SK287641B6 - Farmaceutický prípravok na parenterálne podávanie so stabilizovaným pH a ampula s jeho obsahom - Google Patents
Farmaceutický prípravok na parenterálne podávanie so stabilizovaným pH a ampula s jeho obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK287641B6 SK287641B6 SK1598-2002A SK15982002A SK287641B6 SK 287641 B6 SK287641 B6 SK 287641B6 SK 15982002 A SK15982002 A SK 15982002A SK 287641 B6 SK287641 B6 SK 287641B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- concentration
- composition according
- methionine
- medroxyprogesterone acetate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Farmaceutický vodný suspenzovaný prípravok na parenterálne podávanie, ktorý má pH v rozsahu 3,0 až 8,0 a obsahuje (i) biologicky aktívnu steroidnú zlúčeninu vybranú z exemestánu, acetátu medroxyprogesterónu, cypionátu estradiolu a zmesi acetátu medroxyprogesterónu a cypionátu estradiolu, (ii) L-metionín v koncentrácii od 0,005 % hmotn./obj. do 5 % hmotn./obj. a (iii) pufer. Tiež je opísaná ampula s jeho obsahom s horným priestorom prekrytým vrstvou dusíka.
Description
Predložený vynález sa týka farmaceutického vodného suspenzného prípravku na parenterálne podávanie, ktorý má stabilizované pH. Tento prípravok obsahuje biologicky aktívnu zlúčeninu, napr. steroidnú zlúčeninu, so stabilizovaným pH.
Doterajší stav techniky
Farmaceutická suspenzia je hrubá disperzia, v ktorej sú v kvapalnom médiu dispergované nerozpustné pevné častice.
Suspenzie dodávajú pre farmáciu a lekárstvo nerozpustné a často nechutné látky vo forme, ktorá má príjemnú chuť tým, že poskytne vhodnú formu na aplikáciu dermatologických materiálov na kožu a niekedy do mukóznych membrám a na parenterálne podávanie nerozpustných liečiv. Farmaceutické suspenzie môžu byť klasifikované do troch skupín: zmesi podávané orálne, prípravky aplikované externe a injekčné prípravky.
Prijateľná suspenzia má niektoré požadované vlastnosti:
i) suspendovaný materiál by sa nemal rýchlo usádzať, ii) častice, ktoré sa usádzajú na dno nádoby, nesmú tvoriť tvrdý koláč, ale mali by byť ľahko redispergovateľné do jednoliatej zmesi, keď sa nádoba potrasie, a iii) suspenzia nesmie byť veľmi viskózna, aby voľne vytekala z ústia nádoby alebo aby pretekala ihlou injekčnej striekačky.
Je dôležité, aby vlastnosti dispergovanej fázy boli vybrané tak, aby sa vyrobila suspenzia, ktorá má optimálne fyzikálne, chemické a farmakologické vlastnosti. Distribúcia veľkosti častíc, špecifická plocha povrchu, inhibícia rastu kryštálov a zmeny polymorfnej formy sú zvlášť významné. Prípravok musí byť zabezpečený proti zmene počas skladovania, aby suspenzia nebola nepriaznivo ovplyvnená starnutím.
V oblasti injektovateľných prípravkov boli vo vedeckej a patentovej literatúre opísané a dávno známe vodné suspenzie na parenterálne podávanie. Parenterálne suspenzie sa často pripravujú tzv. prístupom s „kontrolovanou flokuláciou“, t. j. aplikáciou známych princípov chémie zostavovania prípravkov, preto sa vyrobia riedidlá, ktoré umožňujú vločkovanie a usádzanie liečiva, ale ktoré sa ľahko resuspendujú miernym potriasaním a zostávajú rovnomerne dispergované alebo suspendované v priebehu takej doby, ktorá je potrebná na terapeutické podávame. Konkrétne je známe, že jednou z hlavných ťažkostí pri zostavovaní parenterálnych vodných suspenzií steroidov je prekonanie ich hydrofóbnosti, ktorá výrazne znižuje zmáčateľnosť, suspendovateľnosť alebo resuspendovateľnosť účinnej zložky vo vodnom prostredí. Potrebné sú namáčacie aj suspendačné činidlá, aby sa získal príslušný prípravok účinnej zlúčeniny, ako je súčasné použitie ochranných činidiel. To je opísané napr. Nashom a spolupracovníkmi v USA patente č. 3 457 348, kde sa na získanie príslušnej stability prípravku ako základný excipiens používajú neiónové povrchovo aktívne činidlá (ako sú polysorbáty) a suspendačné činidlá (ako sú polyetylénglykoly).
Niekedy, dokonca v prítomnosti príslušných suspendačných a namáčacích činidiel, nie je suspenzia stabilná dlhý čas, preto je potrebné ju znova vytvoriť pred podávaním (pričom sa skladuje ako lyofilizovaný prípravok). To je opísané napr. Gellerom so spolupracovníkmi v USA patente č. 5 002 940, ktorý má veľký vplyv na cenu spôsobu výroby, pretože je potrebný ďalší postup sušenia zmrazovaním.
Aj keď možno získať zlepšenú fyzikálnu stabilitu suspenzií steroidných liečiv vo vode, ako je uvedené, použitím polyetylénglykolov a neiónových povrchovo aktívnych činidiel, stabilita niektorých chemických položiek, ako je príslušné zníženie pH, je to, s čím sa v priebehu ich vývoja stretávame.
V skutočnosti napr. polyetylénglykoly, aj polysorbáty, ak sú v roztoku, môžu podliehať degradácii, čo vedie k tvorbe kyslých častíc, ako je kyselina mravčia a kyselina octová.
Príklad tohto účinku zníženia pH je uvedený v tabuľke 1.
Tabuľka 1
PH typického riedidla na parenterálne vodné a suspenzné prípravky
Zloženie riedidla (dávka 13169/12-1A): 0,2 % metylparabénu, 0,02 % propylparabénu, 0,9 % chloridu sodného, 3 % PEG 4000, 0,3 % polysorbátu 80, q.s. hydroxidu sodného pre pH 6,5, doplniť deionizovanou vodou na 100 ml.
Podmienky skladovania_pH doba nula 6,46 dní pri 65 °C 3,43 dní pri 65 °C 3,16 mesiac pri 65 °C 3,32 mesiace pri 40 °C 3,24
Podmienky skladovania_pH mesiacov pri 40 °C 3,15 mesiace pri 25 °C 4,93
Zníženie pH nastáva v podmienkach urýchleného testovania, tak aj teploty miestnosti. Ak vezmeme do úvahy, že len po 6 mesiacoch pri teplote miestnosti došlo k relevantnému zníženiu o približne 1,5 jednotky pH, možno predpovedať veľmi nízke hodnoty pH (blízko 3 alebo pod 3) po dlhodobom skladovaní. Táto skutočnosť spôsobuje zníženú skladovateľnosť parenterálnej suspenzie vzhľadom na postupujúce okysľovanie prípravku. V dôsledku toho nemožno podávať prípravok napr. intramuskulámou alebo subkutánnou injekciou, pretože by došlo k výraznej bolesti u pacientov (na bezbolestné podávanie prípravku je potrebné, aby hodnota pH sa udržiavala nad hodnotou 3).
Tieto zmeny pH v priebehu skladovania možno minimalizovať príslušným pufrovaním prípravku. Na udržanie pH v špecifických a dopredu stanovených medziach je potrebné používať pufrujúce činidlá, ako sú soli anorganických kyselín v príslušných koncentráciách, aby nielen vykazovali, ale tiež si uchovávali svoju pufrujúcu schopnosť. Príklad pufrujúcich činidiel bežne používaných v parenterálnych prípravkoch a ich bežnú koncentráciu možno nájsť vo Pharmaceutical Dosage Form: Parenteral Medication, 1 diel, druhé vydanie, kapitola 5, str. 194, De Luca a Boylan, „Formulation of Small Volume Parenterals“, tabuľka 5: Commonly Used Additives in Parenteral Products.
