CN104586755A - 一种枸橼酸咖啡因注射液药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种新的枸橼酸咖啡因注射液药物组合物及其制备方法。处方中加入枸橼酸-枸橼酸钠作为缓冲溶液，既能维持药液在一定的pH值范围内，又能起到缓冲作用，确保产品保持稳定；采用终端灭菌工艺，更好的满足无菌保障要求；采用本发明的处方和工艺制备得到的枸橼酸咖啡因注射液有关物质量较低，质量可控，稳定性好，更适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种枸橼酸咖啡因注射液药物组合物及其制备方法。
背景技术
枸橼酸咖啡因，英文名为caffeine citrate，结构式为：
咖啡因是1种属甲基黄嘌呤类的药物，其作用机制主要是通过兴奋呼吸中枢，提高对二氧化碳的敏感性，来达到兴奋呼吸，解除呼吸抵制的目的。另外，咖啡因能有效地刺激患儿的膈肌，令膈肌出现有规律的收缩现象，这种作用机理在很大程度上避免了患儿膈肌疲劳的现象出现。
枸橼酸咖啡因制剂，包括注射剂和口服溶液，于1997年12月31日在法国获准用于治疗早产新生儿呼吸暂停。1998年9月获得美国孤儿药资格，并于1999年9月21日获得美国FDA上市许可。目前，在欧美地区，枸橼酸咖啡因制剂已成为临床上治疗早产儿呼吸暂停的首选药物。国外儿科教科书将枸橼酸咖啡因制剂列入治疗早产儿呼吸暂停的首要药物。
目前我国尚无用于治疗早产儿呼吸暂停的药物批准上市，虽然临床上尚有使用纳洛酮、纳洛酮联用氨茶碱、多沙普仑等治疗早产儿呼吸暂停，但属于经验用药，缺乏循证医学支持。应用最广泛的茶碱类药物，其安全范围较窄，需密切监测血药浓度。因此，在我国开发一种处方工艺简单，同时又能确保产品质量的枸橼酸咖啡因制剂显得尤为重要。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种新的枸橼酸咖啡因注射液药物组合物及其制备方法，该处方及制剂工艺简便，易于操作，制备得到的产品质量可控。
本发明提供一种枸橼酸咖啡因注射液药物组合物由咖啡因、枸橼酸、枸橼酸钠和注射用水组成，其中，枸橼酸与枸橼酸钠的质量比为1：1.66。
进一步的，每1000支组合物由以下组分组成：咖啡因10～30g，枸橼酸2.5～17.5g，枸橼酸钠4.15～29.05g，注射用水加至1000ml～3000ml。
其中，每单位制剂中枸橼酸咖啡因含量为1ml:20mg或3ml:60mg。
或者，每单位制剂中枸橼酸咖啡因以咖啡因计含量为1ml:10mg或3ml:30mg。
优选的，每1000支组合物由以下组分组成：咖啡因10g，枸橼酸2.5g，枸橼酸钠4.15g，注射用水加至1000ml。
或者，每1000支组合物由以下组分组成：咖啡因10g，枸橼酸4.0g，枸橼酸钠6.64g，注射用水加至1000ml。
或者，每1000支组合物由以下组分组成：咖啡因10g，枸橼酸5.0g，枸橼酸钠8.3g，注射用水加至1000ml。
或者，每1000支组合物由以下组分组成：咖啡因10g，枸橼酸7.5g，枸橼酸钠12.45g，注射用水加至1000ml。
或者，每1000支组合物由以下组分组成：咖啡因30g，枸橼酸10.0g，枸橼酸钠16.6g，注射用水加至3000ml。
或者，每1000支组合物由以下组分组成：咖啡因30g，枸橼酸15.0g，枸橼酸钠24.9g，注射用水加至3000ml。
或者，每1000支组合物由以下组分组成：咖啡因30g，枸橼酸17.5g，枸橼酸钠29.05g，注射用水加至3000ml。
本发明还公开了一种枸橼酸咖啡因注射液药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)配液：取处方量90％的注射用水，控制注射用水温度在60～80℃，加入处方量咖啡因、枸橼酸、枸橼酸钠，搅拌至溶解完全，补加注射用水至全量搅拌混合均匀；
(2)脱炭过滤：加入适量活性炭，搅拌吸附20min；
(3)除菌过滤：将上述配好的药液用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串联的除菌过滤器精滤；
(4)灌封：将除菌过滤后的药液按标示装量灌封于无色低硼硅玻璃安瓿瓶中；
(5)灭菌：采用121℃湿热蒸汽灭菌12～15min。
优选的，步骤(5)中采用121℃湿热蒸汽灭菌12min。
本发明提供的枸橼酸咖啡因注射液具有以下优点：
(1)处方简单，处方中加入枸橼酸-枸橼酸钠作为缓冲溶液，既能维持药液在一定的pH值范围内，又能起到缓冲作用，确保产品保持稳定；
(2)采用终端灭菌，更好的满足无菌保障要求；
(3)采用本发明的处方和工艺制备得到的枸橼酸咖啡因注射液有关物质量较低，质量可控，稳定性好，更适合于工业化生产。
具体实施方式
以下结合试验例和实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
配液温度研究试验
分别取5个100ml的烧杯并进行编号，每个烧杯中加入1.0g的咖啡因，0.5g的枸橼酸，0.83g的枸橼酸钠，分别加入温度为50℃、60℃、70℃、80℃、90℃的注射用水各100ml，搅拌使溶解，再加入30mg活性炭，搅拌吸附20min，制成枸橼酸咖啡因浓度为1ml：20mg的溶液各5份，用0.22μm的微孔滤膜滤过，灌封于1ml安瓿瓶中，采用121℃湿热灭菌15min。试验方案见表1。分别在灭菌前和灭菌后取样检测溶液的pH值、有关物质和含量。试验结果见表2。
