CN104706578B - 一种醋酸甲泼尼龙混悬注射液组合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种醋酸甲泼尼龙混悬注射液组合物的组成，其特征是每毫升含有醋酸甲泼尼龙………………………40mg，聚乙二醇1500………………………15mg，聚维酮K30…………………………2mg，羧甲基纤维素钠……………………1mg，聚山梨酯80…………………………1.94mg，磷酸二氢钠…………………………6.8mg，磷酸氢二钠…………………………1.42mg，苯甲醇……………………9.16mg；和水。
Description
技术领域：
本发明涉及一种混悬型注射液的制备方法，尤其涉及一种醋酸甲泼尼龙混悬注射液的制备方法。
背景技术：
醋酸甲泼尼龙为中效糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用。美国普强公司（现为辉瑞公司）于1959年研制了醋酸甲泼尼龙混悬型注射液（），并在美国上市，通过肌内注射、关节腔注射、软组织注射或局部注射给药，用于治疗内分泌失调、风湿性疾病（类风湿关节炎，银屑病关节炎，幼年型类风湿关节炎，强直性脊柱炎，急性和亚急性滑囊炎，急性非特异性腱鞘炎，急性痛风性关节炎，创伤性关节炎，滑膜炎，骨性关节炎，外上髁炎）、皮肤疾病（天疱疮，大疱疱疹性皮炎，重症多形红斑，剥脱性皮炎，蕈样肉芽肿，严重的牛皮癣，严重的脂溢性皮炎）、过敏状态（控制严重或致残的过敏性疾病：季节性或常年性过敏性鼻炎，支气管哮喘，接触性皮炎，过敏性皮炎，血清病，药物过敏反应）；胶原性疾病（优选在发作期或维持治疗：系统性红斑狼疮，全身性皮肌炎，急性风湿性心脏炎）、眼科疾病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病等。
根据说明书提供的信息，醋酸甲泼尼龙混悬型注射液的处方如下：
每毫升含
醋酸甲泼尼龙……………………….20mg 40mg 80mg
聚乙二醇3350………………………29.5mg 29.1mg 28.2mg
聚山梨酯80………………………1.97mg 1.94mg 1.88mg
磷酸二氢钠…………………………6.9mg 6.8mg 6.59mg
磷酸氢二钠…………………………1.44mg 1.42mg 1.37mg
苯甲醇(防腐剂)……………………9.3mg 9.16mg 8.88mg
用氯化钠调节至等渗
用盐酸或氢氧化钠调节PH至3.5～7.0。
该混悬型注射液中使用聚乙二醇3350作为助悬剂，但国内尚无该型号的聚乙二醇产品。另一方面，由于聚乙二醇3350的黏度较低，在此处方浓度下黏度并不明显，难以达到助悬的作用，产品沉降速度很快。虽然由于混悬型注射液临床使用的特点，可不对产品的沉降特性进行控制，只要满足再分散性即可，但此种情况下，为保证产品的含量均一性必然给灌装环节增加了难度，对工艺和设备的要求相应提高。因此寻找一种适合的助悬体系，能够提高其沉降时间，便于灌装，尤其重要。
发明内容：
本发明在国外处方的基础上，筛选不同的助悬剂或其组合物，优选出适合醋酸甲泼尼龙注射剂的助悬体系，一方面使其沉降时间大于30分钟便于灌装另一方面符合美国药典的其他要求。
一种醋酸甲泼尼龙混悬注射液组合物，其特征是每毫升含有
醋酸甲泼尼龙………………………40mg，
聚乙二醇1500………………………15mg，
聚维酮K30…………………………2mg，
羧甲基纤维素钠……………………1mg，
聚山梨酯80…………………………1.94mg，
磷酸二氢钠…………………………6.8mg，
磷酸氢二钠…………………………1.42mg，
苯甲醇(防腐剂)……………………9.16mg；
和水。
所述的一种醋酸甲泼尼龙混悬注射液组合物，其特征每毫升注射液由
醋酸甲泼尼龙………………………40mg，
聚乙二醇1500………………………15mg，
聚维酮K30…………………………2mg，
羧甲基纤维素钠……………………1mg，
聚山梨酯80…………………………1.94mg，
磷酸二氢钠…………………………6.8mg，
磷酸氢二钠…………………………1.42mg，
苯甲醇(防腐剂)……………………9.16mg；
用氯化钠调节至等渗；
用盐酸或氢氧化钠调节PH至3.5～7.0；
及余量的水组成。
所述的一种醋酸甲泼尼龙混悬注射液组合物，其特征是还含有氯化钠，并使用氯化钠调节注射液至等渗。
所述的一种醋酸甲泼尼龙混悬注射液组合物，其特征是还含有无机酸或无机碱，并用无机酸或无机碱调节注射液PH至3.5-7.0。
所述的一种醋酸甲泼尼龙混悬注射液组合物，其特征是无机酸为盐酸、磷酸。
所述的一种醋酸甲泼尼龙混悬注射液组合物，其特征是无机碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠。
