CN103239396B - 一种伊班膦酸钠注射液组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供的一种伊班膦酸钠注射液组合物，每1000支注射液由以下组分组成：伊班膦酸钠1.0684g~6.4104g，醋酸钠1.66g~9.96g，冰醋酸适量，注射用水加至1000ml~6000ml。本发明制备的伊班膦酸钠注射液具有处方简单，辅料均为注射液的常用辅料，安全性高的优点，同时醋酸钠含量较低，静脉给药时不会产生刺激性，制备的最终产品质量稳定，有关物质及含量指标均优于现有技术。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种含有伊班膦酸钠注射液组合物及其制备方法。
背景技术
伊班膦酸钠，化学名称为[1-羟基-3-(N-甲基-N-戊胺基)亚丙基]双膦酸单钠盐一水合物，分子式C9H22NNaO7P2·H2O，分子量为359.24，结构式为：
伊班膦酸钠属双膦酸盐化合物，适用于肿瘤引起的高钙血症以及预防和治疗肿瘤骨转移相关的骨相关事件，并且能预防及治疗绝经后妇女的骨质疏松。在2008年NCCN颁布的《乳腺癌临床实践指南》（中国版）中推荐使用伊班膦酸钠用于乳腺癌的骨转移后骨相关事件的治疗，在2007年《乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识》中多次推荐使用伊班膦酸钠用于乳腺癌的骨转移，并且推荐负荷剂量的伊班膦酸钠可快速缓解伴有严重疼痛的转移性骨痛患者。另一方面Medical Letter于2006年公布了《绝经后骨质疏松症的药物预防与治疗指南》，该指南明确指出“口服双膦酸盐类药物可有效预防绝经后骨质疏松症妇女骨折的发生，而且均相对较安全；每周或每月1次使用与每日使用的制剂疗效相当。静脉用双磷酸盐类药物，如伊班膦酸钠即使间隔一季使用一次，仍是有效地选择。”以上指南为伊班膦酸钠的临床应用提供了循证医学方面的证据。同时大量临床试验表明，伊班膦酸钠是目前第一个可直接静脉注射而不会导致肾功能损害的双膦酸盐。
美国专利US5662918中公开了一种双膦酸或生理上可接受的双膦酸盐注射液及其制备方法，处方中加入了一定量的聚乙二醇（分子量为100～1500）用以降低溶液中铝离子的含量，并使用钠钙硅酸盐玻璃安瓿瓶进行灌封，安瓿瓶在使用前先用硫酸铵等试剂对表面进行处理。但低分子量的聚乙二醇的毒性较大，在注射液中加入聚乙二醇存在着较大的风险，且钠钙硅酸盐玻璃安瓿瓶的热稳定性和化学稳定性较低硼硅玻璃安瓿瓶差。
因此，本领域急切需要一种处方工艺简单，同时又能确保产品质量，降低风险的新处方工艺，本发明符合这样的需求。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种新的伊班膦酸钠注射液组合物及其制备方法，处方及制剂工艺简便，易于操作，制备得到的产品质量可控，采用低硼硅玻璃安瓿瓶包装后稳定性较好。
本发明提供一种伊班膦酸钠注射液组合物，每1000支组合物由以下组分组成：
伊班膦酸钠：1.0684g～6.4104g，醋酸钠：1.66g～9.96g，冰醋酸：适量，注射用水加至1000ml～6000ml。
其中，每单位制剂中伊班膦酸的含量为1ml:1mg、2ml:2mg或6ml:6mg。
进一步的，每1000支组合物由以下组分组成：伊班膦酸钠：1.0684g，醋酸钠：1.66g，冰醋酸适量，注射用水加至1000ml。
或者，每1000支组合物由以下组分组成：伊班膦酸钠：2.1368g，醋酸钠：3.32g，冰醋酸适量，注射用水加至2000ml。
或者，每1000支组合物由以下组分组成：伊班膦酸钠：6.4104g，醋酸钠：9.96g，冰醋酸适量，注射用水加至6000ml。
本发明还公开了伊班膦酸钠注射液组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
（1）配液：加入处方90%～95%的注射用水，注射用水的温度保持在20℃～30℃，称取处方量的醋酸钠加入其中，搅拌使溶解并搅拌均匀；用冰醋酸调节溶液的pH值在3.5～4.5范围内；加入0.1%（W/V）药用炭，吸附20分钟，脱炭；加入处方量的主药，搅拌10～15分钟，使主药溶解并搅拌均匀；加水至全量，检测溶液pH值，必要时用冰醋酸调节pH值使在3.5～4.5范围内；
（2）除菌过滤：用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤；
（3）灌封：按每支装量不少于标示装量灌装于低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口；
（4）灭菌：采用121℃湿热蒸汽灭菌15min；
（5）灯检：剔除焦头、漏液、瘪头等不合格品。
优选的，步骤1中用冰醋酸调节pH值在3.8～4.2范围内，加入0.1%（W/V）药用炭，吸附20分钟，脱炭；加入处方量的主药，搅拌10～15分钟，使主药溶解并搅拌均匀；加水至全量，检测溶液pH值，必要时用冰醋酸调节pH值在3.8～4.2范围内。