Použitie solí anorganických kyselín ako pufrujúcich činidiel ponúka tomu, kto prostriedok zostavuje, výhody aj nevýhody. V skutočnosti, na dosiahnutie starostlivej regulácie pH prípravkov, pokiaľ ide o suspenzné prípravky, iónové častice majú naopak tendenciu destabilizovať prípravky so škodlivými vplyvmi na resuspendovateľnosť a na regulované vločkovanie prípravku. Preto musí byť minimalizované použitie pufrujúcich systémov na báze soli anorganickej kyseliny. V skutočnosti, ak sa hovorí o parenterálnej suspenzii, podľa Nasha (Parenteral suspensions, Bulletin of Parenteral Drug Association marec až apríl 1972, 26(2) „... nerozlíšené použitie solí a pufrov sa normálne obchádza za predpokladu, že chemická stabilita nie je problém, pretože zmeny v koncentrácii elektrolytu majú často významný vplyv na povrchový náboj absorbovaných častíc suspenzie“.
Ako relevantný príklad je v tabuľke 2 uvedené zníženie pH, vyskytujúce sa v parenterálnej vodnej suspenzii acetátu medroxyprogesterónu. Táto urýchlená štúdia stability ukazuje, že pH nepufrovaného prípravku významne znižuje hodnotu pH z počiatočnej hodnoty približne 6,5 na pH hodnotu 3 alebo menšiu ako 3. To tiež ukazuje, že ak sa na reguláciu pH pridá bežná koncentrácia (približne 1 %) fosforečnanového pufra, je pozorovaný škodlivý účinok na resuspendovateľnosť suspenzie a na možnosť jej použitia v injekčnej striekačke. V skutočnosti je potrebné pre resuspendovanie pufrovanej suspenzie po 1 mesiaci pri 55 °C zvýšená doba trepania v ruke pri porovnaní s nepufŕovanou suspenziou. Okrem toho po 2 mesiacoch pri 55 °C už nemôže byť pufrovaná suspenzia resuspendovaná vôbec ručným trepaním a ako dôsledok, nemôže byť podávaná. Naopak, ak sa použije nižšia a neobvyklá koncentrácia (približne 0,1 %) fosforečnanového pufra, nebol zistený žiadny relevantný účinok na resuspendovateľnosť suspenzie, ale súčasne sa nezíska podstatná regulácia pH.
Tabuľka 2
Štúdia pH, resuspendovateľnosti a injekčného použitia „pufrovaného“ v porovnaní so „samým osebe“ 20 % parenterálnym vodným suspenzným prípravkom acetátu medroxyprogesterónu
Zloženie suspenzie (dávka 13451/01-1): 20 % acetátu medroxyprogesterónu, 0,2 % myristylgamapikolínium-chloridu, 1,1 % síranu sodného, 2,03 % PEG 3350, hydroxid sodný q.s. pre pH 6,5 a deionizovaná (WFI) voda q.s. do 100 ml.
Dávka 13451/01-1
A: sám osebe | B:+ fosforečnanový pufer 0,1 % | C:fosforečnanový pufer 1 % | |||||||
pH | injek. | PH | resusp. | injek. | PH | resusp. | injek. | ||
čas 0 | 6,35 | R (T=7s) | MT | 6,71 | R (T= 8 s) | MT | 6,30 | R (T= 10 s) | MT |
1 mesiac /55 °C | 3,12 | R (T= 18 s) | MT | 3,67 | R (T= 29 s) | MT | 5,94 | R (T= 40 s) | MT |
2 mesiace /55 °C | 2,92 | R (T= 33 s) | MT | 3,28 | R (T= 24 s) | MT | 5,93 | NR | MT |
3 mesiace /55 °C | 2,83 | R (T=31 s) | MT | 3,15 | R (T= 32 s) | MT | 5,81 | NR (T= 40 s) | MT |
fosforečnanové pufre (M = moláme) | koncentrácia 0,1 % | koncentrácia 1 % |
monohydrogenfosforečnan | 69,4 mg/100 ml | 694 mg/100 ml |
sodný. 1 H2O | (0,005M) | (0,05M) |
(mol. hmotn. 137,99) | ||
dihydrogenfosforečnan | 58,8 mg/100 ml | 588 mg/100 ml |
sodný. 12 H2O | (0,0016M) | (0,016M) |
(mol. hmotn. 358,14) |
Resuspendovateľnosť: R znamená resuspendovateľný ručným trepaním; v zátvorkách: T=doba ručného trepania nutná na získanie homogénnej suspenzie (s=sek.) NR znamená neresuspendovateľný Injekčné použitie: MT znamená vyhovuje testu NP znamená neuskutočnené, lebo produkt nemôže byť resuspendovaný a preto nemôže byť homogénne odobratý a injekčné použitý
Podstata vynálezu
Pôvodcovia predloženého vynálezu prekvapivo zistili, že vhodné koncentrácie L-metionínu sú schopné regulovať pH farmaceutickej vodnej suspenzie biologicky účinnej zlúčeniny, zvlášť steroidnej zlúčeniny, minimalizovaním zvýšenia jej pH, a tiež zosilniť schopnosť regulovať pH pri nižších a neobvyklých koncentráciách konvenčných pufrujúcich činidiel so superaditívnym (synergickým) účinkom.
V skutočnosti je podstata predloženého vynálezu založená na zistení, že zachytávač kyslíka, ako je L-metionín, má nielen antioxidačné vlastnosti podobne ako antioxidačné tiolové deriváty, ale prekvapivo sa sám zúčastňuje regulácie pH.
Prvým predmetom predloženého vynálezu je farmaceutický vodný suspenzný prípravok na parenterálne podávanie, ktorý má pH v rozsahu 3,0 až 8,0 a obsahuje (i) biologicky aktívnu steroidnú zlúčeninu vybranú z exemestánu, acetátu medroxyprogesterónu, cypionátu estradiolu a zmesi acetátu medroxyprogesterónu a cypionátu estradiolu, (ii) L-metionín v koncentrácii od 0,005 % hmotn./obj. do 5 % hmotn./obj. a (iii) pufer.
Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu koncentrácia L-metionínu je od 0,01 % hmotn./obj. do 1 % hmotn./obj.
Ďalším predmetom vynálezu je ampula, ktorá obsahuje farmaceutický prípravok podľa predloženého vynálezu, pričom horný priestor je prekrytý vrstvou dusíka.
Pôvodcovia vynálezu tiež zistili, že L-metionín, okrem toho, že má aktivitu regulovať pH, synergickým (superaditívnym) účinkom tiež zosilňuje schopnosť konvenčného pufra regulovať pH.
Superaditívny (synergický) účinok je taký účinok regulovania pH, ktorý je väčší ako očakávaný, keď sa sčítajú experimentálne overené účinky regulovania pH pre jednotlivé činidlá.
To znamená, že do prostriedku môžu byť pridané neobvykle nízke koncentrácie konvenčných pufrujúcich činidiel bez akéhokoľvek rizika straty pufračnej kapacity a súčasne zhoršenia fyzikálne technologickej kvality parenterálnych suspenzií.
Ďalšia výhoda je daná skutočnosťou vzhľadom na to, že nie je potrebná žiadna relevantná koncentrácia pufrov, prostriedok sám má nízku alebo nemá žiadnu pufrovaciu schopnosť, a preto, ak je raz podaný, pH prípravku sa bude ľahko upravovať na fyziologickú hodnotu pufrujúcu schopnosti telesných kvapalín.
Zníženie kvality konvenčných pufrujúcich činidiel, ako sú soli anorganických kyselín, ako bolo uvedené, zlepšuje fyzikálnu stabilitu prostriedku, pretože iónové častice majú tendenciu destabilizovať prípravky so škodlivými účinkami na resuspendovateľnosť a na regulovanú flokuláciu prípravku.
Ďalším predmetom vynálezu je teda získať farmaceutický vodný suspenzný prípravok na parenterálne podávanie, ktorý má v podstate stabilizované pH a ktorý obsahuje biologicky aktívnu zlúčeninu, pufrujúce činidlo a L-metionín v takých koncentráciách, ktoré sú účinné na získanie superaditívneho účinku pri regulácii pH.
Predložený vynález tiež poskytuje kombinované použitie L-metionínu a konvenčného pufrujúceho činidla v takých koncentráciách, ktoré sú účinné na dosiahnutie superaditívneho účinku pri regulácii pH na prípravu farmaceutického vodného suspenzného prípravku, ktorý má v podstate stabilizované pH, na parenterálne podávanie biologicky aktívnej zlúčeniny.
Termín „pufrujúce činidlo“ znamená, že zahrnuje (pokiaľ nie je uvedené ináč) jediné pufrujúce činidlo, ale aj zmes dvoch alebo viacerých týchto činidiel.
