CN102000094A - 一种含有伊班膦酸的药物组合物及制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明对伊班膦酸的药物组合物组方进行了优化组合，更主要是提高了该组合的制备工艺标准：该组合物中不含有氯化钠，其pH值为3.8～4.0，并且保证醋酸钠的含量在1％～2％之间，同时醋酸与醋酸钠的比在2∶1～3∶1。在省略了该组合物中的氯化钠后，进一步提高了药物的安全性，并显著提高了该组合物的稳定性。

Description

一种含有伊班膦酸的药物组合物及制备工艺
技术领域
一种含有伊班膦酸的药物组合物及其制备工艺。
背景技术
骨是恶性肿瘤常见的转移部位，据统计，最常发生骨转移的原发肿瘤为乳腺癌和前列腺癌，发生率高达65％～75％，其次为甲状腺癌60％、肺癌30％～40％和肾癌20％～25％。肿瘤骨转移可引起骨痛、病理性骨折、高钙血症、神经根压迫、脊髓压迫等一系列并发症，严重影响患者的生活质量。双膦酸盐是目前肿瘤骨转移引起的相关性骨病的标准治疗方法。
双膦酸盐可以分为两大类：焦膦酸盐类似物和氨基双膦酸盐。前者包括氯膦酸、羟乙膦酸盐，后者主要包括帕米膦酸、唑来膦酸、伊班膦酸等。目前已经明确，两大类双膦酸盐均与骨有高度的亲和力，可以通过多种不同的机制抑制骨转移造成的骨吸收和新骨形成来发挥作用。
伊班膦酸钠作为第三代双膦酸盐，目前已被50多个国家批准上市。多项关键性临床试验显示，静脉和口服伊班膦酸钠均能明显减少相关骨事件的发生，较安慰剂组相比减少骨骼系统事件百分率均达到40％，并且明显缓解骨转移患者的骨痛症状，与其它双瞵酸盐不同的是，它可以令疼痛缓解保持基线以下水平2年以上。另一项开放性、前瞻性、非随机化试验显示，使用负荷剂量6mg连续三天静注治疗顽固性疼痛患者，在治疗第三天VAS疼痛指数即有明显下降。在对伊班膦酸钠安全性方面的研究显示，静脉注射伊班膦酸钠与安慰剂相比肾脏不良事件的发生率分别为4.5％(安慰剂)和4％，无明显差异。另一项全球多中心的临床试验中快速静脉注射伊班膦酸钠(15分钟)对肌酐清除率没有影响，与其他双膦酸盐相比具有更好的肾脏安全性，对肾功能不全的患者无需调整剂量，它是目前第一个可直接静脉注射而不会导致肾功能损害的双膦酸盐。
体内实验研究发现，伊班膦酸盐抑制骨质吸收的能力分别是利塞膦酸盐(risedronate)、阿伦膦酸盐(alendronate)、帕米膦酸盐(pamidronate)和氯膦酸盐(clodronate)的2倍、10倍、50倍和500倍。因此，与其他双膦酸盐相比，伊班膦酸盐只需应用较低的剂量即可产生相应的疗效。
在正常个体中，伊班膦酸盐静脉注射后的表观分布容积接近150L。其摄入后可全身分布，但主要分布于骨组织中，不到2％分布在软组织中。表观分布容积并不依赖于伊班膦酸盐的使用剂量，因为在每月定量给药的骨转移性疾病患者体内可保持稳定达12个月以上。在正常个体中，伊班膦酸盐静脉注射后的表观分布容积接近150L。其摄入后可全身分布，但主要分布于骨组织中，不到2％分布在软组织中。表观分布容积并不依赖于伊班膦酸盐的使用剂量，因为在每月定量给药的骨转移性疾病患者体内可保持稳定达12个月以上。
伊班膦酸钠注射液为已有国家标准品种，标准号：WS1-(X-251)-2003Z。但是目前国内仿制品种是仿标准而不是仿质量，即标准相同质量不同，这是药学界共知的。这又是一个典型的案例：本品标准中规定检查pH值为3.5～4.5；说明书中对药用辅料的说明为：氯化钠、醋酸、醋酸钠和注射用水。pH是稳定药物组合物的一个重要因素，缓冲盐的浓度越高缓冲容量越大，pH值越稳定是自然规律。根据这些现有常规知识，通过多次反复并调整不同变量实验发现得到的注射液不稳定。
首先根据本品国内外上市药品的说明书中均显示本品的辅料为醋酸钠、醋酸和氯化钠，标准中规定【检查】相pH为3.5～4.5，我们采用盐酸调节pH值
处方为
伊班膦酸钠              2.0g(按C9H23NO7P2计)
醋酸钠                  2.0g(按NaC2H3O2·3H2O计)
醋酸                    适量
盐酸                    适量
注射用水                加至2000ml
                                    
