CN1222079A - 含有伊波膦酸盐的口服药物制剂 - Google Patents
含有伊波膦酸盐的口服药物制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1222079A CN1222079A CN 97195629 CN97195629A CN1222079A CN 1222079 A CN1222079 A CN 1222079A CN 97195629 CN97195629 CN 97195629 CN 97195629 A CN97195629 A CN 97195629A CN 1222079 A CN1222079 A CN 1222079A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- administration
- coating
- active substance
- cellulose
- coating material
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 60
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 58
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- -1 methyl hydroxyl ethyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 12
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 12
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 9
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 5
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011805 ball Substances 0.000 claims description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 claims description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000015202 calcium metabolic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229950010118 cellacefate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 claims description 2
- 239000013530 defoamer Substances 0.000 claims description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000007599 discharging Methods 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 claims description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 claims description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 8
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 8
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 8
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 6
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 6
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- JJJOZVFVARQUJV-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexylphosphonic acid Chemical compound CCCCC(CC)CP(O)(O)=O JJJOZVFVARQUJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- KOSKKFCVAFUPBI-UHFFFAOYSA-N amino phosphono hydrogen phosphate Chemical compound NOP(O)(=O)OP(O)(O)=O KOSKKFCVAFUPBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 2
- 229940001490 fosamax Drugs 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 230000020192 tolerance induction in gut-associated lymphoid tissue Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 102220570135 Histone PARylation factor 1_L30D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010030094 Odynophagia Diseases 0.000 description 1
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 description 1
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 1
- 239000003077 lignite Substances 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及口服使用耐受性好的药物组合物,含有伊波膦酸盐或其生理上可耐受的盐作为活性物质,给药形式由含有活性物质的被不含活性物质的包衣材料包封的内层部分组成,这种包封使得活性成分发生快速释放。
Description
本发明涉及伊波膦酸盐(Ibandronate)及其生理可耐受盐的口服使用的药物制剂和生产该制剂的方法。
活性物质伊波膦酸(1-羟基-3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙基-1,1-二膦酸)及其盐(伊波膦酸盐)分别属于二膦酸类化合物，具体来说，这些化合物在治疗骨疾病，特别是治疗钙代谢疾病如高钙血、骨质疏松、肿瘤骨质溶解或佩吉特疾病时特别有意义。在所述疾病的治疗中，这些活性物质必须频繁和长时间给药，所以，除了静脉使用外，应当特别致力于口服使用，因为后者对许多病人来说更易接受。
然而，一般来说，口服治疗通常因公知的二膦酸口服耐受性的问题而变得困难。二膦酸或其生理安全的盐，特别是氨基二膦酸，对胃肠道上部产生刺激作用是已知的(Fleisch H.,Bisphosphonates inBone Disease,Herbert Fleisch,Bern 1993,pp.126-131)。司样也以较低剂量(如，每次低于50mg)的给药形式摄入来使用二膦酸盐。W093/09785指出，活性物质利塞膦酸盐(〔1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基〕二膦酸盐)，例如可使消化道的上端产生糜烂和溃疡。各种参考文献都提到了活性物质帕米膦酸盐(dodwell D.等，BiochemicalEffects,Antitumor Activity and Pharmacokinetics of Oral andIntravenous Pamidronate(APD) in the Treatment of SkeletalBreast Cancer,Br.J.Cancer 62,496(1990))和替鲁膦酸盐(RginsterJ.Y.,Efficacy and Tolerability of a New Formulation of OralTiludronate(Tablet)in the Treatment of Paget’s disease ofBone,J.Bone Miner.Res.9,615-619(1994))的胃肠不耐受性。另外，吞咽药片时可产生能动性疾病和/或摄入的药片因食管中的特定解剖情况而受到破坏也是众所周知的。这也可以产生吞咽痛或食管狭窄。通常，老年病人或由于其疾病在躺卧体位下被迫服用所需药片的病人会发生这种现象。
因此，为了解决这些问题，技术上要求可口服给药的剂型基本上都用对胃液耐受的膜包衣，这样活性物质仅仅在通过胃之后才释放，因此避免对胃和食管产生刺激作用。例如，WO95/08331描述由此制备的给药剂型可能减少口服使用阿仑膦酸盐和其它二膦酸盐时的刺激作用。
由于上文所述的二膦酸盐的口服非耐受性，研究了多种这类活性物质的更耐受的给药剂型。具体来说，本文发展了用胃液耐受的包衣材料包衣的口服给药剂型。所选择的这类包衣材料保护胃肠道的上端(特别是食管或胃)不受非耐受的活性物质的刺激。这些包在固体口服给药剂型上的胃液耐受的包衣材料仅仅在约5.5的较高pH值下溶解，在酸性胃介质(pH值远低于5.5)，活性物质不会从给药剂型中释放并因此而保护胃不受活性物质刺激。由于胃中没有释放活性物质，所以同时预防由含活性物质的回流的胃中的成分引起的食管炎或食管的其它刺激作用是可能的。因此，DE59005517(EP421921)描述帕米膦酸盐的对胃液耐受的口服给药剂型适于减小胃溃疡发生的危险。而且，WO93/09785描述了利塞膦酸盐的这种给药剂型，WO95/08331描述了阿仑膦酸盐和其它二膦酸盐的这种剂型。
对胃液耐受的给药剂型的潜在优点与许多缺点形成对照。因此，与pH非依赖的快速型释放剂型相比，可减小这些给药剂型的吸收，或者与常规剂型相比，吸收实质上是十分易变的，这样减小或危害治疗安全性。所以，需要这些活性物质的替代的给药剂型，以便避免对胃液耐受剂型的缺陷，然而能够产生足够的保护作用而使胃粘膜免受这些氨基二膦酸盐的侵害。
出人意料地发现，当用辅助包衣材料或膜以这样的方式，即，使其中活性物质在短时间内溶解并在胃中活性物质达到相当高的局部浓度进行包衣经口服给药的剂型时已经实现对伊波膦酸盐活性物质口服耐受性的改善。与胃液接触溶解的膜优选为pH依赖性地溶解的包衣材料。使用药学技术领域中的常规方法来包衣辅助性包衣材料。尽管该包衣材料不防止伊波膦酸盐在胃中溶解，惊奇的是甚至在使用高剂量的伊波膦酸盐的临床研究中也未观察到明显的副作用。尽管用快速释放活性物质的膜包衣给药剂型，吞服药片对食管无刺激作用并且不产生食管炎。因为卧床的病人也非常好地耐受本发明的给药剂型，这是特别有利的。
本发明提供伊波膦酸盐的固体口服制剂，它由含有活性物质的核组成，所述的核用不含活性物质的辅助包衣材料包衣，所述包衣材料在其与胃液接触时，或者其与pH值无关地溶解，或者其从固体口服制剂上被除去。这样，保证药物剂型较快速地崩解并且在短时间内释放活性物质，由此产生活性物质的高的局部浓度。可使用如膜包衣、压制包衣、制片包衣、囊化或者微囊化的方法进行包衣。与胃液耐受的给药形式相比，更快速地从口服使用的适当包衣的固体给药剂型如膜片剂、包衣片剂、层压片剂、胶囊或微囊中释放活性物质。根据本发明，在生理pH范围内快速不依赖于pH值地释放所含伊波膦酸盐的至少30％，但优选至少75％，特别是至少约85％。优选地，完成这些释放百分数所需的时间在2小时之内，更优选在1小时之内，而约1-30分钟是特别优选的。尤其优选的是在最多15分钟的时间内释放约80-90％。根据公知的常规方法，在体外实验范围内可方便地评估活性物质的释放。
令人惊奇的是，活性物质的快速释放不产生通常已知的上文所述二膦酸盐不希望的副作用，尽管由此在胃中产生活性物质的高的局部浓度(即，尽管有高梯度的活性物质)。相反地，发现尽管活性物质快速释放，但十分惊奇地避免了产生胃肠疾病的问题。而且，观察到与服用氨基二膦酸盐相比，用伊波膦酸盐的此种快速释放给药剂型治疗的病人中有明显低的恶心、呕吐、疼痛或腹泻症状。
本发明快速释放活性物质的包衣材料可以用于所有经口服给药的剂型中如片剂、胶囊、包衣片、丸剂、颗粒剂和粉剂。这些给药剂型由活性物质与药用辅料的混合物或纯活性物质组成。可使用药学领域的各种常规方法进行包衣。例如，合适的方法使用片剂包衣单位、膜包衣单位或用于压制包衣的片压制、囊化机或微囊化单位，如促进喷雾冷冻和喷雾包埋，促进产生简单的或复杂的凝聚物。
在本发明中，常常药用的或生理安全的聚合物作为成膜剂是可能的。本发明的成膜剂可由下列物质衍生如纤维素衍生物、糊精、淀粉和淀粉衍生物，基于其它碳水化合物的聚合物及其衍生物，天然树胶如阿拉伯胶、黄原胶、藻酸盐；聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯及其衍生物(Eudragit)、脱乙酰壳多糖及其衍生物、紫胶片及其衍生物。除了这些成膜剂外，可使用来自蜡和脂类的物质产生本发明包衣材料。
优选地，可溶性烷基或羟基烷基纤维素衍生物如甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素或羧基甲基纤维素钠可能作为纤维素衍生物。在本发明优选的各种实施方案中，使用甲基羟基丙基纤维素。具有与各种水溶液粘度变化相对应的各种取代度变化和/或各种分子量变化的适于药用的常规纤维素衍生物可用作基于纤维素的合适的成膜剂。同样，也可使用不溶性纤维素衍生物如乙基纤维素。
在聚甲基丙烯酸酯的情况下，可以使用二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯与中性甲基丙烯酸酯的阳离子共聚物(EudragitE)、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的具有低季铵基团含量的共聚物(在USP/NF“A型或B型氨基甲基丙烯酸酯共聚物”描述的，分别为EudragitRL和RS)和中性的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(水分散形式，在Ph.Eur.“30％的聚丙烯酸酯分散液”中描述，EudragitNE30D)。
类似地，可以使用生产胃液耐受的膜中使用的成膜剂，只要保证从上文所述的合适包衣的给药剂型中pH非依赖性地快速释放活性物质，如通过包衣材料的薄层厚度或其它方式如极高百分含量的孔形成剂等来保证。甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物(在USP/NF“C型甲基丙烯酸酯共聚物”描述的，分别为EudragitL和S，或以EudragitL30D水分散液形式)、酸性纤维素衍生物如乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸三苯六甲酸纤维素和邻苯二甲酸甲基羟基丙基纤维素、聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯等可用作此膜。
原则上，所有成膜剂均可单独以及以两种或多种成膜剂的混合物的形式使用。
如果需要，膜可含有另外的辅料如增塑剂、成孔剂、填充剂、着色剂、色素、消泡剂抗粘剂等。
上文所述的可能需要加入的聚合物和辅料可压制包衣，只要它们可通过压制包衣技术来制备。另外，适于在被包裹的药物剂型上通过压制包衣形成密闭包衣的所有常药用的或生理耐受的辅料都可用于本发明的方法。具体来说，这些常规的辅料包括常规压片中常用的，具体的有来自碳水化合物的填充剂如乳糖、蔗糖、葡萄糖和其它糖、微晶纤维素、淀粉和淀粉衍生物、糖醇如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇，无机填充剂如磷酸盐和碳酸盐。除了填充剂外，本发明可含有产生常规片剂所需的其它辅料如粘合剂、崩解剂、助流剂、释放剂、矫味剂、色素和着色剂。
原则上，上文所述的所有辅料都可用于片剂包衣。另外，本发明可使用特殊的片剂包衣辅料如palatinite、膨润土、作为填充剂的硫酸钙，作为释放剂的聚乙二醇或聚乙二醇脂肪酸酯，作为干燥剂和构成剂的胶体硅酸，作为涂敷剂的氧化镁，作为抛光剂的常药用或生理安全的脂肪和蜡。
在本发明中，所有常药用的胶囊如硬明胶胶囊、软明胶胶囊、淀粉胶囊都可作为胶囊。胶囊可用粉末、颗粒、丸或片填充。一般来说，所有的常药周固体、液体和半固体制剂都可填充到本发明的胶囊中。
对于微囊化的活性物质或活性物质的制剂来说，所有上文所述的聚合物成膜剂都可用于本发明。本文中，聚合物可单独使用或者使用多种聚合物的混合物，并且如果需要，也可与其它辅料一起使用。
在下文中，本发明将通过具体实施方案来描述，这些实施方案并不起限定作用。
例如，伊波膦酸盐活性物质使用量为每剂量单位0.1-100毫克。优选地，单一给药剂型中，活性物质的剂量下限至少约为1毫克、5毫克、10毫克或20毫克。上限约为250毫克，特别是分别为100毫克和50毫克。
实施例1
含有伊波膦酸盐的核：
200毫克片核中伊波膦酸盐的剂量(毫克)：10.0 20.0 50.0
无伊波膦酸盐的包衣材料(毫克)：
甲基羟基丙基纤维素 5.1425 5.1425 5.1425
二氧化钛 2.4650 2.4650 2.4650
聚乙二醇 1.5000 1.5000 1.5000
滑石 0.8925 0.8925 0.8925
包衣膜总量 10.000 10.000 10.000
在常规装置中进行膜包衣。包衣条件：片剂负荷140千克；进气温度：60℃。
实施例2
含有伊波膦酸盐的核：
100毫克片核中伊波膦酸盐的剂量(毫克)：0.1 2.5 5.0
无伊波膦酸盐的包衣材料(毫克)：
甲基羟基丙基纤维素 2.057 2.057 2.057
二氧化钛 0.986 0.986 0.986
聚乙二醇 0.600 0.600 0.600
滑石 0.357 0.357 0.357
包衣膜总量 4.000 4.000 4.000
在常规250升片剂包衣锅中进行膜包衣。包衣条件：片剂负荷144千克。
实施例3
含有伊波膦酸盐的核：
200毫克片核中伊波膦酸盐的剂量(毫克)：10.0 20.0 50.0
无伊波膦酸盐的包衣材料(毫克)：
滑 2.00 2.00 2.00
乳糖 1.40 1.40 1.40
甲基羟基丙基纤维素 0.80 0.80 0.80
二氧化钛 0.80 0.80 0.80
聚乙二醇 0.40 0.40 0.40
甲基丙烯酸乙酯和甲酯共聚物* 0.04 0.04 0.04
多山梨醇酯 0.04 0.04 0.04
包衣膜总量 5.48 5.48 5.48
*以EudragitTMNE30D的水分散液的形式使用
在常规15升片剂包衣锅中进行膜包衣。包衣条件：片剂负荷13.0千克。
实施例4
含有伊波膦酸盐的核：
74毫克片核中伊波膦酸盐的剂量(毫克)： 20
不含伊波膦酸盐的包衣材料(毫克)：
邻苯二甲酸甲基羟基丙基纤维素 4.580
三乙酸甘油酯 1.374
多山梨醇酯 0.046
包衣膜总量 6.000
在常规5升片剂包衣锅中进行膜包衣。包衣条件：片剂负荷0.25千克。
实施例5
含有伊波膦酸盐的核：
86毫克片核中伊波膦酸盐的剂量(毫克)： 10
不含伊波膦酸盐的包衣材料(毫克)：
蔗糖 37.844
白陶土 8.138
滑石 1.000
聚乙二醇 2.848
葡萄糖糖浆 2.035
二氧化钛 1.628
聚维酮 0.407
褐煤二醇蜡(montan glycol wax) 0.100
使用的片剂包衣材料的总量 54.000
在具有浸渍管的常规15升片剂包衣锅中进行制片包衣。
实施例6
含有伊波膦酸盐的核：
400毫克的颗粒中伊波膦酸盐的剂量(毫克)：20毫克和50毫克
不含伊波膦酸盐的包衣(毫克)：硬明胶两部分胶囊，0号，白色不透明。
药物囊化在Harro-Hfliger型囊化机中进行。
实施例7
伊波膦酸盐的层压片
含有伊波膦酸盐的核：
最终重量： 86毫克
核的形状： 直径7毫米，具有小面的平面状，
片核中伊波膦酸盐的剂量 10毫克
不含伊波膦酸盐的包衣材料：
乳糖 270毫克
微晶纤维素 90毫克
压片工具 直径12毫米
最终层压片的重量： 446毫克
使用常规方法通过手压方式进行压片。
Claims (19)
1．含有伊波膦酸盐或其生理上可耐受的盐作为活性物质的口服药物给药剂型，其特征在于，该给药剂型由含有活性物质的被不含活性物质的包衣材料包封的内层部分组成，这种包封能使活性成分发生快速释放。
2．权利要求1的给药剂型，其特征在于，与pH为1-7.4的水性介质接触时，所含的活性物质至少30％，优选至少75％在2小时之内，优选在1小时之内，特别优选在半小时之内释放。
3．权利要求1或2的给药剂型，其特征在于，含有活性物质的内层部分由片、胶囊、颗粒、丸或粉末构成，其形式为与辅料混合的形式或纯活性物质的形式。
4．权利要求3的给药剂型，其特征在于，不含活性物质的包衣层是含有至少一种选自下列物质的组分的膜：纤维素、纤维素衍生物、糊精、淀粉和淀粉衍生物，基于其它碳水化合物的聚合物及其衍生物，天然树胶如阿拉伯胶、黄原胶、藻酸盐；聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯及其衍生物(Eudragit)、脱乙酰壳多糖及其衍生物、紫胶片及其衍生物、脂肪和蜡。
5．权利要求4的给药剂型，含有至少一种下列纤维素衍生物：甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、甲基羟基乙基纤维素、甲基羟基丙基纤维素、羧基甲基纤维素钠、乙基纤维素。
6．权利要求4或5的给药剂型，含有甲基羟基丙基纤维素。
7．权利要求1-4的任一给药剂型，含有至少一种聚甲基丙烯酸酯。
8．权利要求7的给药剂型，含有至少一种下列聚甲基丙烯酸酯：二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯与中性甲基丙烯酸酯的阳离子共聚物、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
9．权利要求1-8之一的给药剂型，其中包衣材料为具有胃液耐受特性类型的成膜剂，并且其层厚是薄的或者具有形成孔的特性以便基本上使此包衣没有对胃液耐受的特性。
10．权利要求9的给药剂型，其特征在于，采用至少一种下列成膜剂：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸三苯六甲酸纤维素和邻苯二甲酸甲基羟基丙基纤维素、聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯。
11．权利要求1-10之一的给药剂型，其特征在于，膜含有至少一种增塑剂、成孔剂、填充剂、着色剂、色素、消泡剂、抗粘剂。
12．权利要求1-11之一的给药剂型，可采用压制包衣通过涂敷不含活性物质的包衣材料来获得，涂敷的包衣材料含有至少一种权利要求4-11的组分或至少一种选自下列物质的组分：碳水化合物、糖醇、无机磷酸盐、硫酸盐、碳酸盐。
13．权利要求12的给药剂型，在其包衣材料中含有至少一种粘合剂、填充剂、崩解剂、助流剂、释放剂、矫味剂、色素或着色剂。
14．权利要求1-13之一的给药剂型，可采用制片包衣通过涂敷不含活性物质的包衣材料来获得，涂敷的包衣材料含有至少一种权利要求4-11的组分。
15．权利要求14的给药剂型，含有至少一种下列组分：膨润土、硫酸钙、脂肪、胶体硅酸、氧化镁、palatinite、聚乙二醇、聚乙二醇脂肪酸酯、蜡。
17．权利要求1-11之一的给药剂型，可采用囊化包衣通过涂敷不含活性物质的包衣材料来获得，涂敷的包衣材料含有至少一种明胶、淀粉或纤维素衍生物。
18．权利要求1-17之一的给药剂型，其特征在于，含有活性物质的部分由固体、液体或半固体制剂组成。
19．制备权利要求1-18之一的给药剂型的方法，其特征在于，通过膜包衣、压制包衣、制片包衣、囊化或微囊化来产生不含活性物质的包衣层。
20．权利要求1-18之一的给药剂型在治疗钙代谢疾病，特别是骨质疏松或高钙血中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 97195629 CN1222079A (zh) | 1996-04-20 | 1997-04-21 | 含有伊波膦酸盐的口服药物制剂 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19615812.5 | 1996-04-20 | ||
| CN 97195629 CN1222079A (zh) | 1996-04-20 | 1997-04-21 | 含有伊波膦酸盐的口服药物制剂 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2007101536726A Division CN101152160A (zh) | 1996-04-20 | 1997-04-21 | 含有伊波膦酸盐的口服药物制剂 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1222079A true CN1222079A (zh) | 1999-07-07 |
Family
ID=5179280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 97195629 Pending CN1222079A (zh) | 1996-04-20 | 1997-04-21 | 含有伊波膦酸盐的口服药物制剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1222079A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102000094A (zh) * | 2010-09-27 | 2011-04-06 | 天津南开允公医药科技有限公司 | 一种含有伊班膦酸的药物组合物及制备工艺 |
| CN1649598B (zh) * | 2002-12-20 | 2011-12-07 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 高剂量伊班膦酸制剂 |
-
1997
- 1997-04-21 CN CN 97195629 patent/CN1222079A/zh active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1649598B (zh) * | 2002-12-20 | 2011-12-07 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 高剂量伊班膦酸制剂 |
| CN102000094A (zh) * | 2010-09-27 | 2011-04-06 | 天津南开允公医药科技有限公司 | 一种含有伊班膦酸的药物组合物及制备工艺 |
| CN102000094B (zh) * | 2010-09-27 | 2013-03-27 | 天津南开允公医药科技有限公司 | 一种含有伊班膦酸的药物组合物及制备工艺 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101152160A (zh) | 含有伊波膦酸盐的口服药物制剂 | |
| US4404183A (en) | Sustained release pharmaceutical composition of solid medical material | |
| CN1243547C (zh) | 新的制剂 | |
| US20060045865A1 (en) | Controlled regional oral delivery | |
| JPH02209A (ja) | カルビドパ／レボドパの制御放出配合剤 | |
| JP2852608B2 (ja) | 口腔乾燥症治療剤 | |
| KR20090123860A (ko) | 실로스타졸을 함유하는 제어방출 제제 및 이의 제조방법 | |
| FI88580B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett depotpreparat av ibuprofen | |
| US8313774B1 (en) | Oral solid composition | |
| RU2493843C2 (ru) | Содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым высвобождением и способ их изготовления | |
| US20110217369A1 (en) | Fenofibrate compositions | |
| CN1222079A (zh) | 含有伊波膦酸盐的口服药物制剂 | |
| CN1173698C (zh) | 包含包衣的雷尼替丁、碱式柠檬酸铋和硫糖铝的对胃肠障碍具有治疗作用的可口服给药的药物制剂 | |
| KR20090086128A (ko) | 메만틴 약학 조성물 | |
| WO2004080440A1 (en) | Process for the preparing of hardcapsule formulation containing lansoprazole | |
| JP5365949B2 (ja) | 低用量ラモセトロン含有口腔内崩壊錠 | |
| WO2007054565A2 (en) | New stabilized galenic formulations comprising lansoprazole and their preparation | |
| CN1736378A (zh) | 一种奥美拉唑与多潘立酮的注射剂 | |
| CN1440278A (zh) | 2′－脱氧－2′－(氟亚甲基)胞嘧啶核苷的药物组合物 | |
| KR100482931B1 (ko) | 이반드로네이트를함유하는경구용약제학적제제 | |
| KR102381836B1 (ko) | 콜린알포세레이트를 포함하는 소형 형태의 서방성 약학조성물 | |
| KR100535228B1 (ko) | 란소프라졸함유 경질캅셀제의 제조방법 | |
| EP3412280A1 (en) | Oral composite formulation comprising fat-soluble drug and solid preparation coated with oil repellent base | |
| KR20130014376A (ko) | 비스포스폰산 또는 그의 염을 함유하는 경구용 약학 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1020684 Country of ref document: HK |