Termín „v podstate stabilizované pH“ znamená, že pH prípravku zostáva v priebehu času v prijateľných medziach pre parenterálne podávanie podľa dobre známej praxe v oblasti techniky. To tiež znamená, že pH prípravku obsahujúceho L-metionín alebo kombináciou L-metionínu a pufrujúceho činidla v koncentráciách účinných na dosiahnutie superaditívneho účinku regulovania pH je udržiavané bližšie na pôvodnej hodnote ako pH prípravku „samého osebe“ (t. j. prípravku bez L-metionínu alebo kombinácie L-metionínu a pufrujúceho činidla).
Rozmedzie pH pre suspenzný prípravok podľa vynálezu je od pH 3,0 do pH 8,0, výhodne pH 3,0 až pH 7,5 a najvýhodnejšie pH 4,0 až pH 7,0.
Koncentrácia L-metionínu účinná na regulovanie pH, ak sa používa ako jediné činidlo regulujúce pH, sa môže pohybovať v rozmedzí od 0,005 % do 5 % hmotn./obj., výhodne od 0,01 % do 1,0 % hmotn./obj.
Koncentrácia L-metionínu účinná na regulovanie pH, ak sa používa ako kombinované činidlo regulujúce pH, sa môže pohybovať v podstate v rovnakom rozmedzí, ako je uvedené.
Vďaka vlastnostiam L-metionínu regulovať pH a superaditívnemu regulačnému účinku, ktorý sa získa použitím L-metionínu v kombinácii s konvenčným pufrujúcim činidlom, koncentrácia posledného môže byť znížená o 50 až 95 %. Konkrétne tak koncentrácia pufrujúceho činidla môže byť v rozmedzí od 5 % do 50 % bežnej koncentrácie pufŕa, výhodne od 5 do 25 %.
Bežné koncentrácie konvenčných pufŕujúcich činidiel používaných v parenterálnych prípravkoch možno nájsť v Pharmaceutical Dosage Form: Parenteral Medications, 1 diel, druhé vydanie, 5 kapitola, strana 194, De Luca a Boylan, „Formulation of Small Volume Parenterals“, tabuľka 5: Bežne používané prísady v parenterálnych produktoch.
Podľa uvedenej literatúry je bežná pufŕujúca koncentrácia pre soli kyseliny fosforečnej v rozmedzí od 0,8 do 2,0 % hmotn./obj. alebo hmotn./hmotn. Vďaka novo zistenému superaditívnemu účinku sú koncentrácie solí kyseliny fosforečnej prípravkov podľa vynálezu nižšie ako 0,4 %, výhodne nižšie ako 0,2 % hmotn./hmotn. alebo hmotn./obj.
Týmto spôsobom sa zlepší resuspendovateľnosť a regulovaná flokulácia farmaceutickej vodnej suspenzie.
Farmaceutická vodná suspenzia podľa tohto vynálezu môže ďalej obsahovať jedno alebo viac povrchovo aktívnych činidiel, suspendačných činidiel a/alebo zahusťujúcich činidiel.
Vhodnými povrchovo aktívnymi činidlami sú napríklad fosfolipidy (napr. lecitín), katiónové povrchovo aktívne činidlá (napr. myristylgamapikolínium-chlorid), aniónové povrchovo aktívne činidlá a neiónové povrchovo aktívne činidlá (napr. polysorbát 80).
Vhodnými suspendačnými a/alebo hustotu upravujúcimi činidlami sú napríklad polyvinylpyrolidónové zlúčeniny a polyetylénglykoly. Výhodnými príkladmi polyetylénglykolov sú tie, ktoré majú molekulovú hmotnosť od 300 do 6 000, napr. polyetyléngíykol 3 350 a polyetylénglykol 4 000. Výhodné polyvinylpyrolidónové zlúčeniny (PVP) podľa vynálezu sú tie, ktoré majú molekulovú hmotnosť od 7 000 do 54 000, napr. PVP K12, K17, K25 a K30, zvlášť K12 a K17, najvýhodnejším je PVP K17. Podľa výhodného uskutočnenia tohto vynálezu farmaceutický vodný suspenzný prípravok podľa vynálezu ďalej obsahuje vhodné množstvo PVP zlúčeniny, zvlášť K12 alebo K17, zvlášť K17.
Vhodnými zahusťujúcimi alebo viskozitu upravujúcimi činidlami sú napríklad dobre známe celulózové deriváty (napr. metylcelulóza, karboxymetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza), želatína a akácia, zvlášť metylcelulóza.
Prípravky podľa predloženého vynálezu môže tiež obsahovať činidlá tvoriace komplexy s kovmi, antioxidačné činidlá alebo zlúčeniny obsahujúce tiolovú skupinu a ochranné činidlá.
Vhodnými činidlami tvoriacimi komplexy s kovmi sú napríklad soli etyléndiamintetraoctovej kyseliny (napr. edetát dvoj sodný).
Vhodnými antioxidačnými činidlami sú napríklad deriváty kyseliny askorbovej (napr. kyselina askorbová, kyselina erytorbová a askorbát sodný), tiolové deriváty (napr. tioglycerol, cysteín, acetylcysteín, cysteín, ditioerytreitol, ditiotreitol a glutatión), tokoferoly, butylovaný hydroxyanizol, butylovaný hydroxytoluén, soli kyseliny sírovej (napr. síran sodný, hydrogénsiričitan sodný, acetónhydrogénsiričitan sodný, disiričitan sodný, síričitan sodný, sodná soľ sulfoxylátu formaldehydu a tiosíran sodný) a nordihydroguajárová kyselina.
Vhodnými ochrannými činidlami sú napríklad fenol, chlórbutanol, benzylalkohol, metylparabén, propylparabén, benzalkoniumchlorid a cetylpyridíniumchlorid.
Prípravky podľa predloženého vynálezu môžu ďalej obsahovať činidlá upravujúce tonicitu. Medzi vhodné činidlá upravujúce tonicitu patria napríklad chlorid sodný, síran sodný, dextróza, manitol a glycerol.
Prípravky podľa predloženého vynálezu môžu mať tiež dusíkový obal na vrchnej časti ampulky. Prípravky podľa predloženého vynálezu môžu ďalej zahrnovať premývanie pufŕa pre prípravok héliom, argónom alebo dusíkom.
Ak prípravok podľa vynálezu okrem L-metionínu obsahuje tiež pufŕujúce činidlá, medzi bežné pufŕy patria tie, ktoré sú odvodené napríklad od kyseliny octovej, akonitovej, citrónovej, glutarovej, mliečnej, jablčnej, jantárovej, fosforečnej a uhličitej, ako je známe v oblasti techniky. Typicky sa používajú alkalické soli alebo soli alkalických zemín uvedených kyselín. Výhodné sú fosforečnanové a citránové pufŕe, ako je kyselina fosforečná alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo kyselina citrónová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ. Výhodným pufrujúcim činidlom je fosforečnan sodný alebo citrán sodný, najvýhodnejší je fosforečnan sodný.
Farmaceutická vodná suspenzia podľa vynálezu je napr. pre intramuskulárne, subkutánne a intradermálne podávanie, výhodne pre intramuskulárne a subkutánne podávanie.
Biologicky aktívna zlúčenina podľa vynálezu znamená akúkoľvek zlúčeninu, ktorá po podaní cicavcovi, vrátane človeka, poskytuje terapeutický efekt. Výhodne znamená steroidnú biologicky aktívnu zlúčeninu.
Steroidná biologicky aktívna zlúčenina podľa vynálezu znamená steroidnú zlúčeninu samu osebe, alebo, ak je to vhodné, jej farmaceutický prijateľnú soľ, ako je známe v oblasti techniky, napríklad acetát medroxyprogesterónu, exemestán, cypionát estradiolu, acetát prednisolónu, cypionát oxabolónu, acetát clostebolu, cypionát testosterónu, výhodne acetát medroxyprogesterónu, cypionát estradiolu a exemestán alebo kombinácia dvoch alebo viacerých uvedených zlúčenín podľa oblasti techniky.
Koncentrácia acetátu medroxyprogesterónu v prípravku je v rozmedzí od 1 do 40 %, výhodne od 3 do 30 % hmotn/obj. Koncentrácia cypionátu estradiolu v prípravku môže byť v rozmedzí od 0,1 do 5 %, výhodne od 0,25 % do 2,5 % hmotn./obj.