表1配液温度考察试验方案
表2配液温度考察结果
从表2可以看出，当配液温度低于60℃时，需要搅拌较长时间物料才能完全溶解；当配液温度在60～80℃范围内时，药液pH值、含量和有关物质在灭菌前后并未产生明显变化，能保持稳定；当配液温度为90℃时，药液有关物质稍有增加，质量稳定性稍下降；因此为保证本品质量稳定性，结合生产实际，本发明将配液温度控制在60℃～80℃。
枸橼酸、枸橼酸钠用量的选择
按照下表3配制枸橼酸咖啡因注射液，各处方中枸橼酸、枸橼酸钠用量均不同，考察各处方样品在灭菌前后的pH值、溶液的澄清度与颜色、含量和有关物质变化情况，试验结果见表4。
表3枸橼酸、枸橼酸钠用量考察试验方案
表4枸橼酸、枸橼酸钠用量考察试验结果
从试验结果可以看出，不同用量枸橼酸和枸橼酸钠配制的样品溶液在灭菌前后pH值、溶液澄清度与颜色、有关物质、咖啡因含量差异不大，说明不同用量的枸橼酸、枸橼酸钠对样品溶液质量无明显影响。因此，选择单位制剂中枸橼酸的用量范围为2.5～17.5mg，枸橼酸钠的用量范围为4.15～29.05mg。
灭菌工艺条件的选择
注射剂灭菌工艺是保证其质量和安全性的重要工艺过程。为保证灭菌有效性和制剂的无菌保证水平，小水针首选终端灭菌工艺，因此需对灭菌条件进行选择和验证。配制枸橼酸咖啡因规格为1ml：20mg的枸橼酸咖啡因溶液，过滤后灌封，分别用过度杀灭法(F0≥12)和残存概率法(8≤F0＜12)灭菌，比较灭菌前后本品质量的变化。分别于灭菌前、115℃湿热蒸汽灭菌30min后(8≤F0＜12)、121℃湿热蒸汽灭菌8min后(8≤F0＜12)、121℃湿热蒸汽灭菌12min后(F0≥12)、121℃湿热蒸汽灭菌15min后(F0≥12)取样检测样品的性状、pH值、有关物质和含量。试验结果见表5。
表5灭菌工艺条件选择试验结果
从表5可以看出，本品在四种灭菌条件下，灭菌前后药液的性状、pH值、有关物质和含量均无明显变化，可见不同灭菌条件不会对产品稳定性造成影响；因此，结合注射剂灭菌工艺原则以及生产实际需要，选择121℃湿热蒸汽灭菌12min～15min(F0≥12)作为本品终端灭菌条件，优选121℃湿热蒸汽灭菌12min。
下述实施例均能实现上述试验的效果。
实施例1
取900ml的注射用水，控制注射用水的温度在70℃，分别加入10g咖啡因，2.5g枸橼酸和4.15g枸橼酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至1000ml；再加入0.3g活性炭，搅拌吸附20min；将上述配好的药液用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串联的除菌过滤器精滤；将除菌过滤后的药液按每支1.0ml灌封于1ml低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121℃湿热蒸汽灭菌12min，灯检，得到枸橼酸咖啡因注射液，规格为1ml：20mg。
实施例2
取900ml的注射用水，控制注射用水的温度在80℃，分别加入10g咖啡因，4.0g枸橼酸和6.64g枸橼酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至1000ml；再加入0.3g活性炭，搅拌吸附20min；将上述配好的药液用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串联的除菌过滤器精滤；将除菌过滤后的药液按每支1.0ml灌封于1ml低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121℃湿热蒸汽灭菌15min，灯检，得到枸橼酸咖啡因注射液，规格为1ml：20mg。
实施例3
取900ml的注射用水，控制注射用水的温度在60℃，分别加入10g咖啡因，5.0g枸橼酸和8.3g枸橼酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至1000ml；再加入0.3g活性炭，搅拌吸附20min；将上述配好的药液用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串联的除菌过滤器精滤；将除菌过滤后的药液按每支1.0ml灌封于1ml低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121℃湿热蒸汽灭菌12min，灯检，得到枸橼酸咖啡因注射液，规格为1ml：20mg。
实施例4
取900ml的注射用水，控制注射用水的温度在60℃，分别加入10g咖啡因，7.5g枸橼酸和12.45g枸橼酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至1000ml；再加入0.3g活性炭，搅拌吸附20min；将上述配好的药液用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串联的除菌过滤器精滤；将除菌过滤后的药液按每支1.0ml灌封于1ml低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121℃湿热蒸汽灭菌15min，灯检，得到枸橼酸咖啡因注射液，规格为1ml：20mg。
实施例5
取2700ml的注射用水，控制注射用水的温度在80℃，分别加入30g咖啡因，10.0g枸橼酸和16.6g枸橼酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至3000ml；再加入0.9g活性炭，搅拌吸附20min；将上述配好的药液用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串联的除菌过滤器精滤；将除菌过滤后的药液按每支3.0ml灌封于3ml低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121℃湿热蒸汽灭菌12min，灯检，得到枸橼酸咖啡因注射液，规格为3ml：60mg。
实施例6
取2700ml的注射用水，控制注射用水的温度在70℃，分别加入30g咖啡因，12.5g枸橼酸和20.75g枸橼酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至3000ml；再加入0.9g活性炭，搅拌吸附20min；将上述配好的药液用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串联的除菌过滤器精滤；将除菌过滤后的药液按每支3.0ml灌封于3ml低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121℃湿热蒸汽灭菌15min，灯检，得到枸橼酸咖啡因注射液，规格为3ml：60mg。
实施例7
取2700ml的注射用水，控制注射用水的温度在80℃，分别加入30g咖啡因，15.0g枸橼酸和24.9g枸橼酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至3000ml；再加入0.9g活性炭，搅拌吸附20min；将上述配好的药液用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串联的除菌过滤器精滤；将除菌过滤后的药液按每支3.0ml灌封于3ml低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121℃湿热蒸汽灭菌15min，灯检，得到枸橼酸咖啡因注射液，规格为3ml：60mg。
实施例8
取2700ml的注射用水，控制注射用水的温度在70℃，分别加入30g咖啡因，17.5g枸橼酸和29.05g枸橼酸钠，搅拌使其完全溶解，补加注射用水至3000ml；再加入0.9g活性炭，搅拌吸附20min；将上述配好的药液用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串联的除菌过滤器精滤；将除菌过滤后的药液按每支3.0ml灌封于3ml低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121℃湿热蒸汽灭菌15min，灯检，得到枸橼酸咖啡因注射液，规格为3ml：60mg。
对比例
枸橼酸咖啡因注射液，生产厂家：Bedford Laboratories，规格：1ml:20mg。
试验例1影响因素试验
(1)高温试验
取实施例1、实施例3、实施例7和实施例8制备得到的枸橼酸咖啡因注射液和对比例样品放置于高温60℃条件下，分别于放样后第5天和第10天取样进行检测，考察产品质量变化情况。试验结果见下表6。
表6高温影响因素试验结果
从表6可知，本发明实施例样品在高温60℃条件下放置10天，与0天相比，各项考察指标均无明显变化，样品非常稳定。对比例样品在0天时有关物质明显高于本发明实施例样品，且在高温60℃条件下放置10天后，有关物质略有增加，且均大于本发明实施例样品的有关物质。可见，本发明实施例样品在高温条件下质量优于对比例样品。
(2)光照试验
取实施例1、实施例3、实施例7和实施例8制备得到的枸橼酸咖啡因注射液和对比例样品放置于强光(4500lx±500lx)条件下，分别于放样后第5天和第10天取样进行检测。试验结果见下表7。
表7强光影响因素试验结果
从表7可知，本发明实施例样品在强光4500lx±500lx条件下放置10天，与0天相比，各项考察指标均无明显变化，说明本品在光照条件下质量稳定性较好。对比例样品在相同条件下放置10天后，与0天相比，各项指标也无明显变化，但有关物质均高于本发明实施例样品的有关物质。
由影响因素试验结果可以看出，在高温60℃和强光4500lx±500lx条件下放置10天后，本发明实施例样品的有关物质均低于对比例样品的有关物质，质量更优。
试验例2加速试验
取本发明实施例1、实施例3、实施例4和对比例样品，按市售包装，分别在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。分别于试验期间的第1月、第2月、第3月和第6月末取样进行检测。试验结果见表8。
表8加速试验结果
从表8可知，本发明实施例1、3、7、8和对比例样品按市售包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6个月后，与0月相比，本品的性状、pH值、可见异物、有关物质和含量均无明显变化，可见本发明实施例样品非常稳定。但在相同条件下对比例样品的有关物质均明显高于本发明实施例样品的有关物质。
