(13) 용기를 에틸렌옥사이드 가스로 멸균하고, 그 중에 클로르헥시딘 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물을 넣는 것을 포함하는, 의약품을 제조하는 방법.

(14) 용기를 에틸렌옥사이드 가스로 멸균하고, 그 안에 클로르헥시딘 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물을 넣음으로써 얻어지는, 의약품.

본 발명은 또한 이하에도 관한 것이다.

(15) 클로르헥시딘 또는 그 염을 함유하고, 에틸렌옥사이드 가스 멸균 용기에 넣어진, 안질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물.

(16) 안질환의 치료 및/또는 예방에 있어서의 사용을 위한, 클로르헥시딘 또는 그 염을 함유하고 에틸렌옥사이드 가스 멸균 용기에 넣어진 의약 조성물.

(17) 안질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 클로르헥시딘 또는 그 염을 함유하고 에틸렌옥사이드 가스 멸균 용기에 넣어진 의약 조성물의 사용.

(18) 안질환을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 클로르헥시딘 또는 그 염을 함유하고 에틸렌옥사이드 가스 멸균 용기에 넣어진 의약 조성물을, 그것을 필요로 하는 대상에 유효량 투여하는 것을 포함하는 방법.

(19) 클로르헥시딘 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물이 에틸렌옥사이드 가스 멸균 용기에 넣어진, 의약용 제품.

또한, 상기 (1) 내지 (19)의 각 구성은, 임의로 2 이상을 선택하여 조합할 수 있다.

본 발명에 따르면, 의약 조성물 중의 클로르헥시딘 또는 그 염의 함유량의 경시적 저하를 억제할 수 있어, 에틸렌옥사이드 가스 멸균 용기에 넣어진 클로르헥시딘 또는 그 염을 함유하는 장기적으로 방부성을 유지하는 의약 조성물을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 의약 조성물은 세포 장해성이 낮아, 의약품으로서 안전하게 사용할 수 있다.

이하에, 본 발명에 대해서 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이것에 특별히 한정되지 않는다.

본 발명의 의약 조성물은 에틸렌옥사이드 가스 멸균 용기에 넣어진, 클로르헥시딘 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물이다.

본 발명의 의약 조성물에 함유되는 클로르헥시딘은, 식 (1):

로 나타내어지는 화합물이고, 화학명 1-[아미노-[6-[아미노-[아미노-(4-클로로페닐)아미노-메틸리덴]아미노-메틸리덴]아미노헥실이미노메틸]이미노-N-(4-클로로페닐)-메탄디아민 등으로 나타내어지는 화합물이다.

본 발명의 의약 조성물에 함유되는 클로르헥시딘은, 클로르헥시딘의 염이어도 좋고, 의약으로서 허용되는 염이면 특별히 제한은 없다. 클로르헥시딘의 염으로서는 무기산과의 염, 유기산과의 염 등을 들 수 있다.

무기산과의 염의 예로서는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 들 수 있고, 염산염이 바람직하다.

유기산과의 염의 예로서는, 아세트산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 알라닌, 젖산, 마뇨산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레인산, 몰식자산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아린산, 탄닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등과의 염을 들 수 있고, 글루콘산염, 아세트산염이 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물에 있어서, 클로르헥시딘 및 그 염은, 수화물 또는 용매화물의 형태를 취하여도 좋다.