更优选的，步骤1中用冰醋酸调节pH值为4.0，加入0.1%（W/V）药用炭，吸附20分钟，脱炭；加入处方量的主药，搅拌10～15分钟，使主药溶解并搅拌均匀；加水至全量，检测溶液pH值，必要时用冰醋酸调节pH值在4.0。
本发明提供的一种伊班膦酸钠注射液组合物及其制备方法的优点在于：
（1）处方简单，且处方中所用的辅料均为注射液的常用辅料，安全性不必担忧；
（2）本发明组合物中醋酸钠的含量较低，静脉给药时不会产生刺激性；
（3）使用低硼硅玻璃安瓿瓶作为内包装材料，具有良好的热稳定性和化学稳定性。
（4）本发明制备的伊班膦酸钠注射液质量稳定，有关物质及含量指标均优于现有技术。
具体实施方式
以下结合试验和实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
伊班膦酸钠在不同pH条件下溶液稳定性的考察试验
为了考察伊班膦酸钠水溶液在灭菌前后pH值的变化情况，故拟定以下处方进行考察，具体处方见表1。
表1不同pH条件下溶液稳定性处方（规格：1ml:1mg）按100支计
照上表处方，称取处方量的伊班膦酸钠，加注射用水约99ml，搅拌使溶解，用冰醋酸调节pH值，灌封于低硼硅玻璃安瓿瓶中，采用121℃湿热蒸汽灭菌15min（F0≥12）。检查灭菌前后溶液的性状和pH值。试验结果见表2。
表2不同pH条件下溶液灭菌前后的检查结果
试验结果表明：本品灭菌前溶液的pH值在3.00～4.68之间，灭菌后溶液的pH值在3.17～5.22之间，溶液在灭菌后的pH值明显大于灭菌前，说明本品灭菌前后溶液的pH值不稳定，需要加入相应的pH调节剂来稳定样品的pH值。
pH缓冲剂用量筛选
为了很好的稳定本品灭菌前后的pH值，本发明在溶液中加入醋酸钠，与醋酸形成缓冲对以稳定本品的pH值，具体处方见表3。
表3处方设计（规格：1ml:1mg）按100支计
照上表处方，称取处方量的醋酸钠，加注射用水约99ml，搅拌使溶解，用冰醋酸调节溶液的pH值为4.0，再加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌使溶解，检测溶液的pH值，必要时用冰醋酸调节溶液的pH值为4.0，灌封于低硼硅玻璃安瓿瓶中，采用121℃湿热蒸汽灭菌15min，检查灭菌前后溶液的性状和pH值，结果见表4。
表4样品灭菌前后的检查结果
试验结果表明：处方7和处方8灭菌前后溶液的pH值基本无变化，而处方7中醋酸钠的加入量更少，因此本发明选用处方7中醋酸钠的加入量。
药液pH值的选择
为了考察pH值的变化对本品质量的影响，在处方7的基础上，用冰醋酸调节本品的pH值，具体处方见表5。
表5处方设计（规格：1ml:1mg）按100支计
照上表处方，称取处方量的醋酸钠，加注射用水约99ml，搅拌使溶解，用冰醋酸调节溶液的pH值，再加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌使溶解，检测溶液的pH值，必要时用冰醋酸调节溶液的pH值，灌封于低硼硅玻璃安瓿瓶中，采用121℃湿热蒸汽灭菌15min，检查灭菌前后溶液的性状和pH值，结果见表6。
表6样品灭菌前后的检查结果
从上表结果可以看出，处方10～14灭菌前后溶液的pH值基本无变化，说明在醋酸钠的量确定的情况下，用冰醋酸调节溶液的pH值在3.5～4.5范围内时，灭菌前后溶液的pH值较为稳定。故确定本品的pH值为3.5～4.5范围内。
配液温度考察
为了考察配液温度对药液pH值的影响，拟称取0.1068g伊班膦酸钠和0.166g醋酸钠，加入100ml注射用水（温度约为80℃）溶解并搅拌均匀，用冰醋酸调节pH值至3.99。然后在不同温度下测定溶液的pH值，结果见表7。
表7配液温度考察结果
试验结果表明：溶液的pH值随着温度的降低而增加，温度每下降10℃，pH值相应的增加约0.05，而在20℃～30℃之间时，pH值变化较小，因此，为了确保大生产的顺利进行，本发明拟将配液温度控制在20℃～30℃之间。
下述实施例均能实现上述实验例的效果。
实施例1：（规格：1ml:1mg）
加入950ml的注射用水，注射用水的温度保持在20℃～30℃，称取处方量的醋酸钠加入其中，搅拌使溶解并搅拌均匀；用冰醋酸调节溶液的pH值为4.0；加入0.1%（W/V）药用炭，吸附20分钟，脱炭；加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌15分钟，使主药溶解并搅拌均匀；加水至1000ml，检测溶液pH值，必要时用冰醋酸调节溶液pH值为4.0；用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤；灌装于低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口；采用121℃湿热蒸汽灭菌15min，灯检，得到伊班膦酸钠注射液。
实施例2：（规格：2ml:2mg）
加入1900ml的注射用水，注射用水的温度保持在20℃～30℃，称取处方量的醋酸钠加入其中，搅拌使溶解并搅拌均匀；用冰醋酸调节溶液的pH值为4.0；加入0.1%（W/V）药用炭，吸附20分钟，脱炭；加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌15分钟，使主药溶解并搅拌均匀；加水至2000ml，检测溶液pH值，必要时用冰醋酸调节溶液pH值为4.0；用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤；灌装于低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口；采用121℃湿热蒸汽灭菌15min，灯检，得到伊班膦酸钠注射液。
实施例3：（规格：6ml:6mg）
加入5700ml的注射用水，注射用水的温度保持在20℃～30℃，称取处方量的醋酸钠加入其中，搅拌使溶解并搅拌均匀；用冰醋酸调节溶液的pH值为4.2；加入0.1%（W/V）药用炭，吸附20分钟，脱炭；加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌15分钟，使主药溶解并搅拌均匀；加水至6000ml，检测溶液pH值，必要时用冰醋酸调节溶液pH值为4.2；用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤；灌装于低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口；采用121℃湿热蒸汽灭菌15min，灯检，得到伊班膦酸钠注射液。
实施例4：（规格：1ml:1mg）
加入900ml的注射用水，注射用水的温度保持在20℃～30℃，称取处方量的醋酸钠加入其中，搅拌使溶解并搅拌均匀；用冰醋酸调节溶液的pH值为3.8；加入0.1%（W/V）药用炭，吸附20分钟，脱炭；加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌10分钟，使主药溶解并搅拌均匀；加水至1000ml，检测溶液pH值，必要时用冰醋酸调节溶液pH值为3.8；用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤；灌装于低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口；采用121℃湿热蒸汽灭菌15min，灯检，得到伊班膦酸钠注射液。
实施例5：（规格：2ml:2mg）
加入1850ml的注射用水，注射用水的温度保持在20℃～30℃，称取处方量的醋酸钠加入其中，搅拌使溶解并搅拌均匀；用冰醋酸调节溶液的pH值为3.5；加入0.1%（W/V）药用炭，吸附20分钟，脱炭；加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌10分钟，使主药溶解并搅拌均匀；加水至2000ml，检测溶液pH值，必要时用冰醋酸调节溶液pH值为3.5；用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤；灌装于低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口；采用121℃湿热蒸汽灭菌15min，灯检，得到伊班膦酸钠注射液。
实施例6：（规格：6ml:6mg）
加入5650ml的注射用水，注射用水的温度保持在20℃～30℃，称取处方量的醋酸钠加入其中，搅拌使溶解并搅拌均匀；用冰醋酸调节溶液的pH值为4.5；加入0.1%（W/V）药用炭，吸附20分钟，脱炭；加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌14分钟，使主药溶解并搅拌均匀；加水至6000ml，检测溶液pH值，必要时用冰醋酸调节溶液pH值为4.5；用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤；灌装于低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口；采用121℃湿热蒸汽灭菌15min，灯检，得到伊班膦酸钠注射液。
试验例1影响因素试验
取本发明实施例1、实施例2、实施例3样品各20支，分别在高温60℃和强光4500lx±500lx条件下放置10天，于第5天和10天取样，考察性状、pH值、可见异物、有关物质及含量等项目，试验结果见表8。
表8影响因素试验结果
由表8结果可知，本品实施例1、2、3的样品经高温60℃和强光4500lx±500lx放置10天，与0天相比，各项指标无明显变化，说明本品在高温和强光条件下稳定。
试验例2加速试验
对比例1：伊班膦酸注射液，生产厂家：Roche，商品名：Bondronat（邦罗力），规格：2ml:2mg。
取本发明实施例1、实施例2、实施例3样品、对比例1样品，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，在试验期间的第1、2、3、6个月末取样一次，考察性状、pH值、可见异物、有关物质及含量等项目，结果见表9。
表9加速试验（40℃±2℃，RH75%±5%）结果
试验结果表明：本发明实施例1、实施例2、实施例3样品在40℃±2℃，RH75%±5%条件下放置6个月，与0月比较，各项指标均无明显变化，说明采用本发明的处方和工艺制备得到的伊班膦酸钠注射液，在40℃±2℃，RH75%±5%条件下放置6个月，质量较为稳定。对比例1在相同条件下放置6个月后，各项指标均无明显变化，但与本发明实施例相比，有关物质明显偏高。
试验例3长期稳定性试验
对比例1：伊班膦酸注射液，生产厂家：Roche，商品名：Bondronat（邦罗力），规格：2ml:2mg。
取本发明实施例1、实施例2、实施例3样品、对比例1样品，在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置6个月。分别于0月、3月和6月末取样，考察性状、pH值、可见异物、有关物质及含量等项目，试验结果见表10。
表10长期试验（25℃±2℃，RH60%±10%）结果
试验结果表明：本发明实施例1、实施例2、实施例3样品在25℃±2℃，RH60%±10%条件下放置6个月，与0月比较，各项指标均无明显变化，说明采用本发明的处方和工艺制备得到的伊班膦酸钠注射液，在25℃±2℃，RH60%±10%条件下放置6个月，质量较为稳定。对比例1在相同条件下放置6个月后，各项指标均无明显变化，但与本发明实施例相比，有关物质明显偏高。
从上述结果可以看出，对比例1样品的有关物质偏高，且从对比例1产品说明书中可知，处方中多了一种辅料氯化钠，导致生产成本较高。
本发明的一种伊班膦酸钠注射液组合物及其制备方法，处方中不含氯化钠，处方更为简单，从而降低了生产成本；处方中所用的辅料为注射液的常用辅料，且用量较少，静脉给药时不会产生刺激性，安全可靠；使用低硼硅玻璃安瓿瓶作为内包装材料，具有良好的热稳定性和化学稳定性，与本品相容性好。采用本发明的处方和工艺制备得到的产品，性质稳定，质量可靠，较现有技术具有明显进步，更适用于工业化大生产。
Claims (3)
1.一种伊班膦酸钠注射液组合物，其特征在于，每1000支组合物由以下组分组成：
伊班膦酸钠1.0684g，醋酸钠1.66g，冰醋酸适量，注射用水加至1000ml；
制备工艺包括以下步骤：
加入950ml的注射用水，注射用水的温度保持在20℃～30℃，称取处方量的醋酸钠加入其中，搅拌使溶解并搅拌均匀；用冰醋酸调节溶液的pH值为4.0；加入0.1％(W/V)药用炭，吸附20分钟，脱炭；加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌15分钟，使主药溶解并搅拌均匀；加水至1000ml，检测溶液pH值，用冰醋酸调节溶液pH值为4.0；用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤；灌装于低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口；采用121℃湿热蒸汽灭菌15min，灯检，得到伊班膦酸钠注射液。
2.一种伊班膦酸钠注射液组合物，其特征在于，每1000支组合物由以下组分组成：伊班膦酸钠2.1368g，醋酸钠3.32g，冰醋酸适量，注射用水加至2000ml；
制备工艺包括以下步骤：
加入1900ml的注射用水，注射用水的温度保持在20℃～30℃，称取处方量的醋酸钠加入其中，搅拌使溶解并搅拌均匀；用冰醋酸调节溶液的pH值为4.0；加入0.1％(W/V)药用炭，吸附20分钟，脱炭；加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌15分钟，使主药溶解并搅拌均匀；加水至2000ml，检测溶液pH值，用冰醋酸调节溶液pH值为4.0；用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤；灌装于低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口；采用121℃湿热蒸汽灭菌15min，灯检，得到伊班膦酸钠注射液。
3.一种伊班膦酸钠注射液组合物，其特征在于，每1000支组合物由以下组分组成：伊班膦酸钠6.4104g，醋酸钠9.96g，冰醋酸适量，注射用水加至6000ml；
制备工艺包括以下步骤：
加入5700ml的注射用水，注射用水的温度保持在20℃～30℃，称取处方量的醋酸钠加入其中，搅拌使溶解并搅拌均匀；用冰醋酸调节溶液的pH值为4.2；加入0.1％(W/V)药用炭，吸附20分钟，脱炭；加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌15分钟，使主药溶解并搅拌均匀；加水至6000ml，检测溶液pH值，用冰醋酸调节溶液pH值为4.2；用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤；灌装于低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口；采用121℃湿热蒸汽灭菌15min，灯检，得到伊班膦酸钠注射液。
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