Ak je účinnou zložkou farmaceutického prípravku podľa vynálezu kombinácia cypionátu estradiolu a acetátu medroxyprogesterónu, množstvo týchto zlúčenín, prítomných vo farmaceutickom prípravku, je v podstate zhodné, ako je uvedené.
Koncentrácia exemestánu v prípravku môže byť v rozmedzí od 1 do 25, výhodne od 5 do 20 % hmotn./obj.
Steroidná biologicky účinná zlúčenina existuje výhodne v zomletej alebo jemne zomletej forme podľa bežnej praxe v oblasti techniky.
Aktivita regulovania pH L-metionínom samotným alebo v kombinácii s konvenčným pufrom je ukázaná v nasledujúcich príkladoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Stabilizácia pH parenterálnej vodnej suspenzie Exemestánu (CAS: 6-metylénadrosta-l,4-dien-3,17-dion; iný názov: androsta-l,4-dien-3,17-dion-6-metylén) pôsobením L-metionínu.
Exemestán je ireversibilný inhibítor aromatázy, štruktúrne príbuzný steroidnému androstendiónu. Jeho molekula je náchylná na oxidáciu. Ak sa uskutočňuje pokusná štúdia pridaním rôznych antioxidačných činidiel k 10 % (hmotn.) exemestanovej parenterálnej vodnej suspenzii, prekvapivo bolo zistené, že L-metionín môže stabilizovať pH tejto suspenzie. Experimentálne údaje v tabuľke 3 jasne ukazujú, že v suspenznom prípravku obsahujúcom L-metionín je zníženie pH minimalizované pri porovnaní s prípravkom „samým osebe“ a že pridaním L-metionínu je pH suspenzia stabilizovaná na hodnotách nad pH 4,5 aj po dvoch mesiacoch skladovania pri 55 °C.
Najprekvapivejšie je, že z pridaných antioxidačných činidiel len metionín je účinný pre podstatnú reguláciu/stabilizáciu pH suspenzie (po dvoch mesiacoch skladovania pri 55 °C zníženie pH prípravku obsahujúceho kyselinu askorbovú a disíričitan sodný je v skutočnosti porovnateľné alebo horšie ako to, ktoré bolo zistené v prípravku „samom osebe“).
Preto jednoduchý antioxidačný účinok nemôže vysvetliť získaný výsledok a prítomnosť špecifického stabilizátora, ako je L-metionín, je potrebný preto, aby sa zabránilo dramatickému zníženiu pH a aby sa stabilizovala parenterálna vodná suspenzia.
Predložený vynález však nie je obmedzený nejakou zvláštnou teóriou presného mechanizmu tejto podstatnej stabilizácie pH, ale týka sa skutočnosti, že sa podstatná stabilizácia pH získava nekonvenčným spôsobom a toto sú jeho možné výhody.
Výhodou predloženého vynálezu je to, že pri pH týchto stabilizovaných parenterálnych vodných suspenzií sa v priebehu skladovania dramaticky neznižuje, ale naopak, udržiava sa blízko počiatočnej hodnoty (t. j. bližšie neutrálnemu) a teda tieto stabilizované suspenzie sa môžu bezpečne podávať bez toho, aby sa u pacientov objavovala významná bolesť.
Tabuľka 3
Štúdia pH pri 10 % (hmotn.) exemestanovom parenterálnom vodnom suspenznom prípravku obsahujúcom rôzne antioxidačné činidlá
Zloženie suspenzie (dávka 13833/11): 10 % exemestenu, 0,18 % metylparabénu, 0,02 % propylparabénu, 0,9 % chloridu sodného, 3,0 % PEG 4000, 0,2 % polysorbátu/80, hydroxid sodný q.s. pre pH 6,0 až 6,5 a deionizovaná voda q.s. do 100 ml.
A: sám osebe | B: + kyselina arkorbová | D: + disíričitan sodný | E: + L-metionín | |
čas nula | 6,02 | 6,40 | 6,47 | 6,00 |
1 mesiac | ||||
pri 55 °C | 4,28 | 4,20 | 2,30 | 4,86 |
2 mesiace | ||||
pri 55 °C | 4,03 | 4,18 | 2,50 | 4,74 |
Príklad 2
Stabilizácia pH a technologické kvality (resuspendovateľnosť a injektovateľnosť) parenterálnej vodnej suspenzie acetátu medroxyprogesterónu L-metionínom použitým samostatne alebo v kombinácii s nízkymi a nekonvenčnými koncentráciami fosforečnanového pufra.
Ako je uvedené v tabuľke 2, použitie konvenčných pufrujúcich činidiel, ako je fosforečnanový pufer v bežne účinných koncentráciách (približne 1 % hmotn.) pre stabilizovanie pH vodnej suspenzie acetátu medroxyprogesterónu má škodlivý účinok na technologickú kvalitu suspenzie, t. j. resuspendovateľnosť a injektovateľnosť.
V tomto príklade, v tabuľke 4 (tabuľky 4a a 4b) je zrejmé, že pH suspenzie rovnakého typu možno regulovať/stabilizovať použitím L-metionínu alebo kombináciou L-metionínu s nižšou a neobvyklou koncentráciou fosforečnanového pufra (približne 0,1 %). Pri použití L-metionínu v prípade dávky 13451/47-1 sa dosiahne podstatná stabilizácia pH.
Okrem toho, ak sa L-metionín používa v kombinácii s nízkou neobvyklou koncentráciou fosforečnanového pufra (0,1 % hmotn.), dosiahne sa synergický účinok.
V skutočnosti - ako je jasné v prípade dávky 13451/47-C, ak sa použije nezvyčajne nízka koncentrácia fosforečnanového pufra (0,1 %), nezíska sa žiadna podstatná stabilizácia pH v porovnaní s prípravkom „samým osebe“.
Naopak, ak sa použije rovnaká nezvyčajne nízka koncentrácia fosforečnanového pufra (0,1 %) v kombinácii s L-metionínom, ako je to v prípade dávky 13451/84-D, získa sa prekvapujúci superaditívny účinok pri regulácii/stabilizácii pH prípravku.
Okrem toho, ak sa použije L-metionín samostatne alebo v kombinácii s nízkym neobvyklým množstvom fosforečnanového pufra, neobjaví sa žiadny negatívny účinok na technologickú kvalitu suspenzie, čo umožňuje dosiahnuť suspenziu acetátu medroxyprogesterónu so stabilizovaným pH, s dobrou resuspendovateľnosťou a dobrými injektovateľnými vlastnosťami, ktoré sa v priebehu skladovania zachovávajú.
Naopak, ak sa pre stabilizáciu pH použije obvyklá účinná koncentrácia fosforečnanového pufra (1 %), ako je to v prípade dávky 13451/47-G, získa sa škodlivý účinok na fyzikálnu stabilitu prípravku.
Výhodou tohto vynálezu je to, že pH parenterálnych vodných suspenzií môže byť v podstate stabilizované bez použitia efektívnych obvyklých koncentrácií konvenčných pufrujúcich činidiel, t. j. typicky solí anorganických alebo organických kyselín, čím sa vyhneme niektorým podstatným nedostatkom, ako sú významné účinky spôsobené iónovými časticami a zvlášť viacerými väzbami iónov na povahu a stabilitu vločkových suspenzií bez škodlivých účinkov na resuspendovateľnosť a injektovateľnosť suspenzie.
Tabuľka 4
Štúdia pH, resuspendovateľnosti a injektovateľnosti 20 % (hmotn.) parenterálnej vodnej suspenzie acetátu medroxyprogesterónu (MPA) pripraveného vo forme prípravku s rôznym množstvom L-metionínu a fosforečnanových pufrov
Zloženie suspenzie 20 % acetátu medroxyprogesterónu, 0,1 alebo 0,25 % myristylgamapikolíniumchloridu (dávka 13451/84 alebo dávka 13451/47), 1,1 % síranu sodného, 2,03 % PEG 3350, q.s. hydroxidu sodného pre pH 6,5 a q.s. deionizovanej vody do 100 ml.