본 발명의 의약 조성물에 있어서, 클로르헥시딘 또는 그 염의 함유량은, 의약으로서 허용되는 양이면, 특별히 제한되지 않지만, 그 하한이, 예컨대 0.0001％(w/v), 바람직하게는 0.0005％(w/v), 보다 바람직하게는 0.0007％(w/v), 더욱 바람직하게는 0.001％(w/v), 특히 바람직하게는 0.002％(w/v)이고, 그 상한이, 예컨대 0.1％(w/v), 바람직하게는 0.01％(w/v), 보다 바람직하게는 0.007％(w/v), 더욱 바람직하게는 0.006％(w/v), 특히 바람직하게는 0.005％(w/v)이다. 또한, 이들 상한과 하한은 적절하게 조합하여 사용할 수 있다. 예컨대, 하한의 0.002％(w/v)와 상한의 0.1％(w/v), 0.01％(w/v), 0.007％(w/v), 0.006％(w/v) 및 0.005％(w/v)를 조합하여, 0.002∼0.1％(w/v), 0.002∼0.01％(w/v), 0.002∼0.007％(w/v), 0.002∼0.006％(w/v), 0.002∼0.005％(w/v)와 같이 범위를 설정할 수 있다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 의약 조성물에 있어서, 클로르헥시딘 또는 그 염의 함유량은, 예컨대, 0.0001∼0.1％(w/v)가 바람직하고, 0.0005∼0.01％(w/v)가 보다 바람직하고, 0.0007∼0.007％(w/v)가 더욱 더 바람직하고, 0.001∼0.006％(w/v)가 특히 바람직하고, 0.002∼0.005％(w/v)가 가장 바람직하다. 또한, 본 발명의 방부제가 사용되는 의약 조성물에 있어서 클로르헥시딘의 염이 함유되는 경우, 이들 값은 염의 질량을 기준으로 한 함유량이다. 또한, 「％(w/v)」는, 본 발명의 의약 조성물 100 mL 중에 포함되는 대상 성분(여기서는, 클로르헥시딘)의 질량(g)을 의미한다. 대상 성분이 계면활성제 등의 첨가제 등인 경우도 동일하고, 또한 그 염이나 수화물이 함유되는 경우는, 이들 값은 염이나 수화물의 질량을 기준으로 한 함유량이다.

본 발명의 의약 조성물은, 필요에 따라 첨가제를 함유할 수 있다. 첨가제의 예로서는, 계면활성제, 완충화제, 등장화제, 안정화제, 방부제, 항산화제, 점조화제, pH 조정제 등을 들 수 있다.

본 발명의 의약 조성물에는, 의약품의 첨가물로서 사용가능한 계면활성제를 적절하게 배합할 수 있고, 예컨대 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제를 배합할 수 있다.

음이온성 계면활성제의 예로서는, 인지질 등을 들 수 있고, 인지질로서는 레시틴 등을 들 수 있다.

양이온성 계면활성제의 예로서는, 알킬아민염, 알킬아민폴리옥시에틸렌 부가물, 지방산트리에탄올아민모노에스테르염, 아실아미노에틸디에틸아민염, 지방산폴리아민 축합물, 알킬이미다졸린, 1-아실아미노에틸-2-알킬이미다졸린, 1-히드록실에틸-2-알킬이미다졸린 등을 들 수 있다.

비이온성 계면활성제의 예로서는, 폴리옥시에틸렌지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 폴리옥시에틸렌피마자유, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 자당지방산에스테르, 비타민 E TPGS 등을 들 수 있다. 폴리옥시에틸렌경화피마자유가 바람직하고, 폴리옥시에틸렌경화피마자유 40이 가장 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물에 계면활성제를 배합하는 경우의 계면활성제의 함유량은, 계면활성제의 종류 등에 따라 적절하게 조정할 수 있지만, 0.001∼10％(w/v)가 바람직하고, 0.01∼5％(w/v)가 보다 바람직하고, 0.1∼3％(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.2∼2％(w/v)가 가장 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물에는, 의약품의 첨가물로서 사용가능한 완충제를 배합할 수 있다. 완충제의 예로서는, 인산 또는 그 염, 붕산 또는 그 염, 시트르산 또는 그 염, 아세트산 또는 그 염, 탄산 또는 그 염, 타르타르산 또는 그 염, ε-아미노카프론산, 트로메타몰 등, 또는 이들의 수화물을 들 수 있다.

인산염의 예로서는, 인산나트륨, 인산2수소나트륨, 인산2수소나트륨1수화물, 무수인산1수소나트륨, 인산수소2나트륨, 인산수소2나트륨12수화물, 인산칼륨, 인산2수소칼륨, 인산수소2칼륨 등을 들 수 있고, 붕산의 염으로서는, 붕사, 붕산나트륨, 붕산칼륨 등을 들 수 있고, 시트르산염의 예로서는, 시트르산1수화물, 시트르산나트륨, 시트르산2나트륨 등을 들 수 있고, 아세트산염의 예로서는, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 등을 들 수 있고, 탄산염의 예로서는, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있고, 타르타르산염의 예로서는, 타르타르산나트륨, 타르타르산칼륨 등을 들 수 있다.