通过上述试验结果可知，采用本发明的处方和工艺制备的枸橼酸咖啡因注射液，处方中加入枸橼酸-枸橼酸钠作为缓冲溶液，既能维持药液在一定的pH值范围内，又能起到缓冲作用，确保产品保持稳定；采用终端灭菌，更好的满足无菌保障要求；采用本发明的处方和工艺制备得到的枸橼酸咖啡因注射液质量可控，稳定性好，较现有技术具有明显进步，更适用于工业化大生产。
Claims (10)
1.一种枸橼酸咖啡因注射液药物组合物，其特征在于，该药物组合物由咖啡因、枸橼酸、枸橼酸钠和注射用水组成，其中，枸橼酸与枸橼酸钠的质量比为1：1.66。
2.根据权利要求1所述的枸橼酸咖啡因注射液药物组合物，其特征在于，每1000支组合物由以下组分组成：咖啡因10～30g，枸橼酸2.5～17.5g，枸橼酸钠4.15～29.05g，注射用水加至1000ml～3000ml。
3.根据权利要求2所述的枸橼酸咖啡因注射液药物组合物，其特征在于，每单位制剂中枸橼酸咖啡因含量为1ml:20mg或3ml:60mg。
4.根据权利要求2所述的枸橼酸咖啡因注射液药物组合物，其特征在于，每单位制剂中枸橼酸咖啡因以咖啡因计含量为1ml:10mg或3ml:30mg。
5.根据权利要求1～4任一项所述的枸橼酸咖啡因注射液药物组合物，其特征在于，每1000支组合物由以下组分组成：咖啡因10g，枸橼酸5.0g，枸橼酸钠8.3g，注射用水加至1000ml。
6.根据权利要求1～4任一项所述的枸橼酸咖啡因注射液药物组合物，其特征在于，每1000支组合物由以下组分组成：咖啡因30g，枸橼酸15.0g，枸橼酸钠24.9g，注射用水加至3000ml。
7.根据权利要求1～4任一项所述的枸橼酸咖啡因注射液药物组合物，其特征在于，每1000支组合物由以下组分组成：咖啡因10g，枸橼酸2.5g，枸橼酸钠4.15g，注射用水加至1000ml。
8.根据权利要求1～4任一项所述的枸橼酸咖啡因注射液药物组合物，其特征在于，每1000支组合物由以下组分组成：咖啡因30g，枸橼酸17.5g，枸橼酸钠29.05g，注射用水加至3000ml。
9.一种枸橼酸咖啡因注射液药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)配液：取处方量90％的注射用水，控制注射用水温度在60-80℃，加入处方量咖啡因、枸橼酸、枸橼酸钠，搅拌至溶解完全，补加注射用水至全量搅拌混合均匀；
(2)脱炭过滤：加入适量活性炭，搅拌吸附20min；
(3)除菌过滤：将上述配好的药液用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串联的除菌过滤器精滤；
(4)灌封：将除菌过滤后的药液按标示装量灌封于无色低硼硅玻璃安瓿瓶中；
(5)灭菌：采用121℃湿热蒸汽灭菌12～15min。
10.根据权利要求9所述的枸橼酸咖啡因注射液药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤(5)中采用121℃湿热蒸汽灭菌12min。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 611731 Chengdu province high tech Zone, west of the source road, No. 8, No. Applicant after: CHENGDU EASTON BIOPHARMACEUTICALS CO., LTD. Address before: 611731 Chengdu province high tech Zone, west of the source road, No. 8, No. Applicant before: Chengdu Easton Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Caffeine citrate injection pharmaceutical composition and preparation method thereof Effective date of registration: 20200426 Granted publication date: 20161130 Pledgee: Agricultural Bank of China Limited by Share Ltd Chengdu Qingyang branch Pledgor: Chengdu Easton Biopharmaceuticals Co.,Ltd. Registration number: Y2020980001782 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20210610 Granted publication date: 20161130 Pledgee: Agricultural Bank of China Limited by Share Ltd. Chengdu Qingyang branch Pledgor: Chengdu Easton Biopharmaceuticals Co.,Ltd. Registration number: Y2020980001782 |