                        制成1000支
制备工艺为小水针注射液的一般工艺：在A配液罐中加入处方量注射用水，加入处方量的醋酸钠，搅拌溶解；加入2.0g针用活性炭，70～80℃保温搅拌30分钟，用钛棒过滤除去活性炭，打入B配液罐；向B配液罐中加入处方量伊班膦酸钠，搅拌溶解，用盐酸调节pH值为3.0～5.5，用0.45μm微孔滤芯粗滤，测定半成品pH值、细菌内毒素和含量；合格后用0.22μm微孔滤芯除菌过滤，检查溶液可见异物，合格后分装于已清洗灭菌的西林瓶中，压胶塞，轧铝盖，121℃湿热灭菌15分钟，检查外观和可见异物，贴标签，包装即得。
以下是列举了按照已有标准以及处方试验的部分结果总结至表1：
表1：以盐酸调节pH和醋酸与醋酸钠的比为变量所得正交实验结果
Figure BSA00000283774600031
以上图表是多个变量正交试验结果总结，醋酸钠与醋酸的比从0.5∶1至2∶1(0.5∶1，1∶1，1.5∶1，2∶1)，pH从3.0到5.5。从结果可以看出这样的处方工艺使得pH不稳定，可见异物不符合规定，含量不符合规定(均低于90％)。
因为本品注射液使用时应将本品稀释于不含钙离子的0.9％生理盐水或5％葡萄糖溶液500～750ml中，因此接下来我们用醋酸调节pH值以氯化钠的百分比为变量进行正交试验结果见下表2
表2.用醋酸调节pH值以氯化钠的百分比为变量进行正交试验
Figure BSA00000283774600032
表2中的序号3列的试验条件为pH3.98、氯化钠含量0.9％，此时灭菌后的伊班膦酸注射液的质量综合来看最好，只有百分含量不合格，其他相都合格，即表明此处方工艺条件仍然不能使注射液质量稳定。
总之根据已有处方标准多次反复试验不能符合有关规定。需要修改或提高现有标准。这也是我们国家食品药品监督管理局最近一直强调仿制要仿质量而不是仿标准，至少质量要与对照品相同或提高质量标准的原因。
发明内容
实验人员最终通过创造性劳动，改变了处方，突破了工艺当中的关键点，并经过反复试验验证，最终的处方不仅满足了所用辅料的种类及用量应尽可能少的原则，而且获得了满意的有益效果。
最终确定的处方不需要氯化钠辅料，pH值3.8-4.0，并且保证醋酸钠的含量在1％～2％之间，同时醋酸与醋酸钠的比在2∶1～3∶1。
具体实施例
实施例1
伊班膦酸钠              2.0g(按C9H23NO7P2计)
醋酸钠                  2.0g(按NaC2H3O2·3H2O计)
醋酸                    22.1mL(按照药典标配，含量36％)
注射用水                加至2000ml
                                 