본 발명의 의약 조성물에 완충제를 배합하는 경우의 완충제의 함유량은, 완충제의 종류 등에 따라 적절하게 조정할 수 있지만, 0.001∼10％(w/v)가 바람직하고, 0.01∼5％(w/v)가 보다 바람직하고, 0.1∼3％(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.2∼2％(w/v)가 가장 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물에는, 의약품의 첨가물로서 사용가능한 등장화제를 적절하게 배합할 수 있다. 등장화제의 예로서는, 이온성 등장화제나 비이온성 등장화제 등을 들 수 있다. 이온성 등장화제의 예로서는, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘 등을 들 수 있고, 염화나트륨이 바람직하다. 비이온성 등장화제의 예로서는 글리세린, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 만니톨 등을 들 수 있고, 만니톨이 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물에 등장화제를 배합하는 경우의 등장화제의 함유량은, 등장화제의 종류 등에 따라 적절하게 조정할 수 있지만, 0.01∼10％(w/v)가 바람직하고, 0.05∼8％(w/v)가 보다 바람직하고, 0.1∼7％(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.5∼5％(w/v)가 가장 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물에는, 의약품의 첨가물로서 사용가능한 안정화제를 적절하게 배합할 수 있다. 안정화제의 예로서는, 에데트산 또는 그 염, 시트르산 또는 그 염을 들 수 있다. 안정화제의 예로서는, 에데트산, 에데트산1나트륨, 에데트산2나트륨, 에데트산4나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있고, 에데트산2나트륨이 바람직하고, 에데트산2나트륨2수화물이 특히 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물에 안정화제를 배합하는 경우의 안정화제의 함유량은, 안정화제의 종류 등에 따라 적절하게 조정할 수 있지만, 0.0001∼3％(w/v)가 바람직하고, 0.0005∼1％(w/v)가 보다 바람직하고, 0.001∼0.1％(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.01∼0.05％(w/v)가 가장 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물에는, 클로르헥시딘 및 그 염 외에, 의약품의 첨가물로서 사용가능한 방부제를 적절하게 배합할 수 있다. 방부제의 예로서는, 벤잘코늄브롬화물, 벤제토늄염화물, 소르빈산, 소르빈산칼륨, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필, 클로로부탄올 등을 들 수 있다.

본 발명의 의약 조성물에 방부제를 배합하는 경우의 방부제의 함유량은, 방부제의 종류 등에 따라 적절하게 조정할 수 있지만, 0.0001∼3％(w/v)가 바람직하고, 0.0005∼2％(w/v)가 보다 바람직하고, 0.0007∼1％(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.001∼0.1％(w/v)가 가장 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물에는, 의약품의 첨가물로서 사용가능한 항산화제를 적절하게 배합할 수 있다. 항산화제의 예로서는, 아스코르빈산, 토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 에리소르빈산나트륨, 몰식자산프로필, 아황산나트륨 등을 들 수 있다.

본 발명의 의약 조성물에 항산화제를 배합하는 경우의 항산화제의 함유량은, 항산화제의 종류 등에 따라 적절하게 조정할 수 있지만, 0.0001∼1％(w/v)가 바람직하고, 0.0005∼0.5％(w/v)가 보다 바람직하고, 0.01∼0.1％(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.001∼0.01％(w/v)가 가장 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물에는, 의약품의 첨가물로서 사용가능한 점조화제를 적절하게 배합할 수 있다. 점조화제의 예로서는, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트석시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 아세트산프탈산셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 카르복시비닐폴리머, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다.