Tabuľka 4a
13451/47-A sám osebe | 13451/47-C 0,1 % fosforečnanu (0,0066M) | 13451/47-G 1 % fosforečnanu (0,066M) | 13451/47-1 0,5 % L-metionínu | |
PH | ||||
čas nula 65° C: | 6,07 | 6,35 | 6,33 | 6,11 |
10 dní 65° C: | 2,85 | 3,03 | - | 5,29 |
15 dní 65° C: | 2,82 | 2,97 | - | 5,13 |
1 mesiac | 2,88 | 3,06 | 5,13* | 4,76 |
*neresuspendovateľný ručným trepaním, pH merané po premiešaní suspenzie špachtľou.
Tabuľka 4b
13451/84-A sám osebe | 13451/84-B 0,1 % L-metionínu | 13451/84-C 0,25 % L-metionínu | 13451/84-D 0,1 % L-metionínu + 0,1 % fosforečnanu (0,0066M) | |
PH | ||||
čas nula 65° C: | 6,10 | 6,04 | 5,94 | 6,31 |
10 dní 65° C: | 3,00 | 4,49 | 5,28 | 5,92 |
15 dní 65° C: | 2,89 | 4,30 | 4,88 | 6,25 |
1 mesiac | 3,01 | 3,83 | 4,55 | 6,20 |
Resuspendovateľnosť °C: Všetky prípady boli resuspendovateľné a to za:
mesiac
15s 13s 15s 14s
Injekto vate ľnosť_
65° C: Všetky prípady vyhovovali testu mesiac
Fosforečnanové pufre
0,1 % %
hydrogénfosforečnan | ||
sodný. 1 HZO (mol.hmotn. 137,99) | 69,4 mg/100 ml | 694 mg/100 ml |
(0,005 M) | (0,05 M) | |
dihydrogénfosforečnan sodný. 12 H2O (mol.hmotn.3 58,14) | 58,8 mg/100 ml | 588 mg/100 ml |
(0,0016 M) | (0,016 M) |
Resuspendovateľnosť: v zátvorkách je uvedené doba ručného trepania, ktorá je potrebná na to, aby sa zís5 kala homogénna suspenzia (s znamená sekundy).
Príklad 3
Stabilizácia parenterálnej vodnej suspenzie acetátu medroxyprogesterónu a cypionátu estradiolu pomocou L-metionínu alebo v kombinácii s nekonvenčné nízkym množstvom fosforečnanového pufra
Cypionát estradiolu a acetát medroxyprogesterónu je estro-progestenová kombinácia, ktorá sa používa pri antikoncepcii. Tak cypionát estradiolu, ako acetát medroxyprogesterónu sú stabilné molekuly. Nie je opísaná žiadna degradácia, ak sa tieto dve účinné zložky pripravujú ako parenterálna vodná suspenzia. V skutočnosti nie sú vykazované žiadne zvláštne stabilizačné činidlá pre chemickú stabilizáciu týchto dvoch molekúl aktívnych prísad. Jedinou vecou pri rozpúšťam je ich hydrofóbnosť a preto potrebujú používať vhodné namáčacie/ suspendačné činidlá, aby sa získala resuspendovateľná a injektovateľná suspenzia. V pokuse, opísanom v tabuľke 5, sa zostavuje prípravok parenterálnej vodnej suspenzie s 1 % cypionátu estradiolu a 5 % acetátu medroxyprogesterónu, ktorý obsahuje vhodné namáčacie/suspendačné činidlá s rôznym množstvom L-metionínu a s kombináciami L-metionínu a nízkou a neobvyklou koncentráciou (0,1 %) fosforečnanového pufra. Zo získaných údajov nielen L-metionín „sám osebe“ je schopný zabrániť relevantnému zníženiu pH, ku ktorému dochádza v prípravku „samom osebe“, a udržiavať pH prípravku dobre nad 4,5 ešte 1 mesiac počas skladovania pri 65 °C, ale prekvapivé je to, že v prípade, ak sa používa v kombinácii s nižším a nekonvenčným množstvom fosforečnanového pufra (približne 0,1 % alebo 0,0066M), je pH stabilizované na hodnoty blízke hodnotám v čase nula. Okrem toho je stabilizačný účinok podobný tomu, ktorý sa získa bežnou účinnou koncentráciou (približne 1 % alebo 0,066M) fosforečnanového pufra.
Výhodou tohto vynálezu je, že pH istých parenterálnych vodných suspenzií sa môže stabilizovať bez pufrovania prípravku konvenčnými pufrujúcimi činidlami (t. j. soľami anorganických/organických kyselín) alebo bez bežne účinných koncentrácií konvenčných pufrujúcich činidiel.
Ako bolo uvedené, parenterálna vodná suspenzia so stabilizovaným pH získaná pomocou tohto vynálezu neobsahuje konvenčné pufrujúce činidlá alebo bežne účinné koncentrácie pufrujúcich činidiel. Ako dôsledok toho je ďalšia výhoda vynálezu, že takto získané parenterálne vodné suspenzie nemajú pufračnú kapacitu alebo významnú puftačnú kapacitu samy osebe a teda, keď sa podáva injekčné, hodnota pH produktu sa mô5 že ľahko upraviť na fyziologickú hodnotu pufračnou kapacitou tkanivových kvapalín.
Tabuľka 5
Štúdie pH parenterálnej vodnej suspenzie 1 % (hmotn.) cypionátu estradiolu (ECP) a 5 % (hmotn.) acetátu medroxyprogesterónu (MPA) pripravených s rôznym množstvom L-metionínu a fosforečnanových pufiov 10 Zloženie suspenzie: 5 % MPA, 0,1 % ECP, 0,18 % metylparabénu, 0,02 % propylparabénu, 0,856 % chloridu sodného, 2,856 % PEG 3350, 0,19 % polysorbátu, q.s. hydroxidu sodného pre pH 6,0 až 6,5 a q.s. deionizovanej vody do 100 ml.
dávka 13510/01-A | 13510/01-B | 13510/01-C | 13410/01-D | 13510/01-E | 13510/01-F |
sám osebe | L-metionín | L-metionín | L-metionín | fosforečnan | L-metionín |
0,5 % | 0,25 % | 0,1 % | 1 % (0,0066M) | 0,1 % + fosforečnan |
0,1 % (0,066M)
PH | |||||
čas nula 6,31 | 6,37 | 6,40 | 6,45 | 6,32 | 6,41 |
65 °C 10 dní 4,49 | 5,71 | 5,62 | 5,54 | 6,26 | 6,21 |
65 °C 15 dní 4,29 | 5,69 | 5,46 | 5,40 | 6,33 | 6,25 |
65 °C 1 mesiac 3,91 | 4,73 | 4,67 | 4,62 | 6,29 | 5,98 |
Fosforečnanové pufŕe (M znamená moláme)
0,1 % | 1 % | |
hydrogénfosforečnan sodný. 1 H2O | 69,4 mg/100 ml | 694 mg/100 ml |
(mol.hmotn. 137,99) | (0,005M) | (0,05M) |
dihydrogénfosforečnan sodný. 12 H2O | ||
(mol.hmotn. 358,14) | 58,8 mg/100 ml | 588 mg/100 ml |
(0,0016M) | (0,016M) |
Nasledujú príklady farmaceutických prípravkov podľa vynálezu, ktoré neobmedzujú samotný rozsah vynálezu.
Príklad A
Stabilizovaná parenterálna vodná suspenzia acetátu medroxyprogesterónu 20 Prípravok pozostáva z nasledujúcich zložiek (množstvá sú uvedené v % hmotn./obj.):
acetát medroxyprogesterónu (jemne zomletý) | 20% |
myristylgamapikolínium-chlorid | 0,085 % |
síran sodný | 1,1 % |
polyetylénglykol 3350 | 2,03 % |
polyvinylpyrolidon KÍ 7 | 0,25 % |
hydrát hydrogénfosforečnanu sodného | 0,0694 % |
dodekahydrát dihydrogénfosforečnanu sodného | 0,0588 % |
L-metionín | 0,150% |
hydroxid sodný alebo kyselina chlorovodíková | |
q.s. pre | pH 6,0 až 7,0 |
voda pre injekcie q.s. do | 100 ml |
Excipiens sa rozpustí vo vode pre injekcie. Získané riedidlo sa sterilizuje parnou sterilizáciou alebo sterilným filtrovaním. Do riedidla sa pridá sterilný jemne zomletý acetát medroxyprogesterónu a získaná suspenzia prejde vhodným homogenizátorom v aseptických podmienkach. Upraví sa pH. Homogénna suspenzia sa potom aseptický distribuuje do nádobiek na jedno použitie.