所述的一种醋酸甲泼尼龙混悬注射液组合物，其特征是无机酸为盐酸，无机碱为氢氧化钠。所述的一种醋酸甲泼尼龙混悬注射液组合物，其特征是还含有无机酸或无机碱，并用无机酸或无机碱调节注射液PH至6.0-6.5。
所述的一种醋酸甲泼尼龙混悬注射液组合物，其特征是用盐酸或氢氧化钠调节PH至6.0。
所述的一种醋酸甲泼尼龙混悬注射液组合物的制备方法，其特征是取总量80%的注射用水加入处方量的聚乙二醇4000、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、聚山梨酯80、苯甲醇溶解，溶胀过夜，再加入处方量的醋酸甲泼尼龙原料，以13000转/分钟的转速剪切搅拌10分钟，用氯化钠调节至等渗，调节PH值，加注射用水至总量，再以10000转/分钟的转速剪切搅拌10分钟，121度灭菌15分钟，所述的醋酸甲泼尼龙原料粒度D95值为8μm～10μm。
一般而言，有机酯类化合物在酸性条件下应该更稳定，但是我们通过实验发现在pH为6.0～6.5条件下制备的醋酸甲泼尼龙混悬注射液更稳定。
本发明制备的醋酸甲泼尼龙注射液组合物不仅质量稳定性，符合美国药典和中国药典关于注射剂的相关要求，而且助悬效果好，沉降时间长，便于灌装。
具体实施方式：
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。相关技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
1材料与仪器
1.1仪器
高剪切乳化机（Fluko FA25）；马尔文激光粒度仪（Mastersizer2000）；恒温恒湿箱（Climacell404）
1.2药品与试剂
原研样品（美国辉瑞制药，批号G12196）、醋酸甲泼尼龙（天津天药股份有限公司，批号110901）、聚乙二醇1500（辽阳华兴，批号20110919004）、聚维酮K30（德国巴斯夫，G70586）、羧甲基纤维素钠（安徽山河）、聚山梨酯80（上海申宇化工，批号20120319）、苯甲醇（江苏平光，批号111201）、磷酸氢二钠（湖南九典，批号F22130401）、磷酸二氢钠（湖南九典，批号201111114）
2.2评价指标
2.2.1外观
目测检查是否存在结块现象与黏度的变化。
2.2.2粒径
以马尔文湿法检测制剂粒径。美国药典对注射液要求粒径10μm以内的粒子应不小于总数的75%，粒径20μm以内的粒子应不小于总数的99%。根据中国药典制剂通则，粒径15μm以内的粒子应不小于90%，粒径15～20μm的粒子应不大于10%，允许个别20～50μm的粒子存在。由此将粒径合格的限度定为D0.75≤10μm，D0.90≤15μm，D0.99≤20μm。
2.2.3沉降时间
以50mL具塞量筒量取50mL药液，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬物高度从50刻度下降至45刻度的时间。沉降时间大于30分钟判定为合格。
2.2.4再分散性
将药液放在100mL的量筒内放置沉降，然后在20转/分钟的转速下旋转，经过15分钟，量筒底部的沉降物应消失。
2.2.5苯甲醇取本品，照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定，外标法以峰面积计算，苯甲醇含量7.33～10.99mg/ml。
2.2.6苯甲醛取本品，照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定，外标法以峰面积计算，苯甲醛的含量不超过苯甲醇的0.2%。
2.2.7无菌取本品，照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录XI H）测定，应符合规定。
2.2.8细菌内毒素：取本品，照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录XI E）测定，每1mg醋酸甲泼尼龙含有的细菌内毒素不得超过0.1EU。
2.2.9室温留样长期稳定性试验
取醋酸甲泼尼龙注射液样品，按市售包装在温度30℃±2℃相对湿度60%±10%的条件下放置6个月。分别于第1、2、3、6、12、18、24月取样进行检测，结果见表1。含量的测定按照美国药典USP36收录的醋酸甲泼尼龙注射液的分析方法进行检测，有关物质的测定按照美国药典USP36收录的醋酸甲泼尼龙的分析方法进行检测。
发明实施例1
取总量80%的注射用水加入处方量的聚乙二醇1500、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、聚山梨酯80、苯甲醇溶解，溶胀过夜，再加入处方量的醋酸甲泼尼龙原料（D95=8μm），以13000转/分钟的转速剪切搅拌10分钟，用氯化钠调节至等渗，用盐酸调节pH值至3.5～4.0，加注射用水至总量100L，再以10000转/分钟的转速剪切搅拌10分钟，121度灭菌15分钟。
醋酸甲泼尼龙………………………4000g
聚乙二醇1500………………………1500g
聚维酮K30…………………………200g
羧甲基纤维素钠……………………100g
聚山梨酯80…………………………194g
磷酸二氢钠…………………………680g
磷酸氢二钠…………………………142g
苯甲醇(防腐剂)……………………916g
注射用水……………………q.s.100L
发明实施例2
取总量80%的注射用水加入处方量的聚乙二醇1500、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、聚山梨酯80、苯甲醇溶解，溶胀过夜，再加入处方量的醋酸甲泼尼龙原料（D95=9μm），以13000转/分钟的转速剪切搅拌10分钟，用氯化钠调节至等渗，用氢氧化钠调节pH值至6.0～6.5，加注射用水至总量，再以10000转/分钟的转速剪切搅拌10分钟，121度灭菌15分钟。
醋酸甲泼尼龙………………………4000g
聚乙二醇1500………………………1500g
聚维酮K30…………………………200g
羧甲基纤维素钠……………………100g
聚山梨酯80…………………………194g
磷酸二氢钠…………………………680g
磷酸氢二钠…………………………142g
苯甲醇(防腐剂)……………………916g
注射用水……………………q.s.100L
发明实施例3
取总量80%的注射用水加入处方量的聚乙二醇1500、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、聚山梨酯80、苯甲醇溶解，溶胀过夜，再加入处方量的醋酸甲泼尼龙原料（D95=10μm），以13000转/分钟的转速剪切搅拌10分钟，用氯化钠调节至等渗，用碳酸钠调节pH值至6.8～7.0，加注射用水至总量，再以10000转/分钟的转速剪切搅拌10分钟，121度灭菌15分钟。
醋酸甲泼尼龙………………………4000g
聚乙二醇1500………………………1500g
聚维酮K30…………………………200g
羧甲基纤维素钠……………………100g
聚山梨酯80…………………………194g
磷酸二氢钠…………………………680g
磷酸氢二钠…………………………142g
苯甲醇(防腐剂)……………………916g
注射用水……………………q.s.100L
对照实施例1
取总量80%的注射用水加入处方量的聚乙二醇1500、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、聚山梨酯80、苯甲醇溶解，溶胀过夜，再加入处方量的醋酸甲泼尼龙原料（D95=13μm），以13000转/分钟的转速剪切搅拌10分钟，用氯化钠调节至等渗，用氢氧化钠调节pH值至6.0～6.5，加注射用水至总量，再以10000转/分钟的转速剪切搅拌10分钟，121度灭菌15分钟。
醋酸甲泼尼龙………………………4000g
聚乙二醇1500………………………1500g
聚维酮K30…………………………200g
羧甲基纤维素钠……………………100g
聚山梨酯80…………………………194g
磷酸二氢钠…………………………680g
磷酸氢二钠…………………………142g
苯甲醇(防腐剂)……………………916g
注射用水……………………q.s.100L
对照实施例2
取总量80%的注射用水加入处方量的聚乙二醇1500、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、聚山梨酯80、苯甲醇溶解，溶胀过夜，再加入处方量的醋酸甲泼尼龙原料（D95=6μm），以13000转/分钟的转速剪切搅拌10分钟，用氯化钠调节至等渗，用氢氧化钠调节pH值至6.0～6.5，加注射用水至总量，再以10000转/分钟的转速剪切搅拌10分钟，121度灭菌15分钟。
醋酸甲泼尼龙………………………4000g
聚乙二醇1500………………………1500g
聚维酮K30…………………………200g
羧甲基纤维素钠……………………100g
聚山梨酯80…………………………194g
磷酸二氢钠…………………………680g
磷酸氢二钠…………………………142g
苯甲醇(防腐剂)……………………916g
注射用水……………………q.s.100L
对照实施例3