본 발명의 의약 조성물에 점조화제를 배합하는 경우, 그 함유량은, 점조화제의 종류 등에 따라 적절하게 조정할 수 있다. 본 발명의 의약 조성물에 있어서, 점조화제의 함유량은, 그 하한이, 예컨대 0.001％(w/v), 바람직하게는 0.0015％(w/v), 보다 바람직하게는 0.005％(w/v), 더욱 바람직하게는 0.01％(w/v), 특히 바람직하게는 0.1％(w/v)이고, 가장 바람직하게는 0.3％(w/v)이고, 그 상한이, 예컨대 5％(w/v), 바람직하게는 4％(w/v), 보다 바람직하게는 3％(w/v), 더욱 바람직하게는 2％(w/v), 특히 바람직하게는 1％(w/v)이고, 가장 바람직하게는 0.9％(w/v)이다. 또한, 이들의 상한과 하한은 적절하게 조합하여 사용할 수 있다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 의약 조성물에 있어서, 점조화제의 함유량은, 예컨대, 0.001∼5％(w/v)이고, 0.0015∼4％(w/v)가 바람직하고, 0.005∼3％(w/v)가 보다 바람직하고, 0.01∼2％(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.1∼1％(w/v)가 특히 바람직하고, 0.3∼0.9％(w/v)가 가장 바람직하다. 본 발명의 의약 조성물은, 점조화제를 포함하지 않아도 좋다.

본 발명의 의약 조성물에는, 의약품의 첨가물로서 사용가능한 pH 조정제를 적절하게 배합할 수 있다. pH 조정제의 예로서는, 염산, 인산, 시트르산, 아세트산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있고, 염산, 수산화나트륨, 시트르산이 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물의 pH는, 의약으로서 허용되는 pH이면 특별히 제한은 없고, 4.0∼8.5가 바람직하고, 4.5∼8.0이 보다 바람직하고, 5.0∼7.8이 더욱 바람직하고, 5.5∼7.5가 가장 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물은, 하나 또는 복수의, 바람직하게는 1∼3개의, 보다 바람직하게는 하나 또는 2개의 약품을 함유할 수 있다. 약품의 예로서는, 플루오로메톨론, 하이드로코르티손, 트리암시놀론, 플루오시놀론, 덱사메타손, 베타메타손 등의 스테로이드, 이소프로필우노프로스톤, 라타노프로스트, 비마토프로스트, 트라보프로스트 등의 프로스타글라딘 유도체, 시클로스포린, 시롤리무스, FK506 등의 면역 억제제, 올로파타딘, 아젤라스틴 등의 항알레르기제, 인도메타신, 브롬페낙, 디클로페낙 등의 비스테로이드성 항염증제, 도르졸라미드, 브린졸라미드 등의 탄산 탈수 효소 저해제, 티몰롤, 카르테올롤 등의 β 수용체 차단약 등을 들 수 있다. 본 발명의 의약 조성물은, 바람직하게는 안과용의 약품, 더욱 바람직하게는 프로스타글라딘 유도체, 보다 더 바람직하게는 비마토프로스트, 라타노프로스트 또는 트라보프로스트를 더 함유할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물에 약품을 배합하는 경우, 그 함유량은, 약품의 종류 등에 따라 적절하게 조정할 수 있지만, 0.00001∼10％(w/v)가 바람직하고, 0.0005∼5％(w/v)가 보다 바람직하고, 0.001∼3％(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.001∼2％(w/v)가 가장 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물은, 에틸렌옥사이드 가스 멸균 용기에 넣어진다. 본 발명의 의약 조성물을 에틸렌옥사이드 가스 멸균 용기에 넣은 후, 에틸렌옥사이드 가스 멸균 용기는 통상의 방법으로 봉할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물에 있어서, 에틸렌옥사이드 가스 멸균 용기는, 에틸렌옥사이드 가스를 이용하여 멸균된 용기이면 특별히 제한은 없고, 예컨대 점안 용기, 바람직하게는 멀티도즈형 점안 용기를 들 수 있다. 멀티도즈형 점안 용기란 복수회 사용하는 것을 목적으로 캡 등의 개폐를 자유롭게 행할 수 있도록 한 점안 용기이다. 역류 방지 기능 등의 방부 효과를 발휘하기 위한 특별한 구조를 갖는 PFMD(Preservative Free Multi Dose) 점안 용기에 넣어도 좋다. 점안 용기는 1 부재 또는 복수의 부재로 형성되어도 좋고, 1 피스형 점안 용기, 2 피스형 점안 용기 또는 3 피스형 점안 용기 중 어느 것이어도 좋다. 또한, 예컨대, 3 피스형 점안 용기이면, 본 발명의 의약 조성물을 유지하는 용기 본체와 속마개, 캡의 3 부재로 형성되고, 또한 블로우 성형과 약액 충전을 동시에 행하는 일체 성형형 용기도 그 부재수에 의거하여 상기 점안 용기에 포함된다. 또한, 용기가 복수의 부재로부터 형성되는 경우에는, 동일 소재에 의한 부재로 형성되어도 좋고, 다른 소재에 의한 부재로 형성되어도 좋다. 또한, 소재가 부재의 일부 또는 전부를 구성하고, 또는 코팅하고 있는 경우여도 좋다. 용기는, 시판되고 있거나, 또는 공지의 방법으로 제조되는 것을 사용할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물에 있어서, 에틸렌옥사이드 가스 멸균 용기의 소재에는 특별히 제한은 없고, 수지를 사용할 수 있고, 예컨대 폴리에틸렌(PE), 폴리프로필렌(PP), 폴리프로필렌-폴리에틸렌 코폴리머, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET), 폴리부틸렌테레프탈레이트(PBT), 폴리염화비닐, 아크릴 수지, 폴리스티렌 등을 들 수 있다. 또한 폴리에틸렌은, 그 밀도에 따라 분류되며, 저밀도 폴리에틸렌(LDPE), 중밀도 폴리에틸렌(MDPE), 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 프로필렌-에틸렌 코폴리머, 폴리에틸렌테레프탈레이트 등을 들 수 있고, 특히 바람직하게는, 폴리프로필렌, 프로필렌-에틸렌 코폴리머 등을 들 수 있다. 여기서, 프로필렌-에틸렌 코폴리머란, 에틸렌 성분을 함유하는 프로필렌 중합체이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는, 에틸렌 성분을 10 몰％ 이하 함유하는 프로필렌 중합체이다.

