CN103961372B - 一种中性磷酸盐粉剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磷酸盐粉剂，其按照各组分在其单剂量粉剂中的摩尔量计，包含：磷酸二氢钠0.8～1.0mmol、磷酸氢二钠3.0～3.3mmol、磷酸二氢钾0.8～1.0mmol、磷酸氢二钾3.0～3.3mmol，以及任选地药学上可接受的赋形剂。所述磷酸盐粉剂可单独使用或与佝偻病治疗剂组合使用。其制备方法较其他剂型更简单，呈中性，不刺激胃肠道和口腔，适用性广，药物以单剂量形式进行真空分装，可以获得良好的稳定性并具有良好的药效。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及一种磷酸盐粉剂，更具体地涉及一种用于治疗低血磷性抗维生素D佝偻病的磷酸盐粉剂，其包含磷酸钾盐和磷酸钠盐，该粉剂总体上呈中性可用于为人体补充磷，以维持人体内磷的平衡。
背景技术
磷是人体必需的矿物质营养素，其占人体中的矿物质量之四分之一。体重70公斤的成人，体内磷约有560-850g，其中以无机盐离子状态与钙结合的磷占85％，形成骨骼和牙齿中不溶性的磷灰石；1％的磷存在于血液与体液中，其余的14％存在于肌肉与内脏等软件组织。磷在人体中的主要功能有构成细胞的结构物质、调节生物活性与参与能量代谢等，例如磷脂质是细胞膜的主要成分，调节溶质在细胞之间进出，含磷的脂蛋白能帮助脂肪之吸收；磷酸盐是骨骼与牙齿的重要组成分，骨骼的矿物质成分为轻磷灰石(hydroxyapatite，Ca5(PO4)3(OH)；核酸DNA与RNA的构造中有五碳糖－磷酸盐，这类化合物控制遗传的作用；很多代谢作用的中间反应包括磷酸化作用，例如葡萄糖代谢的第一个反应为磷酸化；UTP(uridinetriphosphate)水解生成UMP，和磷酸葡萄糖(Glu-1-P)合成UDP-Glu，用于合成肝糖；含磷的化合物也参与能量的传递与储存，代表物质便是三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate ATP)与ADP-ATP系统；ATP为呼吸作用与光合作用中的能量储存物质，借由水解去磷酸化来释放能量供细胞代谢所需；磷酸肌酸(phosphocreatine)由ATP和肌酸在肌肉细胞中组成，可提供肌肉所需的能量；含磷的化合物还可在体内起缓冲作用，如协助维持体液、血液的酸碱平衡，细胞外液为Na2HPO4/NaH2PO4，细胞内液为K2HPO4/KH2PO4；在肾脏中进行反应Na2HPO4+H+→NaH2PO4+Na+，以移除氢离子而升高血液pH值；含磷的化合物也在体内调节蛋白质活性，如许多酵素与蛋白质借由磷酸根的添加与否而改变活性，此种调节形式广泛地为生物所用，称为磷酸化(Phosphorylation)；含磷的化合物也在体内帮助氧气的运输，红血球细胞中合成2,3-diphosphoglycerate会降低血红素与氧分子的结合而释出氧气，当2,3-diphosphoglycerate减少则降低氧气的释出效率。
由此可见，磷不仅是构成人体的重要部分，还参与生命活动中非常重要的代谢过程，因此磷的充分摄取对人体各项生命活动具有重大意义。成人每天需摄取磷0.74g。幼儿在发育期，每天需磷1g以上。
血浆磷浓度＜2.5mg/dl(0.81mmol/L)便是低磷血症。低血磷性抗维生素D佝偻病是一种肾小管遗传缺陷性疾病，又称家族性低磷血症，或肾性低血磷性佝偻病。本病是由于肾小管缺陷，肾脏丢失磷，以致钙、磷代谢紊乱，造成佝偻病。遗传方式是X-性联锁显性遗传，对一般生理剂量的维生素D无反应，而大剂量的维生素D极易堆积在脂肪内，产生中毒症状。因此该疾病的治疗原则为升高血磷浓度，维持在0.97mmol/L(3mg/dL)以上，以便骨骼钙化，维持正常的生长速率，避免维生素D中毒从而导致高尿钙、高血钙的发生。主要治疗方法除了补充维生素D外，更应注重磷的补充。
本领域常用的磷补充剂多为磷酸盐的形式，主要包括片剂和泡腾剂。专利CN103140220公开了一种泡腾双磷酸盐制剂，然而该剂型中加入的泡腾有机酸、泡腾碱组分使得剂型不稳定，并可能对患有酸碱平衡紊乱的患者造成损伤。已上市的磷酸盐的制剂如复方磷酸氢二钠片，主要功能为容积性导泻药，用于18岁以上成年患者结肠镜检查前的肠道清洁准备。服用药物后还可出现血清K+等人体必需的金属离子下降的副反应。专利CN103127172公开了一种中性磷酸盐片剂药物组合物，但片剂形式的磷酸盐补充剂崩解度和生物利用度低，不能有效地补充磷。
因此临床上迫切需要一种磷的补充制剂，针对磷缺乏的患者，尤其是低血磷性抗维生素D佝偻病给予补充磷治疗。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗低血磷性抗维生素D佝偻病的磷酸盐粉剂，其能高效稳定地为人体补充磷。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
所述磷酸盐粉剂按照各组分在每1.50g所述粉剂中的摩尔量计，包含：磷酸二氢钠0.8～1.0mmol，磷酸氢二钠3.0～3.3mmol，磷酸二氢钾0.8～1.0mmol，磷酸氢二钾3.0～3.3mmol。例如包含：磷酸二氢钠0.85mmol，磷酸氢二钠3.2mmol，磷酸二氢钾0.85mmol，磷酸氢二钾3.2mmol；磷酸二氢钠0.87mmol，磷酸氢二钠3.2mmol，磷酸二氢钾0.83mmol，磷酸氢二钾3.3mmol。
优选地，所述磷酸盐粉剂按照各组分在其单剂量粉剂中的摩尔量计，包含：磷酸二氢钠0.9mmol，磷酸氢二钠3.1mmol，磷酸二氢钾0.9mmol，磷酸氢二钾3.1mmol。
或者，所述磷酸盐粉剂按照各组分在其单剂量粉剂中的摩尔量计，包含：磷酸二氢钠0.9mmol，磷酸氢二钠3.1mmol，磷酸二氢钾0.8mmol，磷酸氢二钾3.2mmol。
根据以上配比，所得的磷酸盐药物为中性或接近中性，即所述磷酸盐粉剂的pH值在7.5-7.8的范围之间。服用时不刺激胃肠道，患有酸碱平衡紊乱或其它对pH敏感的疾病的患者也可服用。
所述磷酸盐粉剂任选地含有药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂为选自由乳糖、糊精、蔗糖、葡萄糖的甜味剂，优选乳糖。乳糖作为磷酸盐粉剂的甜味剂，可以增加适口性，由磷酸盐和甜味剂配置成的磷酸盐粉剂为白色结晶性粉末，有香气，水溶液咸甜，易于服用，并增加患者的服药顺从性。
另外，所述磷酸盐粉剂可单独使用或与佝偻病治疗剂组合使用。磷酸盐制剂单独使用时易并发恶心及腹泻，与佝偻病治疗剂组合使用可减轻这一副作用。所述佝偻病治疗剂为选自维生素D、DHT或1,25-(OH)2D3中的一种或至少两种的混合物。其中DHT在体内羟化后发挥维生素D的作用，不易累积产生维生素D中毒症状，较为安全；1,25-(OH)2D3可下调血浆中的碱性磷酸酶，搭配使用本发明的磷酸盐粉剂，可取得良好的治疗效果。
所述磷酸盐粉剂还可与利尿剂氢氯噻嗪联合使用。当维生素D的剂量过大时，会产生高钙血症，使用氢氯噻嗪可避免此副作用，同时不阻碍所述磷酸盐粉剂增加体内磷含量的作用。
所述磷酸盐粉剂为单剂量形式，所述单剂量为1.50g，封存于真空包装中。磷酸的金属离子盐(如钠盐、钾盐)是易吸潮的化合物，对磷酸盐制剂的稳定性等存在潜在的影响。本发明制备的磷酸盐粉剂以单剂量的形式，即开即服用，并封存于药学上常规使用的真空包装中，避免与空气接触，能获得良好的稳定性。
本发明所述的磷酸盐粉剂以口服给药的形式，用于治疗低血磷性抗维生素D佝偻病。粉剂比表面积大，易分散，起效较快；制备简单，适于医院制剂；同时还适用于小儿给药。通过生物实验，验证了本发明所述的磷酸盐粉剂具有良好的补充磷的效果。
本发明所述的磷酸盐粉剂的制备方法，其包括：将所述各组分分别进行灭菌，使用粉碎机进行粉碎，过100目筛三次，混合，所得混合物过100目筛三次，装入包装材料真空处理。该制备方法较其他剂型更简单，易于制备和服用。
本发明还提供所述磷酸盐粉剂在制备抗低血磷酸盐性佝偻病药物中的用途。
通过以上技术方案，本发明所述的磷酸盐粉剂的有益效果有：1)制备方法较其他剂型更简单2)该磷酸盐呈中性，不刺激胃肠道和口腔，适用性广；3)药物以单剂量形式进行真空分装，可以获得良好的稳定性；4)具有良好的药效。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。
实施例1：本发明的磷酸盐粉剂的制备(处方1)
按照以下处方1分别称取四种磷酸盐，
各组分分别进行灭菌，使用粉碎机进行粉碎，过100目筛三次，混合，所得混合物过100目筛三次，装入包装材料真空处理，即得到单剂量的本发明所述的磷酸盐粉剂。
实施例2：本发明的磷酸盐粉剂的制备(处方2)
各组分分别进行灭菌，使用粉碎机进行粉碎，过100目筛三次，混合，所得混合物过100目筛三次，装入包装材料真空处理，即得到单剂量的本发明所述的磷酸盐粉剂。
实施例3：本发明的磷酸盐粉剂的pH值测定
按照《2010药典一部》所规定的pH测定标准程序进行操作，使用磷酸盐标准缓冲液和硼砂标准缓冲液作为pH值基准试剂。选取随机抽取三个单剂量包装的本发明所述的磷酸盐粉剂，各取10mg，加入100ml纯化水，配置成1ml含有100μg药物的溶液分别进行pH测定。
校正仪器后，测量所述药物溶液，直至pH值的读数在1分钟内改变不超过±0.05为止，然后再用硼砂标准缓冲液校正仪器，再如上法测定；二次pH值的读数相差应不超过0.1。取两次的平均值即为所述溶液的pH值。三个随机抽取的磷酸盐粉剂水溶液的pH值分别为7.68、7.85、7.72。由此可见，本发明所述的磷酸盐微粉为基本中性的化合物，对胃肠道温和，不引发其它副反应。
实施例4：本发明的磷酸盐粉剂的药效评价
药物对照组：小鼠饮用水中添加NaH2PO4，使其终浓度依次为0mg/L、3.2mg/L、16mg/L、80mg/L、400mg/L，每个浓度对6只小鼠给药。
实验组：小鼠饮用水中添加由实施例1制备的磷酸盐粉剂，使终浓度依次为3.2mg/L、16mg/L、80mg/L、400mg/L，每个浓度对6只小鼠给药。
每天观察记录小鼠的饮水量及生活状况，每两周处死各个浓度下的两只小鼠，检查其血浆磷浓度。通过对小鼠饲喂含有不同NaH2PO4浓度的饮用水，2、4、6周后的检测结果表明：实验组小鼠血浆磷浓度与对照组小鼠的血浆磷浓度都明显高于仅服用饮用水的小鼠(对照组中的0mg/L组)升高，且实验组小鼠血浆磷浓度远高于对照组小鼠的血浆磷浓度，可见本发明所述的磷酸盐粉剂具有快速、强效补充磷的作用。
各组小鼠在给药不同时间后的血液磷含量
*：与0mg/mL组比较，p<0.05，差异达到显著水平.
#：与对照组比较，p<0.05，差异达到显著水平.
本发明所述的磷酸盐粉剂的制备方法较其他剂型更简单，该磷酸盐呈中性，不刺激胃肠道和口腔，适用性广，药物以单剂量形式进行真空分装，可以获得良好的稳定性并有良好的药效。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (9)
1.一种磷酸盐粉剂，其特征在于，所述磷酸盐粉剂按照各组分在每1.50g所述粉剂中的摩尔量计由以下组分组成：
所述磷酸盐粉剂含有药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂为选自乳糖、糊精、蔗糖、葡萄糖的甜味剂。
2.一种磷酸盐粉剂，其特征在于，所述磷酸盐粉剂按照各组分在其单剂量粉剂中的摩尔量计由以下磷酸盐组分组成：
所述磷酸盐粉剂含有药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂为选自乳糖、糊精、蔗糖、葡萄糖的甜味剂。
3.根据权利要求1或2所述的磷酸盐粉剂，其特征在于，所述赋形剂为乳糖。
4.根据权利要求1或2所述的磷酸盐粉剂，其特征在于，所述磷酸盐粉剂单独使用或与佝偻病治疗剂组合使用，所述佝偻病治疗剂为选自维生素D、DHT或1,25-(OH)2D3中的一种或至少两种的混合物。
5.根据权利要求1或2所述的磷酸盐粉剂，其特征在于，所述磷酸盐盐粉剂与利尿剂氢氯噻嗪联合使用。
6.根据权利要求1或2所述的磷酸盐粉剂，其特征在于，所述磷酸盐粉剂为单剂量形式，所述单剂量为1.50g，封存于真空包装中。
7.根据权利要求1或2所述的磷酸盐粉剂，其特征在于，所述磷酸盐粉剂用于口服给药。
8.根据权利要求1或2所述的磷酸盐粉剂的制备方法，其包括：将所述各组分分别进行灭菌，使用粉碎机进行粉碎，过筛三次，混合，所得混合物过筛三次，装入包装材料真空处理，得到中性磷酸盐粉剂。
9.根据权利要求1或2所述的磷酸盐粉剂在制备抗低血磷酸盐性佝偻病药物中的用途。
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