Získaný produkt má požadované vlastnosti na parenterálne použitie, dobre sa uchováva a má v podstate stabilizované pH.
Príklad B
Stabilizovaná parenterálna vodná suspenzia acetátu medroxyprogesterónu
Príprava pozostáva z nasledujúcich zložiek (množstvá sú uvedené v % hmotn./obj.):
acetát medroxyprogesterónu | 14% |
metylparabén | 0,18% |
propylpyrabén | 0,02 % |
chlorid sodný | 0,8 % |
polyetylénglykol 3350 | 2,875 % |
polysorbát 80 | 0,3 % |
polyvinylpyrolidon KÍ 7 | 0,5 % |
L-metionín | 0,15% |
hydrát hydrogénfosforečnanu sodného | 0,0694 % |
dodekahydrát dihydrogénfosforečnanu sodného | 0,0588 % |
hydroxid sodný alebo kyselina chlorovodíková | |
q.s. pre | pH 6,0 až 7,0 |
voda pre injekcie q.s. do | 100 ml |
Spôsob výroby zahrnuje prípravu sterilného riedidla, aseptické pridanie sterilného jemne zomletého ace- | |
tátu medroxyprogesterónu do riedidla a aseptické rozdelenie získanej homogénnej suspenzie do nádobiek m | |
jedno použitie. | |
Produkt má v podstate stabilizované pH, dobrú resuspendovateľnosť a môže byť podávaný injekčnou ih· | |
lou vhodnou pre subkutánne a intramuskulárne používanie. | |
Príklad C | |
Stabilizovaná parenterálna vodná suspenzia kombinácie acetátu medroxyprogesterónu a cypionátu estradiolu | |
Prípravok pozostáva z nasledujúcich zložiek (množstvá sú uvedené v | % hmotn./obj.): |
acetát medroxyprogesterónu (jemne zomletý) | 5% |
cypionát estradiolu (jemne zomletý) | 1,% |
metylparabén | 0,180% |
propylparabén | 0,020 % |
chlorid sodný | 0,800 % |
polyetylénglykol 3350 | 2,856 % |
polysorbát 80 | 0,190% |
polyvinylpyrolidon KÍ7 | 0,250 % |
L-metionín | 0,150% |
hydrát hydrogénfosforečnanu sodného | 0,0694 % |
dodekahydrát dihydrogénfosforečnanu sodného | 0,0588 % |
hydroxid sodný alebo kyselina chlorovodíková | |
q.s. pre | pH 6,0 až 7,0 |
voda pre injekcie q.s. do | 100 ml |
Parabény sa rozpustia vo vode pre injekcie, zohriatej na 70 až 90 °C. Parabénový roztok sa ochladí na teplotu miestnosti, pridajú a rozpustia sa zvyšné excipiens a pH sa upraví na požadované rozmedzie.
Do riedila sa vmieša jemne zomletý acetát medroxyprogesterónu a cypionát estradiolu a získaná disperzia sa homogenizuje tak dlho, pokiaľ sa nezíska jemná, injektovateľná suspenzia.
Na získanie steroidnej suspenzie, vhodnej pre parenterálne podávanie, sa použijú sterilné účinné liečivá a riedidlo, a získaná suspenzia sa aseptický rozdelí do nádobiek po jednej dávke.
Získaný produkt je ľahko resuspendovateľný, ľahko prechádza injekčnou ihlou, má v podstate stabilizované pH a je vhodný na intradermálne, subkutánne a intramuskulárne podávanie.
Príklad D Stabilizovaná parenterálna vodná suspenzia exemestanu | |
Prípravok pozostáva z nasledujúcich zložiek (množstva sú uvedené | v % hmotn./obj.): |
exemestan (jemne zomletý) | 10% |
metylparabén | 0,18% |
propylparabén | 0,02 % |
chlorid sodný | 0,83 % |
polyetylénglykol 4000 | 3,0 % |
polysorbát 80 | 0,2 % |
metylcelulóza | 0,15 % |
lecitín 0,5 %
L-metionín 0,1 % edetát dvoj sodný 0,05 % hydrát hydrogénfosforečnanu sodného 0,0694 % dodekahydrát dihydrogénfosforečnanu sodného 0,0588 % hydroxid sodný alebo kyselina chlorovodíková
q.s. pre pH 6,0 až 7,0 voda pre injekcie q.s. do_100 ml
Lecitín a metylcelulóza sa dispergujú približne v 20 % vody pre injekcie. Získaná disperzia sa autoklavuje. Ďalšia excipiens sa rozpustí vo zvyšných 80 % vody pre injekcie a získaný roztok sa sterilizuje sterilnou filtráciou. Tieto dva prípravky sa zmiešajú v aseptických podmienkach, upraví sa pH a pridá sa sterilný exemestan.
Získaná suspenzia sa nechá prejsť vhodným homogenizátorom tak dlho, pokiaľ sa nezíska jemná, injektovateľná suspenzia, ktorá sa aseptický distribuuje.
Tento produkt má požadované vlastnosti pre parenterálne použitie, dobre sa uchováva a má v podstate stabilizované pH.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (22)
1. Farmaceutický vodný suspenzný prípravok na parenterálne podávanie, ktorý má pH v rozsahu 3,0 až 8,0, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (i) biologicky aktívnu steroidnú zlúčeninu vybranú z exemestánu, acetátu medroxyprogesterónu, cypionátu estradiolu a zmesi acetátu medroxyprogesterónu a cypionátu estradiolu, (ii) L-metionín v koncentrácii od 0,005 % hmotn./obj. do 5 % hmotn./obj. a (iii) pufer.
2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia L-metionínu je od 0,01 % hmotn./obj. do 1 % hmotn./obj.
3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2,vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje suspenzné činidlo vybrané z polyvinylpyrolidónu a polyetylénglykolu a ich kombinácie.
4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že obsahuje polyetylénglykol s molekulovou hmotnosťou od 300 do 6 000.
5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3,vyznačujúci sa tým, že obsahuje polyvinylpyrolidón s molekulovou hmotnosťou od 7 000 do 54 000.
6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že polyvinylpyrolidón je PVP K12 alebo K17.
7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3,vyznačujúci sa tým, že polyvinylpyrolidón je PVP K17.
8. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že pufer je soľ kyseliny fosforečnej alebo soľ kyseliny citrónovej.
9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že pufer je soľ kyseliny fosforečnej v koncentrácii nižšej ako 0,4 % hmotn./obj.
10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že pufer je soľ kyseliny fosforečnej v koncentrácii nižšej ako 0,2 % hmotn./obj.
11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že je pufer fosforečnan sodný.
12. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, vyznačujúci sa tým, že jeho pH je v rozsahu 3,0 až 7,5.
13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že jeho pH je v rozsahu 4,0 až 7,0.
14. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa t ý m , že biologicky aktívna steroidná zlúčenina je v mletej alebo mikronizovanej forme.
15. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa t ý m , že biologicky aktívna steroidná zlúčenina je acetát medroxyprogesterónu a je prítomný v koncentrácii od 1 % hmotn./obj. do 40 % hmotn./obj.
16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že acetát medroxyprogesterónu je prítomný v koncentrácii od 3 % hmotn./obj. do 30 % hmotn./obj.
17. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa t ý m , že biologicky aktívna steroidná zlúčenina je cypionát estradiolu a je prítomný v koncentrácii od 0,1 % hmotn./obj. do 5 % hmotn./obj.
18. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že cypionát estradiolu je prítomný v koncentrácii od 0,25 % hmotn./obj. do 2,5 % hmotn./obj.
19. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa t ý m , že biologicky aktíva steroidná zlúčenina je zmes acetátu medroxyprogesterónu a cypionátu estradiolu,
5 kde acetát medroxyprogesterónu je prítomný v koncentrácii od približne 3 % hmotn./obj. do približne 30 % hmotn./obj. a cypionát estradiolu je prítomný v koncentrácii od približne 0,1 % hmotn./obj. do približne 5 % hmotn./obj.
20. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa tým, že biologicky aktívna steroidná zlúčenina je exemestán a je prítomný v koncentrácii od 1 %
10 hmotn./obj. do 25 % hmotn./obj.
21. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že exemestán je prítomný v koncentrácii od 5 % hmotn./obj. do 20 % hmotn./obj.
22. Ampula, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 21 s horným priestorom prekrytým vrstvou dusíka.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/571,395 US6495534B2 (en) | 2000-05-15 | 2000-05-15 | Stabilized aqueous suspensions for parenteral use |
PCT/EP2001/004643 WO2001087266A1 (en) | 2000-05-15 | 2001-04-25 | Stabilized aqueous suspensions for parenteral use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK15982002A3 SK15982002A3 (sk) | 2003-05-02 |
SK287641B6 true SK287641B6 (sk) | 2011-05-06 |
Family
ID=24283530
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1598-2002A SK287641B6 (sk) | 2000-05-15 | 2001-04-25 | Farmaceutický prípravok na parenterálne podávanie so stabilizovaným pH a ampula s jeho obsahom |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6495534B2 (sk) |
EP (1) | EP1282402B1 (sk) |
JP (1) | JP4205341B2 (sk) |
KR (1) | KR100828957B1 (sk) |
CN (1) | CN100473376C (sk) |
AR (3) | AR029924A1 (sk) |
AT (1) | ATE313316T1 (sk) |
AU (2) | AU6737101A (sk) |
BR (1) | BR0110841A (sk) |
CA (1) | CA2409059C (sk) |
CZ (1) | CZ303872B6 (sk) |
DE (1) | DE60116084T2 (sk) |
DK (1) | DK1282402T3 (sk) |
EA (1) | EA007682B1 (sk) |
EE (1) | EE05376B1 (sk) |
ES (1) | ES2254443T3 (sk) |
HK (1) | HK1054194B (sk) |
HU (1) | HU229800B1 (sk) |
IL (2) | IL152537A (sk) |
IN (1) | IN224279B (sk) |
MX (1) | MXPA02011195A (sk) |
NO (1) | NO332215B1 (sk) |
NZ (1) | NZ522324A (sk) |
PE (1) | PE20011322A1 (sk) |
PL (1) | PL203075B1 (sk) |
SI (1) | SI1282402T1 (sk) |
SK (1) | SK287641B6 (sk) |
TW (1) | TWI256310B (sk) |
WO (1) | WO2001087266A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200208738B (sk) |
Families Citing this family (61)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6495534B2 (en) * | 2000-05-15 | 2002-12-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | Stabilized aqueous suspensions for parenteral use |
US7482116B2 (en) | 2002-06-07 | 2009-01-27 | Dna Genotek Inc. | Compositions and methods for obtaining nucleic acids from sputum |
ES2273078T3 (es) | 2002-08-21 | 2007-05-01 | Pharmacia Corporation | Suspension farmaceutica inyectable en un vial con dos camaras. |
AU2003290647A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives |
DE602004015755D1 (de) * | 2003-03-31 | 2008-09-25 | Alza Corp | Nicht wässrige einphasige visköse vehikel und formulierungen die diese vehikel verwenden |
KR101288265B1 (ko) * | 2003-09-03 | 2013-07-26 | 미스콘 트레이딩 에스.에이. | 자궁 내막증의 치료 방법 |
US20050171167A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-08-04 | Haby Thomas A. | Process and formulation containing epothilones and analogs thereof |
US20050106214A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-05-19 | Guohua Chen | Excipients in drug delivery vehicles |
EP1796635A2 (en) * | 2004-09-14 | 2007-06-20 | Molecular Therapeutics, Inc. | D-methionine formulation with improved biopharmaceutical properties |
WO2006099121A2 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Elan Pharma International Limited | Formulations of a nanoparticulate finasteride, dutasteride and tamsulosin hydrochloride, and mixtures thereof |
US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
US20070154546A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Zhang Jack Y | Sustained release pharmaceutical compositions |
JP2009526858A (ja) * | 2006-02-15 | 2009-07-23 | ティカ レーケメデル アーベー | コルチコステロイド溶液を製造する方法 |
TW200806317A (en) * | 2006-03-20 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Methods for reducing protein aggregation |
JP5371180B2 (ja) * | 2006-06-15 | 2013-12-18 | 日立コンシューマエレクトロニクス株式会社 | 投写型映像表示装置 |
US7687516B2 (en) * | 2006-09-27 | 2010-03-30 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Alcohol free formulation of argatroban |
CA2669727C (en) * | 2006-09-27 | 2014-10-28 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Alcohol free formulation of argatroban |
US20100076019A1 (en) * | 2006-10-11 | 2010-03-25 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Alcohol free formulation of argatroban |
GB0625962D0 (en) * | 2006-12-23 | 2007-02-07 | Renovo Ltd | Medicaments and methods for wound healing |
WO2009026473A2 (en) * | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized therapeutic compositions and formulations |
US8287729B2 (en) * | 2008-04-28 | 2012-10-16 | California Polytechnic Corporation | Field water purification system |
GB0813628D0 (en) * | 2008-07-25 | 2008-09-03 | Arrow Int Ltd | Stable coated anti-cancer agent |
UY33103A (es) * | 2009-12-15 | 2011-07-29 | Techsphere S A De C V | Formulacion farmaceutica parenteral en suspension, de liberacion sostenida, en dosis baja y ultra baja, en terapia hormonal en el sindrome climaterico |
CN103890163B (zh) | 2011-06-19 | 2016-09-14 | 阿博根公司 | 用于样品采集的装置、溶液和方法 |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
EP3936133A1 (en) | 2011-11-23 | 2022-01-12 | TherapeuticsMD, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
UA74095U (ru) * | 2012-07-20 | 2012-10-10 | Николай Иванович Гуменюк | Препарат для лечения туберкулеза |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
WO2015042163A1 (en) * | 2013-09-17 | 2015-03-26 | Terapio Corporation | Methods of preventing or treating mucositis using rlip76 |
CN104706578B (zh) * | 2013-12-14 | 2019-04-23 | 天津金耀集团有限公司 | 一种醋酸甲泼尼龙混悬注射液组合物的制备方法 |
CA2947767A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US9265396B1 (en) | 2015-03-16 | 2016-02-23 | Irobot Corporation | Autonomous floor cleaning with removable pad |
US9907449B2 (en) | 2015-03-16 | 2018-03-06 | Irobot Corporation | Autonomous floor cleaning with a removable pad |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
US11135154B2 (en) | 2016-03-02 | 2021-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Medroxyprogesterone acetate injectable compositions and methods of use |
BR112018070199A2 (pt) | 2016-04-01 | 2019-01-29 | Therapeuticsmd Inc | composição farmacêutica de hormônio esteroide |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
CA3022834A1 (en) * | 2016-05-06 | 2017-11-09 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Fulvestrant formulations and methods of their use |
US11590077B2 (en) * | 2016-05-06 | 2023-02-28 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Fulvestrant formulations and methods of their use |
BR112020004553A2 (pt) * | 2017-09-07 | 2020-09-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | composições injetáveis de acetato de medroxiprogesterona e métodos de uso |
WO2019048906A1 (en) * | 2017-09-07 | 2019-03-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | INJECTABLE COMPOSITIONS OF MEDROXYPROGESTERONE ACETATE AND METHODS OF USE |
EP3706719A1 (en) * | 2017-11-08 | 2020-09-16 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Fulvestrant formulations and methods of their use |
CA3086022A1 (en) * | 2018-01-11 | 2019-07-18 | Meritage Pharma, Inc. | Stable corticosteroid compositions |
EP3846777A1 (en) | 2018-09-07 | 2021-07-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Medroxyprogesterone acetate injectable compositions and methods of use |
US10544923B1 (en) | 2018-11-06 | 2020-01-28 | Verifone, Inc. | Devices and methods for optical-based tamper detection using variable light characteristics |
KR20210118065A (ko) | 2018-11-20 | 2021-09-29 | 스펙트럼 솔루션즈 엘엘씨 | 밀봉 캡 및 밸브를 포함하는 샘플 수집 시스템 |
IT201900002857A1 (it) | 2019-02-27 | 2020-08-27 | Ntc S R L | Procedimento di riempimento di contenitori con una polvere |
US11701094B2 (en) | 2019-06-20 | 2023-07-18 | Spectrum Solutions L.L.C. | Sample collection system including valve and plug assemblies |
CA3167217A1 (en) | 2020-01-13 | 2021-07-22 | Durect Corporation | Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods |
US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
TW202239408A (zh) * | 2021-01-29 | 2022-10-16 | 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 | 包含二苯基吡𠯤衍生物的醫藥組成物 |
US20240237929A1 (en) * | 2021-05-19 | 2024-07-18 | Acies Medical Llc | Point-of-use calibration system for iron ion detection system |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2861920A (en) * | 1954-05-04 | 1958-11-25 | Upjohn Co | Therapeutic suspensions of steroids containing pvp and/or pva |
JPS5831210B2 (ja) * | 1973-04-09 | 1983-07-05 | 武田薬品工業株式会社 | アンテイナスイセイケンダクエキノセイゾウホウ |
US4038389A (en) * | 1975-05-07 | 1977-07-26 | The Upjohn Company | Medroxyprogesterone acetate compositions |
US4154820A (en) * | 1976-02-23 | 1979-05-15 | Akzona Incorporated | Compositions containing alkali metal sulfate salts of conjugated estrogens and antioxidants as stabilizers |
JP2577744B2 (ja) | 1986-07-18 | 1997-02-05 | 中外製薬株式会社 | 安定な顆粒球コロニ−刺激因子含有製剤 |
US5208261A (en) * | 1989-12-06 | 1993-05-04 | Akzo N.V. | Stabilized solutions of psychotropic agents |
ATE99943T1 (de) | 1989-12-06 | 1994-01-15 | Akzo Nv | Psychotropische wirkstoffe enthaltende stabilisierte loesungen. |
JPH0597671A (ja) | 1991-10-04 | 1993-04-20 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 注射用凍結乾燥製剤 |
CA2120197A1 (en) | 1993-04-02 | 1994-10-03 | Kenji Endo | Stable aqueous dispersions containing liposomes |
JP3862295B2 (ja) * | 1993-09-30 | 2006-12-27 | 独立行政法人理化学研究所 | 抗肥満剤 |
US5540930A (en) * | 1993-10-25 | 1996-07-30 | Pharmos Corporation | Suspension of loteprednol etabonate for ear, eye, or nose treatment |
JP3543144B2 (ja) | 1995-03-11 | 2004-07-14 | 国際試薬株式会社 | 臨床検査用製剤 |
US5780431A (en) | 1996-09-20 | 1998-07-14 | Neurobiological Technologies, Inc. | Pharmaceutical formulations of corticotropin releasing factor having improved stability in liquid form |
KR100408229B1 (ko) | 1996-10-04 | 2003-12-01 | 암겐 인코포레이티드 | Mpl 리간드를 함유하는 제약학적 조성물 |
US5773432A (en) * | 1996-10-30 | 1998-06-30 | Schering Aktiengesellschaft | Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a) |
US5880116A (en) * | 1996-12-13 | 1999-03-09 | Neurocal International | Use of celastrol to treat alzheimer's disease |
JP3748970B2 (ja) | 1997-01-31 | 2006-02-22 | 電気化学工業株式会社 | ヒアルロン酸ナトリウム含有水溶液 |
KR100508227B1 (ko) | 1997-03-14 | 2006-03-23 | 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 | 로테프레드놀에타보네이트수성현탁액 |
WO1999015193A1 (de) * | 1997-09-23 | 1999-04-01 | Rentschler Biotechnologie Gmbh & Co. Kg | FLÜSSIGE INTERFERON-β-FORMULIERUNGEN |
US5968918A (en) * | 1997-10-17 | 1999-10-19 | Kanda; Iwao | Method for the prevention of coronary artery spasm |
US5972921A (en) * | 1997-12-12 | 1999-10-26 | Hormos Medical Oy Ltd. | Use of an aromatase inhibitor in the treatment of decreased androgen to estrogen ratio and detrusor urethral sphincter dyssynergia in men |
WO1999051237A1 (en) | 1998-04-02 | 1999-10-14 | Akzo Nobel N.V. | Oral liquid antidepressant solution |
WO2001024814A1 (en) | 1999-10-04 | 2001-04-12 | Chiron Corporation | Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions |
US6495534B2 (en) * | 2000-05-15 | 2002-12-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | Stabilized aqueous suspensions for parenteral use |
-
2000
- 2000-05-15 US US09/571,395 patent/US6495534B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-04-25 PL PL365793A patent/PL203075B1/pl unknown
- 2001-04-25 AU AU6737101A patent/AU6737101A/xx active Pending
- 2001-04-25 IN IN1996CH2002 patent/IN224279B/en unknown
- 2001-04-25 WO PCT/EP2001/004643 patent/WO2001087266A1/en active IP Right Grant
- 2001-04-25 KR KR1020027015431A patent/KR100828957B1/ko active IP Right Grant
- 2001-04-25 CN CNB018095895A patent/CN100473376C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-25 SI SI200130485T patent/SI1282402T1/sl unknown
- 2001-04-25 DE DE60116084T patent/DE60116084T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-25 CA CA002409059A patent/CA2409059C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-25 EP EP01945040A patent/EP1282402B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-25 JP JP2001583735A patent/JP4205341B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-25 EE EEP200200631A patent/EE05376B1/xx unknown
- 2001-04-25 SK SK1598-2002A patent/SK287641B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-25 BR BR0110841-7A patent/BR0110841A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-25 CZ CZ20023750A patent/CZ303872B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-25 AU AU2001267371A patent/AU2001267371B2/en not_active Expired
- 2001-04-25 AT AT01945040T patent/ATE313316T1/de active
- 2001-04-25 ES ES01945040T patent/ES2254443T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-25 HU HU0302021A patent/HU229800B1/hu unknown
- 2001-04-25 DK DK01945040T patent/DK1282402T3/da active
- 2001-04-25 IL IL152537A patent/IL152537A/en active IP Right Grant
- 2001-04-25 MX MXPA02011195A patent/MXPA02011195A/es active IP Right Grant
- 2001-04-25 EA EA200201208A patent/EA007682B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-25 NZ NZ522324A patent/NZ522324A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 TW TW090111029A patent/TWI256310B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-14 PE PE2001000431A patent/PE20011322A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-14 AR ARP010102268A patent/AR029924A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-08-21 US US10/225,320 patent/US20030114430A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-10 US US10/267,690 patent/US20030130245A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-29 ZA ZA200208738A patent/ZA200208738B/xx unknown
- 2002-11-13 NO NO20025431A patent/NO332215B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-11 HK HK03106493.6A patent/HK1054194B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-21 IL IL16588804A patent/IL165888A0/xx unknown
-
2014
- 2014-12-18 AR ARP140104760A patent/AR098830A2/es unknown
-
2018
- 2018-05-14 AR ARP180101264A patent/AR111695A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6495534B2 (en) | Stabilized aqueous suspensions for parenteral use | |
AU2001267371A1 (en) | Stabilized aqueous suspensions for parenteral use | |
KR101053780B1 (ko) | 도세탁셀을 함유하는 단일액상의 안정한 약제학적 조성물 | |
US20240091198A1 (en) | Aqueous composition comprising dantrolene | |
AU2003281154A1 (en) | Injectable depot formulation comprising cyrstals of iloperidone | |
SK26297A3 (en) | Cosolvent parenteral formulation of tirilazad | |
WO2013144814A1 (en) | Stable ready-to-use pharmaceutical composition of pemetrexed | |
KR20200035047A (ko) | 클로르헥시딘을 함유하는 의약 조성물 | |
EP1352654B1 (en) | Famotidine injections | |
US20030165568A1 (en) | Stabilized steroidal suspension | |
WO2022034614A1 (en) | Phytonadione compositions | |
EP4247386A1 (en) | Flumazenil formulations for subcutaneous injection and methods of treatment using gaba receptor modulators | |
TW201302755A (zh) | 含胺基酸穩定劑的替莫唑胺醫藥組成物及其製備方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: PFIZER ITALIA S.R.L., ROME, IT Free format text: FORMER OWNER: PHARMACIA ITALIA S. P. A., MILAN, IT; PHARMACIA & UPJOHN COMPANY, KALAMAZOO, MI, US Effective date: 20110502 Owner name: PHARMACIA & UPJOHN COMPANY, KALAMAZOO, MI, US Free format text: FORMER OWNER: PHARMACIA ITALIA S. P. A., MILAN, IT; PHARMACIA & UPJOHN COMPANY, KALAMAZOO, MI, US Effective date: 20110502 |
|
MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20210425 |