본 발명에 있어서, 에틸렌옥사이드 가스 멸균 용기는, 잔류 에틸렌옥사이드 농도가, 예컨대, 0∼10 ppm이고, 0∼5 ppm이 바람직하고, 0∼1 ppm이 보다 바람직하고, 0∼0.5 ppm 이하가 더욱 바람직하고, 검출되지 않는 것이 가장 바람직하다. 일본 의료용 플라스틱 협회 「의료 용구의 잔류 에틸렌옥사이드의 정량법」에 따라 측정할 수 있다.

본 발명에 있어서, 에틸렌옥사이드 가스 멸균은, 에틸렌옥사이드 가스를 이용하여 용기를 멸균할 수 있으면 특별히 제한은 없지만, 예컨대, 소정의 온도, 소정의 상대 습도 하, 소정의 시간, 용기를 에틸렌옥사이드 가스에 노출시킴으로써, 멸균할 수 있고, 그 후, 필요에 따라 에틸렌옥사이드 가스를 제거하기 위해 에어레이션을 행할 수 있다.

본 발명에 있어서, 에틸렌옥사이드 가스 멸균에서 사용되는 가스는, 에틸렌옥사이드 가스만이어도, 이산화탄소 등과의 혼합 가스여도 좋다. 혼합 가스를 이용하는 경우의 에틸렌옥사이드 가스와 그 외의 가스의 비율은, 체적비로, 예컨대, 5:95∼50:50이고, 10:90∼40:60이 바람직하고, 15:85∼30:70이 보다 바람직하고, 20:80이 가장 바람직하다.

본 발명에 있어서, 에틸렌옥사이드 가스 멸균의 온도는, 예컨대, 20∼80℃, 바람직하게는 30∼60℃이다.

본 발명에 있어서, 에틸렌옥사이드 가스 멸균의 상대 습도는, 예컨대, 20∼90％, 바람직하게는 30∼80％이다.

본 발명에 있어서, 에틸렌옥사이드 가스 멸균의 시간은, 예컨대, 1∼10시간, 바람직하게는 2∼5시간이다.

본 발명에 있어서, 에틸렌옥사이드 가스 멸균 후, 에어레이션은 반드시 실시할 필요는 없지만, 에어레이션을 실시하는 경우는, 예컨대, 공기, 질소, 아르곤, 이산화탄소를 사용할 수 있고, 에어레이션 시간은, 바람직하게는 8시간 이상, 보다 바람직하게는 12시간 이상, 가장 바람직하게는 24시간 이상이다.

본 발명의 의약 조성물은 실온에서 보존하는 경우라도, 클로르헥시딘 또는 그 염이 장기간 안정적으로 유지되지만, 보다 저온에서 보존함으로써, 더욱 장기간 클로르헥시딘 또는 그 염을 안정적으로 유지할 수 있다. 본원 발명의 의약 조성물을 보존하는 경우, 보존 온도는 -30℃ 이상 30℃ 이하가 바람직하고, -25℃ 이상 25℃ 이하가 보다 바람직하고, -15℃ 이상 15℃ 이하가 더욱 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물은, 그것이 조제된 시점에 비교하여 어떤 보관 기간 후에 적어도 60％의 클로르헥시딘 또는 그 염의 농도를 유지하고 있는 경우(즉, 잔존율이 60％ 이상인 경우), 의약적으로 안정적인 제제라고 할 수 있다. 본 발명의 의약 조성물은, 의약 조성물의 조제된 시점의 클로르헥시딘 또는 그 염의 양과 비교하여, 어떤 보관 기간 후에, 의약 조성물 중의 클로르헥시딘 또는 그 염의 농도가, 60∼100％, 바람직하게는 70∼99.9％, 보다 바람직하게는 80∼99.8％, 더욱 바람직하게는 90∼99.7％, 특히 바람직하게는 95∼99.6, 가장 바람직하게는 97∼99.5％로 유지되고 있다.

본 발명의 의약 조성물은, 1주일∼5년간, 바람직하게는 1개월∼4년간, 보다 바람직하게는 3개월∼3년간, 가장 바람직하게는 6개월∼2년간에서의 보관 기간에 걸쳐 안정적이다.

본 발명의 의약 조성물의 제형은, 의약품으로서 사용가능한 것이면 특별히 제한되지 않지만, 예컨대, 점안제이고, 그 기술분야에 있어서의 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은, 예컨대, 용액 외에 현탁제나 에멀젼이어도 좋고, 용매 또는 분산매는 물인 것이 바람직하고, 수용액인 것이 가장 바람직하다.

본 발명은 에틸렌옥사이드 가스 멸균 용기에 넣어진, 클로르헥시딘 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물을 포함하는 의약용 제품을 제공한다. 또한, 본 발명은 클로르헥시딘 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물과, 상기 의약 조성물을 넣은 에틸렌옥사이드 가스 멸균 용기를 포함하는, 의약용 제품을 제공한다. 또한, 본 발명은 클로르헥시딘 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물이 에틸렌옥사이드 가스 멸균 용기에 넣어진, 의약용 제품을 제공한다. 본 발명의 의약용 제품은, 클로르헥시딘 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물이, 에틸렌옥사이드 가스 멸균 용기에 수용된 상태에 있는 것이다. 의약용 제품은, 안과용 제품, 이비인후과용 제품, 피부용 제품인 것이 바람직하고, 안과용 제품인 것이 보다 바람직하다. 안과용 제품으로서는, 예컨대, 점안제, 주사제, 안연고, 삽입제 등의 제품을 들 수 있다.

상기 본 발명의 의약 조성물의 상세한 설명은, 본 발명의 클로르헥시딘 또는 그 염을 안정화하는 방법, 의약품을 제조하는 방법, 의약품, 의약 조성물의 사용, 안질환의 치료 및/또는 예방하는 방법과, 의약용 제품에도 적용된다.

본 발명의 클로르헥시딘 또는 그 염을 안정화하는 방법은, 클로르헥시딘 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물을, 에틸렌옥사이드 가스 멸균 용기에 넣는 것을 포함한다.

본 발명의 클로르헥시딘 또는 그 염을 안정화하는 방법에 따르면, 의약 조성물 중의 클로르헥시딘 또는 그 염의 안정성이 유지되고, 그 함유량의 저하가 제어된다.

본 발명의 의약품을 제조하는 방법은, 용기를 에틸렌옥사이드 가스로 멸균하고, 그 안에 클로르헥시딘 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물을 넣는 것을 포함한다.

실시예

이하에 제제예와 안정성 시험 및 세포 장해성 시험의 결과를 나타내지만, 이들은 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.

제제예

이하에 본 발명의 대표적인 제제예를 나타낸다. 또한, 하기 제제예에 있어서 각 성분의 배합량은 제제 1 mL 중의 함량이다.

제제예 1

시트르산나트륨1수화물 0.2 ㎎

클로르헥시딘글루콘산염 0.01 ㎎

에데트산2나트륨2수화물 0.1 ㎎

희염산 적량

수산화나트륨 적량

정제수 적량

pH 6.5

제제예 2

인산수소2나트륨12수화물 5 ㎎

클로르헥시딘글루콘산염 0.03 ㎎

D-만니톨 30 ㎎

희염산 적량

수산화나트륨 적량

정제수 적량

pH 7.5

제제예 3

비마토프로스트 30 ㎎

시트르산나트륨1수화물 0.2 ㎎

클로르헥시딘글루콘산염 0.01 ㎎

에데트산2나트륨2수화물 0.1 ㎎

희염산 적량

수산화나트륨 적량

정제수 적량

pH 6.5

제제예 4

트라보프로스트 4 ㎎

인산수소2나트륨12수화물 5 ㎎

클로르헥시딘글루콘산염 0.03 ㎎

D-만니톨 30 ㎎

희염산 적량

수산화나트륨 적량

정제수 적량

pH 7.5

또한, 상기 제제예 1 및 2에 있어서의 클로르헥시딘 및 첨가제의 종류나 배합량과, pH를 적절하게 조정하여 원하는 조성물을 얻을 수 있다.

안정성 시험

1. 피험 제제의 조제

비마토프로스트 0.06 g, 인산수소2나트륨12수화물 0.716 g, 시트르산일수화물 0.028 g, 에데트산2나트륨2수화물 0.02 g, 염화나트륨 1.66 g, 물로 0.2％로 희석한 클로르헥시딘글루콘산염액 2 mL를 물 180 mL에 용해하고, 수산화나트륨/희염산을 부가하여 pH를 조정한 후에 전량을 200 mL로 하여, 실시예 1의 제제를 조제하였다. 또한, 동일한 방법에 따라, 실시예 2∼26 및 비교예 1∼5의 제제를 조제하였다.

2. 시험 방법

·실시예

5 mL용의 수지제 용기(폴리에틸렌, 도소 제조 페트로센)에 에틸렌옥사이드 가스 멸균 처리[에틸렌옥사이드/이산화탄소 농도 20％/80％(V/V), 온도 40℃, 상대 습도 50％, 3시간 멸균]를 실시한 후, 동용기에 실시예 1∼26의 제제 5 mL를 넣고, 타전을 하고, 캡을 장착하였다. 온도; 60℃ 또는 50℃, 습도: 형편에 따라, 및 차광 하의 조건, 또는, 온도: 약 25℃, 습도: 형편에 따라, 및 1000 lx/hr의 조건으로 표 2∼7에 기재한 기간 보존한 후에, 고속 액체 크로마토그래피법으로 제제 중의 클로르헥시딘의 농도를 측정하고, 보존 개시시의 농도를 기준(100％)으로 하여 클로르헥시딘의 잔존율을 산출하였다. 그 결과를 표 1∼7에 나타낸다. 고속 액체 크로마토그래피법은, Waters사 제조 UPLC를 이용하여, 다음의 조건에 따라 측정하였다. 컬럼 AQCUITY BEH C18(100 ㎜×2.1 ㎜, 입자경 1.7 ㎛)을 50℃ 부근의 일정 온도로 유지하고, pH 2.5의 트리에틸아민·과염소산 용액/아세토니트릴을 약 0.5 mL 매분의 유량으로 그래디언트 기능에 의해, 아세토니트릴의 비율을 제어하여 측정을 행하였다.

·비교예

비교예 1∼5의 제제에 대해서, 에틸렌옥사이드 가스 멸균 처리를 전자선 멸균 처리(가속 전압 4.0 ㎹, 전자류 20 ㎃, 18 k㏉)로 바꾼 점을 제외하고, 실시예 1∼26과 동일한 조작으로 클로르헥시딘의 함유율을 산출하였다.

3. 시험 결과 및 고찰

시험 결과를 표 1∼7에 나타낸다.

표 1∼7로부터 알 수 있듯이, 에틸렌옥사이드 가스 멸균 용기에 넣어진 실시예 1∼26의 제제는, 전자선 조사 멸균된 용기에 넣어진 비교예 1∼5의 제제보다, 열 및 빛의 어느 것에 대해서도 클로르헥시딘의 높은 잔존율을 나타내었다. 이상의 결과로부터, 약품의 유무나 종류에 따르지 않고, 클로르헥시딘 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물을 에틸렌옥사이드 가스 멸균 용기에 넣음으로써, 그 의약 조성물 중의 클로르헥시딘 또는 그 염의 열 및 빛에 대한 안정성이 유지되고, 그 함유량의 저하가 제어되는 것을 알았다.

세포 장해성 시험

1. 피험 제제의 조제

실시예 1의 제제와 동일한 방법에 따라, 실시예 27∼29 및 비교예 6의 제제를 조제하였다.

2. 시험 방법

SV40 불사화 인간 각막 상피 세포(HCE-T: 리카가쿠겐큐쇼 바이오리소스센터, Cell No.: RCB2280)를 96 웰 플레이트에 파종(1×10⁴ 세포/웰)하고, 10％ FBS 함유 D-MEM/F12 배지에서 2일간 배양하였다. 배지를 DMEM/F-12, 또는 실시예 27∼29, 또는 비교예 6의 제제로 교환한 후, 상기 각막 상피 세포를 30분간 또는 60분간 배양하였다. Cell Proliferation Assay Kit(Promega사 제조, 카탈로그 번호: G3580)를 이용하여, 생세포수(490 ㎚의 흡광도에 상당함)를 측정하였다. DMEM/F-12군에 대한 각 실시예 및 비교예의 흡광도값의 백분율을 산출하여, 세포 생존율(％)로 하였다.

3. 시험 결과 및 고찰

시험 결과를 표 8에 나타낸다.

표 8로부터 알 수 있듯이, 방부제로서 클로르헥시딘을 포함하는 실시예 27∼29의 제제는, SofZia(등록 상표)(붕산, 프로필렌글리콜, D-소르비톨, 염화아연을 포함하는 방부계)를 포함하는 비교예 6의 제제보다, 훨씬 높은 세포 생존율을 나타내었다. 이상의 결과로부터, 본 발명의 의약 조성물은 세포 장해성이 낮아, 의약품으로서 안전하게 사용할 수 있는 것을 알았다.

Claims

에틸렌옥사이드 가스 멸균 용기에 넣어진, 클로르헥시딘 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물.
제1항에 있어서, 클로르헥시딘 또는 그 염의 함유량이 0.0001∼0.1％(w/v)인 의약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 에데트산 또는 그 염을 더 함유하는 의약 조성물.
제3항에 있어서, 에데트산 또는 그 염의 함유량이 0.0001∼3％(w/v)인 의약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 비마토프로스트, 라타노프로스트 또는 트라보프로스트를 더 함유하는 의약 조성물.
제5항에 있어서, 비마토프로스트의 함유량이 0.01∼0.05％(w/v)인 의약 조성물.
제5항에 있어서, 라타노프로스트 또는 트라보프로스트의 함유량이 0.001∼0.01％(w/v)인 의약 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 용기가 폴리에틸렌제 또는 폴리프로필렌제인 의약 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 에틸렌옥사이드 가스 멸균 용기의 잔류 에틸렌옥사이드 농도가 0∼10 ppm인 의약 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 점안제인 의약 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 수용액인 의약 조성물.
클로르헥시딘 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물을, 에틸렌옥사이드 가스 멸균 용기에 넣음으로써, 클로르헥시딘 또는 그 염을 안정화하는 방법.
용기를 에틸렌옥사이드 가스로 멸균하고, 그 안에 클로르헥시딘 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물을 넣는 것을 포함하는, 의약품을 제조하는 방법.
클로르헥시딘 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물이 에틸렌옥사이드 가스 멸균 용기에 넣어진, 의약용 제품.