                        制成1000支
制备方法：在A配液罐中加入处方量注射用水，加入处方量的醋酸钠，搅拌溶解；加入2.0g针用活性炭，70～80℃保温搅拌30分钟，用钛棒过滤除去活性炭，打入B配液罐；向B配液罐中加入处方量伊班膦酸钠，搅拌溶解，用醋酸调节pH值为3.8(醋酸与醋酸钠的摩尔比为3∶1)，用0.45μm微孔滤芯粗滤，测定半成品pH值、细菌内毒素和含量；合格后用0.22μm微孔滤芯除菌过滤，检查溶液可见异物，合格后分装于已清洗灭菌的西林瓶中，压胶塞，轧铝盖，121℃湿热灭菌15分钟，检查外观和可见异物，贴标签，包装即得。各项检测结果见表3
表3实施例1制得产品各项检查结果
Figure BSA00000283774600051
实施例2
伊班膦酸钠              2.0g(按C9H23NO7P2计)
醋酸钠                  2.0g(按NaC2H3O2·3H2O计)
醋酸                    19.3mL(按照药典标配，含量36％)
注射用水                加至2000ml
                               
                        制成1000支
制备方法：在A配液罐中加入处方量注射用水，加入处方量的醋酸钠，搅拌溶解；加入2.0g针用活性炭，70～80℃保温搅拌30分钟，用钛棒过滤除去活性炭，打入B配液罐；向B配液罐中加入处方量伊班膦酸钠，搅拌溶解，用醋酸调节pH值为3.9，用0.45μm微孔滤芯粗滤，测定半成品pH值、细菌内毒素和含量；合格后用0.22μm微孔滤芯除菌过滤，检查溶液可见异物，合格后分装于已清洗灭菌的西林瓶中，压胶塞，轧铝盖，121℃湿热灭菌15分钟，检查外观和可见异物，贴标签，包装即得。各项检查结果见表4
表4实施例2制得产品各项检查结果
Figure BSA00000283774600052
实施例3
伊班膦酸钠          2.0g(按C9H23NO7P2计)
醋酸钠              2.0g(按NaC2H3O2·3H2O计)
醋酸                15.4mL(按照药典标配，含量36％)
注射用水            加至2000ml
                                 
                    制成1000支
制备方法：在A配液罐中加入处方量注射用水，加入处方量的醋酸钠，搅拌溶解；加入2.0g针用活性炭，70～80℃保温搅拌30分钟，用钛棒过滤除去活性炭，打入B配液罐；向B配液罐中加入处方量伊班膦酸钠，搅拌溶解，用醋酸调节pH值为4.0，用0.45μm微孔滤芯粗滤，测定半成品pH值、细菌内毒素和含量；合格后用0.22μm微孔滤芯除菌过滤，检查溶液可见异物，合格后分装于已清洗灭菌的西林瓶中，压胶塞，轧铝盖，121℃湿热灭菌15分钟，检查外观和可见异物，贴标签，包装即得。各项检查结果见表5
表5实施例3制得产品各项检查结果
Figure BSA00000283774600061
考察按照三个实施例的工艺制得的产品与氯化钠配伍的稳定性，结果见下表6
表6各实施例制得产品与氯化钠配伍的稳定性考察结果
Figure BSA00000283774600062
综上所述，我们省略了辅料中的氯化钠，提高了药品的安全性和稳定性以及药品质量标准，提高的药品标准已报国家食品药品监督管理局审批。

Claims (2)

1.一种含有伊班膦酸的药物组合物，其特征在于：该组合物中不含有氯化钠，组合物的pH值3.8～4.0，并且保证醋酸钠的含量在1％～2％之间，同时醋酸与醋酸钠的比在2∶1～3∶1。
2.权利要求1所述的药物组合物制备工艺，其特征在于：pH值3.8～4.0，并且保证醋酸钠的含量在1％～2％之间，同时醋酸与醋酸钠的比在2∶1～3∶1。
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