取总量80%的注射用水加入处方量的聚乙二醇1500、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、聚山梨酯80、苯甲醇溶解，溶胀过夜，再加入处方量的醋酸甲泼尼龙原料（D95=9μm），以13000转/分钟的转速剪切搅拌10分钟，用氯化钠调节至等渗，用氢氧化钠调节pH值至6.0～6.5，加注射用水至总量，再以10000转/分钟的转速剪切搅拌10分钟，121度灭菌15分钟。
醋酸甲泼尼龙………………………4000g
聚乙二醇1500………………………1500g
聚维酮K30…………………………200g
羧甲基纤维素钠……………………150g
聚山梨酯80…………………………194g
磷酸二氢钠…………………………680g
磷酸氢二钠…………………………142g
苯甲醇(防腐剂)……………………916g
注射用水……………………q.s.100L
对照实施例4
取总量80%的注射用水加入处方量的聚乙二醇1500、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、聚山梨酯80、苯甲醇溶解，溶胀过夜，再加入处方量的醋酸甲泼尼龙原料（D95=9μm），以13000转/分钟的转速剪切搅拌10分钟，用氯化钠调节至等渗，用氢氧化钠调节pH值至6.0～6.5，加注射用水至总量，再以10000转/分钟的转速剪切搅拌10分钟，121度灭菌15分钟。
醋酸甲泼尼龙………………………4000g
聚乙二醇1500………………………1500g
聚维酮K30…………………………250g
羧甲基纤维素钠……………………100g
聚山梨酯80…………………………194g
磷酸二氢钠…………………………680g
磷酸氢二钠…………………………142g
苯甲醇(防腐剂)……………………916g
注射用水……………………q.s.100L
表1醋酸甲泼尼龙注射液室温留样长期稳定性试验考察结果
在0～24个月中，发明实施例1～3和的苯甲醇的含量、无菌检查、细菌内毒素均符合中国药典的相关要求。
Claims (9)
1.一种醋酸甲泼尼龙混悬注射液组合物，其特征是每毫升注射液由
醋酸甲泼尼龙………………………40mg，
聚乙二醇1500………………………15mg，
聚维酮K30…………………………2mg，
羧甲基纤维素钠……………………1mg，
聚山梨酯80…………………………1.94mg，
磷酸二氢钠…………………………6.8mg，
磷酸氢二钠…………………………1.42mg，
苯甲醇……………………9.16mg ；
用氯化钠调节至等渗；
用无机酸或无机碱调节pH；
及余量的水组成；
其中所述醋酸甲泼尼龙原料粒度D95 值为8μm~10μm。
2. 如权利要求1 所述的一种醋酸甲泼尼龙混悬注射液组合物，其特征每毫升注射液由
醋酸甲泼尼龙………………………40mg，
聚乙二醇1500………………………15mg，
聚维酮K30…………………………2mg，
羧甲基纤维素钠……………………1mg，
聚山梨酯80…………………………1.94mg，
磷酸二氢钠…………………………6.8mg，
磷酸氢二钠…………………………1.42mg，
苯甲醇……………………9.16mg ；
用氯化钠调节至等渗；
用盐酸或氢氧化钠调节pH 至3.5~7.0 ；
及余量的水组成。
3.如权利要求1 所述的一种醋酸甲泼尼龙混悬注射液组合物，其特征是用无机酸或无机碱调节注射液的pH为3.5-7.0。
4.如权利要求1 所述的一种醋酸甲泼尼龙混悬注射液组合物，其特征是无机酸选自盐酸、磷酸。
5.如权利要求1 所述的一种醋酸甲泼尼龙混悬注射液组合物，其特征是无机碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠。
6.如权利要求1 所述的一种醋酸甲泼尼龙混悬注射液组合物，其特征是无机酸为盐酸，无机碱为氢氧化钠。
7.如权利要求3 所述的一种醋酸甲泼尼龙混悬注射液组合物，其特征是用无机酸或无机碱调节注射液pH 至6.0-6.5。
8.如权利要求3 所述的一种醋酸甲泼尼龙混悬注射液组合物，其特征是用盐酸或氢氧化钠调节pH 至6.0。
9.一种如权利要求1 或2 所述的一种醋酸甲泼尼龙混悬注射液组合物的制备方法，其特征是取总量80% 的注射用水加入处方量的聚乙二醇4000、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、聚山梨酯80、苯甲醇溶解，溶胀过夜，再加入处方量的醋酸甲泼尼龙原料，以13000 转/ 分钟的转速剪切搅拌10 分钟，用氯化钠调节至等渗，调节pH 值，加注射用水至总量，再以10000 转/ 分钟的转速剪切搅拌10 分钟，121 度灭菌15 分钟，所述的醋酸甲泼尼龙原料粒度D95 值为8μm ~10μm。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |