CN103239396A - 一种伊班膦酸钠注射液组合物及其制备方法 - Google Patents
一种伊班膦酸钠注射液组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103239396A CN103239396A CN2013101807193A CN201310180719A CN103239396A CN 103239396 A CN103239396 A CN 103239396A CN 2013101807193 A CN2013101807193 A CN 2013101807193A CN 201310180719 A CN201310180719 A CN 201310180719A CN 103239396 A CN103239396 A CN 103239396A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ibandronate
- acetic acid
- value
- glacial acetic
- injection
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- LXLBEOAZMZAZND-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxy-[1-hydroxy-3-[methyl(pentyl)amino]-1-phosphonopropyl]phosphinate Chemical compound [Na+].CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O LXLBEOAZMZAZND-UHFFFAOYSA-M 0.000 title abstract 5
- 229940026037 ibandronate injection Drugs 0.000 title abstract 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 81
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims abstract description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims abstract description 39
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 26
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims abstract description 26
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract description 26
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 51
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 claims description 42
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 37
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 32
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 29
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 claims description 20
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 claims description 15
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 claims description 14
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940105082 medicinal charcoal Drugs 0.000 claims description 10
- 238000007689 inspection Methods 0.000 claims description 8
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 20
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract 1
- 229940090044 injection Drugs 0.000 abstract 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 2
- -1 bisphosphonate compound Chemical class 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000005361 soda-lime glass Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical class O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供的一种伊班膦酸钠注射液组合物，每1000支注射液由以下组分组成：伊班膦酸钠1.0684g~6.4104g，醋酸钠1.66g~9.96g，冰醋酸适量，注射用水加至1000ml~6000ml。本发明制备的伊班膦酸钠注射液具有处方简单，辅料均为注射液的常用辅料，安全性高的优点，同时醋酸钠含量较低，静脉给药时不会产生刺激性，制备的最终产品质量稳定，有关物质及含量指标均优于现有技术。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种含有伊班膦酸钠注射液组合物及其制备方法。
背景技术
伊班膦酸钠，化学名称为[1-羟基-3-(N-甲基-N-戊胺基)亚丙基]双膦酸单钠盐一水合物，分子式C9H22NNaO7P2·H2O，分子量为359.24，结构式为：
伊班膦酸钠属双膦酸盐化合物，适用于肿瘤引起的高钙血症以及预防和治疗肿瘤骨转移相关的骨相关事件，并且能预防及治疗绝经后妇女的骨质疏松。在2008年NCCN颁布的《乳腺癌临床实践指南》（中国版）中推荐使用伊班膦酸钠用于乳腺癌的骨转移后骨相关事件的治疗，在2007年《乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识》中多次推荐使用伊班膦酸钠用于乳腺癌的骨转移，并且推荐负荷剂量的伊班膦酸钠可快速缓解伴有严重疼痛的转移性骨痛患者。另一方面Medical Letter于2006年公布了《绝经后骨质疏松症的药物预防与治疗指南》，该指南明确指出“口服双膦酸盐类药物可有效预防绝经后骨质疏松症妇女骨折的发生，而且均相对较安全；每周或每月1次使用与每日使用的制剂疗效相当。静脉用双磷酸盐类药物，如伊班膦酸钠即使间隔一季使用一次，仍是有效地选择。”以上指南为伊班膦酸钠的临床应用提供了循证医学方面的证据。同时大量临床试验表明，伊班膦酸钠是目前第一个可直接静脉注射而不会导致肾功能损害的双膦酸盐。
美国专利US5662918中公开了一种双膦酸或生理上可接受的双膦酸盐注射液及其制备方法，处方中加入了一定量的聚乙二醇（分子量为100～1500）用以降低溶液中铝离子的含量，并使用钠钙硅酸盐玻璃安瓿瓶进行灌封，安瓿瓶在使用前先用硫酸铵等试剂对表面进行处理。但低分子量的聚乙二醇的毒性较大，在注射液中加入聚乙二醇存在着较大的风险，且钠钙硅酸盐玻璃安瓿瓶的热稳定性和化学稳定性较低硼硅玻璃安瓿瓶差。
因此，本领域急切需要一种处方工艺简单，同时又能确保产品质量，降低风险的新处方工艺，本发明符合这样的需求。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种新的伊班膦酸钠注射液组合物及其制备方法，处方及制剂工艺简便，易于操作，制备得到的产品质量可控，采用低硼硅玻璃安瓿瓶包装后稳定性较好。
本发明提供一种伊班膦酸钠注射液组合物，每1000支组合物由以下组分组成：
伊班膦酸钠：1.0684g～6.4104g，醋酸钠：1.66g～9.96g，冰醋酸：适量，注射用水加至1000ml～6000ml。
其中，每单位制剂中伊班膦酸的含量为1ml:1mg、2ml:2mg或6ml:6mg。
进一步的，每1000支组合物由以下组分组成：伊班膦酸钠：1.0684g，醋酸钠：1.66g，冰醋酸适量，注射用水加至1000ml。
或者，每1000支组合物由以下组分组成：伊班膦酸钠：2.1368g，醋酸钠：3.32g，冰醋酸适量，注射用水加至2000ml。
或者，每1000支组合物由以下组分组成：伊班膦酸钠：6.4104g，醋酸钠：9.96g，冰醋酸适量，注射用水加至6000ml。
本发明还公开了伊班膦酸钠注射液组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
（1）配液：加入处方90%～95%的注射用水，注射用水的温度保持在20℃～30℃，称取处方量的醋酸钠加入其中，搅拌使溶解并搅拌均匀；用冰醋酸调节溶液的pH值在3.5～4.5范围内；加入0.1%（W/V）药用炭，吸附20分钟，脱炭；加入处方量的主药，搅拌10～15分钟，使主药溶解并搅拌均匀；加水至全量，检测溶液pH值，必要时用冰醋酸调节pH值使在3.5～4.5范围内；
（2）除菌过滤：用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤；
（3）灌封：按每支装量不少于标示装量灌装于低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口；
（4）灭菌：采用121℃湿热蒸汽灭菌15min；
（5）灯检：剔除焦头、漏液、瘪头等不合格品。
优选的，步骤1中用冰醋酸调节pH值在3.8～4.2范围内，加入0.1%（W/V）药用炭，吸附20分钟，脱炭；加入处方量的主药，搅拌10～15分钟，使主药溶解并搅拌均匀；加水至全量，检测溶液pH值，必要时用冰醋酸调节pH值在3.8～4.2范围内。
更优选的，步骤1中用冰醋酸调节pH值为4.0，加入0.1%（W/V）药用炭，吸附20分钟，脱炭；加入处方量的主药，搅拌10～15分钟，使主药溶解并搅拌均匀；加水至全量，检测溶液pH值，必要时用冰醋酸调节pH值在4.0。
本发明提供的一种伊班膦酸钠注射液组合物及其制备方法的优点在于：
（1）处方简单，且处方中所用的辅料均为注射液的常用辅料，安全性不必担忧；
（2）本发明组合物中醋酸钠的含量较低，静脉给药时不会产生刺激性；
（3）使用低硼硅玻璃安瓿瓶作为内包装材料，具有良好的热稳定性和化学稳定性。
（4）本发明制备的伊班膦酸钠注射液质量稳定，有关物质及含量指标均优于现有技术。
具体实施方式
以下结合试验和实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
伊班膦酸钠在不同pH条件下溶液稳定性的考察试验
为了考察伊班膦酸钠水溶液在灭菌前后pH值的变化情况，故拟定以下处方进行考察，具体处方见表1。
表1不同pH条件下溶液稳定性处方（规格：1ml:1mg）按100支计
照上表处方，称取处方量的伊班膦酸钠，加注射用水约99ml，搅拌使溶解，用冰醋酸调节pH值，灌封于低硼硅玻璃安瓿瓶中，采用121℃湿热蒸汽灭菌15min（F0≥12）。检查灭菌前后溶液的性状和pH值。试验结果见表2。
表2不同pH条件下溶液灭菌前后的检查结果
试验结果表明：本品灭菌前溶液的pH值在3.00～4.68之间，灭菌后溶液的pH值在3.17～5.22之间，溶液在灭菌后的pH值明显大于灭菌前，说明本品灭菌前后溶液的pH值不稳定，需要加入相应的pH调节剂来稳定样品的pH值。
pH缓冲剂用量筛选
为了很好的稳定本品灭菌前后的pH值，本发明在溶液中加入醋酸钠，与醋酸形成缓冲对以稳定本品的pH值，具体处方见表3。
表3处方设计（规格：1ml:1mg）按100支计
照上表处方，称取处方量的醋酸钠，加注射用水约99ml，搅拌使溶解，用冰醋酸调节溶液的pH值为4.0，再加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌使溶解，检测溶液的pH值，必要时用冰醋酸调节溶液的pH值为4.0，灌封于低硼硅玻璃安瓿瓶中，采用121℃湿热蒸汽灭菌15min，检查灭菌前后溶液的性状和pH值，结果见表4。
表4样品灭菌前后的检查结果
试验结果表明：处方7和处方8灭菌前后溶液的pH值基本无变化，而处方7中醋酸钠的加入量更少，因此本发明选用处方7中醋酸钠的加入量。
药液pH值的选择
为了考察pH值的变化对本品质量的影响，在处方7的基础上，用冰醋酸调节本品的pH值，具体处方见表5。
表5处方设计（规格：1ml:1mg）按100支计
照上表处方，称取处方量的醋酸钠，加注射用水约99ml，搅拌使溶解，用冰醋酸调节溶液的pH值，再加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌使溶解，检测溶液的pH值，必要时用冰醋酸调节溶液的pH值，灌封于低硼硅玻璃安瓿瓶中，采用121℃湿热蒸汽灭菌15min，检查灭菌前后溶液的性状和pH值，结果见表6。
表6样品灭菌前后的检查结果
从上表结果可以看出，处方10～14灭菌前后溶液的pH值基本无变化，说明在醋酸钠的量确定的情况下，用冰醋酸调节溶液的pH值在3.5～4.5范围内时，灭菌前后溶液的pH值较为稳定。故确定本品的pH值为3.5～4.5范围内。
配液温度考察
为了考察配液温度对药液pH值的影响，拟称取0.1068g伊班膦酸钠和0.166g醋酸钠，加入100ml注射用水（温度约为80℃）溶解并搅拌均匀，用冰醋酸调节pH值至3.99。然后在不同温度下测定溶液的pH值，结果见表7。
表7配液温度考察结果
试验结果表明：溶液的pH值随着温度的降低而增加，温度每下降10℃，pH值相应的增加约0.05，而在20℃～30℃之间时，pH值变化较小，因此，为了确保大生产的顺利进行，本发明拟将配液温度控制在20℃～30℃之间。
下述实施例均能实现上述实验例的效果。
实施例1：（规格：1ml:1mg）
加入950ml的注射用水，注射用水的温度保持在20℃～30℃，称取处方量的醋酸钠加入其中，搅拌使溶解并搅拌均匀；用冰醋酸调节溶液的pH值为4.0；加入0.1%（W/V）药用炭，吸附20分钟，脱炭；加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌15分钟，使主药溶解并搅拌均匀；加水至1000ml，检测溶液pH值，必要时用冰醋酸调节溶液pH值为4.0；用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤；灌装于低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口；采用121℃湿热蒸汽灭菌15min，灯检，得到伊班膦酸钠注射液。
实施例2：（规格：2ml:2mg）
加入1900ml的注射用水，注射用水的温度保持在20℃～30℃，称取处方量的醋酸钠加入其中，搅拌使溶解并搅拌均匀；用冰醋酸调节溶液的pH值为4.0；加入0.1%（W/V）药用炭，吸附20分钟，脱炭；加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌15分钟，使主药溶解并搅拌均匀；加水至2000ml，检测溶液pH值，必要时用冰醋酸调节溶液pH值为4.0；用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤；灌装于低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口；采用121℃湿热蒸汽灭菌15min，灯检，得到伊班膦酸钠注射液。
实施例3：（规格：6ml:6mg）
加入5700ml的注射用水，注射用水的温度保持在20℃～30℃，称取处方量的醋酸钠加入其中，搅拌使溶解并搅拌均匀；用冰醋酸调节溶液的pH值为4.2；加入0.1%（W/V）药用炭，吸附20分钟，脱炭；加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌15分钟，使主药溶解并搅拌均匀；加水至6000ml，检测溶液pH值，必要时用冰醋酸调节溶液pH值为4.2；用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤；灌装于低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口；采用121℃湿热蒸汽灭菌15min，灯检，得到伊班膦酸钠注射液。
实施例4：（规格：1ml:1mg）
加入900ml的注射用水，注射用水的温度保持在20℃～30℃，称取处方量的醋酸钠加入其中，搅拌使溶解并搅拌均匀；用冰醋酸调节溶液的pH值为3.8；加入0.1%（W/V）药用炭，吸附20分钟，脱炭；加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌10分钟，使主药溶解并搅拌均匀；加水至1000ml，检测溶液pH值，必要时用冰醋酸调节溶液pH值为3.8；用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤；灌装于低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口；采用121℃湿热蒸汽灭菌15min，灯检，得到伊班膦酸钠注射液。
实施例5：（规格：2ml:2mg）
加入1850ml的注射用水，注射用水的温度保持在20℃～30℃，称取处方量的醋酸钠加入其中，搅拌使溶解并搅拌均匀；用冰醋酸调节溶液的pH值为3.5；加入0.1%（W/V）药用炭，吸附20分钟，脱炭；加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌10分钟，使主药溶解并搅拌均匀；加水至2000ml，检测溶液pH值，必要时用冰醋酸调节溶液pH值为3.5；用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤；灌装于低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口；采用121℃湿热蒸汽灭菌15min，灯检，得到伊班膦酸钠注射液。
实施例6：（规格：6ml:6mg）
加入5650ml的注射用水，注射用水的温度保持在20℃～30℃，称取处方量的醋酸钠加入其中，搅拌使溶解并搅拌均匀；用冰醋酸调节溶液的pH值为4.5；加入0.1%（W/V）药用炭，吸附20分钟，脱炭；加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌14分钟，使主药溶解并搅拌均匀；加水至6000ml，检测溶液pH值，必要时用冰醋酸调节溶液pH值为4.5；用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤；灌装于低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口；采用121℃湿热蒸汽灭菌15min，灯检，得到伊班膦酸钠注射液。
试验例1影响因素试验
取本发明实施例1、实施例2、实施例3样品各20支，分别在高温60℃和强光4500lx±500lx条件下放置10天，于第5天和10天取样，考察性状、pH值、可见异物、有关物质及含量等项目，试验结果见表8。
表8影响因素试验结果
由表8结果可知，本品实施例1、2、3的样品经高温60℃和强光4500lx±500lx放置10天，与0天相比，各项指标无明显变化，说明本品在高温和强光条件下稳定。
试验例2加速试验
对比例1：伊班膦酸注射液，生产厂家：Roche，商品名：Bondronat（邦罗力），规格：2ml:2mg。
取本发明实施例1、实施例2、实施例3样品、对比例1样品，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，在试验期间的第1、2、3、6个月末取样一次，考察性状、pH值、可见异物、有关物质及含量等项目，结果见表9。
表9加速试验（40℃±2℃，RH75%±5%）结果
试验结果表明：本发明实施例1、实施例2、实施例3样品在40℃±2℃，RH75%±5%条件下放置6个月，与0月比较，各项指标均无明显变化，说明采用本发明的处方和工艺制备得到的伊班膦酸钠注射液，在40℃±2℃，RH75%±5%条件下放置6个月，质量较为稳定。对比例1在相同条件下放置6个月后，各项指标均无明显变化，但与本发明实施例相比，有关物质明显偏高。
试验例3长期稳定性试验
对比例1：伊班膦酸注射液，生产厂家：Roche，商品名：Bondronat（邦罗力），规格：2ml:2mg。
取本发明实施例1、实施例2、实施例3样品、对比例1样品，在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置6个月。分别于0月、3月和6月末取样，考察性状、pH值、可见异物、有关物质及含量等项目，试验结果见表10。
表10长期试验（25℃±2℃，RH60%±10%）结果
试验结果表明：本发明实施例1、实施例2、实施例3样品在25℃±2℃，RH60%±10%条件下放置6个月，与0月比较，各项指标均无明显变化，说明采用本发明的处方和工艺制备得到的伊班膦酸钠注射液，在25℃±2℃，RH60%±10%条件下放置6个月，质量较为稳定。对比例1在相同条件下放置6个月后，各项指标均无明显变化，但与本发明实施例相比，有关物质明显偏高。
从上述结果可以看出，对比例1样品的有关物质偏高，且从对比例1产品说明书中可知，处方中多了一种辅料氯化钠，导致生产成本较高。
本发明的一种伊班膦酸钠注射液组合物及其制备方法，处方中不含氯化钠，处方更为简单，从而降低了生产成本；处方中所用的辅料为注射液的常用辅料，且用量较少，静脉给药时不会产生刺激性，安全可靠；使用低硼硅玻璃安瓿瓶作为内包装材料，具有良好的热稳定性和化学稳定性，与本品相容性好。采用本发明的处方和工艺制备得到的产品，性质稳定，质量可靠，较现有技术具有明显进步，更适用于工业化大生产。
Claims (8)
1.一种伊班膦酸钠注射液组合物，其特征在于，每1000支组合物由以下组分组成：
伊班膦酸钠：1.0684g～6.4104g，醋酸钠：1.66g～9.96g，冰醋酸：适量，注射用水加至1000ml～6000ml。
2.根据权利要求1所述的伊班膦酸钠注射液组合物，其特征在于，每单位制剂中伊班膦酸含量为1ml:1mg、2ml:2mg或6ml:6mg。
3.根据权利要求1～2所述的伊班膦酸钠注射液组合物，其特征在于，每1000支组合物由以下组分组成：伊班膦酸钠1.0684g，醋酸钠1.66g，冰醋酸适量，注射用水加至1000ml。
4.根据权利要求1～2所述的伊班膦酸钠注射液组合物，其特征在于，每1000支组合物由以下组分组成：伊班膦酸钠2.1368g，醋酸钠3.32g，冰醋酸适量，注射用水加至2000ml。
5.根据权利要求1～2所述的伊班膦酸钠注射液组合物，其特征在于，每1000支组合物由以下组分组成：伊班膦酸钠6.4104g，醋酸钠9.96g，冰醋酸适量，注射用水加至6000ml。
6.根据权利要求1～5任一项所述的伊班膦酸钠注射液组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
（1）配液：加入处方90%～95%的注射用水，注射用水的温度保持在20℃～30℃，称取处方量的醋酸钠加入其中，搅拌使溶解并搅拌均匀；用冰醋酸调节溶液的pH值在3.5～4.5范围内；加入0.1%（W/V）药用炭，吸附20分钟，脱炭；加入处方量的主药，搅拌10～15分钟，使主药溶解并搅拌均匀；加水至全量，检测溶液pH值，必要时用冰醋酸调节pH值使在3.5～4.5范围内；
（2）除菌过滤：用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤；
（3）灌封：按每支装量不少于标示装量灌装于低硼硅玻璃安瓿瓶中，封口；
（4）灭菌：采用121℃湿热蒸汽灭菌15min；
（5）灯检：剔除焦头、漏液、瘪头等不合格品。
7.权利要求6所述的伊班膦酸钠注射液组合物的制备方法，其特征在于，步骤1中用冰醋酸调节溶液的pH值在3.8～4.2范围内。
8.权利要求7所述的伊班膦酸钠注射液组合物的制备方法，其特征在于，步骤1中用冰醋酸调节溶液的pH值为4.0。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310180719.3A CN103239396B (zh) | 2013-05-16 | 2013-05-16 | 一种伊班膦酸钠注射液组合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310180719.3A CN103239396B (zh) | 2013-05-16 | 2013-05-16 | 一种伊班膦酸钠注射液组合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103239396A true CN103239396A (zh) | 2013-08-14 |
| CN103239396B CN103239396B (zh) | 2015-04-08 |
Family
ID=48919503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310180719.3A Active CN103239396B (zh) | 2013-05-16 | 2013-05-16 | 一种伊班膦酸钠注射液组合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103239396B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103961313A (zh) * | 2014-05-30 | 2014-08-06 | 成都苑东药业有限公司 | 一种伊班膦酸钠注射液药物组合物及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102000094A (zh) * | 2010-09-27 | 2011-04-06 | 天津南开允公医药科技有限公司 | 一种含有伊班膦酸的药物组合物及制备工艺 |
| CN102670627A (zh) * | 2012-05-17 | 2012-09-19 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种用于防治骨质疏松的药用组合物 |
| CN103070824A (zh) * | 2013-01-24 | 2013-05-01 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种含有伊班膦酸钠的注射液 |
-
2013
- 2013-05-16 CN CN201310180719.3A patent/CN103239396B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102000094A (zh) * | 2010-09-27 | 2011-04-06 | 天津南开允公医药科技有限公司 | 一种含有伊班膦酸的药物组合物及制备工艺 |
| CN102670627A (zh) * | 2012-05-17 | 2012-09-19 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种用于防治骨质疏松的药用组合物 |
| CN103070824A (zh) * | 2013-01-24 | 2013-05-01 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种含有伊班膦酸钠的注射液 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103961313A (zh) * | 2014-05-30 | 2014-08-06 | 成都苑东药业有限公司 | 一种伊班膦酸钠注射液药物组合物及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103239396B (zh) | 2015-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111479752B (zh) | 造影剂的定制剂量 | |
| US7824697B2 (en) | High concentration baclofen preparations | |
| CN106822175A (zh) | 一种碳酸氢钠林格注射液及其制备方法 | |
| CN101455631A (zh) | 环磷腺苷葡胺注射液及其制备工艺 | |
| CN107412152A (zh) | 一种盐酸右美托咪定注射液组合物 | |
| JP2022500355A (ja) | 安定な濃厚放射性核種錯体溶液 | |
| CN101045042B (zh) | 丙泊酚注射液及制备方法 | |
| EP3838246A1 (en) | Drug management method for kit formulation requiring dose adjustment | |
| CN106265499A (zh) | 一种复合磷酸氢钾注射液药物组合物 | |
| US11147926B2 (en) | Intrathecal baclofen pharmaceutical dosage forms and related delivery system | |
| CN102000094B (zh) | 一种含有伊班膦酸的药物组合物及制备工艺 | |
| CN103239396A (zh) | 一种伊班膦酸钠注射液组合物及其制备方法 | |
| US20110269836A1 (en) | Intrathecal baclofen pharmaceutical dosage forms and related delivery system | |
| CN104208020A (zh) | 一种盐酸罗哌卡因注射液及其制备方法 | |
| EP2548594B1 (en) | Intrathecal baclofen pharmaceutical dosage forms and related delivery system | |
| CN102697708A (zh) | 盐酸罗哌卡因注射液及其制剂工艺 | |
| CN103070824B (zh) | 一种含有伊班膦酸钠的注射液 | |
| EP3773479A1 (en) | Ready to use liquid reck formulation | |
| CN104922060B (zh) | 一种伊班膦酸钠注射液组合物 | |
| CN104771356A (zh) | 一种拉科酰胺注射液及其制备方法 | |
| Ludwig | Parenteral dosage forms: introduction and historical perspective | |
| CN103877582B (zh) | 一种注射用复方甘草酸苷药物组合物及其制备方法 | |
| CN104721223B (zh) | 一种复方电解质的注射液药物组合物及其制备方法 | |
| CN108434095A (zh) | 一种利巴韦林注射液药物组合物及其制备方法和应用 | |
| CN103040734A (zh) | 一种高稳定性布洛芬注射液及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 611731 Chengdu province high tech Zone, west of the source road, No. 8, No. Patentee after: CHENGDU EASTON BIOPHARMACEUTICALS CO., LTD. Address before: 611731 Chengdu province high tech Zone, west of the source road, No. 8, No. Patentee before: Chengdu Easton Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Sodium ibandronate injection composition and preparation method of sodium ibandronate injection composition Effective date of registration: 20200426 Granted publication date: 20150408 Pledgee: Agricultural Bank of China Limited by Share Ltd Chengdu Qingyang branch Pledgor: Chengdu Easton Biopharmaceuticals Co.,Ltd. Registration number: Y2020980001782 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20210610 Granted publication date: 20150408 Pledgee: Agricultural Bank of China Limited by Share Ltd. Chengdu Qingyang branch Pledgor: Chengdu Easton Biopharmaceuticals Co.,Ltd. Registration number: Y2020980001782 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |